JP6487564B2 - ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのアミド化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、5-ヒドロキシトリプタミン4 (5-HT4)受容体アゴニストとしての、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、そのような化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物を作製する方法についても記述している。
5-HT4受容体は、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体の7つのサブタイプの1つである。これは、アデニル酸シクラーゼの活性化と正の関連があるG-タンパク質と共役する7回膜貫通ドメインタンパク質である(Molecular Pharmacology、1990、37、408〜411頁)。5-HT4受容体アゴニストは、アルツハイマー病(AD)、統合失調症(schizopherenia)、うつ病、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病及び数種の他の精神障害等の障害の治療において潜在的有用性を有することが分かっている(Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、527〜553頁)。5-HT4受容体アゴニストは、げっ歯類における異なる行動実験において記憶を改善することが公知である(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology、2003、367: 621〜628頁)。5-HT4受容体はまた、シナプス可塑性の調節及び保存されたシナプス情報の特定の特性の決定において中心的な役割を果たす(Cerebral Cortex、2005、15、1037〜1043頁)。ラット、マウス、モルモット又は死後のヒト脳における5-HT4受容体アンタゴニスト[125I]SB207710及び[3H]GR113808を使用するオートラジオグラフィー研究は、5-HT4受容体が、海馬及び前頭皮質を含む大脳辺縁系に高密度で存在することを示し(Neuropharmacology 1994、33、527〜541頁; European Neuropsychopharmacology、2003、13、228〜234頁)、記憶及び認知における5-HT4受容体の役割を示唆した。
アルツハイマー病(AD)の細胞機構、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質(APP)からの神経毒性アミロイドβ-タンパク質(Aβ)の産生を特異的に標的とする薬物は市場にない。ADは、患者の脳におけるアミロイドβ-タンパク質(Aβ)及び神経原線維のもつれの発生から主に構成される老人斑の出現を特徴とする進行性の神経変性障害である(Journal of Neuropathology & Experimental Neurology、1997、56、321〜339頁)。AD患者は、認知欠損、長期増強の異常(LTP)、学習及び記憶欠損(Neuron、2004、44、181〜193頁)、並びにコリン作動性神経伝達における一貫した欠損も有する。
国際公開第2005049608号、国際公開第2006090224号、国際公開第2011099305号、国際公開第2011101774号、国際公開第2007048643号、国際公開第2007068739号、国際公開第2007096352号、米国特許出願公開第20080207690号及び米国特許出願公開第20080269211号は、幾つかの5-HT4受容体化合物を開示した。数種の5-HT4受容体アゴニスト/部分アゴニストが文献において開示されているのに対し、これまでのところ、認知症関連障害の治療のための化合物は、5-HT4受容体を標的とするアゴニスト又は部分アゴニストのいずれも、市場に出されていない。
国際公開第2005049608号 国際公開第2006090224号 国際公開第2011099305号 国際公開第2011101774号 国際公開第2007048643号 国際公開第2007068739号 国際公開第2007096352号 米国特許出願公開第20080207690号 米国特許出願公開第20080269211号
Molecular Pharmacology、1990、37、408〜411頁 Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、527〜553頁 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology、2003、367: 621〜628頁 Cerebral Cortex、2005、15、1037〜1043頁 Neuropharmacology 1994、33、527〜541頁 European Neuropsychopharmacology、2003、13、228〜234頁 Journal of Neuropathology & Experimental Neurology、1997、56、321〜339頁 Neuron、2004、44、181〜193頁 The Science and Practice of Pharmacy、D.B. Troy、第21版、Williams & Wilkins、2006 Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1〜19頁 Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁 Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981 Chem.Pharm.Bull. 1998、46(1)、42〜52頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003、305、864〜871頁 Current Pharmaceutical Design 2006、12、671〜676頁 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006、317、786〜790頁 British Journal of Pharmacology、2007、150、883〜892頁 Neuropharmacology、2007、53、563〜573頁 Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders、2004、3、39〜51頁 Behaviour Brain Research、31 (1988)、47〜59頁
したがって、5-HT4受容体の影響を受ける障害の治療のための、新規化学構造を持つ新たな5-HT4受容体アゴニスト/部分アゴニストを発見する必要及び余地がある。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
は、
であり、
Xは、ハロゲン又は水素であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
「--------」は、結合又は非結合であり、
R1は、水素、フッ素(fluroine)又はヒドロキシルであり、
R2は、各出現において、水素又はフッ素であり、
「n」は、1又は2である]
の5-HT4受容体アゴニストに関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩を調製するための方法に関する。
また別の態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される添加剤又は担体とを含有する、医薬組成物に関する。
また別の態様において、本発明は、5-HT4受容体アゴニストとして使用するための、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
また別の態様において、本発明は、AD、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神障害から選択される種々の障害の治療において使用するための、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、5-HT4受容体に関係する障害の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。
また別の態様において、本発明は、5-HT4受容体に関係する障害の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
本発明の代表的化合物は、以下に定めるものを含む。本発明は、それらに限定されるものと解釈すべきではない。
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド塩酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドヘミフマル酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
(R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
(R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-[(3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-[(3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(シクロブチルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(シクロブチルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[1-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-フルオロ-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-フルオロ-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;及び
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド
マウスの大脳皮質sAPPαレベルに対する試験化合物の効果を示す図である。 雄ウィスター系ラットの腹側海馬からのアセチルコリンの変調に対する試験化合物の効果を示す図である。 雄ウィスター系ラットの腹側海馬からのアセチルコリンの変調に対する試験化合物の効果の評価を示す図である。 雄ウィスター系ラットの前頭皮質からのアセチルコリンの変調に対する試験化合物の効果を示す図である。 雄ウィスター系ラットの腹側海馬からのアセチルコリンの変調に対する試験化合物の効果の評価を示す図である。
別段の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される下記の用語は、以下に記載する意味を有する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「アゴニスト」は、完全アゴニスト又は部分アゴニストを意味する。
語句「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を解消する、(iii)本明細書において記述されている特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量として定義される。
市販の試薬は、更に精製することなく使用した。RTは、典型的には約25℃から約35℃までの周囲温度範囲として定義される。別段の記載がない限り、すべての質量スペクトルは、ESI条件を使用して取得した。1H-NMRスペクトルは、Bruker社機器で、400MHzにおいて記録した。重水素化クロロホルム、メタノール又はジメチルスルホキシドを溶媒として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフト値は、100万分の1 (δ)の値で表現される。NMRシグナルの多重度については、下記の略号を使用する: s =一重線、bs =広域一重線、d =二重線、t =三重線、q =四重線、qui =五重線、h =七重線、dd =二重の二重線、dt =二重の三重線、tt =三重の三重線、m =多重線。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュシリカゲルを使用して実施され、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行される、カラムクロマトグラフィーを指す。
実施形態
式(I)の化合物は、以下で言及する実施形態を伴ってよい。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、例示されている(exemplied)具体的な実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
一実施形態によれば、式(Ia)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
は、
であり、
Xは、塩素、臭素又は水素であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
R1は、水素、フッ素又はヒドロキシルである]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(Ib-1)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(Ib-2)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(Ic-1)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、(Id-1)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素又は臭素であり、
R2は、水素又はフッ素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、(Id-2)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素であり、
R2は、水素又はフッ素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(Ie-1)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(Ie-2)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、式(If-1)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素又は臭素であり、
R2は、水素又はフッ素であり、
「n」は、1又は2である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物に由来する、(If-2)の化合物:
又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩
[式中、
「--------」は、結合又は非結合であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
Xは、塩素であり、
「n」は、1又は2である]
が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物
[式中、
は、
であり、
Xは、塩素、臭素又は水素であり、
は、
であり、
は、結合点であり、
R1は、水素である]
が提供される。
別の実施形態によれば、
R1が、水素である、
式(I)の化合物が提供される。
医薬組成物
療法において、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩を使用するために、それらは通常、標準的な医薬実務に従って医薬組成物に製剤化されることになる。
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を使用して、従来の様式で製剤化されてよい。薬学的に許容される添加剤は、担体又は賦形剤である。故に、本発明の活性化合物は、経口投薬のために製剤化されてよい。そのような医薬組成物及びそれを調製するための方法は、当技術分野において周知である(The Science and Practice of Pharmacy、D.B. Troy、第21版、Williams & Wilkins、2006)。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度並びにそのような他の要因等の要因に応じて変動しうる。したがって、薬理学的有効量の一般式(I)の化合物、その立体異性体及び薬学的に許容されるその塩に関する任意の言及は、前述の要因を指す。
調製の方法
式(I)の化合物は、以下に示す通りのスキームIからVIを使用して調製することができる:
は、
であり、
R1は、水素又はフッ素であり、
mは、0又は1であり、
「--------」は、結合又は非結合であり、
R6は、イソプロピル又はシクロブチルである。
上記のスキームIにおいて、残りの記号はすべて、上記で定義されている通りである。
