EA025136B1 - Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина - Google Patents
Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина Download PDFInfo
- Publication number
- EA025136B1 EA025136B1 EA201590413A EA201590413A EA025136B1 EA 025136 B1 EA025136 B1 EA 025136B1 EA 201590413 A EA201590413 A EA 201590413A EA 201590413 A EA201590413 A EA 201590413A EA 025136 B1 EA025136 B1 EA 025136B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- prop
- yloxy
- morpholin
- phenyl
- cyclobutylpiperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям акриламида формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и к способу их полученияСоединения формулы (I) являются пригодными для лечения различных нарушений, которые связаны с Н-рецепторами гистамина.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям акриламида формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям для лечения различных нарушений, которые являются родственными к Н3рецепторам гистамина
Уровень техники, предшествующий изобретению
Н3-рецептор гистамина представляет собой связанный с О-белком рецептор (ОРСК) и один из четырех рецепторов семейства гистамина. Н3-рецептор гистамина был идентифицирован в 1983 г., и в 1999 г. его клонировали и характеризовали. Н3-рецептор гистамина экспрессируется в большом количестве в центральной нервной системе и в меньшем количестве - в периферической нервной системе.
Литературные данные позволяют предположить, что лиганды Н3-рецептора гистамина можно использовать для лечения когнитивных нарушений (ВгШкН 1оитпа1 о£ РЬаттасо1о§у, 2008, 154(6), 11661181), деменции (Эгид №\\ь Реткресйуе, 2010, 23(2), 99-103), синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения (ЧпШап 1оитпа1 о£ РЬаттасо1о§у, 2001, 33, 17-28), шизофрении (ВюсЬетюа1 РЬагтасо1о§у, 2007, 73(8), 1215-1224) и боли (1оигпа1 о£ РЬаттасо1о§у апб Ехрейтеп1а1 ТЬегареийск, 2011, 336 (1), 30-37).
В патентных публикациях АО 2007/137955, И8 2009/0170869, И8 2010/0029608, И8 2010/0048580, АО 2009/100120, АО 2009/121812 и АО 2009/135842 описана серия соединений в качестве лигандов Н3рецепторов гистамина. Несмотря на то что были описаны некоторые лиганды Н3-рецептора гистамина, до настоящего времени на рынок не было выведено соединение из этой области исследования, и до сих пор существует потребность и область для исследования новых лекарственных средств с новыми химическими структурами для лечения нарушений, связанных с Н3-рецепторами гистамина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым акриламидным лигандам Н3-рецептора гистамина формулы (I) о
где в каждом случае Κι независимо выбран из водорода, галогена, алкила или алкокси;
А представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
X представляет собой С или Ν;
о
Υ представляет собой С, О или 5—°; или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), к производству лекарственного средства для лечения различных нарушений, которые связаны с Н3-рецепторами гистамина.
В частности, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения различных нарушений, таких как когнитивные расстройства при шизофрении, нарколепсия, ожирение, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, боль или болезнь Альцгеймера.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его/их фармацевтически приемлемых солей в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.
Характерные соединения по настоящему изобретению включают соединения, описанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли. Не следует рассматривать, что настоящее изобретение является ограниченным ими.
- 1 025136
3-[4-(1-цикдобутидпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4 ил)проп-2-ен-1-она фурмарат;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид/
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид/
3-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-1(пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он-Ь( + )-тартрат/
3-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[2-фтор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил] -1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[2-фтор-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4 ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-3метоксифенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1(пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1(пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3— [ 4 — (1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4ил)проп-2-ен-1-он;
3-[З-бром-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3-[З-бром-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3-[З-бром-4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3-[З-бром-4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил]1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3—[б— (1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат;
3-[б-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат;
3-[2-хлор-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3-[2-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он;
3-[2-хлор-4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил]1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он; или
3-[2-хлор-4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он.
- 2 025136
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие ниже термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкил означает неразветвленную цепь или разветвленный углеводородный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий ненасыщенную связь, содержащий от одного до восьми атомов углерода, и который присоединен к оставшейся части молекулы одинарной связью.
Иллюстративные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т. п.
Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную через кислородный мостик к оставшейся части молекулы. Иллюстративные алкокси группы включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и т. п.
Термин циклоалкил означает неароматическое моноциклическое кольцо от 3 до 8 атомов углерода.
Иллюстративные циклоалкильные группы означают циклопропил, циклобутил, циклопентил и т. п.
Термин циклоалкилалкил означает неароматическое моноциклическое кольцо от 3 до 8 атомов углерода, присоединенных к алкильной группе. Иллюстративные циклоалкилалкильные группы включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и т. п.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает, что вещество или композиция должна быть химически и/или токсикологически совместимой с другими ингредиентами, содержащимися в составе, которым будут лечить млекопитающее.
Термин терапевтически эффективное количество определяют как количество соединения по настоящему изобретению, которое (ί) лечит конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ίί) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ίίί) отсрочивает начало появления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описываемого в настоящем документе.
Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-40°С. Если не указано иное, все измерения масс-спектров проводили с использованием условий Ε8Ι. Спектры 'Н-ЯМР регистрировали при 400 МГц на устройстве Вгикег. В качестве растворителя использовали дейтированный хлороформ, метанол или диметилсульфоксид. В качестве внутреннего эталонного стандарта использовали ТМ8. Значения химического сдвига выражают в значениях миллионных долей (δ).
Следующие ниже сокращенные обозначения используют для мультиплетности для сигналов ЯМР: 8 - синглет, Ь8 - уширенный синглет, ά - дублет, ί - триплет, ς - квартет, с]ш - квинтет, И - гептет, άά - двойной дублет, άί - двойной триплет, ίί - тройные триплеты, т - мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием силикагеля 100-200 меш и проводимой в условиях азота под давлением (флэш-хроматография).
Фармацевтические композиции.
Для использования соединений формулы (I) в терапии, как правило, их необходимо формулировать в фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно формулировать общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой носитель или разбавитель. Таким образом, активные соединения по изобретению можно формулировать для перорального, интраназального или парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области (ТИе ЗДепсе αηά Ргасйсе о£ РИагтасу, Ώ.Β. Тгоу, 2ΐ8ί Εάίίίοη, ^йИат8 & \\Ί11\ΐιΐ8, 2006).
Доза активных соединений может изменяться в зависимости от факторов, таких как путь введения, возраст и масса пациента, природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и аналогичных факторов. Таким образом, любая ссылка в настоящем документе на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к указанным выше факторам.
Способы получения.
Соединения формулы (I) можно получать по схеме I, как представлено ниже.
- 3 025136
Восстановительное аминирование соединения формулы (1) соединением формулы (2) с получением соединения формулы (I). Эту реакцию предпочтительно проводить в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид и т. п. или их смеси и предпочтительно с использованием дихлорметана. На реакцию можно оказывать влияние в присутствии восстановителя, такого как гидрид диизобутилалюминия, триацетоксиборогидрид натрия, диметилсульфидборана, бис(2метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, гидросульфит натрия, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и дитионит натрия и предпочтительно с использованием триацетоксиборогидрида натрия. Реакцию проводят при комнатной температуре. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 4 до 8 ч, предпочтительно в периоде от 5 до 7 ч.
Соединения формулы (1) можно получать с использованием получений 1 и 2 или можно получать общепринятыми способами или посредством модификаций известным способом.
Соединения формулы (2) могут являться коммерчески доступными или их можно получать общепринятыми способами или посредством модификаций известным способом.
Фармацевтически приемлемые соли, являющиеся частью по настоящему изобретению, можно получать обработкой соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная кислота, янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, яблочная, винная, бензойная, паратолуоловая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительные соли соединений формулы (I) представляют собой фумарат, Ь(+)-тартрат, гидрохлорид, оксалат и сульфат.
