KR101707343B1 - 히스타민 h3 수용체 리간드로서의 아크릴아미드 화합물 - Google Patents

히스타민 h3 수용체 리간드로서의 아크릴아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 아크릴아미드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112015007433614-pct00030

일반식 (I)의 화합물은 히스타민 H3 수용체와 관련된 각종 장애의 치료에 유용하다.

Description

히스타민 H3 수용체 리간드로서의 아크릴아미드 화합물{Acrylamide Compounds as Histamine H3 Receptor Ligands}
본 발명은 히스타민 H3 수용체와 관련된 각종 장애의 치료를 위한, 하기 일반식 (I)의 신규한 아크릴아미드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112015007433614-pct00001
히스타민 H3 수용체는 G-단백질 연결된 수용체(G-protein coupled receptor: GPCR)로서, 4개의 히스타민 계열 수용체 중 하나이다. 히스타민 H3 수용체는 1983년에 확인되었으며, 그 클로닝 및 특성화는 1999년에 이루어졌다. 히스타민 H3 수용체는 중추 신경계에서 많이 발현되며, 말초 신경계에서 그 보다 적게 발현된다.
문헌 증거는 히스타민 H3 수용체 리간드가 인지 장애 [British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181], 치매 [Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103], 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만 [Indian Journal of Pharmacology, 2001, 33, 17-28], 정신분열증 [Biochemical Pharmacology, 2007, 73(8), 1215-1224] 및 통증 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 336(1), 30-37)의 치료에 사용될 수 있음을 제시한다.
특허 공개 WO 2007/137955, US 2009/0170869, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 및 WO 2009/135842는 히스타민 H3 수용체에서 리간드로서의 화합물의 시리즈를 개시하였다.
일부 히스타민 H3 수용체 리간드는 개시되어 있지만, 이러한 연구의 영역에서 어떠한 화합물도 지금까지 시장에 출시되지 않았으며, 히스타민 H3 수용체에 의해 영향을 받는 장애의 치료를 위한 신규의 화학 구조를 가지는 신규한 약물을 발견할 필요성 및 여지가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 일반식 (I):
Figure 112015007433614-pct00002
의 신규한 아크릴아미드 히스타민 H3 수용체 리간드로서, 여기서,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
"A"는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
"X"는 C 또는 N이고;
"Y"는 C, O 또는
Figure 112015007433614-pct00003
인 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 히스타민 H3 수용체와 관련된 각종 증상의 치료에서의 약제를 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기면증, 비만증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 또는 알츠하이머병에서의 인지 결핍과 같은 각종 증상의 치료에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 구체화된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 이들에 한정되는 것으로 해석되지 말아야 한다.
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 푸마레이트 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드 염;
3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[2-플루오로-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[2-플루오로-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[3-브로모-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[3-브로모-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[3-브로모-4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[3-브로모-4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[6-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[6-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
3-[2-클로로-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[2-클로로-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
3-[2-클로로-4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온; 또는
3-[2-클로로-4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온.
달리 명시되지 않는다면, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 다음 용어는 하기에 제공된 의미를 가진다:
용어 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬"이란, 어떠한 불포화도 함유하지 않고 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가지는, 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이것은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 예시적인 "알킬"기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등을 포함한다.
용어 "알콕시"란, 분자의 나머지에 대해 산소 연결을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 예시적인 "알콕시"기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"이란, 3개 내지 8개의 탄소 원자의 비방향족 모노 사이클릭 고리를 의미한다.
예시적인 "사이클로알킬"기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"이란, 알킬기에 부착된 3개 내지 8개의 탄소 원자의 비방향족 모노 사이클릭 고리를 의미한다. 예시적인 "사이클로알킬알킬"기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 등을 포함한다.
표현 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 물질 또는 조성물이, 포유동물을 치료하는 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상용성(compatible)이어야 함을 나타낸다.
표현 "치료학적 유효량"이란, (i) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
