CN102753172A

CN102753172A - 用于治疗痴呆的5-ht4受体激动剂

Info

Publication number: CN102753172A
Application number: CN2011800090958A
Authority: CN
Inventors: 大城博行; 藤内章嘉; 武之令
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Current assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2010-02-12
Filing date: 2011-02-14
Publication date: 2012-10-24
Also published as: CA2789663C; ES2640752T3; RU2012139034A; EP2533780A1; JP6023926B2; RU2569733C2; KR101737388B1; US8980922B2; WO2011099305A1; CA2789663A1; CN107260736A; EP2533780B1; US20120322826A1; JP2013519630A; EP2533780A4; BR112012020060A2; MX343165B; MX2012009211A; BR112012020060B8; KR20130035999A

Abstract

本发明涉及具有5-HT4激动活性的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗痴呆中有用。本发明还涉及用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。

Description

用于治疗痴呆的5-HT4受体激动剂

技术领域

本发明涉及一种用于治疗人体的化合物。具体而言，本发明涉及一种在治疗与脑中的β-淀粉样肽（Abeta）的增加有关以及/或者与脑突触中的ACh水平枯竭有关的痴呆、或者预防或迟缓所述痴呆的发作或发展方面有用的具有选择性5-HT4受体激动的化合物。

本发明还涉及一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。本发明涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。本发明进一步涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。

背景技术

通常，人们发现5-HT4受体激动剂在治疗下列多种疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病、肠胃疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、机能性消化不良、肠易激综合症（IBS）、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病（AD）、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病（例如，心力衰竭和心律失常）以及呼吸暂停综合症（参考NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6和NPL7）。

阿尔茨海默氏病是痴呆的最普遍的形式。其诊断记载于由美国精神科学会发刊的心理障碍诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th ed.，published by the American Psychiatric Association（DSM-IV））。其为临床特征在于记忆及一般认知功能的进行性丧失，且病理学特征在于细胞外蛋白质斑在患者皮质及相关脑区域中的沉积的神经变性疾病。过去一直提倡胆碱能假说及Abeta假设和tau假说，为了确认AD病因机制，对各种假说都在进行大量研究。

胆碱能假设起源以来经过20年的时间，许多研究的数据对作为阿尔茨海默氏病中的痴呆症状的解释的胆碱能假设的真实性提出了挑战（NPL8）。这些研究以及乙酰胆碱（ACh）在学习和记忆中的新作用导出了“阿尔茨海默氏病的胆碱能假说”。由此提出基底前脑的胆碱能神经元的变性以及胆碱能神经传递在大脑皮质和其他区域中的相关损失成为AD患者中表现出的认知功能退化的很大原因。市售以这种作用机制为基础，在脑突触中抑制乙酰胆碱的降解的乙酰胆碱酯酶抑制剂，作为AD治疗药物。

Abeta通过包含酶，β-分泌酶和γ-分泌酶的单独的细胞内蛋白质分解的事件，由淀粉样前体蛋白（APP）形成。因为由γ-分泌酶介导的蛋白质分解部位的可变性，生成各种链长的Abeta，例如Abeta（l-38）、Abeta（l-40）及Abeta（l-42）。在分泌到细胞外介质中之后，Abeta形成初期-可溶性聚集体，其被广泛看作是AD中的主要神经毒剂（参考NPL9）。结果生成作为AD的病理学特征的不溶性沉积物及密集的老人斑（NPL10）。以这种假设为基础的多个候补AD疗法正在进行临床试验，已报道在AD患者中的部分效能（NPL11、NPL12）。

上述两种机制，1）脑中乙酰胆碱水平的诱导及2）淀粉样斑在皮质及相关脑区域的沉积紧接其后的Abeta生成的抑制，其为在人体中证实的AD治疗的有效机制。机制1）由乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如市售的多奈哌齐、加兰他敏及利凡斯的明进行例示。机制2）由如Abeta抗体及分泌酶抑制剂之类的药物进行例示，它们的效能已通过AD的临床研究进行了报道。

期待这两种机制对AD治疗表现出不同效能。机制1）使患者的记忆及认知功能恢复，然而其为症状疗法。另一方面，基于抑制Abeta的生成的机制2）应具备在AD患者体内产生病性改善疗法的神经-保护功能。因此，具有两种作用机制的药物会成为AD治疗中备受瞩目的药物。据知，本发明为动物中已清楚证实两种机制1）及2）的化合物的首例。

尤其文献中论述了在AD中，5-HT4激动提供上述的治疗中提出的两种机制。接着，合成部分5-HT4激动剂，并通过使用该激动剂来开始非临床及临床研究。但是在动物Abeta减少研究中均未确认到有效实施例。例如，虽然在临床阶段开发的PRX-03140呈现Abeta减少倾向，但这种效能未在动物模型中产生显著抑制（NPL13）。通过利用细胞培养测试了RS67333对Abeta分泌的抑制，但在动物中没有进行测试（NPL14）。因此，本发明是在动物中明确证实上述两种机制的化合物的首例。