Примеры
Новые соединения по настоящему изобретению получали следующими ниже экспериментальными способами с использованием соответствующих веществ и подходящих условий.
Получение 1. Получение 3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она.
Стадия (ί). Получение трет-бутил-4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор 4-гидроксибензальдегида (20,1 г, 0,164 моль), карбоната калия (67,9 г, 0,492 моль) и третбутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (70 г, 0,197 моль) в ацетонитриле (1000 мл) перемешивали в течение 18 ч при 80°С. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и гасили в охлажденной воде (1000 мл). Соединение экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Получаемый слой дихлорметана промывали 10%-ным щелочным раствором (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Сушили органическую фазу над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50,3 г).
Выход продукта 100%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,48 (9Н, с), 1,76-1,83 (2Н, м), 1,96-2,04 (2Н, м), 3,36-3,41 (2Н, м), 3,68-3,73 (2Н, м), 4,45-4,60 (1Н, м), 6,96-7,02 (2Н, м), 7,78-7,85 (2Н, м), 9,89 (1Н, с).
Масс (т/ζ): 306,4 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 3-[4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]проп-2-ен-1овой кислоты.
Раствор трет-бутил-4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (50,2 г, 0,164 моль, получаемого на указанной выше стадии), малоновой кислоты (50,6 г, 0,486 моль) и пиперидина (12,5 мл) в пиридине (250 мл) перемешивали в течение 8 ч при 110°С в атмосфере азота.
За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу концентрировали и получаемую взвесь растирали с н-гексаном (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Получаемое таким образом твердое вещество промывали н-гексаном (100 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (39,1 г).
Выход продукта: 68%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,76-1,80 (2Н, м), 1,90-1,96 (2Н, м), 3,35-3,40 (2Н, м), 3,67-3,72 (2Н, м), 4,53-4,60 (1Н, м), 6,30-6,34 (1Н, д, 1=15,32 Гц), 6,89-6,95 (2Н, д, 1=8,64); 7,47-7,53 (2Н, д, 1=8,64 Гц), 7,717,75 (1Н, д, 1=15,33 Гц).
Масс (т/ζ): 348,2 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 3-[4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин4-ил)проп-2-ен-1-она.
К перемешиваемому раствору 3-[4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]проп-2ен-1-овой кислоты (38 г, 0,109 моль, получаемой на указанной выше стадии) и триэтиламина (38,4 мл, 0,273 моль) в дихлорметане (500 мл) добавляли этилхлорформиат (13,6 мл, 0,142 моль) при 0°С. Реакционную массу дополнительно перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. К указанной выше реакционной массе добавляли морфолин (19,2 мл, 0,219 моль) при 0-5°С и перемешивали получаемую смесь в течение 2 ч. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу гасили добавлением воды (100 мл). Разделяли слои, и промывали органический слой насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали
- 4 025136 флэш-хроматографией с использованием метанола:триэтиламина:хлороформа в отношении 1:1:98 с получением указанного в заголовке соединения (34 г).
Выход продукта: 74%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,76-1,81 (2Н, м), 1,90-1,95 (2Н, м), 3,32-3,39 (2Н, м), 3,62-3,79 (10Н, м), 4,49-4,55 (1Н, м), 6,69-6,73 (1Н, д, 1=15,92 Гц), 6,88-6,94 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 7,45-7,49 (2Н, д, 1=8,64 Гц), 7,64-7,68 (1Н, д, 1=15,92).
Масс (т/ζ): 417,3 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение 3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она.
Раствор 3-[4-(1 -трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен1-она (29,8 г, 0,071 моль) в дихлорметане (400 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (55,6 мл, 0,726 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу переливали в охлажденную воду (500 мл) и ощелачивали 40%ным щелочным раствором (рН~9). Разделяли слои, экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x200 мл), и объединенную органическую фазу промывали водой (150 мл), насыщенным солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на роторно-вакуумном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (21,2 г).
Выход продукта: 90%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,63-1,72 (2Н, м), 2,00-2,04 (2Н, м), 2,71-2,77 (2Н, м), 3,12-3,18 (2Н, м), 3,73 (8Н, м), 4,39-4,44 (1Н, м), 6,69-6,73 (1Н, д, 1=15,32 Гц), 6,89-6,91 (2Н, д, 1=8,64 Гц); 7,45-7,47 (2Н, д, 1=8,64 Гц), 7,64-7,68 (1Н, д, 1=15,32 Гц).
Масс (т/ζ): 317,3 (М+Н)+.
Получение 2. Получение 1-(морфолин-4-ил)-3-[2-(пиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]проп-2-ен-1она.
Стадия (ί). Получение трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (4,0 г, 60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (15 г, 0,075 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 10°С в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор 2,5-дибромпиридина (11,8 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) капельно добавляли к указанной выше реакционной массе при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч при 65°С. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу гасили в охлажденной воде (600 мл) и экстрагировали соединение этилацетатом (3x200 мл). Получаемый органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получаемый таким образом остаток очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана в отношении 1:9 с получением указанного в заголовке соединения (15 г).
Выход продукта: 84%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,68-1,74 (2Н, м), 1,91-2,00 (2Н, м), 3,24-3,31 (2Н, м), 3,72-3,78 (2Н, м), 5,14-5,18 (1Н, м), 6,62-6,64 (1Н, д, 1=8,78 Гц), 7,62-7,65 (1Н, дд, 1=8,76 и 2,57 Гц), 8,15-8,16 (1Н, д, 1=2,48 Гц).
Масс (т/ζ): 357,1, 359,2 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 3-[2-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она.
Раствор трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (1 г, 2,80 ммоль), 4акрилоилморфолина (0,63 г, 4,46 ммоль), ацетата палладия (13 мг, 0,061 ммоль) три(ортотолил)фосфина (25,6 мг, 0,084 ммоль) и карбоната калия (0,62 г, 4,4 9 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) перемешивали в течение 3 ч при 140°С. За протеканием реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу гасили в охлажденной воде (30 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (3x15 мл). Получаемый органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получаемый таким образом остаток очищали флэш-хроматографией с использованием этилацетата:н-гексана в отношении 1:1 с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
Выход продукта: 80%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,72-1,76 (2Н, м), 1,98-2,03 (2Н, м), 3,26-3,32 (2Н, м), 3,58-3,80 (10Н, м), 5,23-5,27 (1Н, м), 6,33-6,37 (1Н, д, 1=15,96 Гц), 6,72-6,76 (1Н, м), 7,62-7,67 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 8,24-8,25 (1Н, м).
Масс (т/ζ): 418,3 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 1-(морфолин-4-ил)-3-[2-(пиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил]проп-2-ен-1она.
Раствор 3-[2-(1 -трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)пиридин-5 -ил] -1 -(морфолин-4 ил)проп-2-ен-1-она (0,7 г, 0,0016 моль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой
- 5 025136 (1,3 мл, 0,016 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу переливали в охлажденную воду (30 мл) и ощелачивали 40%-ным щелочным раствором (рН~9). Разделяли слои, и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фаза концентрировали на роторно-вакуумном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г).
Выход продукта: 90%.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 1,72-1,76 (2Н, м), 1,98-2,03 (2Н, м), 3,26-3,32 (2Н, м), 3,58-3,80 (10Н, м), 5,23-5,27 (1Н, м), 6,33-6,37 (1Н, д, 1=15,96 Гц), 6,72-6,76 (2Н, м), 7,62-7,67 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 8,24-8,25 (1Н, м).
Масс (т/ζ): 318,3 (М+Н)+.
