CN107406434B - 作为5-ht4受体激动剂的酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，包括其立体异构体和可药用盐。本发明还涉及制备这样的化合物和包含这样的化合物的药物组合物的方法。本发明的化合物可用于治疗与5‑羟色胺4(5‑HT4)受体相关的多种病症。

Description

作为5-HT4受体激动剂的酰胺化合物
技术领域
本发明涉及作为5-羟色胺4(5-hydroxytryptamine 4，5-HT4)受体激动剂的式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐。本发明还描述了制备这样的化合物和包含这样的化合物的药物组合物的方法。
背景技术
5-HT4受体是5-羟色胺(5-HT)受体的七种亚型之一。其是和与腺苷酸环化酶的激活正相关的G-蛋白偶联的7次跨膜结构域蛋白(Molecular Pharmacology，1990，37，408-411)。发现5-HT4受体激动剂在治疗例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、精神分裂症、抑郁症、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)和数种其他精神病症的病症中具有潜在效用(Current Topics in Medicinal Chemistry， 2010，10，527-553)。已知5-HT4受体激动剂在啮齿类动物中的不同行为实验中改善记忆(Naunyn-Schmiedeberg′sArchives of Pharmacology，2003， 367：621-628)。5-HT4受体在调节突触可塑性和确定存储的突触信息的具体特性中也起关键作用(Cerebral Cortex，2005，15，1037-1043)。在大鼠、小鼠、豚鼠或死后人脑中使用5-HT4受体拮抗剂[125I]SB207710和 [3H]GR113808的放射自显影研究显示5-HT4受体以高密度存在于边缘系统(包括海马和额叶皮质)中(Neuropharmacology 1994，33，527-541； European Neuropsychopharmacology，2003，13，228-234)，表明5-HT4受体在记忆和认知中的作用。
市场上没有药物特异性地靶向阿尔茨海默病(AD)的细胞机制，即从淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)产生神经毒性淀粉样蛋白β-蛋白(amyloid β-protein，Aβ)。AD是一种进行性神经退行性病症，其特征是在患者脑中出现主要由淀粉样蛋白β-蛋白(Aβ) 构成的老年斑和发生神经原纤维缠结(Journal of Neuropathology&Experimental Neurology，1997，56，321-339)。AD患者还具有认知缺陷、长时程增强(long-term potentiation，LTP)受损、学习和记忆缺陷(Neuron， 2004，44，181-193)以及胆碱能神经传递的一致缺陷。
专利公开WO2005049608、WO2006090224、WO2011099305、 WO2011101774、WO2007048643、WO2007068739、WO2007096352、 US20080207690和US20080269211公开了一些5-HT4受体化合物。尽管文献中已经公开了数种5-HT4受体激动剂/部分激动剂，但迄今市场上尚未出现用于治疗痴呆相关性病症的靶向5-HT4受体的化合物，不管是激动剂还是部分激动剂。因此，具有开发用于治疗受5-HT4受体影响的病症具有新化学结构的新5-HT4受体激动剂/部分激动剂的需要和余地。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐的 5-HT4受体激动剂：
Figure BDA0001406810230000021
其中，
Figure BDA0001406810230000022
是
Figure BDA0001406810230000023
X是卤素或氢；
Figure BDA0001406810230000031
是
Figure BDA0001406810230000032
Figure BDA0001406810230000033
Figure BDA0001406810230000034
是连接点；
“--------”是键或没有键；
R1是氢、氟或羟基；
R2在每次出现时是氢或氟；
“n”为1或2。
在另一方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐的方法。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐，其用作5-HT4受体激动剂。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐，其用于治疗选自AD、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病或精神病症的多种病症。
在另一方面，本发明涉及用于治疗与5-HT4受体相关的病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐用于制备用于治疗与5-HT4受体相关的病症的药物的用途。
本发明的代表性化合物包括以下所述的那些。本发明不应被解释为局限于这些化合物。
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺半富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(环丁基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3- 二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(环丁基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3- 二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-溴-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-溴-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-羟基-4-哌啶基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-羟基-4-哌啶基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7- 甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基} 苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基} 苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-溴-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；以及
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺。
附图简述
图1：测试化合物对小鼠脑皮质sAPPα水平的作用
图2：测试化合物对来自雄性Wistar大鼠腹侧海马的乙酰胆碱的调节的作用
图3：测试化合物对来自雄性Wistar大鼠腹侧海马的乙酰胆碱的调节的作用的评价
图4：测试化合物对来自雄性Wistar大鼠额叶皮质的乙酰胆碱的调节的作用
图5：测试化合物对来自雄性Wistar大鼠腹侧海马的乙酰胆碱的调节的作用的评价
发明详述
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“激动剂”意指完全激动剂或部分激动剂。
短语“治疗有效量”定义为本发明化合物的以下量：(i)治疗本文所述的特定疾病、病症或障碍，(ii)消除本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状，(iii)延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发生。
商业试剂不经进一步纯化即可使用。RT定义为环境温度范围，通常为约25℃至约35℃。除非另有说明，否则所有的质谱均使用ESI条件获得。1H-NMR谱在Bruker仪器上在400MHz下记录。使用氘代氯仿、甲醇或二甲基亚砜作为溶剂。使用TMS作为内部参照标准。化学位移值以百万分之一(δ)的值表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰， bs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰， dd＝双双峰，dt＝双三重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰。色谱是指使用100 至200目硅胶进行并在氮气压力(快速色谱)条件下实施的柱色谱。
实施方案
式(I)化合物可涉及下述实施方案。应理解，下述实施方案是对本发明的说明，并不旨在将权利要求书限制于所例示的具体实施方案。
根据一个实施方案，提供了式(Ia)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000111
其中，
Figure BDA0001406810230000112
是
Figure BDA0001406810230000113
X是氯、溴或氢；
Figure BDA0001406810230000114
是
Figure BDA0001406810230000115
Figure BDA0001406810230000116
Figure BDA0001406810230000117
是连接点；
R1是氢、氟或羟基。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Ib-1)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000118
其中，
Figure BDA0001406810230000121
是
Figure BDA0001406810230000122
Figure BDA0001406810230000123
是连接点；
X是氯。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Ib-2)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000124
其中，
Figure BDA0001406810230000125
是
Figure BDA0001406810230000126
Figure BDA0001406810230000127
是连接点；
X是氯。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Ic-1)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000128
其中，
Figure BDA0001406810230000131
是
Figure BDA0001406810230000132
Figure BDA0001406810230000133
是连接点；
X是氯。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Id-1)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000134
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000135
是
Figure BDA0001406810230000136
Figure BDA0001406810230000137
是连接点；
X是氯或溴；
R2是氢或氟。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Id-2)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000138
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000141
是
Figure BDA0001406810230000142
Figure BDA0001406810230000143
是连接点；
X是氯；
R2是氢或氟。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Ie-1)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000144
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000145
是
Figure BDA0001406810230000147
Figure BDA0001406810230000148
是连接点；
X是氯。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(Ie-2)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000149
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000151
是
Figure BDA0001406810230000152
Figure BDA0001406810230000153
是连接点；
X是氯。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(If-1)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000154
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000155
是
Figure BDA0001406810230000156
Figure BDA0001406810230000157
是连接点；
X是氯或溴；
R2是氢或氟；
“n”为1或2。
根据另一个实施方案，提供了来自式(I)化合物的式(If-2)化合物或其立体异构体及其可药用盐：
Figure BDA0001406810230000161
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure BDA0001406810230000162
是
Figure BDA0001406810230000163
Figure BDA0001406810230000164
是连接点；
X是氯；
“n”为1或2。
根据另一个实施方案，提供了式(I)化合物，
其中：
Figure BDA0001406810230000165
是
Figure BDA0001406810230000166
X是氯、溴或氢；
Figure BDA0001406810230000167
是
Figure BDA0001406810230000168
Figure BDA0001406810230000169
Figure BDA0001406810230000171
是连接点；
R1是氢。
根据另一个实施方案，提供了式(I)化合物，其中：R1是氢。
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
可以使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可以配制成用于经口给药。这样的药物组合物及其制备方法是本领域公知的 (The Science and Practice of Pharmacy，D.B.Troy，第21版，Williams& Wilkins，2006)。
活性化合物的剂量可以根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素以及这样的其他因素而变化。因此，关于通式(I)化合物、其立体异构体及其可药用盐的药理学有效量的任何参考均涉及上述因素。
制备方法
可以使用如下所示的方案I至VI制备式(I)化合物：
方案I：
Figure BDA0001406810230000172
Figure BDA0001406810230000173
是
Figure BDA0001406810230000174
Figure BDA0001406810230000175
R1是氢或氟；
m为0或1；
“--------”是键或没有键；
R6是异丙基或环丁基。
在上述方案I中，所有其余的符号均如上文所限定。
根据方案I制备式(Ia)化合物。
通过还原性胺化使式(II)化合物与式(III)化合物偶联以形成式(Ia)化合物。反应可以在例如三乙酰氧基硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、亚硫酸氢钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠等的还原剂存在下并且优选地通过使用三乙酰氧基硼氢化钠来进行。
该反应优选地在例如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用二氯乙烷或二氯甲烷来进行。反应在室温(RT)下进行。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
式(II)化合物可以使用制备7、8、9、11、12、15、16和19中提及的类似方法来制备。
式(II)和(III)的化合物可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
方案II：
Figure BDA0001406810230000181
R1是氢；
“--------”是键。
在方案II中，Ar如上文所限定。
根据方案II制备式(Ib-1)和(Ib-2)的化合物。
使式(II)化合物与化合物(IV)偶联以形成式(Ib-1)化合物。该反应在例如甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用甲醇来进行。反应可以在例如三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用三乙胺来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为70℃至86℃，优选在74℃至 82℃的温度。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
在二乙基氨基三氟化硫的存在下，将式(Ib-1)化合物转化成式(Ib-2) 化合物。该反应在例如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用二氯甲烷来进行。反应在 RT下进行。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
式(II)化合物可以使用制备8、12和19来制备。
式(II)和(IV)的化合物可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
方案III：
Figure BDA0001406810230000191
R1是羟基；
“--------”是没有键。
在方案III中，Ar如上文所限定。
根据方案III制备式(Ic-1)化合物。
使式(II)化合物与化合物(IV)偶联以形成式(Ic-1)化合物。该反应在例如甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用甲醇来进行。反应可以在例如三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用三乙胺来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为70℃至86℃，优选在74℃至 82℃的温度。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
式(II)化合物可以使用制备14来制备。
式(II)和(IV)的化合物可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
方案IV：
Figure BDA0001406810230000201
R2是氢或氟；
在方案IV中，所有符号均如上文所限定。
根据方案IV制备式(Id-1)和(Id-2)的化合物。
