JP5981654B2 - ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのアクリルアミド化合物 - Google Patents

ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのアクリルアミド化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5981654B2
JP5981654B2 JP2015528009A JP2015528009A JP5981654B2 JP 5981654 B2 JP5981654 B2 JP 5981654B2 JP 2015528009 A JP2015528009 A JP 2015528009A JP 2015528009 A JP2015528009 A JP 2015528009A JP 5981654 B2 JP5981654 B2 JP 5981654B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
yloxy
prop
morpholin
phenyl
cyclobutylpiperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015528009A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015526462A (ja
Inventor
ラマクリシュナ・ニロギ
アニル・カーバリ・シンデ
アディ・レディ・ドワランプディ
ヴェンカテスワール・ジャスティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of JP2015526462A publication Critical patent/JP2015526462A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5981654B2 publication Critical patent/JP5981654B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、ヒスタミンH3受容体に関する様々な疾患の治療のための、式(I)の新規なアクリルアミド化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0005981654
ヒスタミンH3受容体は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、ヒスタミンファミリーの４つの受容体のうちの１つである。ヒスタミンH3受容体は、1983年に確認され、1999年にクローニング及び特性解析がされた。ヒスタミンH3受容体は、中枢神経系中でより大きな程度で発現し、末梢神経系でより小さな程度で発現する。
文献の証拠によれば、ヒスタミンH3受容体リガンドが、認知に関する疾患（非特許文献１）、認知症（非特許文献２）、注意欠陥多動性障害、肥満（非特許文献３）、統合失調症（非特許文献４）、及び疼痛（非特許文献５）の治療に使用される得ることが記載されている。
特許文献１〜７には、ヒスタミンH3受容体におけるリガンドとしての一連の化合物が記載されている。
WO 2007/137955 US 2009/0170869 US 2010/0029608 US 2010/0048580 WO 2009/100120 WO 2009/121812 WO 2009/135842
British Journal of Pharmacology, 2008年, 154(6), 1166-1181頁 Drug News Perspective, 2010年, 23(2), 99-103頁 Indian Journal of Pharmacology, 2001年, 33, 17-28頁 Biochemical Pharmacology, 2007年, 73(8), 1215-1224頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011年, 336(1), 30-37頁
いくつかのヒスタミンH3受容体リガンドが開示されている一方で、現在まで、この研究分野において市販されている化合物はなく、ヒスタミンH3受容体により影響される疾患の治療のための、新規な化合構造を有する新しい薬剤の必要性及びこれを見出すことの調査が依然として存在している。
本発明は、式(I)
Figure 0005981654
［式中、
それぞれの出現ごとに、R1は独立して水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから選択され；
「A」は、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
「X」は、C又はNであり；
「Y」は、C、O、又は
Figure 0005981654
である］の新規なアクリルアミドのヒスタミンH3受容体のリガンド、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する種々の疾患の治療における薬剤の製造のための、治療上有効な量の式(I)の化合物の使用に関する。
具体的には、本発明の化合物は、統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛又はアルツハイマー病等の種々の疾患の治療において有用である。
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬的組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
本発明の例示的な化合物としては、以下に列挙された化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。本発明はこれらに限定されると解釈されるべきではない。
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンフマル酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン塩酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン塩酸塩;
3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[2-フルオロ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[2-フルオロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[3-ブロモ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[3-ブロモ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[3-ブロモ-4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[3-ブロモ-4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[6-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[6-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