Пример 1. Получение соли фумаровой кислоты 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она.
Стадия (ί). Получение 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен1-она.
Триацетоксиборогидрид натрия (38,6 г, 0,18 моль) добавляли в единой партии к хорошо перемешиваемому раствору 3-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она (19,1 г, 0,060 моль, получаемому в получении 1) и циклобутанона (6,8 мл, 0,09 моль) в дихлорэтане (500 мл). Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За прохождением реакции наблюдали посредством тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную массу гасили в воде (1000 мл) и ощелачивали 40%-ным щелочным раствором (рН~9). Разделяли слои, и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и оставшуюся реакционную массу дополнительно очищали флэш-хроматографией с использованием метанола:триэтиламина:хлороформа в отношении 1,5:0,25:98,25 с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г).
Выход продукта: 77%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,68-1,73 (2Н, м), 1,80-1,95 (4Н, м), 1,99-2,06 (4Н, м), 2,19-2,24 (2Н, м), 2,55-2,62 (2Н, м), 2,70-2,79 (1Н, м), 3,60-3,88 (8Н, м), 4,29-4,35 (1Н, м), 6,68-6,72 (1Н, д), 6,88-6,93 (2Н, м); 7,44-7,49 (2Н, м), 7,64-7,68 (1Н, д).
Масс (т/ζ): 371,1 (М+Н)+.
Стадия (тт). Получение соли фумаровой кислоты 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она.
К перемешиваемому раствору 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4ил)проп-2-ен-1-она (23,52 г, 0,063 моль) в метаноле (300 мл) добавляли раствор фумаровой кислоты (7,32 г, 0,063 моль) в 30 мл метанола. Получаемую таким образом прозрачную реакционную массу дополнительно перемешивали в течение 2-3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали простым диэтиловым эфиром (3x100 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29,54 г).
Выход продукта: 95%.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,60-1,65 (2Н, м), 1,73-1,77 (2Н, м), 2,01-2,09 (6Н, м), 2,49-2,52 (2Н, м), 2,81-2,89 (2Н, м), 3,14-3,19 (1Н, м), 3,50-3,70 (8Н, м), 4,50-4,60 (1Н, м), 6,56 (2Н, с), 6,97-6,99 (2Н, д, 1=8,45 Гц), 7,07-7,10 (1Н, д, 1=15,32 Гц), 7,43-7,47 (1Н, д, 1=15,27 Гц), 7,63-7,65 (2Н, д, 1=8,45 Гц).
Масс (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
Примеры 2-28.
Соединения примеров 2-28 получали следующими ниже способами, как описано в примере 1, с некоторыми незначительными изменениями
- 6 025136
3- [4- (1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-1-(пиперидин-1ил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид ^-ЯМР (δ м.д.): 1, 60-1,74 (8Н, м) , 1, 82-1, 87 (2Н, м) ,
1, 95-2, 08 (6Н, м) , 2,29 (2Н, ушир.с), 2,64 (2Н, ушир.с),
2,78-2, 82 (1Н, м) , 3, 62-3, 65 (4Н, м) , 4,39 (1Н, м) , 6,756,79 (1Н, д, 0=15,3 Гц), 6,87-6, 89 (2Н, д, 0=8,63 Гц),
7, 44-7, 46 (2Н, д, 0=8,63 Гц), 7, 58-7, 62 (1Н, д, 0=15,3
Гц) ;
Масс (т/ζ): 369, 3 (М+Н)+.
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-1-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)проп-2ен-1-она
3-[2-(1-цикло0утилпиперидин-4илокси)пиридин-5-ил]-1(пиперидин-1-ил)прсп-2-ен-1-онЬ(+)-тартрат ХН-ЯМР (бм.д.): 1, 66-1, 97 (6Н, м) , 2,07 (5Н, с), 2,25 (2Н, ушир.с), 2,63 (2Н, ушир.с), 2,76-2,80 (1Н, м), 2,86-2,89 (1Н, м) , 3,10 (4Н, м) , 4,17 (4Н, м) , 4,40 (1Н, ушир.с), 6, 69-6, 73 (1Н, д, 0=15,2 Гц), 6,89-6,91 (2Н, д, 0=8,65
Гц), 7, 46-7, 48 (2Н, д, 0=8,66 Гц), 7, 69-7,73 (1Н, д,
0=15,2 Гц) ;
Масс (т/ζ): 419,2 (М+Н)+.
^Н-ЯМР (δ м.д.): 1, 66-1,72 <8Н, м) , 1,80-1,85 (2Н, м) ,
1,95-2,03 (6Н, м) , 2,32 (2Н, ушир.с), 2,63 (2Н, ушир.с),
2,80-2,82 (1Н, м) , 2,88 (2Н, с) 3, 60-3, 63 (4Н, м) , 3,82 (1Н, м) , 5, 30-5, 32 (1Н, д, 0=8,36 Гц), 5, 55-5, 59 (1Н, д,
0=15,6 Гц), 5, 94-5, 98 (1Н, д, 0=15,6 Гц), 6, 52-6, 54 (1Н, д, 0=8,32 Гц), 6,75 (1Н, с);
Масс (т/ζ): 370,4 (М+Н)+.
3-[2-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)пиридин-5-ил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ (+)-тартрат ХН-ЯМР (δ м.д.): 1, 68-1,75 (2Н, м) , 1, 80-1, 95 (4Н, м) ,
1, 99-2, 06 (4Н, м) , 2,19-2,24 (2Н, м) , 2,55-2, 62 (2Н, м) ,
2, 70-2,79 (1Н, м) , 2,87 (2Н, с), 3, 60-3, 88 (8Н, м) , 5,42 (1Н, м) , 6, 93-6, 99 (1Н, м) , 7,09-7,13 (1Н, м) , 7,55-7,58 (1Н, м) , 8,08-8,10 (1Н, м) , 8,32 (1Н, с);
Масс (т/ζ): 372,4 (М+Н) + .
3-[2-Фтор-4-(1 — изопропилпиперидин-4илокси)фенил]-1-(морфолин-4ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат ХН-ЯМР (δ м.д.): 1,16-1,18 (2Н, м) , 1,20-1,27 (1Н, м) , 1,38-1,41 (6Н, м) , 1, 90-2,34 (4Н, м) , 3,30-3, 69 (4Н, м) ,
3,71-3,80 (7Н, м) , 4,53 (2Н, м) , 6, 80-6, 89 (2Н, м) , 7,067,10 (1Н, м) , 7,67-7,71 (2Н, м) ;
Масс (т/ζ): 377,3 (М+Н)+.
3- [2-Фтор-4-(1циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-1-(морфолин-4ил)проп-2-ен-1-он-Ъ(+)-тартрат ХН-ЯМР (δ м.д.): 1, 60-1,70 (4Н, м) , 1,80-1,90 (2Н, м),
1, 99-2,09 (ЗН, м) , 2,14-2,20 (2Н, м) , 2,40-2,51 (4Н, м) ,
2, 70-2,76 (2Н, м) , 3, 00-3, 09 (1Н, м) , 3,48 (2Н, с), 3,603,80 (6Н, м) , 4,53 (2Н, м) , 6,61-6,70 (2Н, м) , 6,85-6,89 (1Н, д, 0=15,56 Гц), 7,39-7,43 (1Н, м) , 7, 65-7, 69 (1Н, д,
0=15,56 Гц);
Масс (т/ζ): 389,4 (М+Н)+.
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-2-метилфенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ(+)-тартрат ХН-ЯМР (δ м.д.) : 1,81-1,91 (ЗН, м) , 2,11-2,33 (9Н, м) , 2,41 (ЗН, с), 3,14-3,20 (4Н, м) , 3,71 (8Н, с), 4,43 (2Н, с),
6, 85-6, 93 (ЗН, м) , 7, 67-7, 69 (1Н, д, 0=8,3 Гц), 7,85-7,89 (1Н, д, 0=15,0 Гц);
Масс (т/ζ): 385, 4 (М+Н)+.