式(Ia)の化合物は、スキームIに従って調製される。式(II)の化合物を、還元的アミノ化により、式(III)の化合物とカップリングして、式(Ia)の化合物を形成する。反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤の存在下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって行われうる。
この反応は、好ましくは、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはジクロロエタン又はジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、室温(RT)で行われる。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(II)の化合物は、調製7、8、9、11、12、15、16及び19において言及されている同様の方法を使用することによって調製されうる。
式(II)及び(III)の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
R1は、水素であり、
「--------」は、結合である。
スキームIIにおいて、Arは、上記で定義されている通りである。
式(Ib-1)及び(Ib-2)の化合物は、スキームIIに従って調製される。式(II)の化合物を、化合物(IV)とカップリングして、式(Ib-1)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはメタノールを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、70℃から86℃までの範囲、好ましくは74℃から82℃までの範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(Ib-1)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄の存在下、式(Ib-2)の化合物に変換する。この反応は、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、RTで行われる。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(II)の化合物は、調製8、12及び19を使用することによって調製されうる。
式(II)及び(IV)の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
R1は、ヒドロキシであり、
「--------」は、非結合である。
スキームIIIにおいて、Arは、上記で定義されている通りである。
式(Ic-1)の化合物は、スキームIIIに従って調製される。式(II)の化合物を、化合物(IV)とカップリングして、式(Ic-1)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはメタノールを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、70℃から86℃までの範囲、好ましくは74℃から82℃までの範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(II)の化合物は、調製14を使用することによって調製されうる。
式(II)及び(IV)の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
R2は、水素又はフッ素である。
スキームIVにおいて、すべての記号は、上記で定義されている通りである。
式(Id-1)及び(Id-2)の化合物は、スキームIVに従って調製される。
式(IIa)の化合物を、化合物(V)とカップリングして、式(Id-1)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはメタノールを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、65℃から85℃までの範囲、好ましくは70℃から80℃までの範囲内の温度であってよい。反応は、RTで行われる。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(Id-1)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄の存在下、フッ素化して、式(Id-2)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、RTで行われる。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(IIa)の化合物は、調製7、8、9、11、12、13、15、16、17及び19のために使用された同様の方法を使用することによって調製されうる。
式(IIa)及び(V)の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
R1は、水素である。
スキームVにおいて、すべての記号は、上記で定義されている通りである。
式(Ie-1)及び(Ie-2)の化合物は、スキームVに従って調製される。式(II)の化合物を、化合物(VI)とカップリングして、式(Ie-1)の化合物を形成する。この反応は、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはアセトニトリルを使用することによって行われる。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくは炭酸カリウムを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、75℃から95℃までの範囲、好ましくは80℃から90℃までの範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(II)の化合物を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下、化合物(VII)とカップリングして、式(Ie-2)の化合物を形成する。この反応は、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミドを使用することによって行われる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、110℃から130℃までの範囲、好ましくは115℃から125℃の範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、23から25時間まで、好ましくは24時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(II)の化合物は、調製7、8、15及び16を使用することによって調製されうる。
化合物(VII)は、調製20を使用することによって調製されうる。
式(II)の化合物並びに化合物(VI)及び(VII)は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
R2は、水素又はフッ素である。
スキームVIにおいて、すべての記号は、上記で定義されている通りである。式(If-1)及び(If-2)の化合物は、スキームVIに従って調製される。
式(IIa)の化合物を、式(VIII)の化合物とカップリングして、式(If-1)の化合物を形成する。この反応は、アセトニトリル、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはアセトニトリルを使用することによって行われる。反応は、重炭酸カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくは炭酸カリウムを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、75℃から95℃までの範囲、好ましくは82℃から88℃までの範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、4から8時間まで、好ましくは5から7時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(IIa)の化合物を、式(IX)の化合物とカップリングして、式(X)の化合物を形成する。この反応は、アセトニトリル、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはアセトニトリルを使用することによって行われる。反応は、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等又はそれらの混合物等の塩基の存在下、好ましくは重炭酸カリウムを使用することによって行われうる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、75℃から95℃までの範囲、好ましくは82℃から88℃までの範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(X)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄の存在下、フッ素化して、式(If-2)の化合物を形成する。この反応は、メタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル等又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、RTで行われる。反応の持続時間は、10から14時間まで、好ましくは11から13時間の期間にわたる範囲であってよい。
式(IIa)の化合物は、調製7、8、9、11、12、15、16及び19を使用することによって調製されうる。
式(IIa)、(VIII)及び(IX)の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法によって又は修飾によって、公知のプロセスを使用して調製してもよい。
必要に応じて、式(I)の化合物のための薬学的に許容される塩が、適切な酸又は酸誘導体との反応によって従来法で調製されうる。
好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかとなり、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1〜19頁において記述されているものを含む。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸と形成される。式(I)の化合物の最も好ましい塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩及び塩酸塩である。
式(I)のある特定の化合物は、立体異性形態(例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー)で存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態のそれぞれ及びラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態を、通常の方法によって互いに分離してもよいし、任意の所与の異性体を、立体特異的又は不斉合成によって取得してもよい。本発明はまた、互変異性形態及びそれらの混合物にまで及ぶ。
立体異性体は、通例、概して、それ自体が公知の様式で光学的に活性な異性体に分離されうるラセミ体として取得される。不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、D-形態、L-形態及びD,L-混合物、並びに、幾つかの不斉炭素原子を含有する一般式(I)の化合物の場合、ジアステレオマー形態に関し、本発明は、これらの立体異性形態のそれぞれ及びラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。不斉炭素を有し、通例ラセミ体として取得される、一般式(I)のそれらの化合物を、通常の方法によって互いに分離してもよいし、任意の所与の異性体を、立体特異的又は不斉合成によって取得してもよい。しかしながら、光学的に活性な化合物を最初から用い、次いで、それに対応して光学的に活性なエナンチオマー又はジアステレオマー化合物を最終化合物として取得することも可能である。
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に提示する1つ又は複数の手法によって調製されうる:
i)試薬の1つ又は複数を、それらの光学的に活性な形態で使用してよい。
ii)光学的に純粋な触媒又はキラルリガンドを、金属触媒とともに、還元プロセスにおいて用いてよい。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等であってよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであってよい(Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁)。
iii)立体異性体の混合物を、キラル酸又はキラルアミン又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とジアステレオマー塩を形成すること等の従来の方法によって、分割してよい。次いで、得られたジアステレオマーの混合物を、分別結晶化、クロマトグラフィー等の方法によって分離してよく、続いて、誘導体を加水分解することによって光学的に活性な生成物を単離する追加工程を行う(Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981)。
iv)立体異性体の混合物を、キラル酸又はキラル塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分解等の従来の方法によって分割してよい。
用いられうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等であってよい。用いられうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸であってよい。幾何異性を含有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、これらの幾何異性体のすべてに関する。
本発明の化合物は、下記の実験手順に従い、適切な材料及び条件を使用して調製した。
調製1: 5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-カルボン酸の調製
工程(i):メチル4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエートの調製
硫酸(H2SO4) (200mL)を、メタノール(MeOH) (1500mL)中の4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(100グラム、0.653mole)の撹拌溶液に0℃で滴下添加した。次いで、反応塊を、撹拌しながら80℃にゆっくり加熱し、同じ温度で6時間にわたって撹拌し、その間、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応の進行をモニターした。反応塊を室温(RT)に冷却し、MeOHを蒸発させた。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウム(NaOH)溶液を使用することによって、pHを約7に調整した。取得された固体を濾過した。固体塊をジクロロメタン(DCM) (2000mL)に溶解し、ブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 98.3グラム(収率: 90%)。
工程(ii):メチル4-アセチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾエートの調製
無水酢酸(Ac2O) (66.50mL、0.704mole)を、DCM (980mL)中のメチル4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエート(98グラム、0.586mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に0℃で滴下添加した。次いで、反応塊をゆっくり10℃にし、同じ温度で4時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を冷水(1000mL)に注ぎ入れ、30分間にわたって撹拌した。取得された固体を濾過し、酢酸エチル(EtOAc) (1000mL)に溶解した。有機相をブライン溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 88.8グラム(収率: 72.4%)。
工程(iii):メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエートの調製
N-クロロスクシンイミド(NCS) (69グラム、0.509mole)を、1,2-ジクロロエタン(2L)中のメチル4-アセチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾエート(88.8グラム、0.424mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液にRTで添加した。反応塊を80℃にゆっくり加熱し、同じ温度で4時間にわたって更に加熱し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。塊をRTに冷却し、1,2-ジクロロエタンを蒸発させた。残留物を水(1L)で希釈し、取得された固体を濾過した。取得された固体をDCM (2L)に溶解し、ブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 97グラム(収率: 93.9%)。