3-[2-クロロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[2-クロロ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
3-[2-クロロ-4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;又は
3-[2-クロロ-4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン。
別の言及がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、以下の意味を有する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
用語「アルキル」は、不飽和部分を含まず、１〜８の炭素原子を含み、分子の他の部分と単結合で結合している、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。例示的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル等が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、分子の他の部分に酸素結合を介して結合されるアルキル基を意味する。例示的な「アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、iso-プロピロキシ等が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は３〜８の炭素原子を含む非芳香族の単環を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に結合している、３〜８の炭素原子を含む非芳香族の単環を意味する。例示的な「シクロアルキルアルキル」基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル等が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及びこれによって治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合できる必要があることを意味する。
用語「治療上有効な量」とは、(I)本明細書に記載した特定の疾患、状態、又は障害を治療する、（ｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状を解消する、（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状の開始を遅らせる、本発明の化合物の量と定義される。
市販の試薬は、さらなる精製をせずに利用された。室温は、２５〜４０℃を示す。別の言及がない限り、全ての質量スペクトルはＥＳＩ条件を用いて行った。1H-NMRスペクトルは、Brukerの機器を用いて400MHzで記録した。重水素化クロロホルム、メタノール、又はジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。内部標準としてTMSを用いた。化学シフト値は、100万分の1(ppm)の値(δ)で表される。以下の略語を、NMRシグナルの多重性のために用いた：ｓ＝シングレット（一重線）、ｂｓ＝ブロードシングレット（広い一重線）、ｄ＝ダブレット（二重線）、ｔ＝トリプレット（三重線）、ｑ＝カルテット（四重項）、ｑｕｉ＝クインテット（五重線）、Ｈ＝ヘプテット（六重線）、ｄｄ＝ダブルダブレット（複合二重線）、ｄｔ＝ダブルトリプレット（複合三重線）、ｔｔ＝トリプレットオブトリプレッツ、ｍ＝マルチプレット（多重線）。クロマトグラフ分析法は、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、窒素圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で行うカラムクロマトグラフィーを示す。
医薬組成物
式(I)の化合物の治療における使用のために、これらは通常、標準的な製薬実務に基づいて医薬組成物中に処方され得る。
本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤を用いる通常の方法で処方され得る。薬学的に許容される賦形剤は、担体又は希釈剤である。そのため、本発明の活性化合物は、経口、経鼻、又は非経口（例えば、静脈内（点滴）、筋肉内、又は皮下内）投与のために処方され得る。そうした医薬組成物及びこの医薬組成物を調製する方法は、この発明の技術分野において周知である（The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 第21版, Williams & Wilkins, 2006年)。
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに治療される病状の性質及び重症度等の要因、並びに同様の要因に応じて変更され得る。そのため、一般式(I)の化合物の薬学上有効な量に対するあらゆる参照は、上記した要因を参照する。
調製方法
式(I)の化合物は、以下に示すスキームＩにより調製できる。
Figure 0005981654
式(2)の化合物を用いる式(1)の化合物の還元的アミノ化は、式(I)の化合物を生成する。この反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒又はこれらの混合物中で行われ、好ましくはジクロロメタンを用いることにより行われる。この反応は、還元剤、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ジメチルスルフィドボラン、水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジチオナイトナトリウムの存在により影響されてもよく、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて影響される。反応は室温で行われる。反応の期間は、４時間〜８時間の範囲内であり、好ましくは５時間〜７時間の範囲内である。
式(1)の化合物は、調製物１及び２を用いて調製でき、又は通常の方法若しくは公知のプロセスを用いる変更により調製できる。
式(2)の化合物は、市販で入手可能であり、又は通常の方法若しくは公知のプロセスを用いる変更により調製できる。
本発明の一部を形成する薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物を１〜６当量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸で処理することにより調製できる。最も好ましい式(I)の化合物の塩は、フマル酸塩、L(+)-酒石酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩及び硫酸塩である。
本発明の新規な化合物を、適切な材料及び適切な条件を用いて、以下の実験手順により調製した。
調製物１： 3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンの調製