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4илокси)-2-метилфенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ ( + )-тартрат 1Н-ЯМР
| м.д. | ) : 1,38-1,40 | (6Н, | д) , 1,91-1,98 | (1Н, м) , |
| (4Н, | м) , 2,42 (ЗН, | с), | 3, 34-3, 57 (ЗН, | м) , 3,71 |
| 4, 41 | (2Н, с), 4,75 | (2Н, | м) , 6,86-6,95 | (ЗН, м) , |
| (1Н, | д, 0=8, 45 Гц | , 7 | 86-7,90 (1Н, д | 0=15,28 |
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)фенил]-1-(морфолин-4ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрат
Гц) ;
Масс (т/ζ): 373,4 (М+Н)+.
ХН-ЯМР (δ м.д.): 1, 60-1, 65 (2Н, м) , 1,73-1,77 (2Н, м) , 2,01-2,09 (6Н, м) , 2, 49-2, 52 (2Н, м) , 2,81-2,89 (2Н, м) , 3,14-3,19 (1Н, м), 3, 50-3, 70 (8Н, м) , 4,46 (2Н, с), 4,504,60 (1Н, м) , 6, 97-6, 99 (2Н, д, 0=8,45 Гц), 7,07-7,10 (1Н, д, 0=15,32 Гц), 7,43-7,47 (1Н, д, 0=15,27 Гц), 7,63-7,65 (2Н, д, 0=8,45 Гц);
Масс (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ ( + )-тартрат “Н-ЯМР (δ м.д.
| ) : 1,86-] | .,93 (ЗН, | м), | 2,14-2,38 (9Н, | м) , |
| м), 3,72 | (8Н, с), | 3, 92 | (ЗН, с), 4,46 | (2Н, |
| (1Н, м), | 7,06-7,10 | (2Н, | м) , 7,19-7,21 | ί 1Н, |
| 7,35 (1Н, | с), 7,54-7 | , 58 | (1Н, д, 0=15,37 | Гц) , |
Масс (т/ζ): 401,3 (М+Н) +
3-[4-(1циклопропилметилпиперидин-4илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ ( + )-тартрат
3-[4-(1-изобутилпиперидин-4илокси)-3-метоксифенил]-1(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ ( + )-тартрат
| ХН-ЯМР (δ м.д. | : 0,46-0,48 | (2Н, | м) , 0,78-0, 83 (2Н, м) , |
| 1,15-1,19 (1Н, | м) , 1,33-1,39 | (2Н | м) , 2,17-2,26 (4Н, м) |
| 3,07-3,10 (2Н, | м) , 3,41-3,52 | (2Н, | м) 3,72 (8Н, с), 3,92 |
| (ЗН, с) , 4, 46 | (2Н, с) , 4, 69 | (Ж | м) , 7, 05-7, 09 (2Н, м) , |
| 7,20-7,22 (1Н, | д, 0=8, 2 Гц) , | 7, 35 | (1Н, с), 7, 54-7,58 (1Н, |
| д, 0=15,37 Гц); | |||
| Масс (т/ζ): 401 | ,4 (М+Н)+. | ||
| ХН-ЯМР (δ м.д. | : 1,03-1,05 | (6Н, | д) , 2,13-2,15 (5Н, м) , |
| 2,96-2,98 (2Н, | м) , 3,39-3,45 | (4Н, | м) , 3,68-3,81 (8Н, м), |
| 3,88 (ЗН, с), | 4,39 (2Н, с), | 4, 65 | (1Н, м), 7, 05-7, 09 (2Н, |
| м) , 7,15-7,17 | 1Н, д, 0=8,28 | Гц) , | 7,31 (1Н, С), 7,50-7,54 |
| (1Н, д, 0=15,36 | Гц) ; | ||
| Масс (т/ζ): 403 | ,4 (М+Н)+. |
- 7 025136
| 3-[4-(1-изопропилпиперидин-4- | ^-ЯМР (δ 2,14-2,31 | м.д.) : 1,40-1,42 (4Н, м) , 3,48-3,49 | (6Н, д), (4Н, м) , | 1,92-1,96 3,72-3,93 | (1Н, м), (8Н, с), | |
| 14 | илокси)-3-метоксифенил]-1- (морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он- | 3,93 (ЗН, с), 4,44 (2Н, с), (2Н, м) , 7,20-7,22 (1Н, д, 0 | 4,80-4,82 = 7,76 ГЦ) , | (1Н, м) , 7,35 (1Н, | 7,06-7,10 с) 7,54- | |
| Ь(+)-тартрат | 7,58 (1Н, | д, 0=15,37 Гц); | ||||
| Масс (т/ζ) | : 389, 4 (М+Н)+. | |||||
| 2Н-ЯМР (δ | м.д.) : 1,36-1,38 | (6Н, д), | 1,60-1,62 | (4Н, м) , | ||
| 15 | 3-[4-(1-изопропилпиперидин-4- илокси)-3-метоксифенил]-1- (пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он- Ь ( + )-тартрат | 1, 69-1,70 (2Н, м) , 2,14 (4Н, 3, 53-3, 56 (1Н, м) , 3,63-3,75 (2Н, с), 4, 64-4, 66 (1Н, м) , (1Н, д, σ=8,21 Гц), 7,29 0=15,53 Гц); | ушир.с), (4Н, м) , 7,03-7,07 (1Н, с), | 3.44- 3,46 3,89 (ЗН, (2Н, м) , 7.45- 7,49 | (4Н, м) , с), 4,39 7, 14-7,16 (1Н, д, | |
| Масс (т/ζ) | : 387,4 (М+Н)+. | |||||
| ^-ЯМР (δ | м.д.): 0,46-0,48 | (2Н, м) , | 0,81-0,83 | (2Н, м) , | ||
| 1,18-1,21 | (2Н, м) , 1,34-1,30 | (2Н, д, 0 | =6,56 Гц), | 1, 62-1,64 | ||
| 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4- | (4Н, м) , | 1,73-1,75 (2Н, м) , | 2,18 (4Н | ушир.с), | 3,08-3,10 | |
| 16 | илокси)-3-метоксифенил]-1- | (2Н, м) | 3,39-3,50 (1Н, м) , | 3, 67-3, 73 | (4Н, м) , | 3,93 (ЗН, |
| (пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он- | с), 4,45 | (2Н, с), 4,70-4,76 | (1Н, м) , | 7,07-7,11 | (2Н, м) , | |
| Ь ( + )-тартрат | 7,18-7,20 | (1Н, д, 0=8,23 Гц), | 7,34 (1Н | , с), 7,49- | 7,53 (1Н, | |
| д, 0=15,38 | Гц) ; | |||||
| Масс (т/ζ) | : 399, 5 (М+Н)+. | |||||
| 2Н-ЯМР (δ | м.д.): 0,09-0,12 | (2Н, д), | 0, 50-0, 54 | (2Н, д) , | ||
| 17 | 3-Ε4-Ϊ1- циклопропилметилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | 0, 85-0, 39 (1Н, м), 1,81-1,90 (2Η, м) , 2,01-2,05 (2Н, м) , 2,27-2,28 (2Н, д), 2,38-2,41 (2Н, м) , 2,83-2,89 (2Н, м) , 3, 62-3, 72 (8Н, м) , 4, 35-4, 37 (1Н, м) , 6, 68-6, 72 (1Н, д, 0=15,30 Гц), 6, 88-6, 90 (2Н, м, 0=8,64 Гц), 7,44-7,46 (2Н, м, 0=8,63 Гц), 7, 63-7, 67 (1Н, д, 0=15,33 Гц); | ||||
| Масс (т/ζ) | : 371,2 (М+Н)+. | |||||
| 2Н-ЯМР (δ | м.д.): 0,89-0,90 | (6Н, д), | 1,73-1,84 | (ЗН, м), | ||
| 1,97-2,00 | (2Н, м) , 2,08-2,10 | (2Н, д), | 2,18-2,23 | (2Н, м) , | ||
| 3-[4-(1-изобутилпиперидин-4- | 2,68-2,70 | (2Н, м) , 3,62-3,72 | (8Н, м) , | 4,31-4,35 | (1Н, м) , | |