工程(iv):メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-(プロパルギルオキシ)ベンゾエートの調製
臭化プロパルギル(53.57mL、0.479mole)を、ジメチルホルムアミド(DMF) (1L)中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート(97グラム、0.399mole、上記の工程で取得したもの)及び炭酸カリウム(K2CO3) (110.17グラム、0.798mole)の撹拌溶液に0℃で添加した。次いで、反応塊を、RTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で28時間にわたって更に撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。塊を冷水(10L)に注ぎ入れ、RTで1時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、n-ヘキサン(3×500mL)で洗浄し、EtOAc(3L)に溶解した。有機相をブライン溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 99.6グラム(収率: 88.64%)。
工程(v):メチル5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロメン-8-カルボキシレートの調製
ダウサム(495mL)中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-プロパルギルオキシベンゾエート(99グラム、0.509mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液を、240℃で4時間にわたって加熱した。反応の進行を、TLCによってモニターした。反応塊を60℃に冷却し、n-ヘキサン(3.5L)にゆっくり注ぎ入れ、1時間にわたって撹拌した。取得された固体を濾過し、DCM (2L)に溶解し、ブライン溶液(500mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(60:40)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 38.0グラム(収率: 38.3%)。
工程(vi):メチル5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロマン-8-カルボキシレートの調製
水素ガスを、エタノール(540mL)中のメチル5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロメン-8-カルボキシレート(38グラム、0.134mole、上記の工程で取得したもの)及び水酸化パラジウム(19グラム、50%w/w)の撹拌溶液に、4時間かけて通し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊をセライト床に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 34.7グラム(収率: 90.69%)。
工程(vii): 5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸の調製
メチル5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロマン-8-カルボキシレート(34.7グラム、0.122mole、上記の工程で取得したもの)を、1.7N NaOH溶液(861mL)にRTで添加し、8時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。塊を0℃に冷却し、5N塩酸でpH約3に酸性化した。取得された固体を濾過し、テトラヒドロフラン(THF): EtOAc (20:80、1L)に溶解し、ブライン溶液(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 25グラム(収率: 89.79%)。
調製2: 4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸の調製
工程(i):メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエートの調製
ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(17.33グラム、0.0498mole)を、DCM及びMeOH (120mL:50mL)の混合物中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート(12.13グラム、0.0498mole、調製1の上記の工程(iii)で取得したもの)及び重炭酸ナトリウム(NaHCO3) (10.46グラム、0.124mole)の撹拌溶液に、RTで少量ずつ(pinchwise)添加した。反応塊を18時間にわたって撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を冷水(500mL)に注ぎ入れ、1時間にわたって撹拌した。取得された固体をクロロホルム(500mL)に溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(3×250mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 15.8グラム(収率: 85.8%)。
工程(ii):メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-トリメチルシラニルベンゾフラン-7-カルボキシレートの調製
トリエチルアミン(TEA)及び1,4-ジオキサン(10mL:80mL)中の、メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエート(15.8グラム、0.0427mole、上記の工程で取得したもの)、トリメチルシリルアセチレン、ヨウ化銅(I)及びtrans-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの溶液を、70℃で6時間にわたって撹拌した。反応塊をRTにゆっくり冷却し、溶媒を真空下で濃縮し、得られたスラリーを、トルエン(100mL)中の1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(10.09グラム、0.0876mole)の溶液で処理した。反応塊を3時間にわたって還流し、RTに冷却し、クロロホルム(400mL)で希釈した。不溶解無機固体を濾過(filteration)によって分離した。濾液(filterate)を水(250mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(20:80)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 4.0グラム(収率: 69%)。
工程(iii): 4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸の調製
水酸化カリウム(2.3グラム、0.029mole)を、水及び1,4ジオキサン(20mL:20mL)の混合物中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-トリメチルシラニルベンゾフラン-7-カルボキシレート(4.0グラム、0.011mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、少量ずつ添加した。反応塊を70℃で18時間にわたって撹拌し、RTに冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc (2×50mL)で洗浄した。水性層を5N HC1 (pH≒4)で酸性化し、取得された固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
質量: 1.65グラム(収率: 66.7%)。
調製3: 4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸の調製
工程(i):メチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボキシレートの調製
N-メチルピロリジン中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-プロパルギルオキシベンゾエート(14.83グラム、0.052mole)の溶液を、還流温度で5時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。塊をRTに冷却し、冷水(150mL)に注ぎ入れた。溶液pHを、6N NaOHを使用して約9.5に調整し、生成物をDCM (3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、MeOH:EtOAc (10:90)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 11.77グラム(収率: 79.36%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸の調製
水酸化カリウム(3.2グラム、0.057moles)を、水及び1,4-ジオキサン(15mL:15mL)の混合物中のメチル4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボキシレート(4.0グラム、0.014mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、少量ずつ添加し、反応塊を18時間にわたって85℃に加熱し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を水(50mL)で希釈し、EtOAc (2×25mL)で洗浄した。水性相を5N HC1 (pH≒4)で酸性化し、取得された固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
質量: 2.93グラム(収率: 91.56%)。
調製4: tert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
工程(i): (3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノールの調製
水素ガスを、MeOH (150mL)中の(3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール(15.50グラム、0.076mole)及び水酸化パラジウム(7.75グラム、50%w/w)の撹拌溶液に、6時間かけて通し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊をセライト床に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 8.20グラム(収率: 69%)。
工程(ii): tert-ブチル6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
二炭酸ジ-tert-ブチル(16.96グラム、0.077mole)を、DCM (150mL)中の(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール(8.00グラム、0.07mole、上記の工程で取得したもの)及びTEA (11.40グラム、0.112mole)の溶液に10℃で添加した。反応塊を10℃で2時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を、冷水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(50:50)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 7.84グラム(収率: 52%)。
工程(iii): tert-ブチル6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
DCM (25mL)中のメタンスルホニルクロリド(4.42グラム、0.038mole)の溶液を、DCM (100mL)中のtert-ブチル6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(7.80グラム、0.036mole、上記の工程で取得したもの)及びTEA (5.58グラム、0.055mole)の溶液に0℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を、冷水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 9.30グラム(収率: 87%)。
工程(iv): tert-ブチル6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
アジ化ナトリウム(7.30グラム、0.112mole)を、DMF (100mL)中のtert-ブチル6-メタンスルホニルオキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(9.30グラム、0.039mole、上記の工程で取得したもの)及び炭酸カリウム(11.00グラム、0.079mole)の溶液に10℃で添加した。次いで、反応塊をRTで終夜撹拌し、冷水(200mL)上に注いだ。生成物をEtOAc (3×150mL)で抽出し、合わせた有機相を、冷水(150mL)、ブライン溶液(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 7グラム(収率: 90%)。
工程(v): tert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートの調製
THF (30mL)及び水(3mL)混合物中のtert-ブチル6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.50グラム、0.006mole、上記の工程で取得したもの)の溶液を、トリフェニルホスフィン(2.1グラム、0.008mole)で処理した。反応塊をRTで36時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:DCM (2:8:90)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 1.20グラム(収率: 90%)。
調製5: tert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
工程(i): tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(13.3グラム、0.06mole)を、THF (150mL)中の水素化ナトリウム(油中60%分散体、3.0グラム、0.126mole)の撹拌溶液に10℃で添加した。反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で2時間にわたって更に撹拌した。次いで、反応塊を10℃に冷却し、THF (50mL)中のN-Bocピペリジン-4-オン(10グラム、0.05mole)溶液を同じ温度で添加した。次いで、反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で3時間にわたって撹拌し、冷水(300mL)上にクエンチし、化合物をDCM (3×150mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(15:85)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 7.1グラム(収率: 66%)。
工程(ii): tert-ブチル4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製
ジベンジルアミン(7.98グラム、0.04mole)を、MeOH (100mL)中のtert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(7.86グラム、0.036mole、上記の工程で取得したもの)及びTEA (11.19グラム、0.118mole)の撹拌溶液にRTで添加した。反応塊温度を75℃までゆっくり上昇させ、同じ温度で38時間にわたって更に撹拌した。反応の完了後、反応塊を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(15:85)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 7.1グラム(収率: 46%)。