非专利文献：

{NPL1}

Bockaert J.et al.，TiPs 13；141-45，1992

{NPL2}

Ford A.P et al.，Med.Res.Rev.13：633-62，1993

{NPL3}

Gullikson G.W.et al.，Drug Dev.Res.26；405-17，1992

{NPL4}

Richard M.Eglen et al.，TiPs 16；391-98，1995

{NPL5}

Bockaert J.et al.，CNS Drugs 1；6-15，1994

{NPL6}

Romanelli M.N.et al.，Arzheim Forsch./Drug Res.，43；913-18，1993

{NPL7}

Kaumann A.J.et al.，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.，344；150-59，1991

{NPL8}

Fracis P et al.，J Neurol Neurosurg Psychiatry 66；137-147，1999

{NPL9}

Gong Y et al.，PNAS 100；10417-22，2003

{NPL10}

Hardy J et al.，Science 297；353-356，2002

{NPL11}

Mount C et al.，Nature Medicine 12；780-784，2006

{NPL12}

Siemers ER et al.，Clinical Neuropharmacology 30；317-325，2007

{NPL13}

Shacham S et al.，10th ICAD O3-05-03，2006

{NPL14}

Cho，S et al.，Experimental Neurology 203；274-278，2007

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗人体的化合物。具体而言，本发明提供一种在治疗与脑中的Abeta增加有关或与脑突触中的ACh水平枯竭有关的痴呆、或者预防或迟缓痴呆的发作或发展方面有用的具有选择性5-HT4受体激动的化合物。

此外，本发明的目的在于提供一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的目的在于提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者，本发明的目的还在于提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。

本发明的要点如下：

[1]化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物中的用途：

{化学式1}

上述式中，

Het表示B直接键合的、具有1个氮原子和4～7个碳原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～4个独立地选自由取代基α¹构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α¹独立地选自羟基、卤原子及氨基；

A表示具有1～4个碳原子的亚烷基；

B表示共价键或具有1～5个碳原子的亚烷基；

Ar表示可任意被1～5个独立地选自由氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₄-C₆环烷基、-O-C₁-C₄烷基、-O-杂环基及-O-CH₂-R²构成的组中的取代基所取代的芳基；其中，所述C₄-C₆环烷基未被取代或被1～4个独立地选自由羟基、氧代基及C₁-C₄烷氧基构成的组中的取代基所取代；

R²选自由三氟甲基、异丙基及C₄-C₆环烷基构成的组；其中，所述C₄-C₆环烷基未被取代或被1～4个独立地选自由羟基、氧代基、C₁-C₄烷氧基及羟基-C₁-C₄烷基构成的组中的取代基所取代；

X表示-O-、-S-、-NH-或-CH₂-；

n表示0或1；

m表示0或1；

R独立地表示

（i）氧代基、羟基、氨基、烷氨基、羧基或四唑基；

（ii）具有3～8个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～5个独立地选自由取代基α2构成的组中的取代基所取代，或者

（iii）具有3～8个原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～5个独立地选自由取代基β构成的组中的取代基所取代，

所述取代基α²独立地选自羟基、氨基、具有1～4个碳原子的羟基-取代的烷基、羧基、具有1～4个碳原子的烷氧基及四唑基；

所述取代基β独立地选自羟基、具有1～4个碳原子的羟基-取代的烷基、羧基、氨基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的氨基-取代的烷基、氨基甲酰基及四唑基；

p表示1、2或3；

[2][1]的用途，其中，

Het表示选自

{化学式2}

及

的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～4个独立地选自由取代基α¹构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α¹独立地选自羟基及卤原子；

A表示具有1～2个碳原子的亚烷基；

B表示具有1～5个碳原子的亚烷基；

Ar表示

{化学式3}

R^1a表示异丙基、正丙基或环戊基，

R^2a表示甲基、氟原子或氯原子；

{化学式4}

R^1b表示具有1～4个碳原子的烷基或卤原子，

R^2b表示具有1～4个碳原子的烷基；

{化学式5}

R^1c选自由C₄-C₆环烷基、杂环基及-CH₂-R^2c构成的组；其中，所述C₄-C₆环烷基未被取代或被1～4个独立地选自由羟基、氧代基及C₁-C₄烷氧基构成的组中的取代基所取代；

R^2c选自由三氟甲基、异丙基及C₄-C₆环烷基构成的组；其中，所述C₄-C₆环烷基未被取代或被1～4个独立地选自由羟基、氧代基、C₁-C₄烷氧基及羟基-C₁-C₄烷基构成的组中的取代基所取代；

{化学式6}

R^1d为氢原子、卤原子或C₁-C₆烷基；

R^2d为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

{化学式7}

R^1e表示异丙基或环戊基；

R^2e独立地表示卤原子或具有1～4个碳原子的烷基；q为0、1、2、3或4；

{化学式8}

R^1f表示氢原子、卤原子或C₁-C₄烷基；

R^2f和R^3f独立地表示甲基或乙基，或者R^2f和R^3f可一起形成C₂-C₄亚烷基桥来生成3-5元环；

{化学式9}

R^1g表示C₁-C₄烷基、-CH₂-C₃-C₆-环烷基或C₃-C₆-环烷基；

R^2g表示氢原子或卤原子；

{化学式10}

R^1h表示C₁-C₄烷基；

R^2h表示氢原子或卤原子；

q表示1或2；

{化学式11}

{化学式12}

R¹ⁱ表示C₁-C₄烷基；

R²ⁱ表示氢原子或卤原子；

r表示1或2；

{化学式13}

R^1j表示C₁-C₄烷基；

R^2j表示氢原子或卤原子；或者

{化学式14}

当Ar表示

{化学式15}

时，X表示-O-；

当Ar表示

{化学式16}

时，n表示1；

m表示0或1；

R独立地表示

（i）羟基、氨基、烷氨基或羧基；

（ii）具有4～7个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～3个独立地选自由取代基α2构成的组中的取代基所取代；或者