使式(IIa)化合物与化合物(V)偶联以形成式(Id-1)化合物。该反应在例如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用甲醇来进行。反应可以在例如三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用三乙胺来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为65℃至85℃，优选在70℃至 80℃的温度。反应在RT下进行。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
在二乙基氨基三氟化硫的存在下，将式(Id-1)化合物氟化以形成式 (Id-2)化合物。该反应在例如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用二氯甲烷来进行。反应在RT下进行。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
式(IIa)化合物可以使用用于制备7、8、9、11、12、13、15、16、17 和19的类似方法来制备。
式(IIa)和(V)的化合物可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
方案V：
Figure BDA0001406810230000211
R1是氢。
在方案V中，所有符号均如上文所限定。
根据方案V制备式(Ie-1)和(Ie-2)的化合物。
使式(II)化合物与化合物(VI)偶联以形成式(Ie-1)化合物。该反应在例如乙腈、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用乙腈来进行。反应可以在例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用碳酸钾来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为75℃至95℃，优选在80℃至90℃的温度。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
在碳酸铯和碘化钾的存在下使式(II)化合物与化合物(VII)偶联以形成式(Ie-2)化合物。该反应在例如二甲基甲酰胺、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用二甲基甲酰胺来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为110℃至130℃，优选在115℃至125℃的温度。反应的持续时间可以为23至25小时，优选24小时的时间。
式(II)化合物可以使用制备7、8、15和16来制备。
化合物(VII)可以使用制备20来制备。
式(II)化合物以及化合物(VI)和(VII)可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
方案VI：
Figure BDA0001406810230000221
R2是氢或氟。
在方案VI中，所有符号均如上文所限定。根据方案VI制备式(If-1) 和(If-2)的化合物。
使式(IIa)化合物与式(VIII)化合物偶联以形成式(If-1)化合物。该反应在例如乙腈甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用乙腈来进行。该反应可以在例如碳酸氢钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用碳酸钾来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为75℃至95℃，优选在82℃至 88℃的温度。反应的持续时间可以为4至8小时，优选5至7小时的时间。
使式(IIa)化合物与式(IX)化合物偶联以形成式(X)化合物。该反应在例如乙腈、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用乙腈来进行。该反应可以在例如碳酸氢钾、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等碱或其混合物的碱存在下并且优选地通过使用碳酸氢钾来进行。基于溶剂的选择，反应温度可以为75℃至95℃，优选在82℃至88℃的温度。反应的持续时间可以为10至14小时，优选11至13小时的时间。
在二乙基氨基三氟化硫的存在下，使式(X)化合物氟化以形成式(If-2) 化合物。该反应在例如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物的溶剂中并且优选地通过使用二氯甲烷来进行。反应在RT下进行。反应的持续时间可以为10至14 小时，优选11至13小时的时间。
式(IIa)化合物可以使用制备7、8、9、11、12、15、16和19来制备。
式(IIa)、(VIII)和(IX)的化合物可以是可商购获得的，或者可以通过常规方法或使用已知方法通过修改来制备。
如果需要，可以通过与合适的酸或酸衍生物反应来常规地制备式(I) 化合物的可药用盐。
合适的可药用盐对于本领域技术人员是明显的，并且包括Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19中所述的那些。与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸，或者例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸的有机酸形成盐。式(I)化合物的最优选盐是酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐和盐酸盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构体形式(例如非对映体和对映体)存在，并且本发明延伸到这些立体异构体形式中的每一种及其混合物，包括外消旋物。不同的立体异构体形式可以通过常规方法彼此分离，或者可以通过立体特异性或不对称合成获得任何给定的异构体。本发明还延伸到互变异构体形式及其混合物。
一般来说，立体异构体通常作为外消旋物获得，所述外消旋物可以以本身已知的方式分离成光学活性异构体。在通式(I)化合物具有一个不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-形式、L-形式和D，L-混合物，在通式(I) 化合物包含多个不对称碳原子的情况下，非对映体形式和本发明延伸到这些立体异构体形式中的每一种及其混合物，包括外消旋物。具有不对称碳并且通常作为外消旋物获得的那些通式(I)化合物可以通过常规方法彼此分离，或者可以通过立体特异性或不对称合成获得任何给定的异构体。然而，也可以从一开始就使用光学活性化合物，然后作为最终化合物获得相应的光学活性对映体或非对映体化合物。
通式(I)化合物的立体异构体可以通过以下所示的一种或更多种方式制备：
i)一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。
ii)在还原过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体以及金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选地为手性膦 (Principles of Asymmetricsynthesis，J.E.Baldwin编辑，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可以通过常规方法，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐来解析。然后，可以通过例如分级结晶、色谱等的方法分离所得非对映体混合物，之后是通过水解衍生物分离光学活性产物的另外步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)立体异构体的混合物可以通过例如微生物解析的常规方法，解析与手性酸或手性碱形成的非对映体盐来解析。
可以使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
实施例
根据以下实验操作使用合适的材料和条件制备本发明化合物。
制备1：5-氨基-6-氯-色满-8-羧酸的制备
Figure BDA0001406810230000251
步骤(i)：4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000252
在0℃下将硫酸(H2SO4)(200mL)滴加到4-氨基-2-羟基苯甲酸(100 克，0.653摩尔)在甲醇(MeOH)(1500mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料在搅拌下缓慢加热至80℃，并在相同温度下搅拌6小时，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。将反应物料冷却至室温(RT) 并蒸发MeOH。将残余物溶解在水中，并通过使用氢氧化钠(NaOH)溶液将pH调节至约7。过滤所得固体。将固体物料溶解在二氯甲烷(DCM) (2000mL)中并用盐水溶液(500mL)洗涤。将有机相经硫酸钠(Na2SO4) 干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：98.3克(产率：90％)。
1H-NMR(δppm)：3.76(3H，s)，5.97-5.98(1H，d，J＝1.88Hz)，6.08-6.12(3H，m)，7.42-7.44(1H，d，J＝8.72Hz)，10.75(1H，s)；
质量(m/z)：168.1(M+H)+.
步骤(ii)：4-乙酰基氨基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000253
在0℃下将乙酸酐(Ac2O)(66.50mL，0.704摩尔)滴加到4-氨基-2- 羟基苯甲酸甲酯(98克，0.586摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(980 mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料缓慢升高至10℃，并在相同温度下搅拌4小时，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料倒入冷却水 (1000mL)中并搅拌30分钟。过滤所得固体，并将其溶解在乙酸乙酯 (EtOAc)(1000mL)中。将有机相用盐水溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：88.8克(产率：72.4％)。
1H-NMR(δppm)：2.03(3H，s)，3.82(3H，s)，7.00-7.03(1H，dd，J＝8.68，1.60Hz)，7.33 -7.34(1H，d，J＝1.72Hz)，7.66-7.68(1H，d，J＝8.72Hz)，10.18(1H，bs)，10.57(1H，s)；
质量(m/z)：210.2(M+H)+.
步骤(iii)：4-乙酰基氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000261
在RT下，将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(69克，0.509摩尔)添加到4-乙酰基氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(88.8克，0.424摩尔，在上述步骤中获得)在1，2-二氯乙烷(2L)中的搅拌溶液中。将反应物料缓慢加热至 80℃，并在相同温度下进一步搅拌4小时，同时通过TLC监测反应进程。将物料冷却至RT，并蒸发1，2-二氯乙烷。将残余物用水(1L)稀释，并过滤所得固体。将所得固体溶解在DCM(2L)中并用盐水溶液(500mL) 洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：97克(产率：93.9％)。
1H-NMR(δppm)：2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，7.72(1H，s)，7.76(1H，s)，9.48(1H，bs)，10.49(1H，s)；
质量(m/z)：244.1(M+H)+，246.0(M+H)+.
步骤(iv)：4-乙酰基氨基-5-氯-2-(炔丙基氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000271
在0℃下，将炔丙基溴(53.57mL，0.479摩尔)添加到4-乙酰基氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(97克，0.399摩尔，在上述步骤中获得)和碳酸钾(K2CO3)(110.17克，0.798摩尔)在二甲基甲酰胺(DMF)(1L) 中的搅拌溶液中。然后，将反应物料缓慢升高至RT，并在相同温度下进一步搅拌28小时，同时通过TLC监测反应进程。将物料倒入冷却水(10 L)中，并在RT下搅拌1小时。将所得固体过滤，用正己烷(3×500mL) 洗涤并溶解在EtOAc(3L)中。将有机相用盐水溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：99.6克(产率：88.64％)。
1H-NMR(δppm)：2.15(3H，s)，3.62(1H，s)，3.77(3H，s)，4.81-4.82(2H，d)，7.75(1H， s)，7.90(1H，s)，9.60(1H，s)；
质量(m/z)：282.0(M+H)+，284.1(M+H)+.
步骤(v)：5-乙酰基氨基-6-氯-2H-色烯-8-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000272
将4-乙酰基氨基-5-氯-2-炔丙基氧基苯甲酸甲酯(99克，0.509摩尔，在上述步骤中获得)在导热姆(dowtherm)(495mL)中的搅拌溶液在 240℃下加热4小时。通过TLC监测反应进程。将反应物料冷却至60℃，缓慢倒入正己烷(3.5L)中并搅拌1小时。将所得固体过滤，溶解在DCM (2L)中，并用盐水溶液(500mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷 (60∶40)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：38.0克(产率：38.3％)。
1H-NMR(δppm)：2.06(3H，s)，3.77(3H，s)，4.82-484(2H，m)，6.01-6.06(1H，m)，6.40-6.43(1H，m)，7.57(1H，s)，9.77(1H，s)；
质量(m/z)：282.0(M+H)+，284.0(M+H)+.
步骤(vi)：5-乙酰基氨基-6-氯-2H-色满-8-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000281
在4小时的时间内，将氢气通入5-乙酰基氨基-6-氯-2H-色烯-8-羧酸甲酯(38克，0.134摩尔，在上述步骤中获得)和氢氧化钯(19克，50％ w/w)在乙醇(540mL)中的搅拌溶液中，同时通过TLC监测反应进程。通过硅藻土床过滤反应物料，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。重量：34.7克(产率：90.69％)。
1H-NMR(δppm)：1.85-1.88(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56-2.61(2H，m)，3.76(3H，s)，4.13-4.15(2H，m)，7.54(1H，s)，9.65(1H，s)；
质量(m/z)：284.1(M+H)+，286.1(M+H)+.
步骤(vii)：5-氨基-6-氯色满-8-羧酸的制备
在RT下，将5-乙酰基氨基-6-氯-2H-色满-8-羧酸甲酯(34.7克，0.122 摩尔，在上述步骤中获得)添加到1.7N NaOH溶液(861mL)中并搅拌 8小时，同时通过TLC监测反应进程。将物料冷却至0℃，并用5N盐酸酸化至pH约3。将所得固体过滤，溶解在四氢呋喃(THF)∶EtOAc(20∶80， 1L)中并用盐水溶液(200mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：25克(产率：89.79％)。
1H-NMR(δppm)：1.88-1.97(2H，m)，2.49-2.52(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，5.75(2H，bs)，7.47(1H，s)，11.75(1H，bs)；
质量(m/z)：228.1(M+H)+，230.0(M+H)+.
制备2：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的制备
Figure BDA0001406810230000291
步骤(i)：4-乙酰基氨基-5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000292
在RT下，将苄基三甲基二氯碘酸铵(17.33克，0.0498摩尔)分撮 (pinchwise)添加到4-乙酰基氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(12.13克， 0.0498摩尔，在上述制备1的步骤(iii)中获得)和碳酸氢钠(NaHCO3) (10.46克，0.124摩尔)在DCM和MeOH(120mL∶50mL)的混合物中的搅拌溶液中。将反应物料搅拌18小时，并在真空下蒸发溶剂。将残余物倒入冷却水(500mL)中并搅拌1小时。将所得固体溶解在氯仿(500 mL)中，并用偏亚硫酸氢钠溶液(3×250mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：15.8克(产率：85.8％)。
1H-NMR(δppm)：2.05(3H，s)，3.92(3H，s)，7.78(1H，s)，9.98(1H，s)，11.29(1H，bs)；质量(m/z)：370.1(M+H)+，372.0(M+H)+.
步骤(ii)：4-乙酰基氨基-5-氯-2-三甲基硅烷基苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000293
将4-乙酰基氨基-5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(15.8克，0.0427摩尔，在上述步骤中获得)、三甲基甲硅烷基乙炔、碘化铜(I)和反式-双(三苯基膦)氯化钯(II)在三乙胺(TEA)和1，4-二氧杂环己烷(10mL∶80mL) 中的溶液在70℃下搅拌6小时。将反应物料缓慢冷却至RT并在真空下浓缩溶剂，将所得浆料用1，1，3，3-四甲基胍(10.09克，0.0876摩尔)在甲苯 (100mL)中的溶液处理。将反应物料回流3小时，冷却至RT，并用氯仿(400mL)稀释。通过过滤分离未溶解的无机固体。将滤液用水(250 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(20∶80)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：4.0克(产率：69％)。
1H-NMR(δppm)：0.34(9H，s)，2.14(3H，s)，3.91(3H，s)，7.06(1H，s)，7.85(1H，s)，10.12(1H，s)；
质量(m/z)：340.3(M+H)+，342.2(M+H)+.
步骤(iii)：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的制备
将氢氧化钾(2.3克，0.029摩尔)分撮添加到4-乙酰基氨基-5-氯-2- 三甲基硅烷基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4.0克，0.011摩尔，在上述步骤中获得)在水和1，4二氧杂环己烷(20mL∶20mL)的混合物中的搅拌溶液中。将反应物料在70℃下搅拌18小时，冷却至RT，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)洗涤。将水层用5N HCl(pH≈4)酸化，过滤所得固体并在高真空下干燥，得到标题化合物。
重量：1.65克(产率：66.7％)。
1H-NMR(δppm)：6.63(2H，bs)，7.21-7.22(1H，d，J＝2.07Hz)，7.63(1H，s)，7.88-7.89(1H，d，J＝2.00Hz)；
质量(m/z)：210.2(M-H+)，212.3(M-H+).