工程(iii): tert-ブチル4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST) (3.3グラム、0.02mole)を、DCM (70mL)中のtert-ブチル4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(7グラム、0.017mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、-40℃で添加した。次いで、反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で終夜撹拌した。反応塊を冷水(100mL)中でクエンチした。アンモニア水を使用して塊のpHを約9.5に調整し、化合物をDCM (3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(75mL)、ブライン溶液(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(5:95)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 4.35グラム(収率: 61%)。
工程(iv): tert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの調製
水素ガスを、MeOH (30mL)中のtert-ブチル4-[(N,N-ジベンジルアミノ)メチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1.37グラム、3.28mmole、上記の工程で取得したもの)及び水酸化パラジウム(1.37グラム、50%w/w)の撹拌溶液に、8時間かけて通した。反応の進行を、TLCによってモニターした。反応の完了後、反応塊をセライト床に通して濾過し、濾液をロータバキューム（rotavacuum）で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.66グラム(収率: 85%)。
調製6: t-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.5グラム、2.34mmole、調製5の工程(i)で取得したもの)を、メタノール性アンモニア溶液(20mL、14.83%w/v)にRTで添加した。次いで、反応塊を、密閉容器内、RTで40時間にわたって撹拌した。反応塊を真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
質量: 0.41グラム(収率: 76%)。
調製7: 5-アミノ-6-クロロ-N-(4-ピペリジニルメチル)クロマン-8-カルボキサミドの調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DCM (15mL)中の5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-カルボン酸(0.40グラム、1.758mmole、調製1で取得したもの)及びカルボニルジイミダゾール(CDI) (0.427グラム、2.637mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌し、DCM (10mL)中のtert-ブチル4-アミノメチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.45グラム、2.109mmole)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、冷水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(80:20)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.595グラム(収率: 79.9%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-(4-ピペリジニルメチル)クロマン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.508グラム、13.93mmole)を、DCM (20mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.59グラム、1.393mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(15mL)に溶解した。アンモニア水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をDCM (3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.425グラム(収率: 95%)。
調製8: 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DCM (280mL)中の5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸(2.80グラム、0.012mole、調製1で取得したもの)及びCDI (2.79グラム、0.017mole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。DCM (30mL)中のtert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(3.13グラム、0.013mole、調製4で取得したもの)の溶液を、RTで添加した。反応塊をRTで終夜(12時間)撹拌した。反応塊を、冷水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 3.68グラム(収率: 71.04%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(37%w/w、3.18グラム、87.12mmole)を、DCM (35mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(3.68グラム、8.73mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを水(45mL)に溶解し、アンモニア水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、DCM (3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(25mL)、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 2.7グラム(収率: 96.42%)。
調製9: 5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-フルオロ-4-ピペリジニル)メチル]クロマン-8-カルボキサミドの調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DCM (100mL)中の5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-カルボン酸(2グラム、87.91mmole、調製1で取得したもの)及びCDI (2.13グラム、13.18mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。次いで、DCM (20mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.44グラム、10.51mmole、調製5で取得したもの)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌した。反応の完了後、反応塊を、冷水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.73グラム(収率:47.16%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-フルオロ-4-ピペリジニル)メチル]クロマン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(20%w/w、1.51グラム、414.5mmole)を、DCM (30mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(1.83グラム、41.44mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(35mL)に溶解した。アンモニア水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をDCM (3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量(Weitht): 1.40グラム(収率: 99%)。
調製10: 5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)メチル]クロマン-8-カルボキサミドの調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DCM (6mL)中の5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸(0.200グラム、0.878mmole、調製1で取得したもの)及びカルボニルジイミダゾール(CDI) (0.170グラム、1.054mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。次いで、DCM (4mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.222グラム、0.967mmole)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜撹拌した。反応塊を、冷水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.266グラム(収率: 69%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)メチル]クロマン-8-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(30%w/w、0.110グラム、3.026mmole)を、DCM (10mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-ヒドロキシ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.266グラム、0.605mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加し、反応塊をRTで2時間にわたって撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(15mL)に溶解した。アンモニア水を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.178グラム(収率: 87%)。
調製11: 4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DCM (3mL)中の4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸(0.50グラム、2.362mmole、調製2から取得したもの)及びCDI (0.421グラム、2.599mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。DCM (2mL)中のtert-ブチル4-アミノメチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.658グラム、3.071mmole)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌した。反応の完了後、反応塊を、冷水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(50:50)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.611グラム(収率: 64.3%)。
工程(ii): 4-アミノ-4-クロロ-N-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.273グラム、7.49mmole)を、DCM (20mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.611グラム、1.498mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、濃縮し、スラリーを冷水(15mL)に溶解した。アンモニア水を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をDCM (3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.415グラム(収率: 90%)。
調製12: 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
乾燥THF (3mL)中の4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸(0.095グラム、0.448mmole、調製2で取得したもの)及びCDI (0.080グラム、0.493mmole)の溶液を、RTで1時間にわたって撹拌した。次いで、乾燥THF (2mL)中のtert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(0.095グラム、0.448mmole、調製4で取得したもの)の溶液を、RTで添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応塊を濃縮し、EtOAc (50mL)で希釈し、冷水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOA:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.131グラム(収率: 72%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.053グラム、1.462mmole)を、エタノール(5mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.118グラム、0.292mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを水(15mL)に溶解した。NH3水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をDCM (3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.075グラム(収率: 84%)。
調製13: 4-アミノ-5-クロロ-N-(4-フルオロ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチルベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DMF (350ml)中の4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸(18.3グラム、0.0866mole、調製2で取得したもの)の溶液に、CDI (17.8グラム、0.109mole)をRTで添加し、8時間にわたって撹拌した。TLCは、酸の非存在を示した。DMF (50mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(24.5グラム、0.105mole、調製5で取得したもの)の溶液を、反応塊に滴下添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで18時間にわたって更に撹拌し、撹拌しながら1800mLの氷冷水上に注ぎ、40分間にわたって更に撹拌した。取得された固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗化合物(41.2グラム)を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(45:55)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 29.8グラム(収率: 81%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-(4-フルオロ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.541mole)を、DCM (600mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-[4-フルオロ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(28.8グラム、0.0676mole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。透明溶液を、窒素雰囲気下、RTで18時間にわたって更に撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。塊を濃縮し、これに、400mLの氷冷水を添加し、10℃のアンモニア水でpH約11に塩基性化し、生成物をDCM (3×250mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(500mL)、ブライン溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 19.5グラム(収率: 89%)。