（iii）具有5～7个原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～3个独立地选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α2独立地选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷氧基及四唑基；

所述取代基β独立地选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷基、氨基甲酰基及四唑基；

p表示1；

[3][2]的用途，其中，

Het表示化学式

{化学式17}

的基团，所述基团未被取代或被1个选自由取代基α¹构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α¹独立地选自羟基；

A表示亚甲基；

B表示亚甲基；

当Ar表示

{化学式18}

时，m表示0；

R独立地表示

（i）羟基；

（ii）具有4～6个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～2个独立地选自由取代基α²构成的组中的取代基所取代，或者

（iii）具有5～6个原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～2个独立地选自由取代基β构成的组中的取代基所取代，

所述取代基α²独立地选自羟基、羧基及四唑基；

所述取代基β选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷基及四唑基；

p表示1；

[4][3]的用途，其中，

R独立地表示1，4-二羟基环己基、羟基环戊基、羟基四氢吡喃基、四唑基四氢吡喃基、四唑基环戊基、哌啶基或吗啉基；

[5][1]的用途，其中，化学式（I）的化合物选自以下：

N-（（1-（（1-（2H-四唑-5-基）环戊基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

3-异丙基-N-（（1-（2-甲基-2-（2H-四唑-5-基）丙基）哌啶-4-基）甲基）-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

N-（（1-（（1-（2H-四唑-5-基）环戊基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2’-氧代螺[环戊烷-1，3’-吲哚啉]-1’-甲酰胺；

N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

5-氟-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；

N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；

N-（（1-（（反式-1，4-二羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；

N-（（1-（（顺式-1，4-二羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；

5-溴-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺草酸盐；

5-氯-N-（（1-（（反式-1，4-二羟基-4-甲基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（（反式-1-羟基-4-甲氧基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（（顺式-1-羟基-4-甲氧基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（（1-羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（环己基甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氟-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-溴-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；

4-（（4-（（（4-（（反式-4-羟基环己基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1S，2R）-2-羟基环己基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1R，3R）-3-羟基环戊基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1S，2R）-2-甲氧基环戊基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1S，2R）-2-羟基环戊基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1R，2R）-2-甲氧基环戊基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（（1R，2R）-2-羟基环戊基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（1-羟基环戊基）甲氧基）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-（（四氢-2H-吡喃-4-基）氧）苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-（（4-（（（4-异丁氧基苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

N-（顺式-6-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-3-基）-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；

N-（顺式-6-（2-羟基-2-甲基丙基）哌啶-3-基）-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；

1-环丁基-N-（顺式-6-[（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基]哌啶-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺；

N-（（3S，5S）-5-（2-羟基-2-甲基丙基）吡咯烷-3-基）-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；

5-氟-N-（（3S，5S）-5-（2-羟基-2-甲基丙基）吡咯烷-3-基）-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；

N-（（3S，5S）-5-[（1-羟基环己基）甲基]吡咯烷-3-基）-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（1，4-二羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（1，4-二羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2-乙氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（1，4-二羟基环己基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2-甲氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氨基-6-溴-N-（（1-（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）色满-8-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯并呋喃-7-甲酰胺；

8-氨基-7-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

（S）-5-氨基-6-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）色满-8-甲酰胺；

（S）-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯甲酰胺；

（R）-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯甲酰胺；

（S）-4-氨基-5-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯并呋喃-7-甲酰胺；

（R）-4-氨基-5-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯并呋喃-7-甲酰胺；

（S）-5-氨基-6-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-3-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）色满-8-甲酰胺；

（R）-5-氨基-6-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-3-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）色满-8-甲酰胺；

（S）-8-氨基-7-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

（R）-8-氨基-7-氯-N-（（1-（（四氢呋喃-2-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；及

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯并呋喃-7-甲酰胺、

或其药学上可接受的盐；

[6][1]的用途，其中，化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与已知在治疗或预防痴呆或其症状中有用的一种以上其他化合物联合使用；

[7]一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的[1]中的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐；

[8][7]的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆或其症状中有用的一种以上其他化合物；

[9]一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将[1]中的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者；

[10][9]的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆中有用的一种以上其他化合物；

[11]一种用于治疗痴呆的方法，所述方法包括将[1]中的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者；

[12][11]的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆中有用的一种以上其他化合物；以及

[13]用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的[1]中的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。

发明效果

目前意外地发现对5-HT4受体具有较强亲和力的本发明的化合物在治疗痴呆中有用。

即，本发明人以上述的机制1）为基础，利用大鼠新物体识别测试及大鼠莨若胺-诱导自发性变化模型确认到本发明的上述化合物作为用于治疗AD的药物具有理想特性。而且，以上述的机制2）为基础，在Tg2576小鼠中利用定量的Abeta-肽确认到本发明的化合物作为用于治疗AD的药物具有理想特性。