ステップ(i)：t-ブチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20.1グラム、0.164モル）、炭酸カリウム（67.9グラム、0.492モル）及びt-ブチル 4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（70グラム、0.197モル）のアセトニトリル（1000mL）溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより測定した。反応完了後、反応物を室温まで冷却し、冷却水（100mL）でクエンチした。化合物をジクロロメタン(3 x 500 mL)で抽出した。得られたジクロロメタン層を10％の苛性アルカリ溶液(100 mL)、水(100 mL)及び食塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物（50.3グラム）を得た。
収率: 100 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.48 (9H, s), 1.76 - 1.83 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 3.68 - 3.73 (2H, m), 4.45 - 4.60 (1H, m), 6.96 - 7.02 (2H, m), 7.78 - 7.85 (2H, m), 9.89 (1H, s);
質量 (m/z): 306.4 (M+H)+。
ステップ(ii)：3-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]プロプ-2-エン-1-酸の調製
t-ブチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート（50.2グラム、0.164モル、上記ステップにより得られた）、マロン酸（50.6グラム、0.486モル）、及びピペリジン（12.5mL）のピペリジン（250mL）溶液を８時間、１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。
反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより測定した。反応完了後、反応物を濃縮し、得られたスラリーをn-ヘキサン（200mL）を用いて粉末化し、３０分間撹拌した。得られた固体をn-ヘキサン(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物（39.1グラム）を得た。
収率：68 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.67 - 3.72 (2H, m), 4.53 - 4.60 (1H, m), 6.30 - 6.34 (1H, d, J = 15.32 Hz), 6.89 - 6.95 (2H, d, J = 8.64); 7.47 - 7.53 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.71 - 7.75 (1H, d, J = 15.33 Hz);
質量 (m/z): 348.2 (M+H)+。
ステップ(iii): 3-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンの調製
撹拌した3-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]プロプ-2-エン-1-酸(38グラム、0.109モル、上述したステップで得られた)及びトリエチルアミン(38.4mL、0.273モル)のジクロロメタン溶液(500 mL)に、クロロギ酸エチル(13.6mL、0.142モル)を0℃で加えた。この反応物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。モルホリン(19.2mL、0.219モル)を上記反応物に０〜５℃で加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで測定した。反応完了後、反応物に水(100mL)を加えてクエンチした。層を分離し、有機層を食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下で濃縮させ、粗残留物を得て、これを１：１：９８比のメタノール：トリエチルアミン：クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題の化合物(34グラム)を得た。
収率: 74 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.76 - 1.81 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 3.32 - 3.39 (2H, m), 3.62 - 3.79 (10H, m), 4.49 - 4.55 (1H, m), 6.69 - 6.73 (1H, d, J = 15.92 Hz), 6.88 - 6.94 (2H, d, J = 8.64 Hz); 7.45 - 7.49 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.64 - 7.68 (1H, d, J = 15.92);
質量 (m/z): 417.3 (M+H)+。
ステップ(iv)：3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンの調製
3-[4-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(29.8グラム、0.071モル)のジクロロメタン(400mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(55.6mL、0.726モル)を用いて室温で処理した。反応物を６時間、室温で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認した。反応完了後、反応物を冷却水(500 mL)に注ぎ、40%苛性アルカリ溶液(pH~9)で塩基性化した。層を分離させ、水性層をジクロロメタン(2 x 200 mL)で抽出し、組み合わせた有機相を水(150mL)、食塩水(150 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーバキュームで濃縮し、表題の化合物(21.2グラム)を得た。
収率：90 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.00 - 2.04 (2H, m), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.12 - 3.18 (2H, m), 3.73 (8H, m), 4.39 - 4.44 (1H, m), 6.69 - 6.73 (1H, d, J = 15.32 Hz), 6.89 - 6.91 (2H, d, J = 8.64 Hz); 7.45 - 7.47 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.64 - 7.68 (1H, d, J = 15.32 Hz);
質量 (m/z): 317.3 (M+H)+.