調製14: 4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DCM (3mL)中の4-アミノ-5-クロロベンゾフラン-7-カルボン酸(0.050グラム、0.236mmole、調製2で取得したもの)及びCDI (0.042グラム、0.259mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。次いで、DCM (2mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.081グラム、0.354mmole、調製6で取得したもの)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を、冷水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(70:30)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.064グラム(収率: 64%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(30%w/w、0.027グラム、0.755mmole)を、DCM (10mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.064グラム、0.151mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(15mL)に溶解した。アンモニア水を使用してpHを約9.5に調整し、DCM (3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.040グラム(収率: 83%)。
調製15: 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DCM (6mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸(0.300グラム、1.330mmole、調製3から取得したもの)及びCDI (0.323グラム、1.995mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌し、DCM (4mL)中のtert-ブチル4-アミノメチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.341グラム、1.596mmole)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、冷水(20mL)及びブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(50:50)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.560グラム(収率: 100%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.259グラム、7.11mmole)を、DCM (20mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル(piperidinymethyl)]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.60グラム、1.423mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、冷水(15mL)に溶解した。アンモニア水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、DCM (3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.450グラム(収率: 98%)。
調製16: 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
乾燥THF (3mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸(0.101グラム、0.447mmole、調製3から取得したもの)及びCDI (0.080グラム、0.492mmole)の溶液を、RTで1時間にわたって撹拌した。次いで、DCM (2mL)中のtert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(0.095グラム、0.447mmole、調製4で取得したもの)の溶液を、RTで添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を濃縮し、EtOAc (50mL)で希釈し、冷水(15mL)及びブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.151グラム(収率: 80%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.065グラム、1.798mmole)を、エタノール(15mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.151グラム、0.359mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを水(15mL)に溶解した。アンモニア水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、生成物をDCM (3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.089グラム(収率: 77%)。
調製17: 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-フルオロ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[4-フルオロ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DCM (3mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸(0.100グラム、0.443mmole、調製3から取得したもの)及びCDI (0.079グラム、0.487mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌した。次いで、DCM (2mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(0.123グラム、0.532mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を、冷水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(30:70)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.188グラム(収率: 97%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-フルオロ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(23%w/w、0.074グラム、2.047mmole)を、エタノール(10mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[4-フルオロ-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.180グラム、0.409mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで終夜撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(15mL)に溶解した。NH3水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、取得された生成物をDCM (3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.140グラム(収率: 100%)。
調製18: 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
DCM (3mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチルベンゾフラン-7-カルボン酸(0.100グラム、0.443mmole、調製3から取得したもの)及びCDI (0.093グラム、0.576mmole)の溶液を、RTで2時間にわたって撹拌し、DCM (2mL)中のtert-ブチル4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.112グラム、0.487mmole)の溶液を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(12時間)撹拌し、冷水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、EtOAc:n-ヘキサン(80:20)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量; 0.184グラム(収率: 95%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-(4-ヒドロキシ-4-ピペリジニルメチル)ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
エタノール性塩化水素(30%w/w、0.075グラム、2.05mmole)を、DCM (5mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-[4-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(0.180グラム、0.411mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液に10℃で添加した。反応塊をRTで2時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを冷水(15mL)に溶解した。NH3水溶液を使用してpHを約9.5に調整し、取得された生成物をDCM (3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(10mL)及びブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.134グラム(収率: 97%)。
調製19: 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
0℃に冷却したDCM (11.4mL)及びDMF (2.0mL)の混合物中の4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸(1.22グラム、5.71mmols、Chem.Pharm.Bull. 1998、46(1)、42〜52頁において記載されている手順により調製したもの)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.48mL、8.56mmols)を添加した。10分間にわたって撹拌した後、DCM (11.4mL)中のtert-ブチル6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.27グラム、5.99mmols、調製4で取得した(obtainted)もの)の溶液を添加し、これに続いて、TBTU (2.01グラム、6.28mmols)を添加した。反応混合物をRTで16時間にわたって撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を取得した。
質量: 2.45グラム
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩の調製
0℃に冷却したイソプロパノール(1.1mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド(452.0mg、1.11mmols、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、イソプロパノール中の乾燥HClの溶液(3M、6mL)を添加した。反応塊をRTまで徐々に加温し、16時間にわたって撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、粗塊をエーテルで粉砕して、生成物を白色固体として取得した。
質量: 337.3mg (収率: 88%)。
調製20: 2,2-ジメチル-3-メトキシプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
工程(i): 2,2-ジメチル-3-メトキシプロパン-1-オールの調製
THF (40mL)中の2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(10グラム、0.096mole)の溶液を、THF (60mL)中のNaH (60%、3.84グラム、0.160mole)の撹拌溶液に、0℃で滴下添加した。次いで、反応塊を80℃までゆっくり加熱し、1時間にわたって撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ヨウ化メチル(15グラム、0.105mole)を添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(20時間)撹拌し、冷水(100mL)上に注ぎ、取得された生成物をジエチルエーテル(DEE) (3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)及びブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、MeOH:CHCl3 (1.5:98.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 6.5グラム(収率: 57.52%)。
工程(ii): 2,2-ジメチル-3-メトキシプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
p-トルエンスルホニルクロリド(3.74グラム、0.019mole)を、ピリジン(60mL)中の2,2-ジメチル-3-メトキシプロパン-1-オール(2.0グラム、0.160mole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、0℃で小分けにして添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで終夜(20時間)撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応塊を、冷やした1N HCl水溶液(60mL)上に注ぎ、生成物をDEE (3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(40mL)、ブライン溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 4.25グラム(収率: 92.19%)。
調製21: 2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
工程(i): 2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オールの調製
MeOH (20mL)中のイソブチレンオキシド(1.0グラム、13.888mmole)及び塩化インジウム(0.61グラム、2.757mmole)の溶液を、50℃で5時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応の完了後(TLC)、反応塊を真空下で濃縮し、残留物をDCM (50mL)に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.18グラム(収率: 12.5%)。
工程(ii): 2-メトキシ-2-メチルプロピルトルエン-4-スルホネートの調製
p-トルエンスルホニルクロリド(0.36グラム、1.889mmole)を、ピリジン(2mL)中の2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オール(0.18グラム、1.73mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、0℃で小分けにして添加した。反応塊を、窒素雰囲気下、RTで48時間にわたって撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応塊を、冷やした1N HCl水溶液(10mL)上に注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.26グラム(収率: 12.5%)。