因此，本发明的化合物在治疗痴呆中有用。

附图说明

图1是表示新物体识别测试的鉴别指数的改善的图表。

图2是表示自发性变化的恢复的图表。

图3是表示Tg2576小鼠中Abeta（Abeta1-40（左侧）或1-42（右侧））减少的图表。

图4是表示大鼠海马中ACh浓度（N=6）的图表。

具体实施方式

用于治疗痴呆的本发明的化合物为下述化学式（I）或其药学上可接受的盐：

{化学式19}

上述式中，

所述取代基α¹独立地选自羟基、卤原子及氨基；

A表示具有1～4个碳原子的亚烷基；

B表示共价键或具有1～5个碳原子的亚烷基；

X表示-O-、-S-、-NH-或-CH₂-；

n表示0或1；

m表示0或1；

R独立地表示

（i）氧代基、羟基、氨基、烷氨基、羧基或四唑基；

（ii）具有3～8个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～5个独立地选自由取代基α²构成的组中的取代基所取代，或者

p表示1、2或3。

本发明的化合物包括溶剂化物、水合物、复合物、多晶型物、前体药物、异构体和同位素标记的化合物。

而且，本发明提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物组合物，所述治疗包括将治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于所述受治者。

此外，本发明涉及一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式（I）的喹诺酮羧酸化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

而且，本发明提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的所述受治者。进一步而言，本发明提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。而且，本发明提供一种化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物中的用途。

本文使用的术语“动物受治者”包括哺乳动物受治者或非哺乳动物受治者。合适的哺乳动物受治者的实例可包括但不限于：人类、啮齿类动物、宠物、家畜和灵长类动物。合适的啮齿类动物可包括但不限于：小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠以及豚鼠。合适的宠物可包括但不限于：猫、狗、兔以及白鼬。合适的家畜可包括但不限于：马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼以及羊驼。合适的灵长类动物可包括但不限于：黑猩猩、狐猴、猕猴、狨、蜘蛛猿、松鼠猴和小猿。合适的非哺乳动物受治者的实例可包括但不限于：鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼。鸟类的非限定性的实例包括鸡、火鸡、鸭和鹅。

术语“痴呆”包括：AD及与脑中的Abeta-肽的增加和/或ACh水平的枯竭有关的其他类型的痴呆，例如血管性痴呆、神经变性疾病相关痴呆、帕金森氏病相关痴呆、额颞痴呆、pick综合症、弥漫性路易体相关痴呆、外伤性脑损伤或缺血低氧性损伤相关痴呆、抑郁或精神分裂症相关痴呆、亨廷顿相关痴呆、HIV相关痴呆。术语“痴呆”还包括上述的疾病中与脑中的Abeta-肽的增加和/或ACh水平的枯竭有关的临床症状，例如认知功能障碍、记忆丧失及行为转变。

本文使用的“Het”的术语“杂环基”是指具有1个氮原子和4～7个碳原子的杂环基，例如为

{化学式20}

及

本文使用的“A”中的术语“亚烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支链饱和基团，包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基等，但并不限于此。“A”中的“亚烷基”优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基，更优选为亚甲基或亚乙基，最优选为亚甲基。

本文使用的“B”中的术语“亚烷基”是指具有1～5个碳原子的直链或支链饱和基团，包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、仲亚戊基、叔亚戊基等，但并不限于此。“B”中的“亚烷基”优选为具有1～4个碳原子的亚烷基、更优选为具有1～3个碳原子的亚烷基，进一步优选为亚甲基或亚乙基，更进一步优选为亚甲基。

本文使用的“R”中的“烷氨基”的术语“烷基”；“取代基α²”中的“羟基-取代的烷基”及“具有1～4个碳原子的烷氧基”的“烷基”；“取代基β”中的“烷基”；及“取代基β”中的“羟基-取代的烷基”及“氨基-取代的烷基”的“烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支链饱和基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，但并不限于此。

本文使用的“R”中的术语“环烷基”是指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本文使用的“R”中的术语“杂环基”表示环内具有1个以上的杂原子，优选具有2～6个碳原子和1～3个杂原子的杂环，包括氮丙啶基、吖丁啶基、哌啶基、吗啉基（包括吗啉代）、吡咯烷基、吡唑啶基、哌嗪基、四氢吡唑基、吡唑啉基、四氢吡喃基等。

本文使用的术语“治疗（treating）”是指逆转、缓解、抑制或预防对其应用该术语的疾病或病症的发作或发展或者逆转、缓解、抑制或预防所述疾病或病症的一种以上症状。如上治疗（treating）所定义的，本文使用的术语“治疗（treatment）”是指治疗（treating）的行为。

取代基“R”可键合在连接“B基团”和“R基团”的碳原子，例如为以下化学式：

{化学式21}

化学式（I）的优选、更优选或最优选的化合物各自的取代基如下：

Het优选为选自

{化学式22}

及

Het更优选为化学式

{化学式23}

的基团，所述基团未被取代或被1个独立地选自由取代基α¹构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α¹优选独立地选自羟基及卤原子；所述取代基α¹更优选独立地选自羟基；

