CN105164119B - 作为5‑ht4受体激动剂的5‑氨基‑喹啉‑8‑甲酰胺衍生物 - Google Patents
作为5‑ht4受体激动剂的5‑氨基‑喹啉‑8‑甲酰胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105164119B CN105164119B CN201380074877.9A CN201380074877A CN105164119B CN 105164119 B CN105164119 B CN 105164119B CN 201380074877 A CN201380074877 A CN 201380074877A CN 105164119 B CN105164119 B CN 105164119B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- quinoline
- amino
- piperidyls
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 carboxamides derivatives of 5 aminoquinoline Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 206
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 218
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxamide Chemical class C1=CN=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 HPQRQAOVNXWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 201
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 64
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000463 material Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 11
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 8
- GQSKZYIGXYODHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylpentanoate Chemical class CCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C GQSKZYIGXYODHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 7
- ZJTHVYHONMKOPQ-LREBCSMRSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid quinoline-8-carboxamide Chemical compound O[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O.NC(=O)c1cccc2cccnc12 ZJTHVYHONMKOPQ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 6
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- IICVTJMDHNPPOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitroquinoline Chemical class ClC1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 IICVTJMDHNPPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- UKXDZOZWBDCBGL-UHFFFAOYSA-N n-methylquinoline-8-carboxamide Chemical class C1=CN=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1 UKXDZOZWBDCBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC1[C@]2C1CC*(*C(C)(C)N)C2 Chemical compound CC1[C@]2C1CC*(*C(C)(C)N)C2 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLKRFLIUXVCYKM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylquinoline Chemical class C1=C(Cl)N=C2C(C)=CC=CC2=C1 ZLKRFLIUXVCYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HEVWFJKXDMEJSR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxy-3,3-dimethylbutyl)benzenesulfonic acid Chemical class CC(C)(CCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)COC HEVWFJKXDMEJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHMXTGSYSKPDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidin-4-ol Chemical compound NCC1(O)CCNCC1 ZDHMXTGSYSKPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- HOTFEWXDKOLQSP-ZVGUSBNCSA-N C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.C(=O)N Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O)(=O)O.C(=O)N HOTFEWXDKOLQSP-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000157049 Microtus richardsoni Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019145 PO4.2H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 101000746366 Rattus norvegicus Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical class CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUBQCZGUUPJAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(dibenzylamino)methyl]-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical class C(C1=CC=CC=C1)N(CC1=CC=CC=C1)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)F NPUBQCZGUUPJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical class [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRLLXWIUFLAKX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylic acid Chemical class NCC1(F)CCN(C(O)=O)CC1 ZSRLLXWIUFLAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical class CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- NDDZXHOCOKCNBM-UHFFFAOYSA-N 5-nitroquinoline Chemical class C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 NDDZXHOCOKCNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATAHYKWRFNQZLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(COS(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)O Chemical compound CC(C)(COS(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)O ATAHYKWRFNQZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- PAPCZZACKDFGFF-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical class ClC1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)[N+](=O)[O-])C PAPCZZACKDFGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019820 disodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical class [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical class CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYNTMBZASDPHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(F)(CN)CC1 FCYNTMBZASDPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOFIJPCVHSJEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(dibenzylamino)methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical class C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VWOFIJPCVHSJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 108010050939 thrombocytin Proteins 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/558—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using diffusion or migration of antigen or antibody
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的新喹啉化合物及其可药用盐以及其制备方法。式(I)的化合物可用于治疗与5‑HT4受体激动剂相关的多种疾病。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)的新喹啉化合物及其可药用盐，其用于治疗与5-HT4受体激动剂相关的多种疾病。
背景技术
5-HT4受体(5-HT4R)属于血清素(5-HT)受体超家族，与腺苷酸环化酶正偶联，从而提高cAMP产量。5-HT4R在整个身体中广泛表达，但是在迄今为止研究的所有物种中，在与学习相关的脑区如皮质和海马体中观察到最高密度的5-HT4R(Lezoualc’h，F等.TheSerotonin Receptors： From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics，TheHumana Press，第15章，2006，459-479)。脑微透析已表明，在脑室内注射5-HT4R 激动剂之后，大鼠额皮质和海马体中的乙酰胆碱释放提高(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2001，296(3)，676-682)。学习和记忆的动物模型中的行为研究也支持了5-HT4R在认知中的作用。
有趣的是，5-HT4R还调节神经毒性的β-淀粉样肽(amyloid β-peptide，Aβ)的产生，β-淀粉样肽是阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease) 中的主要致病途径之一(Experimental Neurology，2007，203(1)，274- 278)。事实上，5-HT4R激动剂可刺激非淀粉样途径释放可溶形式的淀粉样前体蛋白(sAPPα)，其具有公认的神经营养性和神经保护性，与Aβ形成对比(Journal biological chemistry，2001，276(48)，44881-44888)。因此，5-HT4受体是振奋人心的用于治疗阿尔兹海默病总症状和病理状况的潜在靶标(Experimental Neurology，2007，205(2)，325-329)。除了这种神经退行性疾病之外，5-HT4R还被描述为具有情绪调节特性，并且这些特征可被开发用于治疗抑郁(Neuron，2007，55(5)，712-725)。因此，发现 5-HT4R激动剂具有治疗以下病症的潜力：痴呆相关疾病，例如阿尔兹海默病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivitydisorder)、亨廷顿病(huntington’s disease)、帕金森病(parkinson’s disease)和多种其他的精神疾病(Behavioral brain research，1996，73(1-2)， 249-52；SchizophreniaBulletin，2007，33(5)，1100-1119和Neuroscience &Medicine，2011，2，87-92)；以及疼痛(Neuroscience，2011，174，224- 233)。
5-HT4R激动剂还具有治疗胃肠疾病的效用，尤其是与食管、胃运动障碍，消化不良病症，功能性消化不良，便秘相关病症和肠易激综合征 (irritable bowel syndrome，IBS)和食管炎相关的那些胃肠疾病(Expert Opinion on Investigational Drugs，2010，19(6)，765-775)。
专利公开WO9410174、WO9408994、WO2005049608、 WO2006090224、WO2011099305、WO2011101774、US20080207690和 US20080269211公开了一些5-HT4受体化合物。虽然文献中已公开了数种 5-HT4受体激动剂/部分激动剂，但是至今还没有靶向5-HT4受体的化合物(无论是激动剂还是部分激动剂)在市场上推出用于治疗痴呆相关疾病。因此，存在发现具有新化学结构的新5-HT4受体激动剂/部分激动剂用于治疗痴呆相关疾病的需要和余地。
我们寻找新的强效配体作为5-HT4激动剂/部分激动剂的探索导致发现了式(I)的喹啉化合物，其被证明对5-HT4R具有非常高的亲和力和激动剂活性，并且具有其他可药用性质，如适当的脑渗透、良好的经口生物利用度、在动物认知模型中具有活性、能够提高小鼠脑中的皮质sAPPα水平并降低大鼠脑中Aβ1-40和Aβ1-42的水平。因此，本发明的目的是提供这样的化合物，其可用作治疗受5-HT4受体激动剂影响的疾病中的治疗剂。
发明概述
本发明涉及新的式(I)的5-HT4受体激动剂或其可药用盐，
其中，
“X”为氢或卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体(exo isomer)、内型异构体(endo isomer)或非手性的键；
为
R1为氢、羟基或卤素；
R2为氢、羟基或卤素；
R3为
R4为烷基、环烷基、环烷基烷基、
R5为卤素、羟基、烷氧基、
“m”为0至1的整数，包括两个端点值；
“n”为0至3的整数，包括两个端点值。
式(I)的化合物可涉及以下提及的实施方案。应理解，以下的实施方案是举例说明本发明的，而不旨在将权利要求限制于所举例的具体实施方案。
根据一个实施方案，提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