상업적 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 실온은 25-40℃를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 브루커 기구(Bruker instrument)상에서 400 MHz에서 기록하였다. 중수소화된 클로로포름, 메탄올 또는 디메틸설폭사이드를 용매로서 사용하였다. TMS를 내부 표준 시료로서 사용하였다. 화학적 이동 값을 ppm (δ) 값으로서 표현한다. 다음 약어는 NMR 신호에 대한 다중도로서 사용된다: s=단일선, bs=넓은 단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qui=오중선, h=칠중선, dd=이중 이중선, dt=이중 삼중선, tt=삼중선의 삼중선, m=다중선. 크로마토그래피는 100-200 메쉬(mesh)의 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건 하에 실행되는 칼럼 크로마토그래피를 의미한다.
약제학적 조성물
일반식 (I)의 화합물을 치료에 사용하기 위해, 이것은 표준 약제학적 관행에 따라 통상적으로 약제학적 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 비강내 또는 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 용으로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법은 당업계에 잘 공지되어 있다 [The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006].
활성 화합물의 복용량은 투여 경로, 환자의 연령과 체중, 치료될 질환의 성질과 중증도와 같은 인자 및 유사한 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일반식 (I)의 화합물의 약리학적 유효량에 대한 본 명세서에서의 모든 언급은 전술한 인자를 참조한다.
제조방법
일반식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸 반응식 I에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112015007433614-pct00004
반응식 I
식 (1)의 화합물과 식 (2)의 화합물의 환원성 아미노화는 일반식 (I)의 화합물을 형성한다. 이러한 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 디메틸설파이드 보레인, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 디티오나이트와 같은 환원제의 존재 하에, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용함으로써 영향을 받을 수 있다. 반응은 실온에서 수행된다. 반응 시간은 4시간 내지 8시간, 바람직하게는 5시간 내지 7시간의 범위일 수 있다.
식 (1)의 화합물은 제제 1 및 제제 2를 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 방법을 사용함으로써 또는 공지의 방법을 사용하는 변형법에 의해 제조할 수 있다.
식 (2)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 통상적인 방법에 의해 또는 공지의 방법을 사용하는 변형법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 (I)의 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 1-6 당량의 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 가장 바람직한 염은 푸마레이트, L(+)-타르타레이트, 하이드로클로라이드, 옥살레이트 및 설페이트이다.
실시예
적절한 물질 및 적절한 조건을 사용하여, 본 발명의 신규한 화합물을 하기 실험 절차에 따라 제조하였다.
제조 1: 3-[4-(피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일) 프로프 -2-엔-1-온의 제조
단계 (i): t-부틸 4-(4- 포르밀 페녹시 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
아세토니트릴 (1000 mL) 중의 4-하이드록시벤즈알데하이드 (20.1 g, 0.164 mol), 탄산칼륨 (67.9 g, 0.492 mol) 및 t-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (70 g, 0.197 mol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (1000 mL)로 퀀칭(quenching)하였다. 화합물을 디클로로메탄 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 생성된 디클로로메탄 층을 10% 가성소다 용액 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (50.3 g).
수율: 100%
Figure 112015007433614-pct00005
질량 (m/z): 306.4 (M+H)+.
단계 (ii): 3-[4-(1-t- 부틸옥시카보닐피페 리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ] 프로프 -2-엔-1-산의 제조
피리딘 (250 mL) 중의 t-부틸 4-(4-포르밀 페녹시)피페리딘-1-카복실레이트 (50.2 g, 0.164 mol, 상기 단계에서 수득함), 말론산 (50.6 g, 0.486 mol) 및 피페리딘 (12.5 mL)의 용액을 질소 분위기 하에 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 농축시키고, 생성된 슬러리를 n-헥산 (200 mL)으로 분쇄하고, 30분 동안 교반하였다. 이렇게 하여 수득된 고체를 n-헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (39.1 g).
수율: 68%
Figure 112015007433614-pct00006
질량 (m/z): 348.2 (M+H)+.
단계 (iii): 3-[4-(1-t- 부틸옥시카보닐피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일) 프로프 -2-엔-1-온의 제조
디클로로메탄 (500 mL) 중의 3-[4-(1-t-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]프로프-2-엔-1-산 (38 g, 0.109 mol, 상기 단계에서 수득함) 및 트리에틸아민 (38.4 mL, 0.273 mol)의 교반 용액에, 에틸클로로포르메이트 (13.6 mL, 0.142 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 물질을 0-5℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 모르폴린 (19.2 mL, 0.219 mol)을 0-5℃에서 상기 물질에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물 (100 mL)을 첨가하여 물질을 퀀칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에 농축하여, 조잔류물을 수득하고, 이것을 메탄올:트리에틸아민:클로로포름을 1:1:98의 비율로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 더 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 g).
수율: 74%
Figure 112015007433614-pct00007
질량 (m/z): 417.3 (M+H)+.
단계 (iv): 3-[4-(피페리딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일) 프로프 -2-엔-1-온의 제조