A表示具有1～2个碳原子的亚烷基；A更优选表示亚甲基；

B表示具有1～5个碳原子的亚烷基；B更优选表示具有1～2个碳原子的亚烷基；B最优选表示亚甲基；

Ar优选为

{化学式24}

R^1a表示异丙基、正丙基或环戊基，

R^2a表示甲基、氟原子或氯原子；

{化学式25}

R^1b表示具有1～4个碳原子的烷基或卤原子，

R^2b表示具有1～4个碳原子的烷基；

{化学式26}

{化学式27}

R^1d为氢原子、卤原子或C₁-C₆烷基；

R^2d为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

{化学式28}

R^1e表示异丙基或环戊基；

{化学式29}

R^1f表示氢原子、卤原子或C₁-C₄烷基；

{化学式30}

R^1g表示C₁-C₄烷基、-CH₂-C₃-C₆-环烷基或C₃-C₆-环烷基；

R^2g表示氢原子或卤原子；

{化学式31}

R^1h表示C₁-C₄烷基；

R^2h表示氢原子或卤原子；

q表示1或2；

{化学式32}

{化学式33}

R¹ⁱ表示C₁-C₄烷基；

R²ⁱ表示氢原子或卤原子；

r表示1或2；

{化学式34}

R^1j表示C₁-C₄烷基；

R^2j表示氢原子或卤原子；或者

{化学式35}

当Ar表示

{化学式36}

时，X优选表示-O-；

当Ar表示

{化学式37}

时，n优选表示1；

m优选表示0或1；当Ar表示

{化学式38}

时，m最优选表示0；

R优选独立地表示

（i）羟基、氨基、烷氨基或羧基；

（ii）具有4～7个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～3个独立地选自由取代基α2构成的组中的取代基所取代，或者

（iii）具有5～7个原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～3个独立地选自由取代基β构成的组中的取代基所取代，

所述取代基α²优选独立地选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷氧基及四唑基；所述取代基α²更优选独立地选自羟基、羧基及四唑基；

所述取代基β优选独立地选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷基、氨基甲酰基及四唑基；所述取代基β更优选选自羟基、羧基、具有1～4个碳原子的烷基及四唑基；

p优选表示1；

R更优选独立地表示

（i）羟基；

（ii）具有4～6个碳原子的环烷基，所述环烷基被1～2个独立地选自由取代基α²构成的组中的取代基所取代；或者

（iii）具有5～6个原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被1～2个独立地选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；

所述取代基α²独立地选自羟基、氨基及四唑基，

所述取代基β独立地选自羟基、具有1～4个碳原子的烷基及四唑基；

p优选表示1；

R最优选独立地表示1，4-二羟基环己基、羟基环戊基、羟基四氢吡喃基、四唑基四氢吡喃基、四唑基环戊基、哌啶基或吗啉基。

最优选的化合物为如下：

或其药学上可接受的盐。

本发明的几种化合物具有非对称中心。因此，本发明的化合物不仅能够以分离的（+）-及（-）-光学活性形式存在，而且还能够以其外消旋形式存在。所有这些形式均包括在本发明的范围内。个别异构体能够通过公知的方法，例如在最终产物或其中间体的制备中通过光选择性反应或色谱法分离来获得。

本发明还包括同位素标记的化合物，其一个以上原子可被具有与通常在自然界中发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所替代，除此之外，与化学式（I）中提及的化合物相同。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前体药物、所述化合物的药学上可接受的酯和所述化合物、所述酯或所述前体药物的药学上可接受的盐也在本发明的范围之内。本发明的特定同位素标记的化合物（例如，掺入了例如³H和¹⁴C之类的放射性同位素的那些化合物）在药物和/或基底组织分布分析中有用。氚氢（即，³H）同位素和碳-14（即，¹⁴C）同位素由于其易于呈现和检测而特别优选。进一步而言，用例如氘（即，²H）之类的较重的同位素取代可提供由较大的代谢稳定性产生的治疗优势，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因此，在一些情况下可以是优选的。本发明的化学式（I）的同位素标记的化合物及其前体药物通常可通过实施上述记载的反应式和/或下述实施例及制备中记载的步骤以及通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

本发明包括所获得的化学式（I）的化合物的盐的形式。

本发明的特定化合物能够形成药学上可接受的无毒的阳离子。化学式（I）的化合物的药学上可接受的无毒的阳离子能够通过常规技术来制备，例如能够通过将所述化合物与水或适当的有机溶剂，即乙醇、丙醇、其混合物等中化学计量的适当的碱或碱土金属（钠、钾、钙及镁）氢氧化物或醇盐接触来制备。

用于制备化学式（I）的本发明的酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱为形成无毒的碱加成盐的那些盐，即包含药学上可接受的阳离子的盐，例如腺嘌呤、精氨酸、胞嘧啶、赖氨酸、苯明青霉素（benethamine）（即，N-苄基-2-苯乙胺）、苄星青霉素（即，N，N-二苄基乙二胺）、胆碱、二乙醇胺（diolamine）（即，二乙醇胺（diethanolamine））、乙二胺、葡糖胺、甘氨酸、胍、鸟嘌呤、葡甲胺（即，N-甲基葡萄糖胺）、烟酰胺、醇胺（即，乙醇胺）、鸟氨酸、普鲁卡因、脯氨酸、吡哆醇、丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸及氨丁三醇（即，三或三（羟甲基）氨基甲烷）。碱加成盐可通过常规步骤来制备。