为
R1为氢、羟基或卤素；
R4为烷基、环烷基或环烷基烷基；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ib-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ib-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ic-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ic-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m，，为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ic-3)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m，，为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ic-4)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Id-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Id-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ie-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值；
“n”为0至3的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ie-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值；
“n”为0至3的整数，包括两个端点值。
根据一个实施方案，提供了式(Ie-3)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或卤素；
“m”为0至1的整数，包括两个端点值；
“n”为0至3的整数，包括两个端点值。
本发明涉及治疗有效量的式(I)的化合物制备用于治疗与5-HT4受体激动剂相关的多种病症的药物的用途。
具体地，本发明的化合物可用于治疗例如以下的多种疾病及其症状：阿尔兹海默病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病、精神疾病或胃肠疾病。
在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含与可药用赋形剂混合的治疗有效量的至少一种式(I)的化合物及其可药用盐。
在又一个方面中，本发明涉及使用式(I)的化合物的方法。
在再一个方面中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括以下所具体说明的那些及其可药用盐。本发明不应解释为受限于此。
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺半富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-异丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-环丙基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-吡咯烷基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(外型)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(外型/内型混合物)；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基] 甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙-1-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙酸-3-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-氟-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-羟基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺；和
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺。
发明详述
除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的含义：
术语“烷基”意指直链或支链烃链基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不包含不饱和性，具有1至8个碳原子，并且与分子的其余部分通过单键连接。示例性“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“环烷基”意指3至12个碳原子的非芳香性单环或多环体系。示例性“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“环烷基烷基”意指与烷基直接连接的环烷基。示例性“环烷基烷基”包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
术语“激动剂”意指完全激动剂或部分激动剂。
短语“治疗有效量”定义为本发明化合物产生以下作用的量：(i)治疗本文中所述特定疾病、病症或紊乱，(ii)消除本文中所述特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状；(iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状的发生。
使用商用试剂而不进行进一步纯化。RT是指25℃至40℃。除非另有说明，否则使用ESI条件获得所有质谱。在Bruker仪器上在400MHz 下记录1H-NMR谱。氘代氯仿、甲醇或二甲基亚砜用作溶剂。TMS用作内参标准。化学位移值以百万分之一份(δ)值表示。使用以下缩写代表 NMR信号的多重性：s＝单峰、bs＝宽单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双峰、dt＝双三峰、tt＝三三峰、m＝多重峰。色谱是指使用100至200目硅胶进行并在氮气压(快速色谱)条件下)实施的柱色谱。
药物组合物
为了将式(I)的化合物用于治疗，通常将其配制成根据标准药学实践的药物组合物。
本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，本发明的活性化合物可被配制成用于经口给药。这样的药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的 (The Science and Practice of Pharmacy，D.B.Troy，第21版，Williams& Wilkins，2006)。
根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素和这样的其他因素，活性化合物的剂量可改变。因此，任何提及关于通式(I) 化合物的药理学有效量都涉及上述因素。
制备方法
式(I)的化合物可以通过使用如下所示的方案I至V来制备。
方案I：
是
R6是烷基、环烷基或环烷基烷基。
在以上方案I中，所有剩余的符号都如上限定。
通过还原胺化使式(II)的化合物与式(III)的化合物偶联以形成式(Ia) 的化合物。该反应可在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、亚硫酸氢钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠的存在下实现，并且优选地通过使用三乙酰氧基硼氢化钠实现。
该反应优选地在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二氯乙烷或二氯甲烷进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为 11至13小时的时间。
式(II)的化合物可通过使用制备2来制备。
式(II)和式(III)的化合物可以是可商购的，或者可以通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
方案II：
在方案II中，所有的符号都如上限定。
式(Ib-1)和式(Ib-2)的化合物根据方案II来制备。