디클로로메탄 (400 mL) 중의 3-[4-(1-t-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 (29.8 g, 0.071 mol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (55.6 mL, 0.726 mol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 냉수 (500 mL)에 붓고, 40% 가성소다 용액으로 염기성화하였다 (pH 약 9). 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 물 (150 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 회전 진공(rotavacuum)으로 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (21.2 g).
수율: 90%
Figure 112015007433614-pct00008
질량 (m/z): 317.3 (M+H)+.
제조 2: 1-(모르폴린-4-일)-3-[2-(피페리딘-4- 일옥시 )피리딘-5-일]- 프로프 -2-엔-1-온의 제조
단계 (i): t-부틸 4-(5- 브로모피리딘 -2- 일옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 수소화나트륨 (4.0 g, 광유 중의 60% 분산액, 0.1 mol)의 교반 용액에, 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 t-부틸 4-하이드록시 피페리딘-1-카복실레이트 (15 g, 0.075 mol)를 질소 분위기 하에 10℃에서 첨가하였다. 물질을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (11.8 g, 0.05 mol)의 용액을 상기 반응 물질에 실온에서 적가하고, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 냉수 (600 mL)로 퀀칭하고, 화합물을 에틸아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 생성된 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 에틸아세테이트:n-헥산을 1:9의 비율로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (15 g).
수율: 84%
Figure 112015007433614-pct00009
질량 (m/z): 357.1, 359.2 (M+H)+ .
단계 (ii): 3-[2-(1-t- 부틸옥시카보닐피페리딘 -4- 일옥시 )피리딘-5-일]-1-(모르폴린-4-일) 프로프 -2-엔-1-온의 제조
DMF (15 mL) 중의 t-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 2.80 mmol), 4-아크릴로일모르폴린 (0.63 g, 4.46 mmol), 아세트산팔라듐 (13 mg, 0.061 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (25.6 mg, 0.084 mmol) 및 탄산칼륨 (0.62 g, 4.49 mmol)의 용액을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 냉수 (30 mL)로 퀀칭하고, 생성물을 에틸아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 생성된 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 잔류물을 에틸아세테이트:n-헥산을 1:1의 비율로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.07 g).
수율: 80%
Figure 112015007433614-pct00010
질량 (m/z): 418.3 (M+H)+.
단계 (iii): 1-(모르폴린-4-일)-3-[2-(피페리딘-4- 일옥시 )피리딘-5-일]- 프로 프-2-엔-1-온의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중의 3-[2-(1-t-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 (0.7 g, 0.0016 mol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 0.016 mol)으로 처리하였다. 반응 물질을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 냉수 (30 mL)에 붓고, 40% 가성소다 용액으로 염기성화하였다 (pH 약 9). 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기상을 물 (30 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 회전 진공으로 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.48 g).
수율: 90%
Figure 112015007433614-pct00011
Figure 112015007433614-pct00012
질량 (m/z): 318.3 (M+H)+.
실시예 1: 3-[4-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 푸마레이트 염의 제조
단계 (i): 3-[4-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (38.6 g, 0.18 mol)를 디클로로에탄 (500 mL) 중의 3-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 (19.1 g, 0.060 mol, 제조 1에서 수득함) 및 사이클로부탄온 (6.8 mL, 0.09 mol)의 잘 교반된 용액에 한 무더기로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 더 교반하였다. 반응의 진행을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 물 (1000 mL)로 퀀칭하고, 40% 가성소다 용액으로 염기성화하였다 (pH 약 9). 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액 (250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 메탄올:트리에틸아민:클로로포름을 1.5:0.25:98.25의 비율로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 잔류 물질을 더 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (17.4 g).
수율: 77%
Figure 112015007433614-pct00013
질량 (m/z): 371.1 (M+H)+.
단계 (ii): 3-[4-(1- 사이클로부틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-1-(모르폴린-4-일) 프로프 -2-엔-1-온 푸마레이트 염의 제조
메탄올 (300 mL) 중의 3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 (23.52 g, 0.063 mol)의 교반 용액에, 메탄올 30 mL 중의 푸마르산 (7.32 g, 0.063 mol)의 용액을 첨가하였다. 이렇게 하여 수득된 맑은 물질을 실온에서 2-3시간 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시켜, 고체 물질을 수득하였다. 고체 물질을 디에틸에테르 (3 x 100 mL)로 분쇄하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (29.54 g).
수율: 95%
Figure 112015007433614-pct00014
질량 (m/z): 371.3 (M+H)+.
실시예 2-28
실시예 2-28의 화합물은 약간의 비중요 변화와 함께 실시예 1에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112015007433614-pct00015
Figure 112015007433614-pct00016
Figure 112015007433614-pct00017
Figure 112015007433614-pct00018
Figure 112015007433614-pct00019
Figure 112015007433614-pct00020