(実施例1)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド塩酸塩の調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
ジクロロエタン(DCE) (200mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(7.4グラム、0.023mole、調製8で取得したもの)及びテトラヒドロピラン-4-カルボキシアルデヒド(3.14グラム、0.027mole)の溶液を、10℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.75グラム、0.046mole)で処理した。反応塊をRTで終夜撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応塊を水(100mL)上に注いだ。得られた塊のpHをNH3水溶液で約9.5に調整し、両方の層を分離した。水性層をDCM (3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 7.4グラム(収率: 77%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド塩酸塩の調製
メタノール性塩化水素(20%w/w、0.22グラム、6.02mmole)を、ジエチルエーテル(DEE) (40mL)及びMeOH (5mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(1.0グラム、2.38mmole、上記の工程で取得したもの)の溶液にRTで添加した。反応塊を、撹拌しながら40℃で加熱し、MeOH (5mL)を添加して、透明溶液を取得した。取得された透明塊を40℃で2時間にわたって更に撹拌し、RTに冷却させた。反応塊をRTで終夜撹拌し、得られた固体塊を真空下で濾過した。このようにして取得された固体塊を、冷やしたDEE (20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.86グラム(収率: 79.6%)。
(実施例2)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドヘミフマル酸塩の調製
DEE (80mL)及びエタノール(20mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(2グラム、4.76mmole、実施例1の工程(i)で取得したもの)の溶液を、撹拌しながら40℃で1時間にわたって加熱した。エタノール(4mL)中のフマル酸(0.387グラム、3.33mmole)溶液を、40℃でゆっくり添加した。添加中に、透明溶液が取得された。添加の完了(約10分)後、塊を40℃で10分間にわたって更に撹拌し、撹拌中に固体形成が認められた。塊をRTに冷却させ、同じ温度で終夜撹拌し、得られた固体を真空下で濾過した。このようにして取得された固体塊を、冷やしたDEE (20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
質量: 1.85グラム(収率: 81.4%)。
(実施例3)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
5mLのMeOH中のL(+)-酒石酸(0.212グラム、1.42mmole)の溶液を、MeOH (15mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.6グラム、1.43mmole、実施例1の工程(i)で取得したもの)の撹拌溶液に添加した。取得された透明塊をRTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (20mL)で粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
収量: 0.79グラム(97.9%)。
(実施例4〜29)
実施例4から29の化合物は、先に記載した実施例1から3において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例30)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
MeOH (10mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(100mg、0.307mmole、調製8で取得したもの)、1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン(71mg、0.622mmole)及びTEA (95mg、0.940mole)の溶液を、78℃で終夜撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応塊を濃縮し、このようにして取得された粗残留塊を、MeOH:TEA:CHCl3 (5:2:93)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 85mg(収率: 62.5%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
2mLのMeOH中のL(+)-酒石酸(27.5mg、0.183mmole)の透明溶液を、MeOH (20mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(80mg、0.183mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液にRTで添加した。透明塊をRTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (2×5mL)で更に粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
質量: 96.7mg(収率: 89.9%)。
(実施例31〜35)
実施例31から35の化合物は、先に記載した実施例30において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例36)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
工程(i) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DAST (91.7mg、0.57mmole)を、DCM (10mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(100mg、0.228mmole、実施例30の工程(i)で取得したもの)の撹拌溶液に-40℃で添加した。次いで、反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で終夜にわたって撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後、塊を冷水(10mL)中でクエンチした。NH3水を使用して、塊のpHを約9.5に調整し、化合物をDCM (3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 64mg(収率: 64%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
1mLのMeOH中のL(+)-酒石酸(20.3mg、0.135mole)の透明溶液を、MeOH (5mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(60mg、0.137mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に添加した。透明塊をRTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (2×5mL)で更に粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
質量: 70.2mg(収率: 87.1%)。
(実施例37)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
MeOH (15mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.30グラム、0.947mmole、調製8で取得したもの)、イソブチレンオキシド(0.38グラム、5.33mmole)及びTEA (0.54グラム、5.33mmole)の溶液を、75℃で終夜撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後(TLC)、反応塊をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.25:0.75:99)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.69グラム(収率: 67%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
2mLのMeOH中のL(+)-酒石酸(0.155グラム、1.03mole)の透明溶液を、MeOH (2mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.42グラム、1.07mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液にRTで添加した。透明塊をRTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (2×3mL)で更に粉砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
質量: 0.524グラム(収率: 89%)。
(実施例38)
4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
MeOH (600mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-[4-フルオロ-(4-ピペリジニル)メチル]ベンゾフラン-7-カルボキサミド(19.4グラム、0.0595mole、調製13で取得したもの)の透明溶液に、TEA (24.94mL、0.178mole)及びイソブチレンオキシド(26.7mL、0.297mole、d = 0.808)をRTで添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、7時間にわたって還流まで加熱し、次いで、RTに冷却した。反応塊をロータバキュームで濃縮して、粗残留物(28.9gm)を取得し、これを、メタノール性NH3:MeOH:CHCl3 (2:3:95)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を2つの画分で生じさせた。
質量: 20.6グラム(第1の画分18.4グラム及び第2の画分2.2グラム)(収率: 87%)。
(実施例39)
4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩の調製
DCM (390mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド(19.5グラム、0.0490mole、実施例38で取得したもの)の透明溶液に、エタノール性HCl (19.2%、12.06mL、0.0637mole)をRTで滴下添加した。透明塊を、窒素雰囲気下、RTで1時間にわたって更に撹拌し、溶媒を真空下で除去して、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (1×400mL)で粉砕し、エーテル層をデカントし、真空下で乾燥させて、表題化合物をHCl塩(21.30グラム)として取得した。この塩(21.012グラム)を別個のフラスコに取り、これに、エタノール(105mL、5体積/質量)をRTで添加し、還流まで加熱した。還流温度で、DM水(12mL)を滴下添加して、透明溶液を得た。加熱を中止し、内容物を撹拌しながら自然に冷却させた。45℃で、固体形成が認められた。それをRTまで、次いで10℃まで更に冷却した。取得された固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。
質量: 16.96グラム(収率: 80%)。
(実施例40)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
MeOH (15mL)中の、N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボキサミド(0.40グラム、1.236mmole、調製7で取得したもの)、イソブチレンオキシド(0.17グラム、2.36mmole)及びTEA (0.24グラム、2.37mmole)の溶液を、75℃で終夜撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後(TLC)、反応塊をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.25:0.75:99)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量; 0.38グラム(収率: 79.16%)。
(実施例41)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
MeOH (5mL)中のL(+)-酒石酸(0.04グラム、0.266mmole)の溶液を、MeOH (10mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.12グラム、0.303mmole、実施例40で取得したもの)の撹拌溶液に添加した。このようにして取得された透明塊を、RTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (10mL)で粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
質量: 0.15グラム(収率: 93.75%)。
(実施例42)
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
MeOH (4.6mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩(160.0mg、0.46mmol;調製19で取得したもの)の撹拌溶液に、TEA (0.4mL、2.76mmole)、続いて、イソブチレンオキシド(0.2mL、2.3mmole)を添加した。反応混合物を65℃で16時間にわたって撹拌し、ロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状の液体として生じさせた。
質量: 160mg(収率: 91%)
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
RTのイソプロパノール(6.0mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド(160.0mg、0.42mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、シュウ酸(37.0mg、0.42mmole)を添加した。反応塊を4時間にわたって撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗塊を溶媒エーテルで数回粉砕して、上記の表題化合物を白色固体として取得した。
質量: 160.3mg(収率: 89%)
(実施例43〜54)
実施例43から54の化合物は、先に記載した実施例36から42において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例55)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DAST (0.15グラム、0.924mmole)を、DCM (10mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.30グラム、0.947mmole、実施例40で取得したもの)の撹拌溶液に-30℃で添加した。次いで、反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で終夜にわたって撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。塊を冷水(10mL)中でクエンチした。NH3水を使用して塊のpHを約9.5に調整し、化合物をDCM (3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.052グラム(収率: 52%)。
(実施例56〜57)
実施例56から57の化合物は、先に記載した実施例55において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例58)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