| 18 | илокси)фенил]-1-(морфолин-4- | 6, 68-6, 71 | (1Н, д, 0=15,38 Гц), 6,87- | 6,89 (2Н, | м, 0=8,62 | |
| ил)проп-2-ен-1-он | Гц), 7,44 | -7,46 (2Н, м, 0=8 | ,65 Гц), | 7,63-7,67 | (1Н, д, | |
| 0=15,30 Гц); | ||||||
| Масс (т/ζ) | : 373, 4 (М+Н)+. | |||||
| ^-ЯМР (δ | м.д.) : 1,25-1,27 | (6Н, д), | 2, 01-2,06 | (1Н, м) , | ||
| 19 | 3-[З-бром-4-(1- изопропилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | 2,11-2,14 (2Н, м) , 2,61-2,68 (2Н, м) , 3, 23-3, 27 (2Н, м) , 3, 66-3, 73 (8Н, м) , 6,71-6,75 (1Н, д, 0=15,32 Гц), 6,90Гц), 7,42-7,44 (1Н, дд, 0=8,49 Гц), 0=15,33 Гц) 7,74 (1Н, д, 0=1,56 Гц); | 3,11-3,18 4,79-4,80 6,92 (1Н, 7,56-7,60 | (2Н, м) , (1Н, м) , д, 0=8,50 (1Н, д, | ||
| Масс (т/ζ) | : 437,3, 439, 2 (М+Н)\ | |||||
| 2Н-ЯМР (δ | м.д.) : 1,37-1,42 | (2Н, м) , | 1,57-1,61 | (2Н, м) , | ||
| 1,68-1,75 | (2Н, м) , 1,84 (1Н, | м) , 2,01 | -2,04 (2Н, | м) , 2,13- | ||
| 3-[3-бром-4-(1- | 2,15 (2Н, | м) , 2,31-2,32 (2Н, | м) , 2,75 | -2,80 (2Н, | м) , 3,66- | |
| 20 | циклобутилпиперидин-4- | 3,72 (8Н, | м), 4,ββ-4,70 (1Н, | м), 6,69- | 6,73 (1Н, д, 0=15,37 | |
| илокси)фенил]-1-(морфолин-4- | Гц), 6,88 | -6,90 (1Н, д, 0=8 | 57 Гц), | 7,38-7,41 | (1Н, дд, | |
| ил)проп-2-ен-1-он | 0=8,34, 1, | 44 Гц), 7,56-7,60 | ίη, д, σ | = 15,33 Гц) | 7,74 (1Н, | |
| Д, 0=1,77 | Гц) ; | |||||
| Масс (т/ζ) | : 449, 3, 451,2 (М+Н)\ | |||||
| ^-ЯМР (δ | м.д.) : 1,25-1,27 | (6Н, Д), | 1,62-1,71 | (4Н, м) , | ||
| 21 | 3-[З-бром-4-(1- изобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | 1, 94-1, 99 (2Н, м) , 2,01-2,06 (1Н, м) , 2,76-2, 80 (2Н, м), 3, 67-3, 72 (8Н, м) , 6, 69-6, 72 (1Н, д, 0=15,36 Гц), 6,87Гц), 7,36-7,38 (1Н, д, 0=8,39 Гц), 0=15,35 Гц), 7,75 (1Н, д, 0=1,86 Гц); | 2,21-2,39 4,50-4,53 6,90 (1Н, 7,56-7,60 | (2Н, м) , (1Н, м) , д, 0=8,55 (1Н, д, | ||
| Масс (т/ζ) | : 451,2, 453, 3 (М+Н)\ | |||||
| 2Н-ЯМР (δ | м.д.): 0,29-0,31 | (2Н, д), | 0,66-0,68 | (2Н, д) , | ||
| 1,11-1,15 | (1Н, м) , 2,05-2,08 | (2Н, м) , | 2,38-2,42 | (2Н, м) , | ||
| 3-[З-бром-4-(1- | 2,62-2,70 | (2Н, м) , 3,03-3,10 | (4Н, м) , | 3,66-3,72 | (8Н, м) , | |
| 22 | циклопропилметилпиперидин-4- | 4,68-4,71 | (1Н, м), 6,70-6,73 | (1Н, Д, | 0=15,33 Гц), 6,89- | |
| илокси)фенил]-1-(морфолин-4- | 6,91 (ΙΗ, | д, 0=8,55 Гц), | 7,39-7, | Π (ΙΗ, X | , 0=8,46 | |
| ил)проп-2-ен-1-он | Гц),7,56-7 | ,60 (1Н, д, 1=15,31 | Гц) 7,74 | -7,75 (1Н, | д, 0=1,60 | |
| Гц) ; | ||||||
| Масс (т/ζ) | : 449, 3, 451,2 (М+Н) |
- 8 025136
| 23 | 3-[6-(1- циклопропилметилпиперидин-4- илокси)пиридин-3-ил]-1- (морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он- Ь(+)-тартрат | ^-ЯМР (δ м.д.): 0,44-0,47 (2Н, м) , 0,76-0,81 (2Н, м) , 1,16-1,19 (1Н, м) , 1,28 -1,30 (1Н, м) , 2,19-2,30 (4Н, м) , 3, 06-3, 08 (2Н, д), 3, 35-3, 49 (ЗН, ушир.с), 3, 72-3,76 (8Н, м) , 4,42 (2Н, с), 5,39 (1Н, ушир.с), 6, 88-6, 90 (1Н, д, 3=8,64 Гц), 7,10-7,14 (1Н, д, 3=15,46 Гц), 7,56-7, 60 (1Н, д, 3=15,46 Гц), 8,09-8,11 (1Н, дд, Л=8,61, 2,21 Гц), 8,348,35 (1Н, д,3=2 Гц); Масс (ш/ζ): 372,4 (М+Н)+. |
| 24 25 26 | 3-[6-(1-изобутилпиперидин-4- илокси)пиридин-3-ил]— 1 — (морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он- Ь ( +)-тартрат 3-[2-хлор-4-(1- циклобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он 3-[2-хлор-4-(1- изопропилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | ^-ЯМР (δ м.д.): 1,08-1,09 (6Н, д) , 1,28-1,30 (1Н, м) , 1, 39-1, 42 (1Н, м) , 2,18-2,31 (4Н, м) , 3,03-3,05 (2Н, д) , 3, 35-3, 49 (ЗН, м) , 3,72-3,76 (8Н, м) , 4,47 (2Н, с), 5,40 (1Н, ушир.с), 6, 88-6, 90 (1Н, д, 3=8,59 Гц), 7,11-7,15 (1Н, д, 3=15,46 Гц), 7, 56-7, 60 (1Н, д, 3=15,46 Гц), 8,09-8,12 (1Н, дд, 3=8,52, 1, 86 Гц), 8, 34-8, 35 (1Н, д, 3=1,86 Гц); Масс (ш/ζ): 374, 4 (М+Н)+. ^-ЯМР (δ м.д.): 1, 69-1,76 (4Н, д) , 1, 82-1, 94 (ЗН, м) , 2, 00-2, 09 (ЗН, м) , 2,21-2,25 (2Н, м) , 2,59-2, 63 (2Н, м) , 2,73-2,79 (1Н, м) , 3, 70-3, 76 (8Н, м) , 4,11-4,16 (1Н, ушир.с), 6, 74-6, 78 (1Н, д, 3=15,41 Гц), 6, 82-6, 85 (1Н, дд, 3=8,71, 2,2 Гц), 6, 97-6, 98 (1Н, д, 3=2,23 Гц), 7,53-7,55 (1Н, дд, 3=8,71 Гц), 7, 99-8, 03 (1Н, д, 3=15,42 Гц); Масс (ш/ζ): 405, 3, 407, 4 (М+Н)+. 2Η-ΗΜΡ (δ м.д.): 1,05-1,06 (6Н, д) , 1,78-1, 85 (2Н, м) , 1, 99-2, 09 (2Н, м) , 2,38-2, 43 (2Н, т) , 2,72-2,78 (ЗН, м) , 3, 66-3, 72 (8Н, с), 4,30-4,33 (1Н, м) , 6,71-6,74 (1Н, д, 3=15,33 Гц), 6,79-6,81 (1Н, дд, 3=8,71, 2,07 Гц), 6,946,95 (1Н, д, 3=2,4 Гц), 7, 49-7, 52 (1Н, д, 3=8,73 Гц), 7,96 -7,99 (1Н, д, 3=15,39 Гц); Масс (ш/ζ): 393, 2, 395, 2 (М+Н)+. |