생물학적 분석법
실시예 29: 인간 또는 래트 히스타민 H 3 수용체에 대한 결합 및 기능 분석법
화합물을 하기 과정에 따라 평가할 수 있다.
물질 및 방법:
수용체 공급원: 래트 뇌 전두 피질 또는 CHO 세포에 발현된 재조합 인간 cDNA
방사성 리간드: [3H] R-α-메틸히스타민
최종 리간드 농도 - [3.0 nM]
비특이적 결정인자: R-α-메틸히스타민 (100 μM)
기준 화합물: R-α-메틸히스타민
양성 대조군: R-α-메틸히스타민
항온처리 조건:
증가하는 농도의 테스트 화합물 또는 표준 물질을, 5 mM MgCl2 및 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 막 수용체 및 방사성 리간드와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 유리 섬유 필터상의 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종결하였다. 필터상에 트랩된 방사능을 측정하고, 대조군 값과 비교하여 클로닝된 인간 또는 래트 수용체 결합 부위와 테스트 화합물의 임의의 상호작용을 확인하였다.
Figure 112015007433614-pct00021

실시예 30: 설치류 약동학 연구
수컷 Wistar 래트 (230-280 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리 내지 5마리의 동물을 각각의 케이지에서 사육하였다. 투여일 하루 전, 경정맥 카테터의 외과적 삽입을 위해 수컷 Wistar 래트 (225-250 g)를 아이소플루레인으로 마취하였다. 동물을 밤새 계속 금식시키고 12시간 명/암 사이클로 유지하였다. 2개의 분리 세트의 동물 (n = 3 래트/군)에서 3마리의 래트에게 일반식 (I)의 화합물을 경구 (3 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여하였다.
각각의 시점에서, 혈액을 경정맥에서 수집하였다. 분석시까지 혈액을 4℃에서 냉동 보관하였다. 혈액 중 일반식 (I)의 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 스케줄 시점: 투여 후 예비 투여 0.08 (정맥내(i.v.)에 대해서만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간 (n=3). 아세토니트릴 침전 기법을 사용하여 승인된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈액 중 일반식 (I)의 화합물을 정량하였다. 1-1000 ng/mL의 보정 범위에서 혈액 중 일반식 (I)의 화합물을 정량하였다. 배치에서의 보정 샘플 및 배치 전역에 퍼진 양질의 대조군 샘플을 사용하여 연구 샘플을 분석하였다.
소프트웨어 Pheonix WinNonlin 버전 6.0.1.을 사용하여 비-구획 모델에 의해 약동학 파라미터 C최대, T최대, AUCt, T1 /2 및 생체이용률을 산출하였다.
Figure 112015007433614-pct00022