使式(II)的化合物与式(IV)的化合物偶联以形成式(Ib-1)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用甲醇进行。该反应可在碱如三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的存在下实现，并且优选地通过使用三乙胺实现。反应温度基于溶剂选择可为70℃至86℃，并且优选地为在74℃至82℃的温度下。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
在二乙氨基三氟化硫的存在下使式(Ib-1)的化合物转化为式(Ib-2)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二氯甲烷进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
式(II)的化合物可使用制备2来制备。
式(II)和式(IV)的化合物可以是可商购的，或者可以通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
方案III：
在方案III中，所有的符号都如上限定。式(Ic-1)、(Ic-2)、(Ic-3)和(Ic-4) 的化合物根据方案III来制备。
使式(II)的化合物与式(V)的化合物偶联以形成式(Ic-1)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二氯乙烷进行。该反应可在碱如三乙酰氧基硼氢化钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、亚硫酸氢钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、连二亚硫酸钠的存在下实现，优选地通过使用三乙酰氧基硼氢化钠等或其混合物实现，并且优选地通过使用三乙酰氧基硼氢化钠实现。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为 11至13小时的时间。
使式(Ic-1)的化合物水解以形成式(Ic-2)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、水、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用甲醇进行。该反应可在碱如一水合氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等或其混合物中实现，并且优选地通过使用一水合氢氧化锂实现。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
还原式(Ic-1)的化合物以形成式(Ic-3)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用四氢呋喃进行。该反应可在碱如氢化铝锂、硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠等或其混合物中实现，并且优选地通过使用一水合氢氧化锂实现。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为3至6小时，优选地为4至5 小时的时间。
在碳酸铯和碘化钾的存在下使式(II)的化合物与式(VI)的化合物偶联以形成式(Ic-4)的化合物。该反应在溶剂如二甲基甲酰胺、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二甲基甲酰胺进行。反应温度基于溶剂选择可为110℃至130℃，并且优选地为在115℃至125℃的温度下。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为23至25小时，优选地为24小时的时间。
式(II)和式(VI)的化合物可通过使用制备2和7来制备。
式(II)、(V)和(VI)的化合物可以是可商购的，或者可以通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
方案IV：
在方案IV中，所有符号都如上限定。
式(Id-1)和(Id-2)的化合物根据方案IV来制备。
使式(II)的化合物与式(VII)的化合物偶联以形成式(Id-1)的化合物。该反应在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用甲醇进行。该反应可在碱如三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的存在下进行，并且优选地通过使用三乙胺进行。反应温度可基于溶剂选择为65℃至85℃，并且优选地在70℃至80℃的温度下。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为 10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
在二乙胺基三氟化硫的存在下使式(Id-1)的化合物氟化以形成式(Id-2) 的化合物。该反应在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二氯甲烷进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
式(II)的化合物可使用制备2来制备。
式(II)和(VII)的化合物可以是可商购的，或者可以通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
方案V：
在方案V中，所有的符号都如上限定。式(Ie-1)、(Ie-2)和(Ie-3)的化合物根据方案V来制备。
使式(II)的化合物与式(VIII)的化合物偶联以形成式(Ie-1)的化合物。该反应在溶剂如乙腈、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用乙腈进行。该反应可在碱如碳酸氢钾、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的存在下实现，并且优选地通过使用碳酸氢钾实现。反应温度基于溶剂选择可为75℃至95℃，并且优选地在82℃至88℃的温度下。反应的持续时间可为10至14小时，优选地为11至13小时的时间。
在二乙胺基三氟化硫的存在下使式(Ie-1)的化合物氟化以形成式(Ie-2) 的化合物。该反应在溶剂如甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用二氯甲烷进行。该反应在室温下进行。反应的持续时间可为10至14 小时，优选地为11至13小时的时间。
使式(II)的化合物与式(IX)偶联的化合物以形成式(Ie-3)的化合物。该反应在溶剂如乙腈、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚等或其混合物中进行，并且优选地通过使用乙腈进行。该反应可在碱如碳酸氢钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙胺、碳酸钾、二异丙基乙胺、吡啶等或其混合物的存在下实现，并且优选地通过使用碳酸钾实现。反应温度基于溶剂选择可为75℃至95℃，并且优选地在82℃至88的温度下。反应的持续时间可为4至8小时，优选地为5至 7小时的时间。
式(II)的化合物可使用制备2来制备。
式(II)、(VIII)和(IX)的化合物可以是可商购的，或者可以通过常规方法或通过使用已知方法的改进来制备。
如有必要，式(I)的化合物的可药用盐可常规地通过与适当的酸或酸衍生物反应来制备。
适当的可药用盐对于本领域技术人员将是显而易见的并且包括 Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19中描述的那些，如与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、硝酸或磷酸)和有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。式 (I)的化合物最优选的盐是酒石酸盐、富马酸盐和盐酸盐。基于式(I)的化合物的临床开发，将选择式(I)的化合物的准确盐形式。
某些式(I)的化合物能够以立体异构形式(例如，R-对映体、S-对映体、外型异构体或内型异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可通过通常方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体定向合成或不对称合成获得。