アセトニトリル(15mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.30グラム、0.947mmole、調製8で取得したもの)、3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(0.047グラム、0.376mmole)、K2CO3 (0.086グラム、0.623mmole)及びヨウ化カリウム(0.086グラム、0.623mmole)の溶液を、85℃で終夜撹拌した。反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを水(30mL)中でクエンチし、化合物をDCM (3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (1:3:96)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.07グラム(収率: 62%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩の調製
2mLのMeOH中のL(+)-酒石酸(0.155グラム、1.03mole)の透明溶液を、MeOH (2mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.42グラム、1.07mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液にRTで添加した。透明塊をRTで2時間にわたって更に撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体塊を生じさせた。固体塊をDEE (2×3mL)で粉砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物を取得した。
質量: 0.524グラム(収率: 89%)。
(実施例59)
実施例59の化合物は、先に記載した実施例58において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例60)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DMF (5mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.15グラム、0.466mmole、調製8で取得したもの)、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルトルエン-4-スルホネート(0.25グラム、0.919mmole)、炭酸セシウム(0.30グラム、0.920mmole)及びヨウ化カリウム(0.15グラム、0.903mmole)の溶液を、120℃で24時間にわたって撹拌した。反応塊をRTに冷却し、冷水(10mL)上にクエンチした。生成物をEtOAc (3×5mL)で抽出し、有機抽出物を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:クロロホルム(CHCl3) (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.011グラム(収率: 5.59%)。
(実施例61)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(3-メトキシプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
アセトニトリル(5mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-[(4-フルオロ-4-ピペリジニル)メチル]クロマン-8-カルボキサミド(0.05グラム、0.141mmole、調製9で取得したもの)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.03グラム、196mmole)及びK2CO3 (0.065グラム、0.471mmole)の溶液を、85℃で6時間にわたって撹拌し、その間、TLCによって反応の進行をモニターした。反応塊を冷水(5mL)中にクエンチした。化合物をEtOAc (3×5mL)で抽出し、抽出物を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.03グラム(収率: 55%)。
(実施例62)
4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
工程(i): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドの調製
RTの乾燥DMF (1.0mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩(80.0mg、0.23mmole、調製19で取得したもの)の撹拌溶液に、K2CO3 (80.0mg、0.58mmole)、続いて、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.03mL、0.276mmole)を添加した。反応塊を80℃まで徐々に加熱し、この温度で16時間にわたって撹拌した。反応塊を、RTに冷却した後、水及びEtOAcで希釈した。2つの層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。取得された粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を取得した。
質量: 55.0mg(収率: 62%)。
工程(ii): 4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩の調製
RTのイソプロパノール(2.0mL)中の4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド(55.0mg、0.144mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に、シュウ酸(12.0mg、0.144mmole)を添加した。反応塊を16時間にわたって撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗塊をエーテルで粉砕して、表題化合物を取得した。
質量: 53.5mg(収率: 78%)。
(実施例63〜65)
実施例63から65の化合物は、先に記載した実施例61から62において記述されている通りの実験手順に、幾つかの重大でない変更を加えて準拠することにより、調製した。
(実施例66)
5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
工程(i): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
アセトニトリル(15mL)中の、5-アミノ-6-クロロ-N-(4-ピペリジニルメチル)クロマン-8-カルボキサミド(0.1グラム、0.313mmole、調製7で取得したもの)、ブロモエタノール(0.047グラム、0.376mmole)及び炭酸カリウム(0.086グラム、0.623mmole)の溶液を、85℃で終夜撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応塊を濃縮し、取得されたスラリーを水(30mL)中でクエンチし、化合物をDCM (3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(15mL)、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (1:3:96)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.07グラム(収率: 62%)。
工程(ii): 5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドの調製
DAST (0.072グラム、0.448mmole)を、DCM (5mL)中の5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド(0.07グラム、0.179mmole、上記の工程で取得したもの)の撹拌溶液に-30℃で添加した。反応塊温度をRTまでゆっくり上昇させ、同じ温度で終夜撹拌した。反応塊を冷水(10mL)中でクエンチした。NH3水を使用してpHを約9.5に調整し、化合物をDCM (3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(5mL)、ブライン溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相をロータバキュームで濃縮して、粗残留物を取得し、これを、TEA:MeOH:CHCl3 (0.5:2:97.5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、表題化合物を生じさせた。
質量: 0.014グラム(収率: 20%)。
生物学的アッセイ
(実施例67)
5-HT4受容体についてのEC50値の決定
組換えヒト5-HT4受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定するための非放射性ベースのアプローチを提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は阻害によって変調される、細胞内環状AMPのレベルが測定される。組換え細胞は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を、cAMP応答エレメントの制御下に担持する。
上記の細胞を、96ウェル透明底白色プレート内、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストの添加前に、細胞を終夜、血清飢餓させた。漸増濃度の試験化合物を、OptiMEM培地中で細胞に添加した。インキュベーションを、CO2インキュベーター内、37℃で4時間にわたって続けた。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。Graphpad社のソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値は、ルシフェラーゼ活性を50%だけ刺激する際に必要とされる濃度として定義された。
このプロトコールを使用して、本明細書において記述されている化合物は、5-HT4受容体に対する結合親和性を呈することが分かった。例えば、本明細書において記述されている通りの実施例1、3、4、8、9、36、40、46、52、55、58、59及び60は、1nM以下の5-HT4受容体アゴニスト結合インビトロEC50値を呈し、本明細書において記述されている通りの実施例6、10、12、18、22、26、30、35、37、43、44、49、60、62、64及び66は、1.1nMから5nMの間の5-HT4受容体アゴニスト結合インビトロEC50値を呈し、本明細書において記述されている通りの実施例13、17、20、24、28、32、38、39、42、50、54、57及び63は、5.1nMから10nMの間の5-HT4受容体アゴニスト結合インビトロEC50値を呈し、本明細書において記述されている通りの実施例7、15、29、41、51、53及び65は、10.1nMから20nMの間の5-HT4受容体アゴニスト結合インビトロEC50値を呈した。
(実施例68)
げっ歯類薬物動態学的研究
雄ウィスター系ラット(225 ± 25グラム)を実験動物として使用した。3から5匹の動物を各ケージに収容した。投薬日の2日前、雄ウィスター系ラット(225〜250グラム)に、頸静脈カテーテルの外科的配置のために、イソフルランで麻酔をかけた。動物に、経口投薬(p.o)前に終夜絶食させ、投薬2時間後に飼料ペレットを許したのに対し、静脈内投薬中は、飼料及び水を自由に提供した。3匹のラットに、試験化合物(3mg/kg)を経口的に及び静脈内に(1mg/kg)投薬した。
各時点において、自由行動ラットから、頸静脈を介して血液を収集し、等体積の生理食塩水を直ちに補充する。収集した血液を、抗凝固剤として10μLのヘパリンを含有するラベル付きエッペンドルフに移した。典型的には、血液試料は、下記の時点として収集した:投薬前、投薬後0.08 (i.v.のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間(n = 3)。血液を、4000rpmで10分間にわたって遠心分離した。血漿を調製し、分析まで-20℃で冷凍保存した。試験化合物の濃度は、好適な抽出技術を使用する適格のLC-MS/MS方法によって血漿中で定量化した。試験化合物を、血漿中2〜2000ng/mL前後の較正範囲内で定量化した。バッチ内の較正試料及びバッチに散在する品質管理試料を使用して、研究試料を分析した。
WinNonLin 5.0.1又はPhoenix WinNonlin 6.2バージョンソフトウェアパッケージを使用することにより、標準的な非コンパートメントモデルを使用して、薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUCt、T1/2及びバイオアベイラビリティーを算出した。
(実施例69)
げっ歯類脳透過性研究
雄ウィスター系ラット(225 ± 25グラム)を実験動物として使用した。3匹の動物を各ケージに収容した。動物には、実験の間中、水及び飼料を自由に与え、12時間の明/暗サイクルを維持した。
脳透過性研究は、ラットにおいて離散的様式（discrete manner）で決定した。投薬日の1日前、雄ウィスター系ラット(225〜250グラム)を順化させた。順化後、ラットを体重に従って群分けした。各群において、3匹の動物を個々のケージに入れておき、飼料及び水への自由なアクセスを許した。各時点において(0.50、1及び2時間)、n = 3の動物を使用した。
試験化合物を好適に予め製剤化し、(遊離塩基当量) 3mg/kgで経口的に投与した。イソフルラン麻酔を使用することにより、心臓穿刺を介して血液試料を除去した。動物を屠殺して、脳組織を収集した。血漿を分離し、脳試料を均質化し、分析まで-20℃で冷凍保存した。血漿及び脳中における試験化合物の濃度は、LC-MS/MS方法を使用して決定した。
試験化合物を、好適な抽出技術を使用する適格のLC-MS/MS方法によって、血漿及び脳ホモジネート中で定量化した。試験化合物を、血漿及び脳ホモジネート中1〜500ng/mLの較正範囲で定量化した。バッチ内の較正試料及びバッチに散在する品質管理試料を使用して、研究試料を分析した。脳血漿比の程度を算出した(Cb/Cp)。
(実施例70)
マウスの大脳皮質sAPPαレベルの推定
実験手順:
雄C57BL/6Jマウス(20〜30グラム)を、異なる処置群に無作為に分割(n = 7/群)した。マウスの対照群に、滅菌注射用水を皮下(s.c.)投与した。処置群からのマウスに、滅菌注射用水に溶解した試験化合物(10mL/kgの用量体積)又はプルカロプリド(10mg/kg)の単回s.c.注射を受けさせた。マウスを、試験化合物、実施例50又はプルカロプリドの投与後、それぞれ60分又は90分で、頸椎脱臼によって屠殺した。脳を迅速に単離し、皮質を-20℃で切断した。皮質を直ちにドライアイス上に載せておき、秤量した後、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)を使用するsAPPαの定量化まで、-80℃で保存した。
試料調製:
1.皮質組織を解凍し、プロテアーゼ阻害剤を含有するトリス緩衝生理食塩水(TBS)を、200mgの組織当たり0.8mLの割合で添加した。
2.取得された試料を、ガラステフロンホモジナイザーを10ストロークで使用して均質化した。得られたホモジネートを、15,000rpmにて4℃で90分間にわたって、遠心分離した。
3.上清を廃棄し、沈殿物に、4倍体積(0.8mL/200mg組織)のTBSを添加した。再度均質化し、続いて、15,000rpmにて4℃で30分間にわたって遠心分離した。
4.上記の遠心分離した混合物から、上清を廃棄し、50mMトリス緩衝液pH:7.6中10倍体積の6Mグアニジン-HCl (500μl/50mg組織)を添加した。得られた溶液を、5秒間にわたって4回超音波処理した。
5.得られた混合物を、室温で30分間にわたってインキュベートし、続いて、15,000rpmにて4℃で30分間にわたって遠心分離した。これから、5μlの上清溶液を取り、155μlのEIA緩衝液で希釈した(希釈係数32)。
ELISAキットによるsAPPαの測定:
sAPPαレベルに対する試験化合物の急性処置の役割を調査するために、このタンパク質の発現を、処置及び未処置マウスの皮質から取得したホモジネートにおいて、ELISAアッセイを用いて測定した。手順全体は、ELISAキットのマニュアル(マウス/ラットsAPPαELISA、カタログ番号: JP27415、Innovation Beyond Limits International社、Hamburg、Germany)において記述されている通りに従った。
統計的分析:
統計的分析は、グラフパッドプリズム(バージョン4)を使用して実施した。データは、対照値のパーセンテージとして表現されたsAPPαレベルの平均± SDである(注射用水を受けさせたマウス)。対応のない検定を使用して、値を異なる群間で比較した。有意レベルは、*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001で設定した。
参考文献:
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003、305、864〜871頁; Current Pharmaceutical Design 2006、12、671〜676頁;及びJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006、317、786〜790頁。