실시예 31: 설치류 뇌 침투 연구
수컷 Wister 래트 (230-280 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에서 사육하였다. 실험 내내 동물들에게 물 및 음식물을 임의로 제공하고 12시간 명/암 사이클로 유지하였다.
뇌 침투를 별개의 방식으로 래트에서 측정하였다. 투여일 하루 전, 수컷 Wistar 래트 (225-250 g)를 적응시켰다. 적응시킨 후, 각각 그룹에서의 체중에 따라 래트를 군으로 분류하였다. 3마리의 동물을 개별 케이지에 유지하고, 음식물 및 물에 대한 접근을 자유롭게 허용하였다. 각각의 시점 (즉, 0.5 시간, 1 시간 및 2 시간)에서, 동물 (n=3)을 사용하였다.
일반식 (I)의 화합물을 물에 용해시키고, 3 mg/kg (유리 염기)으로 경구 투여하였다. 묽은 에테르 마취를 사용함으로써 심장 천자를 통해 혈액 샘플을 제거하고, 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 뇌 샘플을 균질화하고, 분석시까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈액 및 뇌 중 일반식 (I)의 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다.
아세토니트릴 침전 기법을 사용하여 승인된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈액 및 뇌 중 일반식 (I)의 화합물을 정량하였다. 1-1000 ng/mL의 보정 범위에서 혈액 및 뇌 균질물 중 일반식 (I)의 화합물을 정량하였다. 배치에서의 보정 샘플 및 배치 전역에 퍼진 양질의 대조군 샘플을 사용하여 연구 샘플을 분석하였다. 혈액에 대한 뇌의 비율의 정도를 산출하였다 (C뇌/C혈액).
Figure 112015007433614-pct00023

실시예 32: 물체 인식 태스크 모델(Object Recognition Task Model)
본 발명의 화합물의 인지 개선 특성은 동물 인지 모델, 즉 물체 인식 태스크 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 Wistar 래트 (230-280 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에서 사육하였다. 동물에게 하루 전에 20% 음식물 부족을 유지하고, 실험 내내 물을 임의로 제공하고, 12시간 명/암 사이클로 유지하였다. 또한, 래트를 어떠한 물체도 없이 1시간 동안 개별적인 공간에 익숙하게 하였다.
1시간의 익숙한 시험 (T1) 및 선택 시험 (T2) 전에, 12마리 래트의 한 그룹에게 비히클 (1 mL/kg)을 경구 투여하고, 다른 세트의 동물에게 일반식 (I)의 화합물을 경구 또는 복강내(i.p.) 투여하였다.
실험은 아크릴로 만들어진 50 x 50 x 50 cm의 개방 필드에서 수행하였다. 익숙화 단계 (T1)에서, 래트를 개별적으로 3분 동안 개방 필드에 두고, 황색 마스킹 테이프만으로 덮인 2개의 동일한 물체 (플라스틱병, 12.5 cm 높이 x 5.5 cm 직경) (a1 및 a2)를, 벽으로부터 10cm의 2개의 인접한 코너에 위치시켰다. 장기 기억 테스트를 위한 (T1) 시험의 24시간 후, 동일한 래트를 T1 시험에 두었던 것과 동일한 공간에 두었다. 1개의 익숙한 물체 (a3) 및 1개의 새로운 물체 (b) (호박색 유리병, 12 cm 높이 및 5 cm 직경)의 존재 하에, 선택 단계 (T2) 래트가 3분 동안 개방 필드를 탐색하도록 하였다. 익숙한 물체는 유사한 감촉, 색상 및 크기를 나타냈다. T1 및 T2 시험 동안, 각각의 물체의 탐색 (냄새 맡기, 핥기, 씹기, 또는 1 cm 미만의 거리에서 물체에 대해 코를 향하게 하고 코털을 움직이는 것으로 정의함)을 스톱워치에 의해 별도로 기록하였다. 물체에 앉는 것은 탐색 활동으로서 간주되지 않지만, 이것은 드물게 관찰되었다.
T1은 익숙한 물체 (a1 + a2)를 탐색하는데 소비한 총 시간이다.
T2는 익숙한 물체 및 새로운 물체 (a3 + b)를 탐색하는데 소비한 총 시간이다.
물체 인식 테스트는 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
일부 대표적인 화합물은 새로운 물체 인식 증가, 즉 새로운 물체에 대한 탐색 시간 증가 및 변별도 지수 상승을 나타내는 긍정적 효과를 나타냈다.
Figure 112015007433614-pct00024