一般来说，立体异构体通常作为可以以本身已知的方式分离成光学活性异构体的外消旋体来获得。在具有一个不对称碳原子的通式(I)的化合物的情况下，本发明涉及D-形式、L-形式和D，L-混合物；而在包含多个不对称碳原子的通式(I)的化合物的情况下涉及非对映体形式；并且本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳并且一般来说作为外消旋体获得的那些通式(I)的化合物可通过通常方法彼此分离，或者任意给定的异构体可通过立体定向合成或不对称合成获得。然而，还可在开始时使用光学活性化合物，然后作为最终化合物获得相应的光学活性对映体或非对映体化合物。
通式(I)的化合物的立体异构体可通过一种或更多种以下所示的方式来制备：
i)一种或更多种试剂可用于其光学活性形式。
ii)光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂一起可用于还原过程。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可优选地为手性膦类。
iii)立体异构体的混合物可通过常规方法来拆分，例如，与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，所得的非对映体混合物可通过以下方法来分离，如分级结晶、色谱等，然后进行通过采用本领域中公知的适当方法分离光学活性产物的另外的步骤。
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法例如微生物拆分来拆分，拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐。
可采用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可采用的手性碱可以是金鸡纳生物碱，番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。
制备
制备1：6-氯-5-硝基喹啉-8羧酸的制备
步骤(i)：6-氯-8-甲基喹啉的制备
在室温(room temperature，RT)下向4-氯-2-甲基苯胺(100克， 0.706摩尔)和甘油(260克，2.82摩尔)的硝基苯(200mL)搅拌溶液中滴加浓硫酸(200mL)。然后将反应物料缓慢加热至140℃，在该温度下观察到剧烈反应。由于突然放热，物料温度升高至回流温度(～200℃)。然后将反应物料在140℃下再搅拌6小时，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应的进展。在反应结束后，将物料冷却至RT并搅拌过夜。将反应物料淬灭到冷水(5L)上并使用40％氢氧化钠水溶液将pH调节至～9。将乙酸乙酯(3L)添加到反应物料中并再搅拌30分钟。所得溶液通过硅藻土床过滤。分离有机层并用乙酸乙酯(5×2L)萃取。合并的有机层(13L) 用水(3L)和盐水溶液(3L)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(5∶95)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：100.8克(80％)。
1H-NMR(δppm)：2.82(3H，s)，7.43-7.46(1H，m)，7.55(1H，s)，7.67-7.68(1H，d，J＝1.96 Hz)，8.06-8.08(1H，dd，J＝8.28，1.56Hz)，8.94-8.95(1H，m)；
质量(m/z)：178.2(M+H)+，180.2(M+H)+。
步骤(ii)：6-氯-8-甲基-5-硝基喹啉的制备
在10℃下经1小时的时间将硝酸(400mL)添加到预冷的浓硫酸(400 mL)中，然后在同一温度下添加6-氯-8-甲基喹啉(80.00克，0.451摩尔，上述步骤中获得)。使反应混合物恢复至RT并再搅拌3小时。通过TLC 监测反应进展。在反应结束(TLC)后，将物料倾倒到冷水(1500mL) 上并使用40％氢氧化钠水溶液将pH调节至～9.5。过滤由此获得的黄色固体，用正己烷(500mL)洗涤并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：90克(90％)
1H-NMR(δppm)：2.85(3H，s)，7.58-7.61(1H，m)，7.64(1H，s)，8.06-9.03(2H，m)；
质量(m/z)：223.1(M+H)+，225.2(M+H)+。
步骤(iii)：6-氯5-硝基喹啉-8-羧酸的制备
在45℃下将三氧化铬(121.5克，1.215摩尔)添加到6-氯-8-甲基-5- 硝基喹啉(90.00克，0.404摩尔，上述步骤中获得)的硫酸(600mL) 搅拌溶液中。在添加过程中观察到放热。使反应物料温度缓慢地升高至 60℃并在60℃下再搅拌4小时。通过TLC监测反应进展。在反应结束 (TLC)后，将物料冷却至RT并淬灭到冷水(2000mL)中。化合物用乙酸乙酯(5×1000mL)萃取，所得有机层用盐水(1000mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用甲醇∶乙酸乙酯(5∶95)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：50克(49％)。
1H-NMR(δppm)：7.92-7.94(1H，m)，8.40-8.47(2H，m)，9.20(1H，s)，14.89(1H，bs)；
质量(m/z)：253.1(M+H)+，255.2(M+H)+。
制备2：5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
步骤(i)：6-氯-5-硝基-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在RT下，将6-氯-5-硝基喹啉-8-羧酸(10克，0.039摩尔，获得自制备1)和羰基二咪唑(7.71克，0.047摩尔)的二氯甲烷(150mL)溶液搅拌3小时。然后添加4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液(10.15克，0.044 摩尔)的二氯甲烷(150mL)溶液。将反应物料在RT下于氮气氛下过夜 (12小时)搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用(乙酸乙酯∶正己烷(30∶70))通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：15克(85％)。
1H-NMR(δppm)：1.21-1.32(2H，m)，1.45(9H，s)，1.78-1.90(3H，m)，2.72-2.80(2H，m)， 3.52-3.61(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，7.68-7.71(1H，m)，8.15-8.17(1H，dd，J＝8.72，1.32 Hz)，8.94(1H，s)，9.04-9.06(1H，m)，11.02-11.08(1H，t)；
质量(m/z)：449.3(M+H)+，451.3(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将铁粉(6.23克，0.111摩尔)和氯化铵(6克，0.111摩尔)添加至 6-氯-5-硝基-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(10克， 0.022摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(200mL)、四氢呋喃(THF)(100 mL)和水(50mL)混合物溶液中。反应物料在75℃下搅拌6小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料冷却至 RT并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，将由此获得的浆料通过搅拌30分钟在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间分配。分离两个层并且水相用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液 (100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩，并且使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)通过快速色谱进一步纯化由此获得的粗制残余物以获得标题化合物。
产率：8克(85％)。
1H-NMR(δppm)：1.02-1.18(2H，m)，1.49(9H，s)，1.81-1.90(3H，m)，2.74-2.81(2H，m)， 3.51-3.60(2H，m)，4.10-4.16(2H，m)，4.99(2H，s)，7.47-7.51(1H，m)，8.25-8.27(1H，dd， J＝8.56，1.20Hz)，8.80(1H，s)，8.91-8.93(1H，m)，11.12-11.15(1H，t)；