只有在本发明的特定化合物为碱性化合物的情况下才能形成各种无机酸及有机酸和多种多样的不同盐。

用于制备化学式（I）的本发明的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些酸，即包含药学上可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、右旋樟脑磺酸、乙二磺酸盐（即，1，2-乙烷二磺酸盐）、丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate）（即，月桂基硫酸盐）、葡庚糖酸盐（gluceptate）（即，葡庚糖酸盐（glucoheptonate））、葡萄糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、xionofoate（即，1-羟基-2-萘甲酸盐）、羟乙磺酸盐（即，2-羟基乙烷磺酸盐）、半乳糖二酸盐（mucate）（即，galactarate）、2-naphsylate（即，萘磺酸盐）、硬脂酸盐、胆酸盐、葡萄糖醛酸酯、谷氨酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、赖氨酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、萘二磺酸盐、烟酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸、单宁酸盐、色氨酸盐、硼酸盐、碳酸盐、油酸盐、苯二甲酸盐及双羟萘酸盐（即，1.1’-亚甲基-双-（2-羟基-3-萘甲酸酯）。酸加成盐可通过常规步骤来制备。

要探讨适当的盐请参考文献[Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977]。

还包括在本发明的范围内的是化学式（I）的化合物的生物前体（也称为“前体药物”）。化学式（I）化合物的生物前体是其化学衍生物，该化学衍生物易于在生物体系中变回化学式（I）的母体化合物。具体而言，化学式（I）的化合物的生物前体在已将该生物前体给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者（例如，人类受治者）并被所述受治者吸收之后变回化学式（I）的母体化合物。例如，可通过制备羟基的酯来制备包含羟基的化学式（I）的化合物的生物前体。当化学式（I）的化合物包含1个羟基时，只能制备单酯。当化学式（I）的化合物包含2个羟基时，可制备单酯及二酯（其可相同或不同）。当化学式（I）的化合物包含1个或2个羧基时，可制备单酯及二酯（其可相同或不同）。典型的酯为简单链烷酸酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等。此外，当化学式（I）的化合物包含羟基时，生物前体能够通过与酰卤（例如，新戊酰氯）的反应，使羟基变为酰氧基衍生物（例如，新戊酰氧基衍生物）来制备。

本领域技术人员习知的其他典型的前体药物包括磷酸盐、酰胺、酯、硫酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的制剂。使用前体药物的进一步的信息可在文献[Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series（T Higuchi and W Stella）]及文献[Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987（ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Association）]中找到。

当本发明的化学式（I）的化合物可形成例如水合物之类的溶剂化物时，这些溶剂化物包括在本发明的范围内。

为了治疗或预防痴呆，本发明的化合物的适合剂量水平为活性化合物约0.1mg/天至400mg/天，优选为约0.5mg/天至40mg/天，更优选为约1mg/天至10mg/天。化合物可以每天1至4次的方案给药。然而，在一些情况下，也可使用超出这些限制的剂量。

本发明的化合物可通过先前说明的上述途径中的任一种单独给药或与药学上可接受的载体或稀释剂联合给药，并且这样的给药可以单一剂量或多剂量进行。更加具体而言，本发明的新治疗剂可以多种不同的剂型给药，即，本发明的新治疗剂可与各种药学上可接受的惰性载体联合以形成片剂、胶囊、锭剂、药片、硬糖、粉末、喷雾剂、霜剂、药膏、栓剂、胶状物、凝胶剂、糊剂、洗液、软膏、水性悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质以及各种无毒有机溶剂等。而且，口服药物组合物可被适当地变甜和/或调味。总体而言，本发明的治疗上有效的化合物在这些剂型中的浓度水平为按重量计5%至70%，优选浓度水平为按重量计10%至50%。

对于口服给药而言，含有各种赋形剂的片剂可与各种崩解剂和造粒粘结剂一同使用，所述赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钾和甘氨酸，所述崩解剂例如淀粉（优选为玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉）、海藻酸和一些硅酸盐复合物，所述造粒粘结剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，为了压片的目的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石之类的润滑剂通常非常有用。相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊中的填充剂，在这种关系中优选的物质还包括乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液和/或酏剂对于口服给药而言理想时，活性成分可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或悬浮剂（如果需要的话）和例如水、乙醇、丙二醇、甘油之类的稀释剂以及它们的各种类似的组合联合。

对于肠胃外给药而言，可使用本发明的化合物的芝麻油溶液或花生油溶液或者本发明的化合物的水性丙二醇溶液。如果需要的话，水性溶液应当适当地缓冲（优选pH＞8），并且液体稀释剂首先提供等渗。这些水性溶液适于静脉内注射的目的。油性溶液适于关节内、肌肉内以及皮下注射的目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备易于通过本领域技术人员已知的标准制药技术来完成。此外，根据标准药物实践，当治疗皮肤炎症时，也可局部给药本发明的化合物并且优选通过霜剂、胶状物、凝胶剂、糊剂、软膏等方式局部给药本发明的化合物。