制备3：4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸的制备
Figure BDA0001406810230000301
步骤(i)：4-乙酰基氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001406810230000311
将4-乙酰基氨基-5-氯-2-炔丙基氧基苯甲酸甲酯(14.83克，0.052摩尔)在N-甲基吡咯烷中的溶液在回流温度下搅拌5小时，同时通过TLC 监测反应进程。将物料冷却至RT并倒入冷却水(150mL)中。使用6N NaOH将溶液pH调节至约9.5，并用DCM(3×100mL)萃取产物。将合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用 MeOH∶EtOAc(10∶90)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：11.77克(产率：79.36％)。
1H-NMR(δppm)：2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，3.98(3H，s)，6.45(1H，s)，7.48(1H，bs)，7.90(1H，s)；
质量(m/z)：282.0(M+H)+，284.0(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸的制备
将氢氧化钾(3.2克，0.057摩尔)分撮添加到4-乙酰基氨基-5-氯-2- 甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4.0克，0.014摩尔，在上述步骤中获得)在水和1，4-二氧杂环己烷(15mL∶15mL)的混合物中的搅拌溶液中，并将反应物料加热至85℃持续18小时的时间，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)洗涤。将水相用5NHCl(pH≈4)酸化，过滤所得固体并在高真空下干燥，得到标题化合物。
重量：2.93克(产率：91.56％)。
1H-NMR(δppm)：2.38(3H，s)，6.43(2H，bs)，6.77(1H，s)，7.52(1H，s)，12.43(1H，bs)；质量(m/z)：226.2(M+H)+，228.0(M+H)+.
制备4：6-氨基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000321
步骤(i)：(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇的制备
Figure BDA0001406810230000322
在6小时的时间内，将氢气通入(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(15.50克，0.076摩尔)和氢氧化钯(7.75克，50％w/w)在MeOH (150mL)中的搅拌溶液中，同时通过TLC监测反应进程。通过硅藻土床过滤反应物料，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：8.20克(产率：69％)。
1H-NMR(δppm)：0.89-0.96(1H，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.94-3.96(1H，m)；
质量(m/z)：114.3(M+H)+.
步骤(ii)：6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000323
在10℃下，将二碳酸二叔丁酯(16.96克，0.077摩尔)添加到(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(8.00克，0.07摩尔，在上述步骤中获得)和 TEA(11.40克，0.112摩尔)在DCM(150mL)中的溶液中。将反应物料在10℃下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料用冷却水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷 (50∶50)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：7.84克(产率：52％)。
1H-NMR(δppm)：0.92-0.97(1H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)，3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.61-3.64(1H，m)；
质量(m/z)：214.2(M+H)+.
步骤(iii)：6-甲磺酰氧基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000331
在0℃下，将甲磺酰氯(4.42克，0.038摩尔)在DCM(25mL)中的溶液添加到6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(7.80克， 0.036摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(5.58克，0.055摩尔)在DCM (100mL)中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜，同时通过TLC 监测反应进程。将反应物料用冷却水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：9.30克(产率：87％)。
1H-NMR(δppm)：1.11-1.15(1H，m)，1.40-1.42(1H，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)，3.17-3.19(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m)；
步骤(iv)：6-叠氮基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000332
在10℃下，将叠氮化钠(7.30克，0.112摩尔)添加到6-甲磺酰氧基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(9.30克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和碳酸钾(11.00克，0.079摩尔)在DMF(100mL)中的溶液中。然后，将反应物料在RT下搅拌过夜，并倒入冷却水(200mL) 中。用EtOAc(3×150mL)萃取产物，将合并的有机相用冷却水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：7克(产量：90％)。
1H-NMR(δppm)：0.97-1.00(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.22-3.27(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m)；
步骤(v)：6-氨基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
将6-叠氮基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.50克，0.006 摩尔，在上述步骤中获得)在THF(30mL)和水(3mL)的混合物中的溶液用三苯基膦(2.1克，0.008摩尔)处理。将反应物料在RT下搅拌 36小时并在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用 TEA∶MeOH∶DCM(2∶8∶90)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：1.20克(产率：90％)。
1H-NMR(δppm)：0.66-0.70(1H，m)，0.95-0.99(1H，t)，1.17-1.19(1H，m)，1.33(9H，s)，1.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs)；
质量(m/z)：213.3(M+H)+.
制备5：4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000341
步骤(i)：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000342
在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物(13.3克，0.06摩尔)添加到氢化钠(在油中的60％分散体，3.0克，0.126摩尔)在THF(150mL)中的搅拌溶液中。将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下再搅拌 2小时。然后，将反应物料冷却至10℃，并在相同温度下添加在THF(50 mL)中的N-Boc哌啶-4-酮(10克，0.05摩尔)溶液。然后，将反应物料温度缓慢升高至RT，在相同温度下搅拌3小时，并在冷却水(300mL) 上淬灭，用DCM(3×150mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(100 mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(15∶85)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：7.1克(产率：66％)。
1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)；质量(m/z)：214.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000351
在RT下，将二苄胺(7.98克，0.04摩尔)添加到1-氧杂-6-氮杂螺[2.5] 辛烷-6-羧酸叔丁酯(7.86克，0.036摩尔，在上述步骤中获得)和TEA(11.19 克，0.118摩尔)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中。将反应物料温度缓慢升高至75℃，并在相同温度下再搅拌38小时。反应完成后，将反应物料在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(15∶85)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：7.1克(产率：46％)。
1H-NMR(δppm)：1.43(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，2.92(1H，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64-3.67(4H，m)，3.69-3.84 (2H，m)，7.16-7.35(10H，m)；质量(m/z)：411.3(M+H)+
步骤(iii)：4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000352
在-40℃下，将二乙基氨基三氟化硫(DAST)(3.3克，0.02摩尔)添加到4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7克，0.017 摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下搅拌过夜。将反应物料在冷却水(100mL)中淬灭。使用氨水将物料的pH调节至约9.5，并用 DCM(3×50mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(75mL)、盐水溶液(75mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(5∶95)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：4.35克(产率：61％)。
1H-NMR(δppm)：1.45(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64-3.67(4H，m)，3.69-3.84(2H，m)，7.16 -7.35(10H，m)；
质量(m/z)：413.3(M+H)+.
步骤(iv)：4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在8小时的时间内，将氢气通入4-[(N，N-二苄基氨基)甲基]-4-氟哌啶 -1-羧酸叔丁酯(1.37克，3.28毫摩尔，在上述步骤中获得)和氢氧化钯 (1.37克，50％w/w)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中。通过TLC 监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应物料，并将滤液在旋转真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.66克(产率：85％)。
1H-NMR(δppm)：1.38(9H，s)，1.44-1.71(6H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.95-3.04(2H，m)，3.73-3.76(2H，m)；
质量(m/z)：233.2(M+H)+.
制备6：4-氨基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001406810230000361
在RT下，将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.5克，2.34 毫摩尔，在制备5的步骤(i)中获得)添加到甲醇氨溶液(20mL，14.83％ w/v)中。然后，将反应物料在RT下在密闭容器中搅拌40小时。将反应物料在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.41克(产率：76％)。
1H-NMR(δppm)：1.35-1.69(16H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.81-3.90(2H，m)；
质量(m/z)：231.3(M+H)+.
制备7：5-氨基-6-氯-N-(4-哌啶基甲基)色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000371
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000372
将5-氨基-6-氯-色满-8-羧酸(0.40克，1.758毫摩尔，在制备1中获得)和羰基二咪唑(CDI)(0.427克，2.637毫摩尔)在DCM(15mL) 中的溶液在RT下搅拌2小时，并添加4-氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.45 克，2.109毫摩尔)在DCM(10mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，用冷却水(20mL)、盐水溶液(20mL) 洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(80∶20)进一步纯化，得到标题化合物。重量：0.595克(产率：79.9％)。
1H-NMR(δppm)：1.21-1.29(4H，m)，1.34(9H，s)，1.51-1.70(3H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.41-2.46(2H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.86-3.92(2H，m)，4.15-4.17(2H，m)，5.55 (2H，bs)，7.53(1H，s)，7.91-7.94(1H，t)；质量(m/z)：424.2(M+H)+，426.3(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-(4-哌啶基甲基)色满-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.508克，13.93毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺 (0.59克，1.393毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(15mL)中。使用氨水溶液将pH调至约9.5，并用DCM(3 ×100mL)萃取产物。将合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL) 洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.425克(产率：95％)。
1H-NMR(δppm)：1.20-1.30(4H，m)，1.55-1.62(3H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.41-2.46(3H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，4.15-4.17(2H，m)，5.55(2H，bs)， 7.54(1H，s)，7.90-7.93(1H，t)；质量(m/z)：324.2(M+H)+，326.3(M+H)+.
制备8：5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000381
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基} 色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000382
将5-氨基-6-氯色满-8-羧酸(2.80克，0.012摩尔，在制备1中获得) 和CDI(2.79克，0.017摩尔)在DCM(280mL)中的溶液在RT下搅拌2小时。在RT下，添加6-氨基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3.13克，0.013摩尔，在制备4中获得)在DCM(30mL)中的溶液。将反应物料在RT下搅拌过夜(12小时)。将反应物料用冷却水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：3.68克(产率：71.04％)。
1H-NMR(δppm)：1.34(9H，s)，1.43-1.55(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.44-2.49(3H，m)，3.14-3.38(6H，m)，4.18-4.21(2H，m)，5.59(2H，bs)，7.57(1H，s)，8.02-8.05(1H， t)；
质量(m/z)：422.2(M+H)+，424.2(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(37％w/w，3.18克，87.12毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满 -8-甲酰胺(3.68克，8.73毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(35mL) 中的搅拌溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜。将反应物料浓缩，将所得浆料溶解在水(45mL)中，使用氨水溶液将pH调节至约9.5，并用 DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机相用水(25mL)、盐水溶液(25 mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。重量：2.7克(产率：96.42％)。
1H-NMR(δppm)：1.22-1.30.(3H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.43-2.79(6H，m)，3.12-3.15(2H，m)，3.30-3.35(1H，m)，4.18-4.21(2H，m)，5.60(2H，bs)，7.59(1H，s)，7.95- 7.98(1H，t)；质量(m/z)：322.3(M+H)+，324.3(M+H)+.
制备9：5-氨基-6-氯-N-[(4-氟-4-哌啶基)甲基]色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000391
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000401
将5-氨基-6-氯-色满-8-羧酸(2克，87.91毫摩尔，在制备1中获得) 和CDI(2.13克，13.18毫摩尔)在DCM(100mL)中的溶液在RT下搅拌2小时。然后，添加4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.44克， 10.51毫摩尔，在制备5中获得)在DCM(20mL)中溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)。反应完成后，将反应物料用冷却水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.73克(产率：47.16％)。
1H-NMR(δppm)：1.35(9H，s)，1.49-1.66(4H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.42-2.46(2H，m)，2.95-2.97(2H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)，4.16-4.18(2H，m)， 5.62(2H，bs)，7.56(1H，s)，7.99-8.02(1H，t)；
质量(m/z)：442.3(M+H)+，444.2(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-[(4-氟-4-哌啶基)甲基]色满-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(20％w/w，1.51克，414.5毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺 (1.83克，41.44毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(30mL)中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(35mL)中。使用氨水溶液将pH调至约9.5，并用DCM(3×20mL)萃取产物。将合并的有机相用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：1.40克(产率：99％)。
1H-NMR(δppm)：1.56-1.70(4H，m)，1.94-1，97(2H，m)，2.42-2.49(3H，m)，2.65-2.73(4H，m)，3.45-3.53(2H，m)，4.19-4.21(2H，m)，5.64(2H，bs)，7.61(1H，s)，7.98- 8.01(1H，t)；
质量(m/z)：342.3(M+H)+，344.2(M+H)+.