质量(m/z)：419.3(M+H)+，421.4(M+H)+
步骤(iii)：5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
10℃下，将乙醇氯化氢(23％w/w，30.3克，0.191摩尔)添加至5- 氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(8.00克， 0.019摩尔，上述步骤中获得的)的乙醇(200mL)溶液中。反应物料在 RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料浓缩并且将由此获得的浆料溶解在冷水(150mL)中。使用氨水溶液将pH调整至～9.5并且产物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：5.70克(95％)。
1H-NMR(δppm)：1.02-1.18(2H，m)，1.54-1.60(3H，m)，2.35-2.40(2H，m)，2.86-2.89 (2H，m)，3.23-3.29(3H，m)，6.88(2H，bs)，7.52-7.55(1H，dd，m)，8.35(1H，s)，8.80-8.83 (1H，m)，8.91-8.92(1H，m)，10.85-10.88(1H，t)；
质量(m/z)：319.4(M+H)+，321.4(M+H)+
制备3：5-氨基-6-氯-N-(4-哌啶基)喹啉-8-甲酰胺的制备
步骤(i)：6-氯-5-硝基-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺的制备
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.55克，0.005摩尔)添加至6-氯-5-硝基喹啉-8-羧酸(1克，0.004摩尔，获得自制备1)和三乙胺(1.20克，0.012 摩尔)的二氯甲烷(15mL)溶液中。反应物料在0℃下搅拌2小时，然后在0℃下，添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02克，5.00摩尔)的二氯甲烷溶液(10mL)。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(30：70)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率∶1.20克(69％)。
1H-NMR(δppm)：1.48(9H，s)，1.58-1.63(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)， 3.98-4.07(2H，m)，4.22-4.33(1H，m)，7.68-7.77(1H，m)，8.14-8.16(1H，dd，J＝8.64，1.36Hz)，8.93(1H，s)，9.02-9.04(1H，m)，11.02-11.04(1H，d)；
质量(m/z)：435.2(M+H)+，437.1(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺的制备
将铁粉(0.623克，0.001摩尔)和氯化铵(0.60克，0.001摩尔)添加至6-氯-5-硝基-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺(1.00克， 0.002摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(20mL)、THF(10mL)和水 (5mL)混合物溶液中。反应物料在75℃下搅拌6小时同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料冷却至室温并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并将由此获得的浆料通过搅拌20分钟在乙酸乙酯 (20mL)与水(15mL)之间分配。分离两个层并且水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.80克(85％)。
1H-NMR(δppm)：1.41(9H，s)，1.43-1.50(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，3.00-3.09(2H，m)， 3.80-3.83(2H，m)，4.04-4.10(1H，m)，6.94(2H，bs)，7.56-7.59(1H，m)，8.38(1H，s)，8.84- 8.86(1H，m)，8.96-8.97(1H，m)，11.00-11.02(1H，d)；
质量(m/z)：405.3(M+H)+，407.3(M+H)+
步骤(iii)：5-氨基-6-氯-N-(4-哌啶基)喹啉-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将氯化氢乙醇溶液(23％w/w，3.03克，0.019摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺(0.80克， 0.002摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(20mL)搅拌溶液中。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC) 之后，浓缩反应物料并将由此获得的浆料溶解在冷水(15mL)中。使用氨水溶液将溶液的pH调整至～9.5并且产物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.55克(90％)。
1H-NMR(δppm)：1.67-1.72(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，2.89-2.94 (2H，m)，2.96-2.99(1H，m)，4.03-4.14(1H，m)，6.90(2H，bs)，7.50-7.53(1H，m)，8.49(1H， s)，8.65-8.68(1H，m)，8.89-8.90(1H，m)，10.90-10.91(1H，d)；
质量(m/z)：305.3(M+H)+，307.3(M+H)+
制备4：5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
步骤(i)：(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇的制备
将氢气通入(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(15.50克，0.076 摩尔)和氢氧化钯(7.75克，50％w/w)的甲醇(150mL)搅拌溶液保持 6小时的时间，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料通过硅藻土床过滤并且在真空下浓缩滤液以获得标题化合物。
产率：8.20克(69％)。
1H-NMR(δppm)：0.89-0.96(1H，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88 (2H，m)，2.98-3.01(2H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.94-3.96(1H，m)；
质量(m/z)：114.3(M+H)+
步骤(ii)：6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，将二碳酸二叔丁酯(16.96克，0.077摩尔)添加至(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(8.00克，0.070摩尔，在上述步骤中获得)和三乙胺(11.40克，0.112摩尔)的二氯甲烷(150mL)溶液中。反应物料在10℃下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC) 之后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷 (50∶50)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：7.84克(52％)。
1H-NMR(δppm)：0.92-0.97(1H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)， 3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.61-3.64(1H，m)；
质量(m/z)：158.1(M+H)+