| 27 | 3-[2-хлор-4-(1- циклопропилметилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | 2Η-ΗΜΡ (δ м.д.): 0,13-0,19 (2Н, м) , 0, 54-0, 59 (2Н, м) , 0,90-0,91 (1Н, м) , 1, 87-1, 93 (2Н, м) , 2,04-2,09 (2Н, м) , 2,31-2,32 (2Н, д), 2,43 (2Н, м) , 2,86 (2Н, м) , 3,69-3,76 (8Н, м) , 4,37-4,38 (1Н, м) , 6, 74-6, 78 (1Н, д, 3=15,41 Гц), 6, 83-6, 86 (1Н, дд, 3=8,72, 2,22 Гц), 6, 98-6, 99 (1Н, д, 3=2,41 Гц), 7, 54-7, 56 (1Н, д, 3=8,71 Гц), 8, 00-8, 03 (1Н, д, 3=15,46 Гц); Масс (ш/ζ): 405, 3, 407, 4 (М+Н)+. |
| 28 | 3-[2-хлор-4-(1- изобутилпиперидин-4- илокси)фенил]-1-(морфолин-4- ил)проп-2-ен-1-он | 2Η-ΗΜΡ (δ м.д.): 0,93-0,94 (6Н, д) , 1,77-1, 87 (ЗН, м) , 2, 00-2, 04 (2Н, м) , 2,12-2,14 (2Н,д), 2,23-2,28 (2Н, т), 2,72 (2Н, м) , 3, 70-3,76 (8Н, с), 4, 32-4, 36 (1Н, м) , 6,746,78 (1Н, д, 3=15,45 Гц), 6, 82-6, 85 (1Н, дд, 3=8,72, 2,35 Гц), 6,97-6,98 (1Н, д, 3=2,24 Гц), 7,53-7,55 (1Н, д, 3=8,76 Гц), 8, 00-8, 03 (1Н, д, 3=15,41 Гц); Масс (ш/ζ): 407, 3, 409, 2 (М+Н)+. |
Биологические анализы.
Пример 29. Анализы связывания и функциональные анализы для Н3-рецептора гистамина человека или крысы.
Соединения можно оценивать следующими ниже способами.
Материалы и способы.
Источник рецептора: лобная кора головного мозга крысы или рекомбинантная кДНК человека, экспрессируемая в клетках СНО.
Радиоактивный лиганд: [3Н]-К -α-метилгистамин.
Конечная концентрация лиганда - [3,0 нМ].
Неспецифическая детерминанта: Κ-α-метилгистамин (100 мкМ).
Эталонное соединение: Κ-α-метилгистамин.
Положительный контроль: Κ-α-метилгистамин.
Условия инкубации.
Тестируемые соединения или стандарт в увеличивающихся концентрациях инкубировали с рецепторами мембраны и радиоактивным лигандом в 5 мМ МдС12 и 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4) в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием в вакууме через фильтры из стекловолокна. Определяли радиоактивность на фильтрах и сравнивали с контрольными значениями для определения каких-либо взаимодействий тестируемого соединения(ий) с клонированным участком связывания рецептора человека или крысы.
- 9 025136
Пример 30. Фармакокинетическое исследование на грызунах.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс ^15(аг (230-280 г). В каждой клетке содержали от трех до пяти животных. За одни сутки до суток дозирования самцов крыс ийзГаг (225-250 г) подвергали анестезии изофлураном для помещения катетера в яремную вену хирургическим путем. Животных содержали без корма в течение ночи и содержали при 12-часовом цикле день/ночь. Трем крысам дозировали соединения формулы (I) перорально (3 мг/кг) и внутривенно (1 мг/кг) в двух отдельных выборках животных (п=3 крысы/группа).
В каждый момент времени собирали кровь из яремной вены. Кровь хранили замороженной при 4°С до анализа. Концентрации соединений формулы (I) в крови определяли способом ЬС-Μδ/Μδ. Планируемые моменты времени: до дозирования через 0,08 (только для в/в), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования (п=3). Соединения формулы (I) количественно определяли в крови признанным способом ЬСΜδ/Μδ с использованием способа осаждения ацетонитрилом. Соединения формулы (I) количественно в крови определяли в диапазоне значений 1-1000 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в образцах партии и контроля качества, размещенных в партии.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АиС(, Т1/2 и биодоступность рассчитывали посредством некомпартментной модели с использованием программного обеспечения Рйеошх νίηΝοηΙίη версия 6.0.1.
| Номер примера | Линия/пол | Доза (мг/кг) | Носитель | введения | Стан (нг/мл) | Ттан (Ч) | Аисс (нг час/мл) | Τι/2 (ч) | доступность (%) |
| 1 | Крысы ИхвЬаг/ самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 106±5 | 0,50±0,00 | 176±10 | 1,56±0,43 | 2 9+2 |
| 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный | 214±25 | 0,08±0,00 | 208±7 | 1,05±0,07 | |||
| 5 | Крысы ИхвЬаг/ самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 128±б | 0,42±0,14 | 184±25 | 1,1±о,3 | 35+5 |
| 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный | 220±10 | 0,08±0,00 | 173±13 | 0,б±0,20 | |||
| 7 | Крысы ИхвЬаг/ самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 57±36 | 0,25±0,00 | 4 9±2 9 | 0,9±0,6 | 9+5 |
| 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный | 311±110 | 0,08±0,00 | 1б7±47 | 0,б±0,2 | |||
| 10 | Крысы ИхвЬаг/ самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 290±32 | 0,25±0,00 | 387±38 | 0,85±0,14 | 58+6 |
| 1 | Стерильная вода для инъекций | Внутривенный | 285±46 | 0,08±0,00 | 222±33 | 0,80±0,05 |
Пример 31. Исследование проникновения в головной мозг грызунов.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс ^1з1аг (230-280 г). В каждой клетке содержали по трое животных. Животным обеспечивали неограниченный доступ к воде и корму на всем протяжении эксперимента и содержали при 12-часовом цикле день/ночь.