調製物２：1-(モルホリン-4-イル)-3-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-プロプ-2-エン-1-オンの調製
ステップ(i)：t-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
撹拌した水素化ナトリウム(4.0グラム、鉱油中の60%分散物、0.1モル)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、t-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(15グラム、0.075モル)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を10℃、窒素雰囲気下で加えた。反応物を１時間室温で撹拌させた。2,5-ジブロモピリジン(11.8グラム、0.05 モル)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を上記反応物に室温で滴下し、４時間、６５℃で撹拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認した。反応完了後、反応物を冷却水(600 mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(3 x 200 mL)で化合物を抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。得られた残留物を１：９の比の酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物(15グラム)を得た。
収率：84 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.91 - 2.00 (2H, m), 3.24 - 3.31 (2H, m), 3.72 - 3.78 (2H, m), 5.14 - 5.18 (1H, m), 6.62 - 6.64 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.62 - 7.65 (1H, dd, J = 8.76 & 2.57 Hz), 8.15 - 8.16 (1H, d, J = 2.48 Hz);
質量 (m/z): 357.1, 359.2 (M+H)+ .
ステップ(ii)：3-[2-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンの調製
t-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1グラム、2.80mmol)、4-アクリロイルモルホリン(0.63グラム、4.46 mmol)、酢酸パラジウム(13mg, 0.061mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(25.6mg, 0.084mmol)、及び炭酸カリウム(0.62g、4.49mmol)のDMF(15mL)溶液を３時間、１４０℃で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認した。反応完了後、反応物を冷却水(30mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を１：１の比の酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物(1.07グラム)を得た。
収率：80 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 - 2.03 (2H, m), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.58 - 3.80 (10H, m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6.37 (1H, d, J = 15.96 Hz), 6.72 - 6.76 (1H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m), 8.24 - 8.25 (1H, m);
質量 (m/z): 418.3 (M+H)+
ステップ(iii)： 1-(モルホリン-4-イル)-3-[2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-プロプ-2-エン-1-オンの調製
3-[2-(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.7グラム、0.0016モル)のジクロロメタン(20 mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(1.3 mL、0.016モル)で、室温で処理した。反応物を6時間、室温で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認した。反応完了後、反応物を冷却水(30 mL)に注ぎ、40%苛性アルカリ溶液(pH~9)で塩基性化した。層を分離させ、水性層をさらにジクロロメタン(2 x 20 mL)で抽出した。組み合わせた有機相を水(30 mL)、食塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機相をロータリーバキュームで濃縮させ、表題の化合物(0.48 グラム)を得た。
収率：90 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.98 - 2.03 (2H, m), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.58 - 3.80 (10H, m), 5.23 - 5.27 (1H, m), 6.33 - 6.37 (1H, d, J = 15.96 Hz), 6.72 - 6.76 (2H, m), 7.62 - 7.67 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m), 8.24 - 8.25 (1H, m);質量 (m/z): 318.3 (M+H)+.
実施例１： 3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン フマル酸塩の調製
ステップ(i)：3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンの調製
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(38.6グラム、0.18モル)を、十分に撹拌した3-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(19.1グラム、0.060モル、調製物１で得られた)及びシクロブタノン(6.8 mL、0.09モル)のジクロロエタン(500 mL)溶液に単一ロットで加えた。この混合物をさらに室温で６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認した。反応完了後、反応物を水(1000 mL)でクエンチし、40%苛性アルカリ溶液(pH~9)で塩基性化した。層を分離させ水性層をジクロロメタン(2 x 200 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を食塩水 (250 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留した反応物を1.5：0.25：98.25の比のメタノール：トリエチルアミン：クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題の化合物 (17.4グラム)を得た。
収率：77 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.68 - 1.73 (2H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 1.99 - 2.06 (4H, m), 2.19 - 2.24 (2H, m), 2.55 - 2.62 (2H, m), 2.70 - 2.79 (1H, m), 3.60 - 3.88 (8H, m), 4.29 - 4.35 (1H, m), 6.68 - 6.72 (1H, d), 6.88 - 6.93 (2H, m); 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, d);
質量 (m/z): 371.1 (M+H)+.
ステップ(ii)： 3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン フマル酸塩の調製
撹拌した3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン(23.52グラム、0.063モル)のメタノール(300 mL)溶液にフマル酸(7.32グラム、0.063モル)の30mLのメタノール溶液を加えた。得られた透明な反応物をさらに２〜３時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体生成物を得た。この固体生成物を、ジエチルエーテル(3 x 100 mL)を用いて粉末化し、減圧下で乾燥させて、表題の化合物 (29.54グラム)を得た。
収率：95 %.