실시예 33: 수중 미로
원형 풀 (1.8 m 직경, 0.6 m 높이)로 이루어진 수중 미로 기구를 물 (24±2 ℃)로 채워진 흑색 Perspex (TSE systems, Germany)로 제작하고, 동물을 추적하기 위한 광각 비디오 카메라를 하부에 배치하였다. 수면 1cm 아래에 있는 10 cm2 Perspex 플랫폼을 4개의 가상 사분면 중 하나의 중심에 배치하고, 이를 모든 래트에 대해 일정하게 유지하였다. 미로 및 플랫폼의 제작 사용된 흑색 Perspex는 탈출 거동을 안내하기 위한 어떠한 미로내 단서도 제공하지 않았다. 대조적으로, 훈련실은 탈출 학습에 필요한 공간 지도의 형성을 보조하기 위한 수개의 강력한 미로외 시각 단서를 제공하였다. 자동화 추적 시스템 [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany]을 사용하였다. 이러한 프로그램은 수중 미로의 각각의 사분면에서 소비한 경로 길이, 수영 속도, 및 엔트리 수 및 수영 시간을 측정하는 이미지 획득 보드 및 디지털 카메라로 획득한 비디오 이미지를 분석한다.
Figure 112015007433614-pct00025

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (I):
    Figure 112016085089012-pct00026

    의 화합물로서, 여기서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 C1-C8알킬이고, 상기 알콕시는 C1-C8알콕시이며;
    "A"는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 알킬은 C1-C8알킬이고, 상기 사이클로알킬은 C3-C8사이클로알킬이고, 상기 사이클로알킬알킬은 C3-C8사이클로알킬 C1-C8알킬이며;
    "X"는 CH 또는 N이고;
    "Y"는 CH2, O 또는
    Figure 112016085089012-pct00027
    인 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 푸마레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드 염;
    3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[2-플루오로-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[2-플루오로-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[3-브로모-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[3-브로모-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[3-브로모-4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[3-브로모-4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[6-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[6-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온 L(+)-타르타레이트 염;
    3-[2-클로로-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-클로로-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-클로로-4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-클로로-4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-5-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-플루오로-4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[2-플루오로-4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[4-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-1-(피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[6-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    3-[6-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]-1-(모르폴린-4-일)프로프-2-엔-1-온; 또는
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 기재된 일반식 (I)의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 제조방법은,
    (a) 용매 및 환원제의 존재 하에 식 (1):
    Figure 112016085089012-pct00028
    의 화합물을 식 (2):
    Figure 112016085089012-pct00029
    의 화합물로 환원성 아미노화시켜, 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계로서, 여기서, 모든 치환기는 청구항 1에 정의한 바와 같은 것인 단계
    를 포함하는 것인, 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
  4. 청구항 1에 기재된 일반식 (I)의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 제조방법은,
    (a) 용매 및 환원제의 존재 하에 식 (1):
    Figure 112016085089012-pct00031
    의 화합물을 식 (2):
    Figure 112016085089012-pct00032
    의 화합물로 환원성 아미노화시켜, 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계로서, 여기서, 모든 치환기는 청구항 1에 정의한 바와 같은 것인 단계; 및
    (b) 일반식 (I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 것인, 일반식 (I)의 화합물의 제조방법.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    알츠하이머병, 통증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만증, 기면증, 또는 정신분열증에서의 인지 결핍 중에서 선택되는, H3 수용체를 통해 매개된 임상적 병태의 치료용 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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