試験化合物の結果(図1):
処置後60分で、試験化合物は、マウスの大脳皮質sAPPαレベルにおける有意な増加を生成した、すなわち、用量1mg/kg、s.c.投薬で試験した際に、44%の増加が認められた(図1)。陽性対照、5-HT4受容体アゴニスト、プルカロプリドは、10.0mg/kg s.c.で成体マウスの皮質においてsAPPαのレベルを有意に増加させた。これらの結果は、報告された文献の結果(British Journal of Pharmacology、2007、150、883〜892頁)と一致している。
(実施例71)
雄ウィスター系ラットの腹側海馬からのアセチルコリンの変調に対する本発明の化合物の効果の評価。
実験手順:
雄ウィスター系ラット(240〜300グラム)の腹側海馬に、マイクロダイアリシスガイドカニューレを定位移植した(AP: -5.2mm、ML: +5.0mm、DV: -3.8mm)。Paxinos及びWatson (2004)に従って、ブレグマから基準点を取り、頭蓋骨から垂直に、座標を取った。ラットは、丸底プレキシグラスボウル内、飼料及び水に自由にアクセスさせて、4から5日間にわたって個々に回復させた。
マイクロダイアリシス実験の1日前、ラットを、カウンターバランスレバーアームのデュアルクォーツ内張り2チャネル液体スイベル(dual quartz lined two-channel liquid swivel) (Instech社、UK)に接続し、これにより、動物の無制限の動きを可能にした。研究開始の16時間前、ガイドカニューレを介して、予め平衡化したマイクロダイアリシスプローブ(4mm透析膜)を腹側海馬に挿入した。
研究日に、人工脳脊髄液(aCSF; NaCl 147mM、KCl 3.0mM、MgCl2 1.0mM、CaCl2.2H2O 1.3mM、NaH2PO4.2H2O 0.2mM及びNa2HPO4.7H2O 1.0mM、pH7.2)を用い、1.5μL/分の一定流速で、プローブを灌流した。2時間の安定化期間を維持し、5つの基底試料を20分間隔で収集した。試験化合物、実施例50又はビヒクルを投与し、透析液試料を20分間隔で4時間の追加期間にわたって収集した。透析液を、アセチルコリンの定量まで-70℃未満で保存した。
アセチルコリンの定量:
透析液中のアセチルコリンは、LC-MS/MS方法を使用して、0.103nmol〜103.491nmolの較正範囲内で定量化した。
統計的分析:
すべてのマイクロダイアリシスデータを、5つの投薬前値の平均として定義される100%の平均透析液基底濃度からのパーセント変化としてプロットした。AUCは、WinNonlin (5.0.1バージョン、Pharsight Corp.社、CA)を使用する台形則によって算出した。ビヒクルによる処置群の平均AUC値の間の統計的有意性を、一元ANOVA、続いて、ダネット検定を使用して算出した。各処置群について、アセチルコリンレベルにおけるパーセント増加を、二元分散分析(時間及び処置)、続いて、ボンフェローニの多重比較検定を使用して、ビヒクル群と比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値とみなした。
不正確なプローブ配置は、動物からのデータを除外するための基準とみなした。
参考文献: Neuropharmacology、2007、53、563〜573頁。
試験化合物についての結果:
試験化合物(1.0mg/kg、p.o.)は、雄ウィスター系ラットの腹側海馬からのアセチルコリンレベルにおける51%増加を生成した(図2)。3.0及び10.0mg/kgの試験化合物のp.o.による処理は、海馬アセチルコリンレベルにおける同様の規模の増加を生成した。処置の全体的な効果を評価するために算出された曲線下面積の値は、試験化合物(1.0mg/kg、p.o.)による処置後、31%増加を示した(図3)。
(実施例72)
雄ウィスター系ラットの前頭皮質からのアセチルコリンの変調に対する本発明の化合物の効果の評価。
実験手順:
雄ウィスター系ラット(240〜300グラム)の前頭皮質に、マイクロダイアリシスガイドカニューレを定位移植した(AP: +3.2mm、ML: -3.2mm、DV: -1.5mm)。Paxinos及びWatson (2004)に従って、ブレグマから基準点を取り、頭蓋骨から垂直に、座標を取った。ラットは、丸底プレキシグラスボウル内、飼料及び水に自由にアクセスさせて、4から5日間にわたって個々に回復させた。
マイクロダイアリシス実験の1日前、ラットを、カウンターバランスレバーアームのデュアルクォーツ内張り2チャネル液体スイベル(Instech社、UK)に接続し、これにより、動物の無制限の動きを可能にした。研究開始の16時間前、ガイドカニューレを介して、予め平衡化したマイクロダイアリシスプローブ(3mm透析膜)を前頭皮質に挿入した。
研究日に、人工脳脊髄液(aCSF; NaCl 147mM、KCl 3.0mM、MgCl2 1.0mM、CaCl2.2H2O 1.3mM、NaH2PO4.2H2O 0.2mM及びNa2HPO4.7H2O 1.0mM、pH7.2)を用い、1.5μL/分の一定流速で、プローブを灌流した。2時間の安定化期間を維持し、5つの基底試料を20分間隔で収集した。試験化合物、実施例50又はビヒクルを投与し、透析液試料を20分間隔で4時間の追加期間にわたって収集した。透析液を、アセチルコリンの定量まで-70℃未満で保存した。
アセチルコリンの定量:
透析液中のアセチルコリンは、LC-MS/MS方法を使用して、0.103nmol〜103.491nmolの較正範囲内で定量化した。
統計的分析:
すべてのマイクロダイアリシスデータを、5つの投薬前値の平均として定義される100%の平均透析液基底濃度からのパーセント変化としてプロットした。AUCは、WinNonlin (5.0.1バージョン、Pharsight Corp.社、CA)を使用する台形則によって算出した。ビヒクルによる処置群の平均AUC値の間の統計的有意性を、一元ANOVA、続いて、ダネット検定を使用して算出した。各処置群について、アセチルコリンレベルにおけるパーセント増加を、二元分散分析(時間及び処置)、続いて、ボンフェローニの多重比較検定を使用して、ビヒクル群と比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値とみなした。
不正確なプローブ配置は、動物からのデータを除外するための基準とみなした。
参考文献: Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders、2004、3、39〜51頁。
試験化合物についての結果:
試験化合物は、雄ウィスター系ラットの前頭皮質のアセチルコリンレベルにおける用量依存性増加を生成した(図4)。アセチルコリンレベルは、10.0mg/kg、p.o.において投薬前レベルの204%の程度に到達した。処置の全体的な効果を評価するために算出された曲線下面積(AUC)の値は、10.0mg/kg、p.o.の試験化合物による処置後、AUCにおける有意な増加を示した(図5)。
(実施例73)
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性は、このモデルを使用することによって推定した。
雄ウィスター系ラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物は、1日前まで20%摂食妨害させておき、実験の間中自由に水を与え、12時間の明/暗サイクルで維持した。また、いかなる物体も存在しない個々の活動領域(arenas)にラットを1時間にわたって慣れさせた。
馴化(T1)及び選択試行(T2)の1時間前、12匹のラットの一群にビヒクル(1mL/Kg)の経口投与を受けさせ、別のセットの動物に式(I)の化合物の経口又はi.p.投与のいずれかを受けさせた。
実験は、アクリル製の50×50×50cmオープンフィールド内で行った。馴化フェーズ(T1)において、黄色のマスキングテープだけで覆われた2つの同一物体(プラスチックボトル、高さ12.5cm×直径5.5cm) (a1及びa2)が2つの隣接する角に壁から10cm離して設置されたオープンフィールドに、ラットを個々に3分間にわたって入れた。長期記憶試験のための(T1)試行の24時間後、同じラットを、T1試行で入れたのと同じ活動領域に入れた。選択フェーズ(T2)のラットに、1つの馴化物体(a3)及び1つの新規物体(b) (琥珀色のガラスボトル、高さ12cm及び直径5cm)の存在下、オープンフィールドを3分間にわたって探索させた。馴化物体は、同様の質感、色及びサイズを提示するものであった。T1及びT2試行の間、各物体の探索(匂いを嗅ぎ、舐め、噛み、又は震毛（vibrissae）を動かしながら鼻を1cm未満の距離で物体に向けることと定義される)をストップウォッチによって別個に記録した。物体の上に座ることは探索的行動とみなさなかったが、稀に認められた。
T1は、馴化物体(a1 + a2)を探索するのに費やした合計時間である。
T2は、馴化物体及び新規物体(a3 + b)を探索するのに費やした合計時間である。
物体認識試験は、Behaviour Brain Research、31 (1988)、47〜59頁によって記述されている通りに実施した。
(実施例74)
放射状アーム迷路
本発明の試験化合物の認知増強特性は、このモデルを使用することによって推定した。
放射状アーム迷路は、直径45cmの中央ハブからなる。各アームは、寸法42.5×15×24cmのものであった。迷路を、地上1mの高さまで上げた。動物を、自由摂食体重のおよそ85%に到達するまで、食事制限させた。この食事制限期間中に、動物を新規飼料(ペレット)に慣れさせた。ラットが自由摂食体重のおよそ85%に到達したら、1日目及び2日目に、ラットを迷路に慣れさせた。ペレットを食べなかった動物は、研究から除外した。2日目に動物を無作為化した。後日、割り当ての通りに処置を与えた。各動物を、10分の期間にわたって個々に迷路に導入した。アームに1回だけ餌を付け、動物は、アームエントリーの反復には報酬がないというルールを学習しなくてはならなかった。ラットが16のアームに進入するか、10分経過するか、すべてのペレットが食べられたら、試行は終了した。ソフトウェアを使用して、アームエントリーを記録した。試行が終わったら、ラットを除去し、石鹸水を使用して迷路を清掃した。
(実施例75)
自動hERGパッチクランプアッセイ:
自動hERGパッチクランプアッセイを使用して試験化合物の心臓安全性を研究するために、hERG-HEK293細胞を70%密集まで成長させ、アキュマックスを使用して採取した。次いで、細胞を完全培地に懸濁し、37℃及び5%CO2で30分間にわたってインキュベートした後、これらの細胞を全細胞パッチクランプアッセイに使用した。全細胞パッチクランプ記録は、Nanion社のPatchlinerで、500msにわたって-80mVから+40mVの保持電位から次いで500msにわたって試験電位、及び-80mVの保持電位に戻す電圧ステップのI〜Vプロトコールを使用して行った。10秒ごとにパルスが誘発された。各試験化合物濃縮物を、5分間にわたってインキュベートした。Igor Proソフトウェアを使用して生データをプロットすることによってデータ分析が為され、IC50値を算出した。データ分析のために、1Gオーム超の抵抗及び200pA超のテール電流を持つ細胞を考慮した。キニジンを陽性対照として使用した。

Claims (9)

  1. 一般式(I)の化合物
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、ハロゲン又は水素であり、
    は、
    であり、
    は、結合点であり、
    R1は、水素、フッ素又はヒドロキシルであり、
    R2は、水素又はフッ素であり、
    「n」は、1又は2である]。
  2. が、
    であり、
    Xが、塩素、臭素又は水素であり、
    が、
    であり、
    が、結合点であり、
    R1が、水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  3. (a)式(Ib-1)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    は、結合点であり、
    Xは、塩素である]、
    (b)式(Ib-2)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素であり、
    は、結合点である]、
    (c)式(Id-1)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素又は臭素であり、
    は、結合点である]、
    (d)式(Id-2)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素であり、
    は、結合点であり、
    R2は、水素又はフッ素である]、
    (e)式(Ie-1)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素であり、
    は、結合点である]、
    (f)式(Ie-2)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素であり、
    は、結合点である]、
    (g)式(If-1)の化合物:
    又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    は、
    であり、
    Xは、塩素又は臭素であり、
    R2は、水素であり、
    「n」は、1又は2である]
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド塩酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドヘミフマル酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    (R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    (R,S) 5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-[(3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-[(3-イソプロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(シクロブチルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(シクロブチルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(1-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}- 2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-ブロモ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-フルオロ-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-フルオロ-4-ピペリジニル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミドL(+)-酒石酸塩;
    5-アミノ-6-クロロ-N-{[3-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}クロマン-8-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド;
    4-アミノ-5-クロロ-2-メチル-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}ベンゾフラン-7-カルボキサミド塩酸塩;及び
    4-アミノ-5-ブロモ-N-{[3-(3-メトキシプロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メチル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキサミドシュウ酸塩
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  5. 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤又は担体とを含む、医薬組成物。
  6. アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、うつ病又は精神障害から選択される5-HT4受容体を介して媒介される臨床状態の治療において使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、うつ病又は精神障害の治療において使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 5-HT4受容体に関係する障害の治療用医薬の製造における、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. 前記5-HT4受容体に関係する疾患が、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、うつ病及び精神障害から選択される、請求項8に記載の使用。
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