1H - NMR (δ ppm): 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.01 - 2.09 (6H, m), 2.49 - 2.52 (2H, m), 2.81 - 2.89 (2H, m), 3.14 - 3.19 (1H, m), 3.50 - 3.70 (8H, m), 4.50 - 4.60 (1H, m), 6.56 (2H, s), 6.97 - 6.99 (2H, d, J = 8.45 Hz), 7.07 - 7.10 (1H, d, J = 15.32 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, d, J = 15.27 Hz), 7.63 - 7.65 (2H, d, J = 8.45 Hz);
質量 (m/z): 371.3 (M+H)+.
実施例２〜２８
実施例２〜２８の化合物を、いくらかの重要でない変更とともに、実施例１に示した手順に従って調製した。
Figure 0005981654
Figure 0005981654
Figure 0005981654
Figure 0005981654
Figure 0005981654
生物学的アッセイ
実施例２９：ヒト又はラットのヒスタミンＨ３受容体の結合及び機能アッセイ
以下の手順にしたがって化合物を評価できる。
材料及び方法：
受容体源：ラット脳の前頭皮質又はCHO細胞内で発現した組換えヒトcDNA
放射性リガンド： [3H] R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度 - [3.0 nM]
非特異的決定因子： R-α-メチルヒスタミン (100 μM)
参照化合物： R-α-メチルヒスタミン
ポジティブコントロール：R-α-メチルヒスタミン
インキュベート条件：
試験化合物又はスタンダードの増大する濃縮物を膜受容体及び放射性リガンドとともに5mM MgCl2及び50mM TRIS-HCl (pH 7.4)中で、６０分間室温でインキュベートした。反応をガラスファイバーフィルター上の急速真空濾過により終了させた。このフィルターに捕捉された放射活性を測定しコントロール値と比較して、試験化合物とクローン化されたヒト又はラットの受容体結合部位とのあらゆる相互作用を確認した。
Figure 0005981654
実施例３０：げっ歯類薬物動態試験
雄のWinstarラット(230〜280グラム)を試験動物として用いた。３〜５匹の動物を各ケージに収容した。頚静脈カテーテルを外科的に配置するため、投与日の１日前に雄のWinstarラット（225〜250グラム）をイソフルレンで麻酔した。この動物を１晩絶食に保ち、１２時間の明／暗サイクルに維持した。動物の２つの別々のグループにおいて、３匹のラットに式(I)の化合物を経口(3 mg/Kg)及び静脈内(1 mg/kg)投与した（n = 3ラット／グループ）。
各時点で、頸静脈から血液を採取した。血液は解析するまで４℃で凍らせて保管した。血中での式(I)の化合物の濃度をLC-MS/MS法を用いて測定した。スケジュール時間点：投与前、投与後0.08 (静脈内投与のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間(n=3)。アセトニトリル沈殿技術を用いる承認されたLC-MS/MS法により血中の式(I)の化合物を定量した。血中の式(I)の化合物を1〜1000 ng/mLの較正範囲内で定量した。バッチ中の較正サンプル及びバッチに横断的に分散した品質コントロールサンプルを用いて試験サンプルを解析した。
Pheonix WinNonlinバージョン6.0.1.のソフトウェアを用いる非コンパートメントモデルにより、薬物動態パラメータCmax、Tmax、AUCt、T1/2及び生体利用効率を計算した。
Figure 0005981654
実施例３１：げっ歯類脳浸透性試験
雄のWistarラット(230〜280グラム)を試験動物として用いた。３匹の動物を各ケージに収容した。動物は試験の間水及び食餌を自由に摂取することができ、また、１２時間の明／暗サイクルに維持した。
脳浸透性を別々のラットでそれぞれ測定した。投与日の１日前に、雄のwistarラット(225〜250グラム)を馴化させた。馴化後、体重に基づいてラットを各グループに分け、各ケージに３匹の動物を収容し、食事及び水を自由に摂取させた。各時点（0.5、1、及び2時間）でn=3の動物を用いた。
式(I)の化合物を水に溶解させ3 mg/kg (自由基準、free base)で経口投与した。血液サンプルを、軽いエーテル麻酔を用いる心臓穿刺により採取し、脳組織を採取するために動物を犠牲にした。脳サンプルをホモジナイズし、解析まで−２０℃まで凍結して保管した。脳及び血中の式(I)の化合物の濃度をLC-MS/MS法を用いて測定した。
アセトニトリル沈殿技術を用いる承認されたLC-MS/MS法により血中及び脳ホモジネート中の式(I)の化合物を定量した。血中及び脳ホモジネート中の式(I)の化合物を1〜1000 ng/mLの較正範囲内で定量した。バッチ中の較正サンプル及びバッチに横断的に分散した品質コントロールサンプルを用いて試験サンプルを解析した。血液に対する脳の比率の程度(Cbrain/Cblood)を計算した。
Figure 0005981654
実施例３２：物体認識試験モデル
動物認識モデル（物体認識試験モデル）を用いて本発明の化合物の認知増強特性を評価した。
雄のWisterラット(230〜280グラム)を試験動物として用いた。４匹の動物を各ケージに収容した。動物を、試験の１日前に２０％の食物欠乏状態にし、水を試験中に自由に摂取できるようにし、また１２時間の明／暗サイクルに維持した。また、何の物体もない各空間に１時間ラットを馴化させた。
馴化(T1)及び選択試験(T2)の１時間前に、１２匹のラットの１グループに経口的にビヒクル(1 mL/Kg)を与え、別の動物のグル―プに経口又は静脈内投与で式(I)の化合物を与えた。
アクリルで形成された50 x 50 x 50 cmの開放領域（オープンフィールド）で試験を行った。馴化フェーズ(T1)において、隣接する２つの角の壁から１０ｃｍの場所に黄色のマスキングテープのみでふさがれた２つの同一の物体(プラスチックボトル、高さ12.5 cm ×直径5.5 cm)(a1及びa2)が配置された開放領域に、３分間ラットをそれぞれ入れた。T1試験の２４時間後、長期記憶試験のために、同じラットをT1試験で入れた同じ空間に入れた。選択フェーズ（T2）で、ラットを1つのすでになじんだ物体(a3)と1つの新規な物体(b、琥珀色のガラス瓶、高さ12cm、直径5cm)が置かれた開放領域で３分間探索させた。すでになじんだ物体は、同様の質感、色、及びサイズを有していた。T1及びT2試験の間に、各対象（物体から1cm未満の距離で鼻を物体に向けている間に、においをかぐ、なめる、かむ、又は鼻毛を揺らすこと）をストップウォッチにより別々に記録した。物体上に座ることは探索的行動とはみなさなかったが、この行動はほとんど観察されなかった。