Проникновение в головной мозг у крыс определяли дискретным образом. За одни сутки до суток дозирования самцов крыс ^1з1аг (225-250 г) подвергали акклиматизации. После акклиматизации крысы распределяли по группам в соответствии с массой в каждой группе, в индивидуальной клетке содержали по 3 животных и обеспечивали свободный доступ к корму и воде. Животных использовали в каждый момент времени (05, 1 и 2 ч) п=3.
Соединения формулы (I) растворяли в воде и вводили перорально (свободное основание) 3 мг/кг. Образцы крови собирали посредством пункции сердца с использованием легкой анестезии простым эфи- 10 025136 ром, для сбора ткани головного мозга животных умерщвляли. Образцы головного мозга гомогенизировали и хранили замороженными при -20°С до анализа. Концентрации соединений формулы (I) в крови и головного мозга определяли способом ИС-Μδ/Μδ.
Соединения формулы (I) количественно определяли в крови и гомогенате головного мозга известным способом ЬС-Μδ/Μδ с использованием способа осаждения ацетонитрилом. Соединения формулы (I) количественно определяли в диапазоне значений 1-1000 нг/мл в крови и гомогенате головного мозга. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в образцах партии и контроля качества, размещенных в партии. Рассчитывали величины отношений головного мозга к крови (Смозг/Скровь).
| Номер примера | Линия/Пол | Доза (мг/кг) | Носитель | Путь введение | Проникновение в головной мозг через 1 час после дозирования (Смоэг/Скровь) |
| 1 | Крысы ИгзЬаг/самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 1,40 |
| 5 | Крысы ИФзДаг/самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 0,92 |
| 7 | Крысы ИгзЬаг/самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | 2,51 |
| 10 | Крысы ИтзЕаг/самцы | 3 | Чистая для анализа вода | Пероральный | ί, зе |
Пример 32. Модель выполнения задачи распознавания объекта.
Усиливающие когнитивную способность свойства соединений по настоящему изобретению определяли с использованием модели когнитивной функции животных: модель выполнения задачи распознавания объекта.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс \У1з!ег (230-280 г). В каждой клетке содержали по четыре животных. Животных содержали при 20%-ной депривации корма за одни сутки и при свободном доступе к воде на всем протяжении эксперимента и содержали при 12-часовом цикле день/ночь. Также крыс приучали к индивидуальным пространствам в течение 1 ч при отсутствии каких-либо объектов.
Одна группа из 12 крыс получала носитель (1 мл/кг) перорально, и другая выборка животных получала соединение формулы (I) перорально или и/п за один час до ознакомления (Т1) и испытания выбора (Т2).
Эксперимент проводили в открытом поле 50x50x50 см, вытопленном из акрила. В фазе ознакомления (Т1) крысы индивидуально помещали в открытое поле в течение 3 мин, в котором в двух смежных углах на расстоянии 10 см от стенок помещали два идентичных объекта (пластиковые бутылки, 12,5 см высотойх5,5 см диаметром), покрытые только желтой маскировочной лентой (а1 и а2). Через 24 ч после (Т1) для теста испытания долговременной памяти тех же самых крыс помещали в туже самую арену, как их помещали в фазе Т1. В фазе выбора (Т2) крысам предоставляли возможность исследовать открытое поле в течение 3 мин при наличии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянной бутылки янтарного цвета 12 см в высоту и 5 см в диаметре). Знакомые объекты были представлены в аналогичных текстурах, цветах и размерах. В течение испытания Т1 и Т2 отдельно секундомером регистрировали исследование каждого объекта (обозначаемого как обнюхивание, лизание, жевание или движение выбросами при направлении носа к объекту на расстоянии менее чем 1 см). Сидение на объекте не рассматривали как исследовательскую деятельность, тем не менее, это редко наблюдали.
Т1 представляет собой общее время, потраченное на знакомые объекты (а1+а2).
Т2 представляет собой общее время, потраченное на исследование знакомого объекта и нового объекта (а3+Ь).
Тест распознавания объекта проводили, как описано Еппасеиг А., Эе1асоиг 1.. 1988, А пето опе-1па1 1ез1 &г пеигоЬю1о§юа1 зйкйез о£ тетогу т га!з. Вейауюига1 йа!а, Вейау. Вгат Кез., 31, 47-59.
Для некоторых репрезентативных соединений демонстрировали положительные эффекты, указывающие, таким образом, на повышенное распознавание нового объекта; увеличенное время исследования для нового объекта и более высокий индекс различения.
| Номер примера | Доза мг/КГ/ п/о | Среднее значение времени исследования ± З.Е.М (сек) | Заключение | |
| Знакомый объект | Новый объект | |||
| 1 | 1 мг/кг | 5,96+1,03 | 14,86+1,92 | Активный |
| 5 | 3 мг/кг | 9,64+2,22 | 15,53+2,36 | Активный |
Пример 33. Водный лабиринт.
Устройство водного лабиринта состояло из круглого бассейна (диаметром 1,8 м, высотой 0,6 м), сконструированного из черного перспекса (ΎδΕ зуз!етз, Оегтапу), наполненного водой (24±2°С) и расположенного под широкоугольной видеокамерой для отслеживания животного. Платформу из перспекса 10 см2, лежащую на 1 см ниже поверхности вода, помещали в центр одного из четырех воображаемых
- 11 025136 квадрантов, которые оставались одинаковыми для всех крыс. Черный перспекс, используемый в конструкции лабиринта и платформы, не обеспечивал ориентиров, относящихся к лабиринту, для направления реакции избегания. В отличие от этого помещение для обучения обеспечивало несколько существенных не относящихся к лабиринту визуальных ориентиров для облегчения формирования пространственной карты, необходимой для научению избегания. Применяли автоматическую систему отслеживания |УИсото! 2 (5,51), ΤδΕ хуЧспъ. Сегтаиу]. Эта программа анализирует видеоизображения, получаемые через цифровую камеру и платы получения изображения, которые определяли длину пути, скорость плавания и число вхождений и продолжительность времени плавания, затраченного в каждом квадранте водного лабиринта.
| Номер примера | Обратимая амнезия, индуцированная скополамином |
| 10 | 3 и 10 мг/кг, п/к |
Claims (8)
1. Соединение общей формулы (I) о
где Кд независимо выбран из водорода, галогена, С1-8алкила или С1-8алкокси;
А представляет собой С1-8алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкилС1-8алкил;
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой СН2, О или или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она фурмарата; 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она гидрохлорида; 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она гидрохлорида;
3-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5 -ил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5 -ил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[2-фтор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)тартрата;
3-[2-фтор-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илэкси)-2-метилфенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)-тартрата; 3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 он-Ь(+)-тартрата;
3-[4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[3-бром-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]- 1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[3-бром-4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[3-бром-4-(1-изобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[3-бром-4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она;
- 12 025136
3-[6-(1 -циклопропилметилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-онЬ(+)-тартрата;
3-[6-(1 -изобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -он-Ь(+)тартрата;
3-[2-хлор-4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[2-хлор-4-( 1 -изопропилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[2-хлор-4-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[2-хлор-4-( 1 -изобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она;
3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она;
3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она;
3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она;
3-[2-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-5-ил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[2-фтор-4-( 1 -изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[2-фтор-4-( 1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она;
3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[4-(1 -изопропилпиперидин-4-илокси)-2-метилфенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она;
3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[4-(1 -циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 она;
3-[4-(1 -изобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она; 3-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-метоксифенил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[4-(1 -изопропилпиперидин-4 -илокси)-3 -метоксифенил] -1 -(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-она; 3-[4-(1 -циклобутилпиперидин-4-илокси)-3 -метоксифенил]-1-(пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она; 3-[6-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-она; 3-[6-(1 -изобутилпиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил] -1 -(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1 -она или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий (а) восстановительное аминирование соединения формулы (1) соединением формулы (2) в присутствии подходящего растворителя и восстановителя с получением соединения формулы (I), где все заместители являются такими, как определено в п.1, (Ь) необязательно преобразование соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 и 2 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения нарушений, опосредованных Н3-рецептором гистамина.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения клинических состояний, опосредованных Н3рецептором, таких как когнитивные расстройства при шизофрении, нарколепсия, ожирение, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, боль или болезнь Альцгеймера.