制备10：5-氨基-6-氯-N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000411
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000412
将5-氨基-6-氯色满-8-羧酸(0.200克，0.878毫摩尔，在制备1中获得)和羰基二咪唑(CDI)(0.170克，1.054毫摩尔)在DCM(6mL) 中的溶液在RT下搅拌2小时。然后，添加4-氨基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.222克，0.967毫摩尔)在DCM(4mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜。将反应物料用冷却水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.266克(产率：69％)。
1H-NMR(δppm)：1.24-1.32(4H，m)，1.36(9H，s)，1.54-1.70(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.41-2.46(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.34-3.36(2H，d)，3.86-3.94(2H，m)，4.80 (1H，s)，5.56(2H，bs)，7.54(1H，s)，7.92-7.94(1H，t)；
质量(m/z)：440.1(M+H)+，442.3(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]色满-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(30％w/w，0.110克，3.026毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.266克，0.605毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(10mL) 中的溶液中，并将反应物料在RT下搅拌2小时。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(15mL)中。使用氨水将pH调节至约9.5，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取产物。将合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.178克(产率：87％)。
1H-NMR(δppm)：1.26-1.34(4H，m)，1.57-1.69(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，3.08-3.11(3H，m)，3.38-3.41(2H，d)，3.88-3.98(2H，m)，4.75(1H，s)， 5.65(2H，bs)，7.58(1H，s)，7.95-7.97(1H，t)；
质量(m/z)：340.1(M+H)+，342.4(M+H)+.
制备11：4-氨基-5-氯-N-(4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000421
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000422
将4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸(0.50克，2.362毫摩尔，从制备2获得)和CDI(0.421克，2.599毫摩尔)在DCM(3mL)中的溶液在RT 下搅拌2小时。添加4-氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.658克，3.071毫摩尔)在DCM(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)。反应完成后，将反应物料用冷却水(20mL)、盐水溶液 (20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(50∶50)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.611克(产率：64.3％)。
1H-NMR(δppm)：0.98-1.07(2H，m)，1.37(9H，s)，1.63-1.66(2H，m)，1.71-1.75(1H，m)，2.66-2.78(2H，m)，3.18-3.21(2H，m)，3.90-3.93(2H，m)，6.41(2H，bs)，7.24- 7.25(1H，d，J＝1.96Hz)，7.58(1H，s)，7.79-7.82(1H，t)，7.91(1H，d，J＝2.00Hz)；
质量(m/z)：408.1(M+H)+，410.1(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-4-氯-N-(4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.273克，7.49毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺 (0.611克，1.498毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜，浓缩，并将浆料溶解在冷却水(15 mL)中。使用氨水将pH调节至约9.5，并用DCM(3×100mL)萃取产物。将合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.415克(产率：90％)。
1H-NMR(δppm)：1.02-1.13(2H，m)，1.60-1.66(3H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.86-2.96(3H，m)，3.16-3.19(2H，m)，6.41(2H，bs)，7.25(1H，d，J＝1.77Hz)，7.58(1H，s)， 7.74-7.77(1H，t)，7.92(1H，d，J＝1.64Hz)；
质量(m/z)：308.4(M+H)+，310.0(M+H)+.
制备12：4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000431
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基} 苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000441
将4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸(0.095克，0.448毫摩尔，在制备2 中获得)和CDI(0.080克，0.493毫摩尔)在无水THF(3mL)中的溶液在RT下搅拌1小时。然后，在RT下添加6-氨基甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-羧酸叔丁酯(0.095克，0.448毫摩尔，在制备4中获得)在无水 THF(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12 小时)。反应完成(TLC)后，将反应物料浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，用冷却水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.131克(产率：72％)。
1H-NMR(δppm)：0.77-0.81(1H，m)，1.18-1.19(2H，m)，1.32(9H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.35-3.38(2H，m)，6.40(2H，bs)，7.22-7.23(1H，d，J＝2.10Hz)，7.57(1H，s)，7.85-7.88(1H，t)，7.89-7.90(1H，d，J＝2.12Hz)；
质量(m/z)：406.3(M+H)+，408.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.053克，1.462毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺(0.118克，0.292毫摩尔，在上述步骤中获得)在乙醇(5 mL)中的搅拌溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在水(15mL)中。使用NH3水溶液将pH调至约9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。将合并的有机相用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.075克(产率：84％)。
1H-NMR(δppm)：0.98-1.03(1H，m)，1.27-1.29(2H，m)，1.46-1.49(1H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，6.42(2H，bs)，7.25-7.26(1H，d，J ＝2.10Hz)，7.59(1H，s)，7.86-8.88(1H，t)，7.91-7.92(1H，d，J＝2.12Hz)；
质量(m/z)：306.2(M+H)+，308.4(M+H)+.
制备13：4-氨基-5-氯-N-(4-氟-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000451
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000452
在RT下，向4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸(18.3克，0.0866摩尔，在制备2中获得)在DMF(350mL)中的溶液中添加CDI(17.8克，0.109 摩尔)，并搅拌8小时。TLC显示不存在酸。将4-氨基甲基-4-氟哌啶-1- 羧酸叔丁酯(24.5克，0.105摩尔，在制备5中获得)在DMF(50mL) 中的溶液滴加到反应物料中。将反应物料在RT下在氮气氛下再搅拌18 小时，在搅拌下倒入1800mL冰冷水中并进一步搅拌40分钟。过滤所得固体并在真空下干燥，得到粗制化合物(41.2克)，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(45∶55)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：29.8克(产率：81％)。
1H-NMR(δppm)：1.37(9H，s)，1.53-1.77(4H，m)，2.99(2H，bs)，3.55-3.62(2H，dd)，3.73-3.77(2H，d)，6.49(2H，s)，7.26(1H，d)，7.62(1H，s)，7.80-7.83(1H，t)，7.94(1H， d)；
质量(m/z)：426.3(M+H)+，428.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-(4-氟-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.541摩尔)添加到4-氨基-5- 氯-N-[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺(28.8克， 0.0676摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(600mL)中的溶液中。将澄清溶液在RT下在氮气氛下进一步搅拌18小时，同时通过TLC监测反应进程。将物料浓缩，向其中添加400mL冰冷水并在10℃下用氨水碱化至 pH约11，用DCM(3×250mL)萃取产物。将合并的有机相用水(500 mL)、盐水溶液(500mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：19.5克(产率：89％)。
1H-NMR(δppm)：1.48-1.67(4H，m)，2.01-2.04(1H，bs)，2.63-2.74(4H，m)，3.52-3.58(2H，dd)，6.49(2H，s)，7.26-7.27(1H，d；J＝2Hz)，7.63(1H，s)，7.72-7.75(1H，t)，7.95(1H，d；J＝2Hz)；
质量(m/z)：326.1(M+H)+，328.2(M+H)+.
制备14：4-氨基-5-氯-N-(4-羟基-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000461
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000462
将4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸(0.050克，0.236毫摩尔，在制备2 中获得)和CDI(0.042克，0.259毫摩尔)在DCM(3mL)中的溶液在RT下搅拌2小时。然后，添加4-氨基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.081 克，0.354毫摩尔，在制备6中获得)在DCM(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料用冷却水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(70∶30)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.064克(产率：64％)。
1H-NMR(δppm)：1.14-1.28(2H，m)，1.36(9H，s)，1.40-1.46(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.34-3.36(2H，d)，3.59-3.62(2H，m)，4.79(1H，s)，6.47(2H，bs)，7.2(1H，d，J＝1.95Hz)，7.64(1H，s)，7.66-7.69(1H，t)，7.95(1H，d，J＝1.83Hz)；
质量(m/z)：424.2(M+H)+，426.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-(4-羟基-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(30％w/w，0.027克，0.755毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-N-[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7- 甲酰胺(0.064克，0.151毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(10mL) 中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(15mL)中。使用氨水将pH调节至约9.5，并用DCM (3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水溶液(10mL) 洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.040克(产率：83％)。
1H-NMR(δppm)：1.66-1.69(4H，m)，2.86-3.04(4H，m)，3.49-3.53(2H，m)，7.11(1H，d；J＝2.02Hz)，7.80(2H，m)；
质量(m/z)：324.2(M+H)+，326.2(M+H)+.
制备15：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000471
步骤(i)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000481
将4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸(0.300克，1.330毫摩尔，从制备3获得)和CDI(0.323克，1.995毫摩尔)在DCM(6mL)中的溶液在RT下搅拌2小时，并添加4-氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.341克， 1.596毫摩尔)在DCM(4mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，用冷却水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(50∶50)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.560克(产率：100％)。
1H-NMR(δppm)：1.19-1.29(2H，m)，1.45(9H，s)，1.75-1.78(2H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.50(3H，s)，2.61-2.71(2H，m)，2.43-2.48(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，4.52(2H， bs)，6.37(1H，s)，7.29-7.31(1H，t)，7.95(1H，s)；
质量(m/z)：422.3(M+H)+，424.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.259克，7.11毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺(0.60克，1.423毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜并溶解在冷却水(15mL)中。使用氨水溶液将pH调节至约9.5，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.450克(产率：98％)。
1H-NMR(δppm)：1.02-1.13(2H，m)，1.60-1.66(3H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.54(3H，s)，2.86-2.96(3H，m)，3.16-3.19(2H，m)，4.54(2H，bs)，6.41(1H，s)，7.31-7.33 (1H，t)，7.96(1H，s)；
质量(m/z)：322.4(M+H)+，324.4(M+H)+.
制备16：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000491
步骤(i)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000492
将4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸(0.101克，0.447毫摩尔，从制备3获得)和CDI(0.080克，0.492毫摩尔)在无水THF(3mL)中的溶液在RT下搅拌1小时。然后，在RT下添加6-氨基甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.095克，0.447毫摩尔，在制备4中获得)在 DCM(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12 小时)，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料浓缩并用EtOAc(50mL) 稀释，用冷却水(15mL)和盐水溶液(15mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用 EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.151克(产率：80％)。
1H-NMR(δppm)：0.97-1.00(1H，m)，1.42(9H，s)，1.55-1.58(4H，m)，2.52(3H，s)，3.33-3.38(2H，m)，3.51-3.64(2H，m)，(2H，bs)，6.37(1H，s)，7.31-7.34(1H，t)，7.95 (1H，s)；
质量(m/z)：420.2(M+H)+，422.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基}苯并呋喃 -7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.065克，1.798毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺(0.151克，0.359毫摩尔，在上述步骤中获得) 在乙醇(15mL)中的搅拌溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在水(15mL)中。使用氨水溶液将pH调至约9.5，并用DCM(3×10mL)萃取产物。将合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.089克(产率：77％)。
1H-NMR(δppm)：0.98-1.03(1H，m)，1.27-1.29(2H，m)，1.46-1.49(1H，m)，2.55(3H，s)，2.91-2.94(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，4.55(2H，bs)，6.41 (1H，s)，7.34-7.35(1H，t)，8.00(1H，s)；
质量(m/z)：320.2(M+H)+，322.2(M+H)+.
制备17：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-氟-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000501
步骤(i)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000502
将4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸(0.100克，0.443毫摩尔，从制备3获得)和CDI(0.079克，0.487毫摩尔)在DCM(3mL)中的溶液在RT下搅拌2小时。然后，添加4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.123克，0.532毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，同时通过TLC 监测反应进程。将反应物料用冷却水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(30∶70)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.188克(产率：97％)。
1H-NMR(δppm)：0.86-0.93(2H，m)，1.45(9H，s)，1.59-1.74(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.23-2.29(2H，m)，2.51(3H，s)，3.11-3.16(2H，m)，4.54(2H，bs)，6.37(1H，s)， 7.50-7.52(1H，t)，7.96(1H，s)；
质量(m/z)：440.2(M+H)+，442.3(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-氟-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000511
在10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，0.074克，2.047毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺(0.180克，0.409毫摩尔，在上述步骤中获得)在乙醇(10mL) 中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(15mL)中。使用 NH3水溶液将pH调节至约9.5，并用DCM(3×10mL)萃取所得产物。将合并的有机相用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.140克(产率：100％)。
1H-NMR(δppm)：1.09-1.15(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.98-2.21(3H，m)，2.43(3H，s)，2.67-2.79(2H，m)，3.52-3.58(2H，m)，6.33(2H，bs)，6.85(1H，s)，7.54(1H，s)，7.73-7.74(1H，t)；
质量(m/z)：340.2(M+H)+，342.2(M+H)+.