T1は、なじみのある物体(a1 + a2)を探索するのに要した合計時間である。
T2は、なじみのある物体及び新規な物体(a3 +b)を探索するのに要した合計時間である。
物体認識試験を、「Ennaceur, A., Delacour, J.、1988年、A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data、Behav. Brain Res.、31、47-59頁」に記載されたとおりに行った。
いくつかの代表的な化合物が、向上した新規物体の認識、すなわち、新規物体の向上した探索時間及びより高い識別指数を示すポジティブな効果を示した。
Figure 0005981654
実施例３３：水迷路
水(24 ± 2°C)で満たされた黒色のパースペックス(TSEシステム、独国)で、円形のプール（直径1.8m、高さ0.6m）で構成された迷路装置を組み立て、これを広角ビデオカメラの下に配置して動物を追跡した。水面下1cmに位置させた10cm2のパースペックスのプラットフォームを４つの架空象限のうちの１つの中央に配置した。これはすべてのラットにおいて共通にした。迷路及びプラットフォームの組み立てに用いた黒色のパースペックスは、逃避行動を導くための迷路内の手がかりをまったく有さなかった。一方、トレーニングルームは、逃避学習のために必要な空間マップの形成を助けるいくつかの強力な迷路外の視覚的な手がかりを有していた。自動追跡システム [Videomot 2 (5.51)、TSEシステム、独国] を採用した。このプログラムは、デジタルカメラから得られたビデオ画像、並びに経路長、水泳速度、及び水迷路の各４つの象限における侵入回数及び水泳時間の長さを測定した画像収集ボードを解析する。
Figure 0005981654

Claims (7)

  1. 一般式(I)：
    Figure 0005981654
     ［式I中、
    各出現につき、R1は水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから独立して選択され、
    Aは、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、
    Xは、CH又はNであり、
    Yは、CH2、O、又は
    Figure 0005981654
     である］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-フルオロ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-フルオロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[6-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[6-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンフマル酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン塩酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン塩酸塩;
    3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-5-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[2-フルオロ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[2-フルオロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[3-ブロモ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[3-ブロモ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[3-ブロモ-4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[3-ブロモ-4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[6-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[6-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オンL(+)-酒石酸塩;
    3-[2-クロロ-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-クロロ-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-クロロ-4-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    3-[2-クロロ-4-(1-イソブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1-(モルホリン-4-イル)プロプ-2-エン-1-オン;
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩。
  3. (a)好適な溶媒及び還元剤の存在下で、ケトン又はアルデヒドを用いて式(1)の化合物を還元的にアミノ化して、式(I)の化合物を生成する工程、
    Figure 0005981654
     （式中、すべての記号は請求項１で定義したとおりである）
    (b)任意選択で、式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程
    を含む、請求項１に記載の式(I)の化合物を調製する方法。