6. Способ лечения когнитивных расстройств при шизофрении, нарколепсии, ожирении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, боли или болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 и 2.
7. Применение соединения по любому из пп.1 и 2 для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с Н3-рецептором гистамина.
8. Применение соединения по п.7 для лечения клинических состояний, таких как когнитивные расстройства при шизофрении, нарколепсия, ожирение, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, боль или болезнь Альцгеймера.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3464CH2012 | 2012-08-23 | ||
| PCT/IN2012/000796 WO2014030170A1 (en) | 2012-08-23 | 2012-12-05 | Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590413A1 EA201590413A1 (ru) | 2015-06-30 |
| EA025136B1 true EA025136B1 (ru) | 2016-11-30 |
Family
ID=54187093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590413A EA025136B1 (ru) | 2012-08-23 | 2012-12-05 | Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9328092B2 (ru) |
| EP (1) | EP2888243B1 (ru) |
| JP (1) | JP5981654B2 (ru) |
| KR (1) | KR101707343B1 (ru) |
| CN (1) | CN104540812B (ru) |
| AP (1) | AP2014008139A0 (ru) |
| AU (1) | AU2012388383C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015001524B1 (ru) |
| CA (1) | CA2878217C (ru) |
| CY (1) | CY1118035T1 (ru) |
| DK (1) | DK2888243T3 (ru) |
| EA (1) | EA025136B1 (ru) |
| ES (1) | ES2592819T3 (ru) |
| HK (1) | HK1204620A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161167T1 (ru) |
| HU (1) | HUE030901T2 (ru) |
| IL (1) | IL236437A (ru) |
| LT (1) | LT2888243T (ru) |
| ME (1) | ME02519B (ru) |
| MX (1) | MX360001B (ru) |
| PL (1) | PL2888243T3 (ru) |
| PT (1) | PT2888243T (ru) |
| RS (1) | RS55158B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201408423XA (ru) |
| SI (1) | SI2888243T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600336B (ru) |
| WO (1) | WO2014030170A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11313246B2 (en) * | 2016-11-30 | 2022-04-26 | General Electric Company | Gas turbine engine wash system |
| WO2022113008A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Richter Gedeon Nyrt. | Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder |
| CN116693470A (zh) * | 2022-03-02 | 2023-09-05 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 组胺h3受体抑制剂及其医药用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005117865A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands |
| EP1761519B1 (en) * | 2004-06-21 | 2008-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as histamine receptor antagonists |
| WO2009013195A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0410657A (pt) * | 2003-06-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto |
| US8008301B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-08-30 | Eli Lilly And Company | Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses |
| JP4942654B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-05-30 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用 |
| CN101316838B (zh) * | 2005-11-30 | 2013-01-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物 |
| AU2007267184A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidinyl pyrimidine derivatives |
| CL2008002622A1 (es) | 2007-09-06 | 2009-11-27 | Glaxo Group Ltd | 1-(1-metiletil)-4-{[4-(tetrahidro-2h-piran-4-iloxi)fenil]carbonil}piperazina y su sal hidrocloruro; formas cristalinas de la sal; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o profilaxis de deterioro cognitivo, fatiga o trastorno del sueno. |
| US7799816B2 (en) | 2008-02-04 | 2010-09-21 | Roche Palo Alto Llc | Imidazolinylmethyl aryl sulfonamide |
| CN102046624A (zh) | 2008-03-31 | 2011-05-04 | 埃沃特克股份有限公司 | 作为组胺h3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物 |
| JP5780954B2 (ja) | 2008-05-08 | 2015-09-16 | エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類 |
| AU2010360038B2 (en) * | 2010-09-02 | 2014-05-15 | Suven Life Sciences Limited | Heterocyclyl compounds as Histamine H3 receptor ligands |
-
2012
- 2012-12-05 SG SG11201408423XA patent/SG11201408423XA/en unknown
- 2012-12-05 CA CA2878217A patent/CA2878217C/en active Active
- 2012-12-05 US US14/419,474 patent/US9328092B2/en active Active
- 2012-12-05 EA EA201590413A patent/EA025136B1/ru unknown
- 2012-12-05 KR KR1020157001952A patent/KR101707343B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-05 ES ES12844650.7T patent/ES2592819T3/es active Active
- 2012-12-05 AP AP2014008139A patent/AP2014008139A0/xx unknown
- 2012-12-05 LT LTEP12844650.7T patent/LT2888243T/lt unknown
- 2012-12-05 DK DK12844650.7T patent/DK2888243T3/en active
- 2012-12-05 AU AU2012388383A patent/AU2012388383C1/en active Active
- 2012-12-05 RS RS20160783A patent/RS55158B1/sr unknown
- 2012-12-05 BR BR112015001524-7A patent/BR112015001524B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-05 WO PCT/IN2012/000796 patent/WO2014030170A1/en active Application Filing
- 2012-12-05 PT PT128446507T patent/PT2888243T/pt unknown
- 2012-12-05 ME MEP-2016-190A patent/ME02519B/me unknown
- 2012-12-05 PL PL12844650T patent/PL2888243T3/pl unknown
- 2012-12-05 CN CN201280075253.4A patent/CN104540812B/zh active Active
- 2012-12-05 HU HUE12844650A patent/HUE030901T2/en unknown
- 2012-12-05 EP EP12844650.7A patent/EP2888243B1/en active Active
- 2012-12-05 SI SI201230707A patent/SI2888243T1/sl unknown
- 2012-12-05 MX MX2015000064A patent/MX360001B/es active IP Right Grant
- 2012-12-05 JP JP2015528009A patent/JP5981654B2/ja active Active
-
2014
- 2014-12-24 IL IL236437A patent/IL236437A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-02 HK HK15105257.0A patent/HK1204620A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-13 HR HRP20161167TT patent/HRP20161167T1/hr unknown
- 2016-09-22 CY CY20161100943T patent/CY1118035T1/el unknown
- 2016-09-23 SM SM201600336T patent/SMT201600336B/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005117865A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Naphthaline derivatives useful as histamine-3-receptor ligands |
| EP1761519B1 (en) * | 2004-06-21 | 2008-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as histamine receptor antagonists |
| WO2009013195A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9079888B2 (en) | Compounds as histamine H3 receptor ligands | |
| JP2003525938A (ja) | ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体 | |
| CN107406434B (zh) | 作为5-ht4受体激动剂的酰胺化合物 | |
| EA020227B1 (ru) | 1,2-дигидро-2-оксохинолиновые соединения в качестве лигандов рецептора 5-нт | |
| WO2011134296A1 (zh) | （6，7-二氢-2-硝基-5h-咪唑[2，1-b][1，3]噁嗪-6-基）酰胺化合物、其制备方法和用途 | |
| UA73176C2 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor | |
| EA025136B1 (ru) | Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина | |
| EA006507B1 (ru) | Новые замещенные 4-фенил-4-[1h-имидазол-2-ил] пиперидиновые производные и их применение в качестве селективных непептидных агонистов дельта-опиоидов | |
| EA022043B1 (ru) | Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора | |
| KR20160004274A (ko) | 5-ht4 수용체 효능제로서 5-아미노-퀴놀린-8-카르복사미드 유도체 | |
| NZ703323B2 (en) | Acrylamide compounds as histamine h3 receptor ligands |