制备18：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-羟基-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000521
步骤(i)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000522
将4-氨基-5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸(0.100克，0.443毫摩尔，从制备3获得)和CDI(0.093克，0.576毫摩尔)在DCM(3mL)中的溶液在RT下搅拌2小时，并添加4-氨基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.112克，0.487毫摩尔)在DCM(2mL)中的溶液。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(12小时)，用冷却水(10mL)、盐水溶液(10 mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用EtOAc∶正己烷(80∶20)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.184克(产率：95％)。
1H-NMR(δppm)：1.35(9H，s)，1.39-1.51(4H，m)，2.43(3H，s)，3.08-3.10(2H，m)，3.33-3.35(2H，m)，3.60-3.63(2H，m)，4.80(1H，s)，6，31(2H，bs)，6.85(1H，s)，7.54 (1H，s)，7.67-7.70(1H，t)；
质量(m/z)：438.4(M+H)+，440.1(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2-甲基-N-(4-羟基-4-哌啶基甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
在10℃下，将乙醇氯化氢(30％w/w，0.075克，2.05毫摩尔)添加到4-氨基-5-氯-2-甲基-N-[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺(0.180克，0.411毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(5mL) 中的溶液中。将反应物料在RT下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料浓缩，并将所得浆料溶解在冷却水(15mL)中。使用 NH3水溶液将pH调节至约9.5，并用DCM(3×10mL)萃取所得产物。将合并的有机相用水(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.134克(产率：97％)。
1H-NMR(δppm)：1.60-1.77(4H，m)，2.44(3H，s)，2.49(2H，s)，2.96-3.10(5H，m)，5.18(1H，s)，6.35(2H，bs)，6.88(1H，s)，7.56(1H，s)，7.77-7.80(1H，t)；
质量(m/z)：338.1(M+H)+，340.4(M+H)+.
制备19：4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000531
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000532
向在0℃冷却的4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1.22克，5.71 毫摩尔，按照Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)，42-52中给出的操作制备)在 DCM(11.4mL)和DMF(2.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(1.48mL，8.56毫摩尔)。搅拌10分钟后，添加6-氨基甲基-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.27克，5.99毫摩尔，在制备4中获得)在DCM(11.4mL)中的溶液，在此之后添加TBTU(2.01克，6.28 毫摩尔)。在将反应混合物在RT下搅拌16小时后，在减压下除去挥发物，并将粗制产物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
重量：2.45克
1H-NMR(δppm)：0.95-0.96(m，1H)，1.45-1.50(2H，m)，3.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.53(1H，d，J＝10.7Hz)，3.62 (1H，d，J＝10.7Hz)，4.27(2H，bs)，4.79(2H，t，J＝8.6Hz)，7.39(1H，bs)，7.85(1H，s)；
质量(m/z)：408.1，410.2(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐的制备
向在0℃下冷却的5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(452.0mg，1.11毫摩尔，在上述步骤中获得)在异丙醇(1.1mL)中的搅拌溶液中添加无水HCl 在异丙醇中的溶液(3M，6mL)。将反应物料逐渐温热至RT，在搅拌16 小时后，在减压下除去挥发物，并用醚研磨粗制物料，得到作为白色固体的产物。
重量：337.3mg(产率：88％)。
1H-NMR(δppm)：1.16-1.26(1H，m)，1.65-1.72(2H，m)，3.02(2H，t，J＝8.7Hz)，3.10-3.38(6H，m)，4.71(2H，t，J＝8.7Hz)，4.83(2H，bs)，4.79(2H，t，J＝8.6Hz)，7.50(1H， s)，7.58(1H，bs)，8.85(1H，bs)，9.49(1H，bs).
质量(m/z)：308.2，310.2(M+H)+.
制备20：2，2-二甲基-3-甲氧基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
Figure BDA0001406810230000541
步骤(i)：2，2-二甲基-3-甲氧基丙-1-醇的制备
Figure BDA0001406810230000542
在0℃下，将2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(10克，0.096摩尔)在THF (40mL)中的溶液滴加到NaH(60％，3.84克，0.160摩尔)在THF(60 mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料缓慢加热至80℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并添加甲基碘(15克，0.105摩尔)。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜(20小时)并倒入冷却水(100mL)中，用乙醚(DEE)(3×100mL)萃取所得产物。将合并的有机相用水(100 mL)和盐水(100mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用MeOH∶CHCl3(1.5∶98.5)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：6.5克(产率：57.52％)。
1H-NMR(δppm)：0.90(6H，s)，2.66-2.68(1H，t)，3.23(2H，s)，3.33(3H，s)，3.42-3.43 (2H，d)；
质量(m/z)：119，4(M+H)+.
步骤(ii)：2，2-二甲基-3-甲氧基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(3.74克，0.019摩尔)分批添加到2，2- 二甲基-3-甲氧基丙-1-醇(2.0克，0.160摩尔，在上述步骤中获得)在吡啶(60mL)中的搅拌溶液中。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌过夜 (20小时)。在反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷却的1N HCl水溶液(60mL)中，并用DEE(3×50mL)萃取产物。将合并的有机相用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：4.25克(产率：92.19％)。
1H-NMR(δppm)：0.87(6H，s)，2.44(3H，s)，3.06(2H，s)，3.22(3H，s)，3.78(2H，s)，7.33 -7.35(2H，d，J＝8.00Hz)，7.77-7.79(2H，d，J＝8.00Hz)；
质量(m/z)：273.2(M+H)+.
制备21：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
Figure BDA0001406810230000551
步骤(i)：2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇的制备
Figure BDA0001406810230000552
将氧化异丁烯(1.0克，13.888毫摩尔)和氯化铟(0.61克，2.757 毫摩尔)在MeOH(20mL)中的溶液在50℃下搅拌5小时，同时通过 TLC监测反应进程。反应完成(TLC)后，将反应物料在真空下浓缩，并将残余物溶解在DCM(50mL)中。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。重量：0.18克(产率：12.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.16(6H，s)，1.94-1.97(1H，t)，3.23(3H，s)，3.42-3.44(2H，d)；质量(m/z)：105.1(M+H)+.
步骤(ii)：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(0.36克，1.889毫摩尔)分批添加到2- 甲氧基-2-甲基丙-1-醇(0.18克，1.73毫摩尔，在上述步骤中获得)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中。将反应物料在RT下在氮气氛下搅拌48小时。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入冷却的1N HCl水溶液(10mL) 中，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取产物。将合并的有机相用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到标题化合物。
重量：0.26克(产率：12.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.13(6H，s)，2.45(3H，s)，3.14(3H，s)，3.85(2H，s)，7.33-7.35(2H， d，J＝8.00Hz)，7.79-7.81(2H，d，J＝8.00Hz)；
质量(m/z)：259.2(M+H)+.
实施例1：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000561
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000571
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(7.4 克，0.023摩尔，在制备8中获得)和四氢吡喃-4-甲醛(3.14克，0.027 摩尔)在二氯乙烷(DCE)(200mL)中的溶液冷却至10℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(9.75克，0.046摩尔)处理。将反应物料在RT下搅拌过夜。反应完成(TLC)后，将反应物料倒入水(100mL)中。用NH3水溶液将所得物料的pH调节至约9.5并分离两层。将水层用DCM(3×50 mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(0.5∶2∶97.5)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：7.4克(产率：77％)。
1H-NMR(δppm)：1.04-1.20(2H，m)，1.21-1.29(3H，m)，1.51-1.58(3H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.16-2.22(4H，m)，2.44-2.49(2H，m)，2.87-2.89(2H，d)，3.05-3.08 (2H，t)，3.19-3.25(2H，t)，3.75-3.79(2H，m)，4.18-4.21(2H，m)，5.59(2H，bs)，7.58 (1H，s)，7.97-8.00(1H，t)；
质量(m/z)：420.3(M+H)+，422.4(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}色满-8-甲酰胺盐酸盐的制备
在RT下，将甲醇氯化氢(20％w/w，0.22克，6.02毫摩尔)添加到 5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(1.0克，2.38毫摩尔，在上述步骤中获得)在乙醚(DEE) (40mL)和MeOH(5mL)中的溶液中。将反应物料在40℃下在搅拌下加热并添加MeOH(5mL)，得到澄清溶液。将所得澄清物料在40℃下进一步搅拌2小时，并使其冷却至RT。将反应物料在RT下搅拌过夜，并在真空下过滤所得固体物料。将由此获得的固体物料用冷却的DEE(20 mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物。
重量：0.86克(产率：79.6％)。
1H-NMR(δppm)：1.14-1.17(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.73-1.78(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.31-2.48(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，2.97-3.11 (2H，m)，3.13-3.15(2H，m)，3.21-3.26(4H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.78-3.90(2H， m)，4.18-4.19(2H，m)，5.62(2H，bs)，7.58(1H，s)，8.09-8.12(1H，t)，9.50(1H，bs)；
质量(m/z)：420.3(M+H)+，422.4(M+H)+.
实施例2：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺半富马酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000581
将5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(2克，4.76毫摩尔，在实施例1的步骤(i)中获得)在DEE(80mL)和乙醇(20mL)中的溶液在40℃下在搅拌下加热 1小时。在40℃下，缓慢添加在乙醇(4mL)中的富马酸(0.387克，3.33 毫摩尔)溶液。在添加期间，得到澄清溶液。在添加完成(约10分钟)后，将物料在40℃下进一步搅拌10分钟，在搅拌期间，观察到固体形成。将物料冷却至RT，并在相同温度下搅拌过夜，将所得固体在真空下过滤。将由此获得的固体物料用冷却的DEE(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物。
重量：1.85克(产率：81.4％)。
1H-NMR(δppm)：0.98-1.07(2H，m)，1.28-1.29(1H，m)，1.52-1.58(3H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.21-2.24(4H，m)，2.44-2.45(2H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.05-3.09 (2H，m)，3.19-3.25(4H，m)，3.75-3.79(2H，m)，4.18-4.21(2H，m)，5.59(2H，s)，6.58 (1H，s)，7.58(1H，s)，7.97-8.00(1H，t)；
质量(m/z)：420.4(M+H)+，422.3(M+H)+.
实施例3：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000591
将L(+)-酒石酸(0.212克，1.42毫摩尔)在5mL MeOH中的溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.6克，1.43毫摩尔，在实施例1的步骤(i)中获得)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中。将所得澄清物料在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(20mL) 研磨并在减压下干燥，得到标题化合物。
产量：0.79克(97.9％)。
1H-NMR(δppm)：1.25-1.36(4H，m)，1.49-1.51(1H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，2.04-2.06(1H，m)，2.07-2.09(2H，m)，2.51-2.55(2H，t)，2.98-3.00(2H， d)，3.37-3.46(4H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.89-3.93(2H，m)，4.25-4.28(2H，t)，4.41 (2H，s)，7.71(1H，s)，8.40-8.43(1H，t)；
质量(m/z)：420.3(M+H)+，422.4(M+H)+.
实施例4至29：根据上文给出的实施例1至3中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例4至29的化合物。
Figure BDA0001406810230000592
Figure BDA0001406810230000601
Figure BDA0001406810230000611
Figure BDA0001406810230000621
Figure BDA0001406810230000631
Figure BDA0001406810230000641
Figure BDA0001406810230000651
Figure BDA0001406810230000661
Figure BDA0001406810230000671
Figure BDA0001406810230000681
实施例30：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000682
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000683
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺 (100mg，0.307毫摩尔，在制备8中获得)、1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(71mg， 0.622毫摩尔)和TEA(95mg，0.940摩尔)在MeOH(10mL)中的溶液在78℃下搅拌过夜，同时通过TLC监测反应进程。反应完成后，浓缩反应物料，并将由此获得的粗制残余物料通过快速色谱使用 MeOH∶TEA∶CHCl3(5∶2∶93)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：85mg(产率：62.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.15-1.35(6H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.93-2.21(2H，m)，2.29-2.46(5H，m)，2.97-3.05(4H，m)，3.50-3.53(4H，m)，4.00(1H，s)，4.17-4.19(2H，m)， 5.57(2H，bs)，7.56(1H，s)，7.97-8.01(1H，t)；
质量(m/z)：436.4(M+H)+，438.4(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(27.5mg，0.183毫摩尔)在2mL MeOH 中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(80mg，0.183毫摩尔，在上述步骤中获得)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在 RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE (2×5mL)进一步研磨并在减压下干燥，得到标题化合物。
重量：96.7mg(产率：89.9％)。
1H-NMR(δppm)：1.52-1.58(3H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.81-1.84(2H，m)，2.05-2.08(2H，m)，2.51-2.54(2H，t)，3.03-3.04(2H，m)，3.11-3.14(1H，m)，3.28-3.32(2H， m)，3.39-3.46(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.24-4.27(2H，t)，4.42(2H，s)，7.71(1H，s). 质量(m/z)：436.4(M+H)+，438.4(M+H)+.