步骤(iii)：6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，将甲磺酰氯(4.42克，0.038摩尔)的二氯甲烷溶液(25mL) 添加至6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(7.80克，0.036摩尔，在上述步骤中获得)和三乙胺(5.58克，0.055摩尔)的二氯甲烷(100 mL)溶液中。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(50mL)、盐水溶液(50mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：9.30克(87％)。
1H-NMR(δppm)：1.11-1.15(1H，m)，1.40-1.42(1H，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)，3.17- 3.19(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m)；
质量(m/z)：236.2(M-56)+
步骤(iv)：6-叠氮甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，将叠氮化钠(7.30克，0.112摩尔)添加至6-甲磺酰基氧基甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(9.30克，0.039摩尔，在上述步骤中获得)和碳酸钾(11.00克，0.079摩尔)的二甲基甲酰胺(100mL) 溶液中。然后反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料倒在冷水(200mL)上。产物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取并且合并的有机相用冷水(150mL)、盐水溶液(150mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：7克(90％)。
1H-NMR(δppm)：0.97-1.00(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)， 3.22-3.27(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m)；
质量(m/z)：183.3(M-56)+
步骤(v)：6-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备
6-叠氮甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.50克，0.006摩尔，在上述步骤中获得)的THF(30mL)和水(3mL)混合物溶液用三苯基膦(2.1克，0.008摩尔)处理。反应物料在RT下搅拌36小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用三乙胺∶甲醇∶二氯甲烷(2∶8∶90)通过快速色谱进一步纯化以得到标题化合物。
产率：1.20克(90％)。
1H-NMR(δppm)：0.66-0.70(1H，m)，0.95-0.99(1H，t)，1.17-1.19(1H，m)，1.33(9H，s)， 1.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs)；
质量(m/z)：213.3(M+H)+
步骤(vi)：6-氯-5-硝基-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将6-氯-5-硝基喹啉-8-羧酸(1.90克，0.019摩尔，获得自制备1)和 CDI(1.34克，0.008摩尔)的二氯甲烷(15mL)溶液在RT下搅拌3小时。然后在RT下添加6-氨甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(1.34 克，0.006摩尔，在上述步骤中获得)的二氯甲烷(10mL)溶液。反应物料在RT下于氮气氛下过夜(12小时)搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(15mL)，盐水溶液 (15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用(乙酸乙酯∶正己烷(30∶70))通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：2.7克(80％)。
1H-NMR(δppm)：1.07-1.09(1H，m)，1.25-1.31(1H，m)，1.46(9H，s)，1.60-1.63(2H，m)， 3.36-3.49(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，4.12-4.16(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.19-8.21(1H，dd，J＝8.72，1.16Hz)，8.97(1H，s)，9.10-9.11(1H，m)，11.05-11.08(1H，t)；
质量(m/z)：447.4(M+H)+，449.3(M+H)+
步骤(vii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将铁粉(0.80克，0.014摩尔)和氯化铵(0.75克，0.014摩尔)添加至5-硝基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺(1.30克，0.003摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(26mL)、 THF(13mL)和水(6.5mL)混合物溶液中。反应物料在75℃下搅拌6 小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料冷却至RT并且通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并且由此获得的浆料通过搅拌30分钟在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之间分配。然后分离两个层并且水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(80∶20)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：1克(83％)。
1H-NMR(δppm)：0.78-0.82(1H，m)，1.09-1.12(1H，m)，1.32(9H，s)，1.47-1.51(2H，m)， 3.20-3.26(2H，m)，3.36-3.40(3H，m)，6.89(2H，bs)，7.53-7.56(1H，m)，8.35(1H，s)，8.80- 8.83(1H，dd，J＝8.44，1.00Hz)，8.92-8.93(1H，m)，10.85-10.88(1H，t)；
质量(m/z)：417.3(M+H)+，419.1(M+H)+
步骤(viii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将氯化氢乙醇溶液(23％w/w，3.0克，0.019摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3-1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.85克，0.002摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(15mL) 搅拌溶液中。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，浓缩反应物料并且将由此获得的浆料溶解在水(15mL)中。使用氨水溶液将pH调节至～9.5并且产物用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.58克(90％)。
1H-NMR(δppm)：0.98-1.01(1H，m)，1.12-1.17(1H，m)，1.35-1.36(2H，m)，1.75-1.77 (1H，m)，1.96-1.99(1H，m)，2.61-2.64(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，6.93(2H，bs)，7.56-7.60(1H，dd，J＝8.60Hz，4.20Hz)，8.39(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.95-8.96(1H，m)，10.87-10.90(1H，t)；