作为5-HT4受体激动剂的这些化合物公开于WO2005049608、WO2005073222、WO2006090224、WO2007010390、WO2006/090279、WO2005021539、WO2007048623、WO2007068739及WO2007096352。但是，这些文献中未公开关于治疗痴呆的实施例。

而且，本发明提供一种用于治疗包括哺乳受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物组合物，所述治疗包括将治疗有效量的化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐给药于上述受治者。

本发明还提供一种通过将治疗有效量的如上所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的患者或包括哺乳动物受治者在内的动物受治者来治疗痴呆或者预防或迟缓痴呆的发作或发展的方法，其中，所述痴呆与脑中的Abeta的增加有关以及/或者与ACh水平的枯竭有关。

另一方面，本发明提供一种如上所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗痴呆或预防或延缓痴呆的发作或发展的药物中的用途。

部分药物的使用局限在AD的特定阶段。例如，美金刚只能在AD的重症阶段使用，相反，本发明的化合物可在AD的所有阶段（轻症阶段、中间阶段及重症阶段）对患者加以使用。

化学式（I）的化合物可以与已知在治疗或预防AD或其症状中有用的一个以上的其他化合物联合给药。因此，这种其他化合物包括认知能力提高药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐及加兰他明）、NMDA拮抗剂（例如美金刚）、抗组胺药（例如dimebon，参考文献The Lancet，372（2008）207-215）、5-HT6拮抗剂（参考文献[Neurotherapeutics，5（2008）458-469]）或PDE4抑制剂（例如Ariflo^TM及公开于WO03/018579、WO01/46151、WO02/074726及WO02/098878的化合物类）。这些其他化合物还包括如抑制素之类的降胆固醇药，例如辛伐他汀。这些其他化合物同样也包括如抑制Abeta分泌的化合物（包括γ-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂及GSK-3α抑制剂）之类的已知在脑中改变Abeta的生成或加工的化合物（“淀粉样修饰基因”）、抑制Abeta聚集的化合物以及选择性结合在Abeta的抗体。如WO2004/11043中所公开，这些其他化合物还包括生长激素促分泌因子。

{实施例}

化合物列表：

N-（（1-（（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）-3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺（化合物A）；

4-（（4-（（（4-丁氧基苯并[d]异噁唑-3-基）氧）甲基）哌啶-1-基）甲基）四氢-2H-吡喃-4-醇；

4-氨基-5-氯-N-（（1-（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）哌啶-4-基）甲基）苯并呋喃-7-甲酰胺。

实施例1：大鼠新物体识别研究（参考方法：PNAS，101（2003）853-858）

将雄性IGS大鼠（9周龄，Charles River Laboratories Japan，Inc.）用于本研究。在训练试验之前60分钟及记忆试验之前60分钟，口服给药化合物A和多奈哌齐盐酸盐（参考物质）。每组动物数量为15。将底面铺有锯木屑的开放式箱体（40×40×40cm）用于本研究。关于训练试验，让动物探测2个同一物体（A1和A2）3分钟。物体为外形、颜色及大小不同的塑料“乐高砖（LEGO bricks）”。使用空中摄像机及DVD记录器监控并记录动物行为。在训练试验之后经过24小时后，进行记忆试验。将1个复制的熟悉物体（A3）及新物体（B）放在与训练试验相同的位置，让动物探测物体3分钟。使用空中摄像机及DVD记录器监控并记录动物行为。

物体探测规定为鼻子以＜1cm的距离朝向物体以及/或者用鼻子接触物体。DVD影像由不了解处理条件的观察人员分析。为了评价认知能力，对探测熟悉（TA3）及新（TB）物体所需的时间及鉴别指数（DI；（TB-TA3）/（TB+TA3））进行分析。预认知效果（Pro-cognitive effect）规定为增加的DI及增加的TB和/或减少的TA3。为了评价探测能力的整体水平，对探测两个物体所需的总时间进行分析。

关于化合物A，利用巴特利特检验，接着利用邓尼特多重比较检验对鉴别指数进行分析。与介质-处理组相比，0.1、0.3、1mg/kg的化合物A-处理组中的鉴别指数具有统计学意义（*p＜0.05、**p＜0.01）。关于多奈哌齐，利用F-检验，接着利用学生t-检验对鉴别指数进行分析。与介质-处理组相比，多奈哌齐-处理组中的鉴别指数具有统计学意义（^#p＜0.05）（参考图1）。

在大鼠的该新物体识别研究中，对记载于化合物列表的化合物进行类似处理。在所有情况下均观察到鉴别指数的改善。

实施例2：大鼠中的自发性变化检验（参考方法：Eur.J.Pharmacol.，236（1993）341-345）

将雄性IGS大鼠（6周龄，Charles River Laboratories Japan，Inc.）用于本研究。在给药测试物质或介质之后经过30分钟后，腹腔给药莨若胺溶液或盐水。注射之后经过30分钟后，将大鼠朝向臂末端放在一个臂的末端，在检验期间8分钟内，让大鼠自由穿过迷宫。手动记录进臂顺序。变化规定为连续选择进入所有的3个臂。作为自发性变化能力的指标的变化率（percent alteration）计算为（变化数/进臂总数-2）×100。