实施例31至35：根据上文给出的实施例30中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例31至35的化合物。
Figure BDA0001406810230000691
Figure BDA0001406810230000701
Figure BDA0001406810230000711
实施例36：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000712
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000721
在-40℃下，将DAST(91.7mg，0.57毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(100mg，0.228毫摩尔，在实施例30的步骤(i)中获得，在 DCM(10mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将物料在冷却水(10mL)中淬灭。使用NH3水溶液将物料pH调至pH约9.5，用DCM(3×5mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(0.5∶2∶97.5) 进一步纯化，得到标题化合物。
重量：64mg(产率：64％)。
1H-NMR(δppm)：1.12-1.21(2H，m)，1.28-1.31(2H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.13-2.22(2H，m)，2.23-2.35(2H，d)，2.42-2.49 (1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.95-2.98(2H，m)，3.08-3.12(2H，t)，3.42-3.56(2H，m)， 3.58-3.60(2H，m)，4.18-4.21(2H，t)，5.59(2H，bs)，7.58(1H，s)，7.98-8.01(1H，t)；
质量(m/z)：438.5(M+H)+，440.4(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(20.3mg，0.135摩尔)在1mL MeOH中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(60mg，0.137毫摩尔，在上述步骤中获得)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(2×5mL) 进一步研磨并在减压下干燥，得到标题化合物。
重量：70.2mg(产率：87.1％)。
1H-NMR(δppm)：1.42-1.52(1H，m)，1.62-1.64(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.78-1.81(3H，m)，2.06-2.21(2H，m)，2.54-2.57(2H，t)，2.98-3.10(4H，m)，3.25-3.31(4H， m)，3.64-3.70(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，4.27-4.30(2H，t)，4.48(2H，s)，7.73(1H，s)；质量(m/z)：438.5(M+H)+，440.4(M+H)+.
实施例37：5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000731
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000732
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺 (0.30克，0.947毫摩尔，在制备8中获得)、氧化异丁烯(0.38克，5.33 毫摩尔)和TEA(0.54克，5.33毫摩尔)在MeOH(15mL)中的溶液在75℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成(TLC)后，将反应物料在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用 TEA∶MeOH∶CHCl3(0.25∶0.75∶99)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.69克(产率：67％)。
1H-NMR(δppm)：1.00(6H，s)，1.09-1.18(2H，m)，1.21-1.34(2H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.44-2.49(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)， 3.13-3.18(2H，m)，3.38-3.49(1H，m)，3.96(1H，bs)，4.19-4.21(2H，t)，5.59(2H，bs)， 7.59(1H，s)，7.94-7.98(1H，t)；
质量(m/z)：394.1(M+H)+，396.2(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(0.155克，1.03摩尔)在2mL MeOH中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.42克，1.07毫摩尔，在上述步骤中获得)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(2×3mL) 进一步研磨并在真空下干燥，得到标题化合物。
重量：0.524克(产率：89％)。
1H-NMR(δppm)：1.26(6H，s)，1.49-1.58(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.08-2.10(2H，m)，2.54-2.57(2H，t)，3.00-3.13(4H，m)，3.31-3.48(3H，m)，4.27-4.29(2H，t)，4.42 (2H，s)，7.73(1H，s)；
质量(m/z)：394.0(M+H)+，396.0(M+H)+.
实施例38：4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基} 苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000741
在RT下，向4-氨基-5-氯-N-[4-氟-(4-哌啶基)甲基]苯并呋喃-7-甲酰胺 (19.4克，0.0595摩尔，在制备13中获得)在MeOH(600mL)中的澄清溶液中添加TEA(24.94mL，0.178摩尔)和氧化异丁烯(26.7mL， 0.297摩尔，d＝0.808)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流7小时，然后冷却至RT。将反应物料在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物(28.9gm)，将其通过快速色谱使用甲醇NH3∶MeOH∶CHCl3(2∶3∶95)进一步纯化，得到在两个级分中的标题化合物。
重量：20.6克(第一级分18.4克，第二级分2.2克)(产率：87％)。
1H-NMR(δppm)：1.05(6H，s)，1.62-1.77(4H，m)，2.18(2H，s)，2.34-2.39(2H，m)，2.69-2.72(2H，m)，3.52-3.59(2H，dd)，4.04(1H，s)，6.49(2H，bs)，7.26(1H，d；J＝2 Hz)，7.63(1H，s)，7.74-7.77(1H，t)，7.95(1H，d；J＝1.6Hz)；
质量(m/z)：398.2(M+H)+，400.4(M+H)+.
实施例39：4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基} 苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000751
在RT下，向4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基] 甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺(19.5克，0.0490摩尔，在实施例38中获得)在 DCM(390mL)中的澄清溶液中滴加乙醇HCl(19.2％，12.06mL，0.0637 摩尔)。将澄清物料再在RT下在氮气氛下搅拌1小时，并在真空下除去溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(1×400mL)研磨，倾析出醚层并在真空下干燥，得到作为HCl盐的标题化合物(21.30克)。将该盐 (21.012克)置于单独的烧瓶中，在RT下向其中添加乙醇(105mL，5 体积/重量)，并加热至回流。在回流温度下，滴加DM水(12mL)，得到澄清溶液。停止加热，并使内容物在搅拌下自身冷却。在45℃下，观察到固体形成。将其进一步冷却至RT，然后冷却至10℃。过滤所得固体并在高真空下干燥。
重量：16.96克(产率：80％)。
1H-NMR(δppm)：1.25(6H，s)，1.94-2.39(4H，m)，3.11-3.21(4H，m)，3.56-3.74(4H，m)，5.28(1H，s)，6.52(2H，s)，7.32(1H，s)，7.65(1H，s)，7.90-7.94(2H，bs)，9.70-9.91(1H，d)；
质量(m/z)：398.4(M+H)+，400.3(M+H)+.
实施例40：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000752
将N-[(哌啶-4-基)甲基]-5-氨基-6-氯色满-8-甲酰胺(0.40克，1.236毫摩尔，在制备7中获得)、氧化异丁烯(0.17克，2.36毫摩尔)和TEA (0.24克，2.37毫摩尔)在MeOH(15mL)中的溶液在75℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成(TLC)后，将反应物料在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3 (0.25∶0.75∶99)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.38克(产率：79.16％)。
1H-NMR(δppm)：1.12-1.22(8H，m)，1.40-1.54(2H，m)，1.65-1.73(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.44-2.49(2H，t)，2.89-3.01(3H，m)，3.13-3.21 (2H，m)，3.97(1H，bs)，4.17-4.20(2H，t)，5.58(2H，s)，7.56(1H，s)，7.92-8.00(1H，m)；质量(m/z)：396.3(M+H)+，398.3(M+H)+.
实施例41：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000761
将L(+)-酒石酸(0.04克，0.266毫摩尔)在MeOH(5mL)中的溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺(0.12克，0.303毫摩尔，在实施例40中获得)在MeOH(10mL) 中的搅拌溶液中。将由此获得的澄清物料在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(10mL)研磨并在减压下干燥，得到标题化合物。
重量：0.15克(产率：93.75％)。
1H-NMR(δppm)：1.29-1.34(8H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.54-2.57(2H，t)，3.14-3.22(2H，m)，3.33-3.36(3H，m)，3.58-3.82(2H， m)，4.26-4.29(2H，t)，4.48(2H，s)7.72(1H，s)；
质量(m/z)：396.2(M+H)+，398.3(M+H)+.
实施例42：4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000771
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
向4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺盐酸盐(160.0mg，0.46mmol；在制备19中获得)在MeOH (4.6mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.4mL，2.76毫摩尔)，然后添加氧化异丁烯(0.2mL，2.3毫摩尔)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时，并在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到作为胶状液体的标题化合物。
重量：160mg(产率：91％)
1H-NMR(δppm)：1.13(6H，s)，1.40-1.46(1H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.41(2H，s)，2.58(2H，d，J＝8.5Hz)，3.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.13(2H，d，J＝8.8Hz)，3.28(2H，t，J＝5.9Hz)，4.24(2H，bs)，4.80(2H，t，J＝8.6Hz)，7.37(1H，bs)，7.87(1H，s)；
质量(m/z)：380.2，382.2(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基] 甲基}2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐的制备
在RT下，向4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(160.0mg，0.42毫摩尔，在上述步骤中获得)在异丙醇(6.0mL)中的搅拌溶液中添加草酸(37.0mg， 0.42毫摩尔)。将反应物料搅拌4小时，然后在减压下除去挥发物。将粗制物料用溶剂醚研磨数次，得到作为白色固体的上述标题化合物。
重量：160.3mg(产率：89％)
1H-NMR(δppm)：1.11(6H，s)，1.50-1.60(1H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.85(2H，s)，3.02(2H，t，J＝8.6Hz)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.20-3.50(4H，m)，4.71(2H，t，J＝8.6 Hz)，5.88(2H，bs)，7.46(1H，s)，7.56(1H，bs)；
质量(mz)：380.1，382.3(M+H)+.
实施例43至54：根据上文给出的实施例36至42中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例43至54的化合物。
Figure BDA0001406810230000781
Figure BDA0001406810230000791
Figure BDA0001406810230000801
Figure BDA0001406810230000811
实施例55：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8- 甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000821
在-30℃下，将DAST(0.15克，0.924毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.30克，0.947 毫摩尔，在实施例40中获得)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。然后，将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下搅拌过夜。通过TLC 监测反应进程。将物料在冷却水(10mL)中淬灭。使用NH3水溶液将物料pH调节至pH约9.5，用DCM(3×5mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用 TEA∶MeOH∶CHCl3(0.5∶2∶97.5)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.052克(产率：52％)。
1H-NMR(δppm)：1.27-1.33(6H，m)，1.35-1.46(4H，m)，1.82-1，92(2H，m)，2.06-2.12(3H，m)，2.54-2.57(2H，t)，3.18-3.26(6H，m)，4.26-4.29(2H，t)，4.59(2H，bs)， 7.72(1H，s)，8.33-8.37(1H，t)；质量(m/z)：398.3(M+H)+，400.3(M+H)+.
实施例56至57：根据上文给出的实施例55中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例56至57的化合物。
Figure BDA0001406810230000822
Figure BDA0001406810230000831
实施例58：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000832
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000833
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺 (0.30克，0.947毫摩尔，在制备8中获得)、3-溴-2，2-二甲基丙-1-醇(0.047 克，0.376毫摩尔)、K2CO3(0.086克，0.623毫摩尔)和碘化钾(0.086 克，0.623毫摩尔)在乙腈(15mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。将反应物料浓缩，将所得浆料在水(30mL)中淬灭，并用DCM(3×15mL) 萃取化合物。将合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(1∶3∶96)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.07克(产率：62％)。
1H-NMR(δppm)：0.72(6H，s)，1.22-1.32(4H，s)，1.94-1.98(2H，m)，2.23-2.25(1H，m)，2.40-2.49(4H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.06-3.12(4H，m)，4.18-4.21(2H，t)，4.39 -4.52(1H，m)，5.57(2H，bs)，7.59(1H，s)，7.97-8.00(1H，t)；
质量(m/z)：408.2(M+H)+，410.2(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(0.155克，1.03摩尔)在2mL MeOH中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.42克，1.07毫摩尔，在上述步骤中获得)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下进一步搅拌2小时。蒸发溶剂，得到固体物料。将固体物料用DEE(2×3mL) 进一步研磨并在真空下干燥，得到标题化合物。
重量：0.524克(产率：89％)。
1H-NMR(δppm)：0.93(6H，s)，1.18-1.38(2H，m)，1.82-1.84(2H，m)，2.06-2.12(3H，m)，2.54-2.57(3H，m)，3.06-3.15(3H，m)，3.33-3.54(4H，m)，4.27-4.29(2H，t)，4.41 (2H，s)，7.73(1H，s)；
质量(m/z)：408.2(M+H)+，410.2(M+H)+.