  4. 請求項１又は２に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  5. 統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛又はアルツハイマー病等の、H3受容体を通じて介される臨床状態の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ヒスタミンH3受容体に関する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
  7. 統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛又はアルツハイマー病等の臨床状態の治療のための薬剤の製造における、請求項６に記載の使用。
JP2015528009A 2012-08-23 2012-12-05 ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのアクリルアミド化合物 Active JP5981654B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3464CH2012 2012-08-23
IN3464/CHE/2012 2012-08-23
PCT/IN2012/000796 WO2014030170A1 (en) 2012-08-23 2012-12-05 Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015526462A JP2015526462A (ja) 2015-09-10
JP5981654B2 true JP5981654B2 (ja) 2016-08-31

Family

ID=54187093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015528009A Active JP5981654B2 (ja) 2012-08-23 2012-12-05 ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのアクリルアミド化合物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9328092B2 (ja)
EP (1) EP2888243B1 (ja)
JP (1) JP5981654B2 (ja)
KR (1) KR101707343B1 (ja)
CN (1) CN104540812B (ja)
AP (1) AP2014008139A0 (ja)
AU (1) AU2012388383C1 (ja)
BR (1) BR112015001524B1 (ja)
CA (1) CA2878217C (ja)
CY (1) CY1118035T1 (ja)
DK (1) DK2888243T3 (ja)
EA (1) EA025136B1 (ja)
ES (1) ES2592819T3 (ja)
HK (1) HK1204620A1 (ja)
HR (1) HRP20161167T1 (ja)
HU (1) HUE030901T2 (ja)
IL (1) IL236437A (ja)
LT (1) LT2888243T (ja)
ME (1) ME02519B (ja)
MX (1) MX360001B (ja)
PL (1) PL2888243T3 (ja)
PT (1) PT2888243T (ja)
RS (1) RS55158B1 (ja)
SG (1) SG11201408423XA (ja)
SI (1) SI2888243T1 (ja)
SM (1) SMT201600336B (ja)
WO (1) WO2014030170A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11313246B2 (en) * 2016-11-30 2022-04-26 General Electric Company Gas turbine engine wash system
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
CN116693470A (zh) * 2022-03-02 2023-09-05 杭州百诚医药科技股份有限公司 组胺h3受体抑制剂及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0410657A (pt) * 2003-06-12 2006-06-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
CA2566526C (en) * 2004-06-02 2012-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands
NZ551663A (en) * 2004-06-21 2009-09-25 Hoffmann La Roche Indole derivatives as histamine receptor antagonists
JP4942654B2 (ja) 2004-08-23 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
CN101316838B (zh) * 2005-11-30 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
AU2007267184A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
KR20100027231A (ko) * 2007-07-25 2010-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조퓨란- 및 벤조[ｂ]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체 및 이의 히스타민 3 수용체 조절제로서의 용도
CL2008002622A1 (es) 2007-09-06 2009-11-27 Glaxo Group Ltd 1-(1-metiletil)-4-{[4-(tetrahidro-2h-piran-4-iloxi)fenil]carbonil}piperazina y su sal hidrocloruro; formas cristalinas de la sal; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o profilaxis de deterioro cognitivo, fatiga o trastorno del sueno.