调查了化合物A对大鼠中莨若胺-诱导的自发性变化能力损伤的作用。变化率中，盐水-及莨若胺-处理组的值分别为75.2%及53.9%。通过莨若胺的注射，变化率显著减少（p＜0.01）。在与介质-处理组比较时，0.3及1mg/kg剂量的化合物A使变化率显著增加（p＜0.01）。0.1及3mg/kg剂量的化合物A呈现改善的倾向而无统计意义（参考图2）。

在大鼠中的该自发性变化检验中，对记载于化合物列表的化合物进行类似处理。在所有情况下均观察到自发性变化的恢复。

实施例3：Tg2576小鼠中的Abeta减少（参考方法：J.Neurosci 21（2001）372-381）

从Taconic Farms（产品目录#001349-TF）购入表达具有瑞典型突变（APP_SWE）的人淀粉样前体蛋白（APP）基因的雌性Tg2576小鼠。

对Tg2576小鼠（实验初期为31周龄）口服给药3周，每天2次（BID）0.1、1或10mg/kg的化合物A，所述化合物为由0.5%甲基纤维素及0.1%Tween80组成的介质中的化合物。最后剂量之后经过3小时后，让小鼠安乐死。收集脑组织，在含有1%CHAPS和蛋白酶抑制剂的5-体积的冰冷TBS缓冲液（50mM Tris-HCl）中均质化。在14，000g且4℃下，将均质物离心分离10分钟，收集上清液作为Abeta的可溶性池。将粒状物溶解在5M胍的TBS缓冲液中的初始体积中，收集生成的均质物作为Abeta的不溶性池。按照制造商的指示，使用市售ELISA试剂盒将Abeta1-40及Abeta1-42定量化。测定进行2次。脑中的Abeta的最终值以毫微克/克湿润脑重量表示。通过可溶性及不溶性Abeta水平的值相加来获得总Abeta水平。

将结果总结在图3。通过以1及10mg/kg BID的剂量给药3周化合物A，显著减少Tg2576小鼠中脑的Abeta1-40总水平，并且也剂量依赖性且实质上减少脑的Abeta1-42总水平。

在Tg2576小鼠中，在该Abeta减少方面，对记载于化合物列表的化合物进行类似处理。在所有情况下均观察到Abeta减少。

实施例4：大鼠中的海马ACh释放的增加

在雄性Wistar大鼠中利用微量透析法测试化合物A对大鼠海马（Hip）的ACh水平带来的影响。开始实验前一天，麻醉大鼠将导向套管植入背侧Hip。手术之后经过1天后，通过导向套管将透析探针插入Hip内，灌流含有148mM NaCl、2.7mM KCl、1.2mM CaCl₂、0.85mM MgCl₂以及100nM毒扁豆碱的人工脑脊髓液（aCSF）。在1h平衡期间之后，开始收集样本。每隔20分钟收集流出馏分。在收集6个稳定的基准值馏分之后，用含有100nM毒扁豆碱以及化合物A的aCSF代替灌流液120分钟，接着，再替换成只包含100nM毒扁豆碱的aCSF。接着，利用具有电化学检测系统的高效液相色谱法对透析馏分进行分析。使用异丙基高胆碱（homocholine）作为内标。由ACh/IPHC的峰值高度比计算各透析液样本中的ACh的量。以由注入药物之前的3个样本的平均数计算出的基准值的百分比表示ACh含量。

将结果总结在图4。通过将化合物A直接注射到大鼠Hip中来使ACh浓度增加到187%。

对记载于化合物列表的化合物类似地进行这种ACh微量透析研究。在所有情况下均观察到ACh水平的增加。

（图1～图4的符号说明）

（图1）

鉴别指数定义为除以总探测时间的对物体的探测时间之差。

化合物A：利用巴特利特检验，接着利用邓尼特多重比较检验对鉴别指数进行分析（相对于介质，*p＜0.05、**p＜0.01）。

关于多奈哌齐（DPZ），利用F-检验，接着利用学生t-检验对鉴别指数进行分析（相对于介质，^#p＜0.05）。

（图2）

N=15，平均±S.E.M

⁺⁺p＜0.01；相对于正常对照组（学生t-检验）

**p＜0.01；相对于莨若胺对照组（邓尼特检验）

在各处理组之间未观察到总进臂的显著变化。

（图3）

介质，1及10mg/kg臂（N=10），0.1mg/kg臂（N=9），平均±S.E.M

*p＜0.05；单向方差分析，接着邓尼特事后分析

（图4）

以由注入药物之前的3个样本的平均数计算的基准值百分比表示ACh含量。

产业上的可利用性

根据本发明，化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在治疗痴呆中有用。

本申请引用的所有公开出版物（包括但不限于：授权的专利、专利申请和期刊论文）中的每一个的全部内容通过引用并入本文。虽然本发明已通过公开的实施方式进行了描述，但是本领域技术人员易于理解的是具体实验细节仅仅是对本发明的举例说明。应当理解，在不背离本发明的实质的前提下可进行各种改变。因此，本发明仅由随后的权利要求来限定。