实施例59：根据上文给出的实施例58中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例59的化合物。
Figure BDA0001406810230000841
Figure BDA0001406810230000851
实施例60：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000852
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺 (0.15克，0.466毫摩尔，在制备8中获得)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙基甲苯-4-磺酸酯(0.25克，0.919毫摩尔)、碳酸铯(0.30克，0.920毫摩尔) 和碘化钾(0.15克，0.903毫摩尔)在DMF(5mL)中的溶液在120℃下搅拌24小时。将反应物料冷却至RT并在冷却水(10mL)上淬灭。用EtOAc(3×5mL)萃取产物，将有机萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5 mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶氯仿(CHCl3)(0.5∶2∶97.5) 进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.011克(产率：5.59％)。
1H-NMR(δppm)：0.74(6H，s)，1.22-1.28(2H，m)，1.94-1.96(2H，m)，2.20(2H，s)，2.39-2.49(3H，m)，2.71(1H，s)，2.87-2.90(3H，m)，2.96(2H，s)，3.06-3.10(2H，t)， 3.32(3H，s)，4.18-4.21(2H，m)，5.59(2H，s)，7.58(1H，s)，7.97-8.00(1H，t)；
质量(m/z)：422.3(M+H)+，424.3(M+H)+.
实施例61：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000861
将5-氨基-6-氯-N-[(4-氟-4-哌啶基)甲基]色满-8-甲酰胺(0.05克，0.141 毫摩尔，在制备9中获得)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.03克，196毫摩尔) 和K2CO3(0.065克，0.471毫摩尔)在乙腈(5mL)中的溶液在85℃下搅拌6小时，同时通过TLC监测反应进程。将反应物料在冷却水(5mL) 中淬灭。用EtOAc(3×5mL)萃取化合物，将萃取物用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(0.5∶2∶97.5) 进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.03克(产率：55％)。
1H-NMR(δppm)：1.15-1.26(7H，m)，1.58-1.63(3H，m)，1.85-1.93(4H，m)，2.25-2.27(1H，m)，2.38-2.42(2H，t)，2.58-2.69(1H，m)，3.16-3.20(2H，m)，3.29(3H，s)， 4.05-4.07(2H，t)，5.72(2H，bs)，7.12-7.23(1H，t)，7.42(1H，s)；
质量(m/z)：414.3(M+H)+，416.3(M+H)+.
实施例62：4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐的制备
Figure BDA0001406810230000862
步骤(i)：4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000871
在RT下，向4-氨基-5-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐(80.0mg，0.23毫摩尔，在制备19中获得) 在无水DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(80.0mg，0.58毫摩尔)，然后添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.03mL，0.276毫摩尔)。将反应物料逐渐加热至80℃，并在该温度下搅拌16小时。在冷却至RT后，将反应物料用水和EtOAc稀释。分离两层，将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。将所得粗制产物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
重量：55.0mg(产率：62％)。
1H-NMR(δppm)：1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(4H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.25-2.42(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.31 (3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.2Hz)，4.23(2H，bs)，4.79(2H，t，J＝8.6Hz)，7.38(1H，bs)，7.86 (1H，s)；
质量(m/z)：380.1，382.2(M+H)+.
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐的制备
在RT下，向4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 -6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(55.0mg，0.144毫摩尔，在上述步骤中获得)在异丙醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加草酸(12.0mg， 0.144毫摩尔)。将反应物料搅拌16小时，然后在减压下除去挥发物。将粗制物料用醚研磨，得到标题化合物。
重量：53.5mg(产率：78％)。
1H-NMR(δppm)：1.30-1.45(1H，m)，1.65-1.86(4H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.15-3.20(2H，m)，3.19(3H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.70(2H，t，J＝8.4 Hz)，5.89(2H，bs)，7.45(1H，s)，7.58(1H，bs)；
质量(m/z)：380.2，382.3(M+H)+.
实施例63至65：根据上文给出的实施例61至62中所述的实验操作并进行一些非关键变化来制备实施例63至65的化合物。
Figure BDA0001406810230000881
实施例66：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000891
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0001406810230000892
将5-氨基-6-氯-N-(4-哌啶基甲基)色满-8-甲酰胺(0.1克，0.313毫摩尔，在制备7中获得)、溴乙醇(0.047克，0.376毫摩尔)和碳酸钾(0.086 克，0.623毫摩尔)在乙腈(15mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。反应完成(TLC)后，将反应物料浓缩，将所得浆料在水(30mL)中淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将有机相在真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(1∶3∶96)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.07克(产率：62％)。
1H-NMR(δppm)：1.52-1.58(2H，m)，1.88-1.96(4H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.54-2.57(2H，t)，2.71-2.86(3H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.82-3.84(2H， t)，4.26-4.29(2H，t)，7.72(1H，s)；
质量(m/z)：368.3(M+H)+，370.3(M+H)+.
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺的制备
在-30℃下，将DAST(0.072克，0.448毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺(0.07克，0.179毫摩尔，在上述步骤中获得)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物料温度缓慢升高至RT，并在相同温度下搅拌过夜。将反应物料在冷却水(10mL) 中淬灭。使用NH3水溶液将pH调节至约9.5，并用DCM(3×5mL)萃取化合物。将合并的有机相用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经 Na2SO4干燥。将有机相在旋转真空下浓缩，得到粗制残余物，将其通过快速色谱使用TEA∶MeOH∶CHCl3(0.5∶2∶97.5)进一步纯化，得到标题化合物。
重量：0.014克(产率：20％)。
1H-NMR(δppm)：2.04-2.15(3H，m)，2.51-2.54(2H，t)，2.71-2.78(2H，m)，3.02-3.05(2H，m)，3.31-3.34(2H，t)，3.64-3.72(4H，m)，4.25-4.28(4H，m)，4.54-4.56(1H， t)，4.66-4.68(1H，t)，7.87-7.91(1H，t)，8.02(1H，s)；
质量(m/z)：370.3(M+H)+，372.3(M+H)+.
生物学测定
实施例67：对5-HT4受体的EC50值的确定
将表达重组人5-HT4受体和pCRE-Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与 GPCR的结合。在该特异性测定中，测量通过受体的活化或抑制调节的细胞内环AMP的水平。重组细胞具有在cAMP应答元件的控制下的萤光素酶报道基因。
将上述细胞在96孔透明底的白色板中含有10％胎牛血清(FBS)的 Hams F12培养基中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，将细胞血清饥饿过夜。在OptiMEM培养基中向细胞添加递增浓度的测试化合物。在 37℃下在CO2培养箱中继续孵育4小时。除去培养基，并将细胞用磷酸缓冲盐水洗涤。裂解细胞，并在发光计中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位对化合物浓度作图。化合物的EC50值定义为将萤光素酶活性刺激50％所需的浓度。
使用该方案，发现本文所述的化合物表现出对5-HT4受体的结合亲和力。例如，本文所述的实施例1、3、4、8、9、36、40、46、52、55、58、59和60显示出小于或等于1nM的5-HT4受体激动结合体外EC50值；本文所述的实施例6、10、12、18、22、26、30、35、37、43、44、49、60、62、64和66显示出1.1nM至5nM的5-HT4受体激动结合体外EC50值；本文所述的实施例13、17、20、24、28、32、38、39、42、50、54、57 和63显示出5.1nM至10nM的5-HT4受体激动结合体外EC50值；本文所述的实施例7、15、29、41、51、53和65显示出10.1nM至20nM的 5-HT4受体激动结合体外EC50值。
实施例68：啮齿类动物药代动力学研究
使用雄性wistar大鼠(225±25克)作为实验动物。在每个笼中圈养 3至5只动物。在给药日前两天，用异氟烷麻醉雄性wistar大鼠(225至 250克)用于外科手术放置颈静脉导管。在经口给药(p.o)前将动物禁食过夜，并在给药后2小时允许进食食物丸粒，而在静脉内给药期间，任意提供食物和水。向三只大鼠经口(3mg/kg)或静脉内(1mg/kg)给药测试化合物。
在每个时间点，从自由活动的大鼠通过颈静脉收集血液，并立即补充等体积的生理盐水。将收集的血液转移到含有10μL肝素作为抗凝剂的经标记eppendr off中。通常在以下时间点收集血液样品：给药前，给药后 0.08(仅静脉内(i.v))、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时(n＝3)。将血液以4000rpm离心10分钟。制备血浆并冷冻储存在-20℃下直到分析。使用合适的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法量化血浆中测试化合物的浓度。在血浆中在约2至2000ng/mL的校准范围内量化测试化合物。使用批次内的校准样品和遍布批次的质量控制样品分析研究样品。
通过使用WinNonLin 5.0.1或Phoenix WinNonlin6.2版本软件包使用标准非房室模型通过非房室模型计算药代动力学参数Cmax、Tmax、 AUCt、T1/2和生物利用度。
Figure BDA0001406810230000921
实施例69：啮齿类动物脑渗透研究
使用雄性wistar大鼠(225±25克)作为实验动物。在每个笼中圈养三只动物。在整个实验期间任意给予动物水和食物，并保持12小时光照/ 黑暗周期。
在大鼠中以离散的方式确定脑渗透。在给药日前一天，使雄性wistar 大鼠(225至250克)适应。在适应后，将大鼠根据其体重分组。在每个组中，将3只动物保持在单独的笼中，并允许自由获取食物和水。在每个时间点(0.50、1和2小时)，使用n＝3只动物。
将测试化合物适当地预配制并以(游离碱当量)3mg/kg经口施用。通过使用异氟烷麻醉，通过心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆，将脑样品匀化并冷冻储存于-20℃直到分析。使用 LC-MS/MS方法确定血浆和脑中测试化合物的浓度。
使用合适的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法量化血浆和脑均浆中的测试化合物。在血浆和脑匀浆中在1至500ng/mL的校准范围内量化测试化合物。使用批次内的校准样品和遍布批次的质量控制样品分析研究样品。计算脑-血浆比率的范围(Cb/Cp)。
Figure BDA0001406810230000931
实施例70：评估小鼠脑皮质sAPPα水平
实验操作：
将雄性C57BL/6J小鼠(20至30g)随机分为(n＝7/组)不同的处理组。向对照组小鼠皮下(s.c.)施用无菌注射用水。使来自处理组的小鼠接受溶解在无菌注射用水中的测试化合物(剂量体积为10mL/kg)或普芦卡必利(prucalopride)(10mg/kg)的单s.c.注射。分别在施用测试化合物(实施例50)或普芦卡必利后60分钟或90分钟，通过颈脱位处死小鼠。在-20℃下快速分离脑并切开皮质。将皮质立即保存在干冰上，称重，然后储存在-80℃，直到使用酶联免疫吸附测定(ELISA)量化 sAPPα。
样品制备：
1.将皮质组织解冻，并以每200mg组织0.8mL的比例添加含有蛋白酶抑制剂的Tris缓冲盐水(TBS)。
2.将获得的样品使用玻璃-特氟龙(Teflon)匀浆器以10冲程进行匀化。将所得匀浆在4℃下以15,000rpm离心90分钟。
3.弃去上清液，并向沉淀中添加4倍体积(0.8mL/200mg组织)的 TBS。再次匀化，然后在4℃以15,000rpm离心30分钟。
4.从上述离心混合物中，弃去上清液，并添加10倍体积的在50mM Tris缓冲液pH：7.6中的6M胍-HCl(500μL/50mg组织)。将所得溶液声处理5秒，4次。
5.将所得混合物在室温下孵育30分钟，然后在4℃下以15,000rpm 离心30分钟。从中取出5μL上清液溶液并用155μL EIA缓冲液稀释(稀释因子32)。
通过ELISA试剂盒测量sAPPα：
为了研究测试化合物的急性处理对sAPPα水平的作用，使用ELISA 测定在获自经处理和未经处理小鼠的皮质的均浆中测量该蛋白质的表达。整个操作按照ELISA试剂盒手册中所述(Mouse/Rat sAPPα ELISA，目录号：JP27415，Innovation Beyond LimitsInternational，Hamburg， Germany)。
统计学分析：
使用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据是表示为对照值(接受注射用水的小鼠)的百分比的sAPPa水平的平均值±SD。通过使用未配对检验在不同组之间进行值的比较。显著性水平设为＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001。