US7799816B2 (en) 2008-02-04 2010-09-21 Roche Palo Alto Llc Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide
CN102046624A (zh) 2008-03-31 2011-05-04 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物
JP5780954B2 (ja) 2008-05-08 2015-09-16 エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
AU2010360038B2 (en) * 2010-09-02 2014-05-15 Suven Life Sciences Limited Heterocyclyl compounds as Histamine H3 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201408423XA (en) 2015-01-29
CN104540812A (zh) 2015-04-22
BR112015001524B1 (pt) 2022-04-05
MX360001B (es) 2018-10-18
WO2014030170A1 (en) 2014-02-27
NZ703323A (en) 2016-03-31
RS55158B1 (sr) 2017-01-31
HK1204620A1 (en) 2015-11-27
CY1118035T1 (el) 2017-05-17
AU2012388383B2 (en) 2015-12-10
US9328092B2 (en) 2016-05-03
US20150218129A1 (en) 2015-08-06
DK2888243T3 (en) 2016-09-26
LT2888243T (lt) 2016-10-10
PL2888243T3 (pl) 2017-01-31
KR20150024918A (ko) 2015-03-09
AP2014008139A0 (en) 2014-12-31
KR101707343B1 (ko) 2017-02-15
JP2015526462A (ja) 2015-09-10
IL236437A (en) 2016-12-29
MX2015000064A (es) 2015-04-08
PT2888243T (pt) 2016-09-21
SI2888243T1 (sl) 2016-11-30
CA2878217C (en) 2016-05-17
AU2012388383A1 (en) 2015-01-22
BR112015001524A2 (pt) 2017-07-04
EP2888243A1 (en) 2015-07-01
HUE030901T2 (en) 2017-06-28
IL236437A0 (en) 2015-02-26
ES2592819T3 (es) 2016-12-01
CA2878217A1 (en) 2014-02-27
HRP20161167T1 (hr) 2016-11-04
EA025136B1 (ru) 2016-11-30
EP2888243B1 (en) 2016-08-17
CN104540812B (zh) 2016-08-24
ME02519B (me) 2017-02-20
EA201590413A1 (ru) 2015-06-30
AU2012388383C1 (en) 2016-03-17
SMT201600336B (it) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101554407B1 (ko) 히스타민 h₃수용체 리간드로서의 신규 화합물
US8445494B2 (en) Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EA020848B1 (ru) Спиропиперидиновые соединения в качестве антагонистов рецептора orl-1
JP5981654B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのアクリルアミド化合物
JP2019523256A (ja) ボルチオキサチン類似化合物、その用途及びその製造
EA022043B1 (ru) Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора
US20140275101A1 (en) Crystalline form of 6-[(4s)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CA3218018A1 (en) Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
CN111051302B (zh) 作为纯5-ht6受体拮抗剂的氟哌啶化合物
NZ703323B2 (en) Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands
WO2023190665A1 (ja) モルヒナン誘導体及びその医薬用途
US20090076060A1 (en) Deuterium-enriched temsirolimus
CN102040601A (zh) 1-氮杂双环(2,2,2)辛烷醚类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150420

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160704

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160728

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5981654

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250