参考文献：
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，305，864-871；Current Pharmaceutical Design2006，12，671-676；以及Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 2006，317，786-790。
测试化合物的结果(图1)：
在处理后60分钟，测试化合物使小鼠脑皮质sAPPα水平显著提高，即当以剂量1mg/kg s.c.剂量测试时，观察到提高44％(图1)。在10.0 mg/kg s.c.下，阳性对照5-HT4受体激动剂普芦卡必利显著提高成年小鼠皮质中sAPPα的水平。这些结果与所报道文献的结果一致(British Journal of Pharmacology，2007，150，883-892)。
实施例71：评价本发明化合物对来自雄性Wistar大鼠腹侧海马的乙酰胆碱的调节的作用。
实验操作：
将雄性Wistar大鼠(240至300克)在腹侧海马中立体定位植入微透析引导套管(AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，DV：-3.8mm)。根据Paxinos 和Watson(2004)用从前卤和垂直于颅骨取得的参考点取得坐标。允许大鼠在自由获取食饲料和水下在圆底树脂玻璃(Plexiglas)碗中独自恢复四至五天。
在微透析实验前一天，将大鼠连接到在托盘天平杠杆臂上的双重石英衬里的双通道液体旋轴(Instech，UK)上，这允许动物的无限制运动。在研究开始前16小时，将预平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入到腹侧海马中。
在研究当天，用人工脑脊液(aCSF；NaCl 147mM，KCl3.0mM， MgCl2 1.0mM，CaCl2.2H2O 1.3mM，NaH2PO4.2H2O 0.2mM和 Na2HPO4.7H2O1.0mM，pH7.2)以1.5μL/分钟的恒定流量灌注探针。维持2小时的稳定期，并以20分钟的时间间隔收集5个基础样品。施用测试化合物实施例50或载剂，并在另外的4小时时间内以20分钟的时间间隔收集透析液样品。将透析液储存在-70℃以下直到乙酰胆碱量化。
乙酰胆碱量化：
使用LC-MS/MS方法在0.103nmol-103.491nmol的校准范围内量化透析液中的乙酰胆碱。
统计学分析：
所有的微透析数据均绘制为与平均透析液基础浓度的百分比变化，其中100％定义为五个给药前值的平均值。使用WinNonlin(5.0.1版， Pharsight Corp.CA)通过梯形规则计算AUC。使用单因素ANOVA然后进行Dunnett检验来计算处理组与载剂的平均AUC值之间的统计学显著性。对于每个处理组，使用双因素方差分析(时间和处理)然后进行Bonferroni多重比较检验来将乙酰胆碱水平的百分比提高与载剂组进行比较。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。
不正确的探针放置被认为是排除动物数据的标准。
参考文献：Neuropharmacology，2007，53，563-573。
测试化合物的结果：
测试化合物(1.0mg/kg，p.o.)使来自雄性Wistar大鼠腹侧海马的乙酰胆碱水平提高51％(图2)。3.0和10.0mg/kg p.o.测试化合物的处理使海马乙酰胆碱水平提高的幅度类似。计算以评价总体治疗效果的曲线下面积值显示在用测试化合物(1.0mg/kg，p.o.)处理后提高31％(图3)。
实施例72.评价本发明化合物对来自雄性Wistar大鼠额叶皮质的乙酰胆碱的调节的作用。
实验操作：
将雄性Wistar大鼠(240至300克)在前额皮质中立体定位植入微透析引导套管(AP：+3.2mm，ML：-3.2mm，DV：-1.5mm)。根据Paxinos 和Watson(2004)用从前卤和垂直于颅骨取得的参考点取得坐标。允许大鼠在自由获取饲料和水下在圆底树脂玻璃碗中独自恢复四至五天。
在微透析实验前一天，将大鼠连接到在托盘天平杠杆臂上的双重石英衬里的双通道液体旋轴(Instech，UK)上，这允许动物的无限制运动。在研究开始前16小时，将预平衡的微透析探针(3mm透析膜)通过引导套管插入到额叶皮质中。
在研究当天，用人工脑脊液(aCSF；NaCl147mM，KCl3.0mM， MgCl2 1.0mM，CaCl2.2H2O 1.3mM，NaH2PO4.2H2O 0.2mM和 Na2HPO4.7H2O 1.0mM，pH 7.2)以1.5μL/分钟的恒定流量灌注探针。维持2小时的稳定期，并以20分钟的时间间隔收集5个基础样品。施用测试化合物实施例50或载剂，并在另外的4小时时间内以20分钟的时间间隔收集透析液样品。将透析液储存在-70℃以下直到乙酰胆碱量化。
乙酰胆碱量化：
使用LC-MS/MS方法在0.103nmol-103.491nmol的校准范围内量化透析液中的乙酰胆碱。
统计学分析：
所有微透析数据均绘制为与平均透析液基础浓度的百分比变化，其中 100％定义为五个给药前值的平均值。使用WinNonlin(5.0.1版，Pharsight Corp.CA)通过梯形规则计算AUC。使用单因素ANOVA然后进行 Dunnett检验来计算处理组与载剂的平均AUC值之间的统计学显著性。对于每个处理组，使用双因素方差分析(时间和处理)然后进行Bonferroni多重比较检验来将乙酰胆碱水平的百分比提高与载剂组进行比较。在p 值小于0.05时认为具有统计学显著性。
不正确的探针放置被认为是排除动物数据的标准。
参考文献：Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders，2004，3， 39-51。
测试化合物的结果：
测试化合物使雄性Wistar大鼠中额叶皮质的乙酰胆碱水平剂量依赖性地提高(图4)。在10.0mg/kg，p.o.下，乙酰胆碱水平达到剂量前水平的204％的程度。计算以评价总体处理效果的曲线下面积(AUC)值显示在用测试化合物以10.0mg/kg，p.o.处理后AUC显著增加(图5)。
实施例73.物体辨识任务模型
使用该模型评估本发明化合物的认知增强特性。
使用雄性Wistar大鼠(230至280克)作为实验动物。在每个笼中圈养四只动物。前一天将动物保持在20％的食物缺乏，在整个实验期间任意给予水，并保持在12小时光照/黑暗周期。此外，使大鼠在没有任何物体的情况下习惯单独场所1小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)前1小时，使一组12只大鼠经口接受载剂(1mL/Kg)，使另一组动物经口或i.p.接受式(I)化合物。
实验在由丙烯酸类制成的50×50×50cm开放场地中进行。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独放置在开放场地中3分钟，其中单独覆盖在黄色遮蔽带中的两个相同物体(a1和a2)(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径) 位于两个相邻的角落，距壁10cm。在用于长期记忆测试的24小时(T1) 试验后，将相同大鼠放置在其在T1试验中所处的相同场地。在一个熟悉物体(a3)和一个新物体(b)(琥珀色玻璃瓶，12cm高，5cm直径)的存在下，允许选择阶段(T2)大鼠探索开放场地3分钟。熟悉物体具有类似的纹理、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录每个物体的探索(限定为嗅、舔、咀嚼或者移动触须同时将鼻子以小于1 厘米的距离朝向物体)。坐在物体上并不视为探索活动，但很少观察到。
T1是探索熟悉物体花费的总时间(a1+a2)。
T2是探索熟悉物体和新物体花费的总时间(a3+b)。
如Behaviour Brain Research，31(1988)，47-59所述进行物体辨识测试。
Figure BDA0001406810230000981
实施例74.放射臂迷宫
使用该模型评估本发明测试化合物的认知增强特性。
放射臂迷宫由直径45cm的中心枢纽组成。每个臂的尺寸为42.5×15 ×24cm。将迷宫升高到地面以上1米的高度。将动物限制饮食，直到其达到其自由进食体重的约85％。在该饮食限制时期，使动物习惯新饲料 (丸粒)。一旦大鼠达到其自由进食体重的约85％，使大鼠在第1天和第 2天习惯迷宫。从研究中排除不进食丸粒的动物。在第2天将动物随机化。在后续天，根据分配给予处理。将每只动物单独引入到迷宫中10分钟。臂中只放一次诱饵，动物必须学会重复进入臂将不会得到奖赏的规则。一旦大鼠已经探索了16个臂或10分钟结束或者吃掉了所有丸粒，试验结束。使用软件记录臂的进入。一旦试验结束，将大鼠取出，并且用肥皂水清洗迷宫。
Figure BDA0001406810230000982
实施例75.自动化hERG膜片钳测定：
为了使用自动化hERG膜片钳测定来研究测试化合物的心脏安全性，将hERG-HEK293细胞培养至70％汇合，并使用accumax收获。然后，将细胞悬浮在完全培养基中，并在37℃和5％CO2下孵育30分钟，然后使用这些细胞进行全细胞膜片钳测定。在Nanion的Patchliner上使用电压阶跃的I-V方案进行全细胞膜片钳记录，所述电压阶跃为-80mV至+40 mV的保持电位500ms，然后到测试电位500ms，并返回至-80mV的保持电位。每10秒引发脉冲。将每种测试化合物浓度孵育5分钟。通过使用Igor Pro软件对原始数据绘图进行数据分析，并计算IC50值。将电阻＞ 1G欧姆和尾电流＞200pA的细胞纳入考虑之中进行数据分析。使用奎尼丁作为阳性对照。
实施例编号 hERG(IC<sub>50</sub>)
37 ＞10μM
44 ＞10μM
50 ＞10μM
53 ＞10μM

Claims (11)

1.通式(I)化合物或其立体异构体、可药用盐，
Figure FDA0002566430640000011
其中，
Figure FDA0002566430640000017
是
Figure FDA0002566430640000012
X是卤素或氢；
Figure FDA0002566430640000013
是
Figure FDA0002566430640000014
Figure FDA0002566430640000015
Figure FDA0002566430640000016
是连接点；
“--------”是键或没有键；
R1是氢、氟或羟基；
R2是氢或氟；条件是当“--------”是没有键时，R2是氟；
以及
“n”为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
是
Figure FDA0002566430640000022
X是氯、溴或氢；
Figure FDA0002566430640000023
是
Figure FDA0002566430640000024
Figure FDA0002566430640000025
Figure FDA0002566430640000026
是连接点；以及
R1是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(a)式(Ib-1)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000027
其中，
Figure FDA0002566430640000031
是
Figure FDA0002566430640000032
Figure FDA0002566430640000033
是连接点；
X是氯；
(b)式(Ib-2)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000034
其中，
Figure FDA0002566430640000035
是
Figure FDA0002566430640000036
X是氯；
Figure FDA0002566430640000037
是连接点；
(c)式(Id-1)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000038
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure FDA0002566430640000041
是
Figure FDA0002566430640000042
X是氯或溴；
Figure FDA0002566430640000043
是连接点；
R2是氢或氟；条件是当“--------”是没有键时，R2是氟；
(d)式(Id-2)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000044
其中，
“--------”是键或没有键；
Figure FDA0002566430640000045
是
Figure FDA0002566430640000046
X是氯；
Figure FDA0002566430640000047
是连接点；
R2是氢或氟；条件是当“--------”是没有键时，R2是氟；
(e)式(Ie-1)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000048
其中，
Figure FDA0002566430640000051
是
Figure FDA0002566430640000052
X是氯；
Figure FDA0002566430640000053
是连接点；
(f)式(Ie-2)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000054
Figure FDA0002566430640000055
是
Figure FDA0002566430640000056
X是氯；
Figure FDA0002566430640000057
是连接点；以及
(g)式(If-1)化合物或其立体异构体、可药用盐：
Figure FDA0002566430640000058
其中，
Figure FDA0002566430640000059
是
Figure FDA00025664306400000510
X是氯或溴；
R2是氢或氟；
“n”为1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺半富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-[(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(环丁基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(环丁基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-溴-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-溴-N-{[3-(四氢吡喃-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(4-羟基四氢吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}色满-8-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲基-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐；以及
4-氨基-5-溴-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺草酸盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，以及可药用赋形剂或载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物用于制备用于治疗通过5-HT4受体介导的疾病或病症的药物的用途，所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病或精神病症。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于制备用于治疗阿尔茨海默病、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病或精神病症的药物。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗与5-HT4受体相关的疾病或病症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的化合物的用途，其中与5-HT4受体相关的疾病或病症选自阿尔茨海默病、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病和精神病症。
10.如权利要求6或9所述的用途，其中所述精神病症选自抑郁症或精神分裂症。
11.如权利要求7所述的化合物，其中所述精神病症选自抑郁症或精神分裂症。
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