质量(m/z)：317.2(M+H)+，319.4(M+H)+
制备5：5-氨基-6-氯-N-[4-氟-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
步骤(i)：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯的制备
在10℃下，将三甲基氧化锍碘化物(13.3克，0.06摩尔)添加至氢化钠(60％分散在油中，3.0克，0.126摩尔)的THF(150mL)搅拌溶液中。将反应物料温度缓慢升高至RT并进一步在相同温度下搅拌2小时。然后将反应物料冷却至10℃并且在相同的温度下将N-boc-哌啶-4-酮(10 克，0.05摩尔)溶液添加至THF(50mL)中。然后将反应物料温度缓慢升高至RT并在相同温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，物料淬灭到冷水(300mL)中，化合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(15∶85)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。产率：7.1克(66％)。
1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39- 3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)；
质量(m/z)：158.2(M-56)+
步骤(ii)：4-[(二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
在RT下，将二苄基胺(7.98克，0.04摩尔)添加至1-氧杂-6-氮杂- 螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(7.86克，0.036摩尔，在上述步骤中获得)和三乙胺(11.19克，0.118摩尔)的甲醇(100mL)搅拌溶液中。然后将反应物料温度缓慢升高至75℃并且在相同温度下搅拌38小时。通过TLC 监测反应进展。反应完成(TLC)之后，反应物料在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(15∶85)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：7.1克(46％)。
1H-NMR(δppm)：1.43(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)， 2.92(1H，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)，7.16- 7.35(10H，m)；
质量(m/z)：411.3(M+H)+
步骤(iii)：4-[(二苄基氨基)-甲基]-4-氟代哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在-40℃下，将二乙基氨基三氟化硫(DAST)(3.3克，0.02摩尔)添加至4-[(二苄基氨基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7克，0.017摩尔，在上述步骤中获得)的DCM(70mL)搅拌溶液中。然后将反应物料温度缓慢升高至RT并且在相同温度下过夜搅拌。通过薄层色谱监测反应的进展。在反应完成(薄层色谱)之后，物料淬灭到冷水(100mL)中。使用氨水溶液将物料的pH调整至～9.5，化合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用水(75mL)、盐水溶液(75mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物。使用乙酸乙酯∶正己烷(5∶95)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：4.35克(61％)。
1H-NMR(δppm)：1.45(9H，s)，1.89-1.94(2H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)， 3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)，7.16-7.35(10H， m)；
质量(m/z)：413.3(M+H)+
步骤(iv)：4-氨甲基-4-氟代哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将氢气通入4-[(二苄基氨基)-甲基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.12克， 10毫摩尔，在上述步骤中获得)和氢氧化钯(2克，50％w/w)的甲醇(50 mL)搅拌溶液中保持8小时的时间。通过薄层色谱监测反应的进展。在反应完成(薄层色谱)之后，反应物料通过硅藻土床过滤并且在旋转真空器上浓缩滤液以获得标题化合物。
产率：1.97克(85％)。
1H-NMR(δppm)：1.38(9H，s)，1.44-1.71(6H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.95(2H，bs)，3.73- 3.76(2H，m)；
质量(m/z)：233.2(M+H)+
步骤(v)：6-氯-5-硝基-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将6-氯-5-硝基喹啉-8-羧酸(1.3克，5.14毫摩尔)和羰基二咪唑(1 克，6.17毫摩尔)的DCM(25mL)溶液在RT下搅拌3小时。然后添加4-氨甲基-4-氟代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.2克，5.17毫摩尔，在上述步骤中获得)的DCM溶液(10mL)。反应物料在RT于氮气氛下过夜(12 小时)搅拌，同时通过TLC监测反应进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70) 通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：1.46克(61％)。
1H-NMR(δppm)：1.45(9H，s)，1.61-1.72(2H，m)，1.85-1.93(2H，m)，3.11-3.16(2H，m)， 3.81-4.13(4H，m)，7.69-7.72(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.92(1H，s)，9.07-9.08(1H，m)，11.23-11.25(1H，t)；
质量(m/z)：467.2(M+H)+，469.2(M+H)+
步骤(vi)：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将铁粉(0.41克，7.50毫摩尔)和氯化铵(0.4克，7.50毫摩尔)添加至6-氯-5-硝基-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.7克，1.50毫摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(14mL)、THF(7 mL)和水(3.5mL)混合物溶液中。反应物料在75℃下搅拌6小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料冷却至RT并且通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并且由此获得的浆料通过搅拌30 分钟在乙酸乙酯(25mL)与水(10mL)之间分配，分离两个层并且水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液 (15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩，并且使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)通过快速色谱进一步纯化由此获得的粗制残余物以获得标题化合物。
产率：0.52克(80％)。
1H-NMR(δppm)：1.46(9H，s)，1.60-1.68(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)， 3.80-4.08(4H，m)，5.00(2H，s)，7.46-7.49(1H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.75(1H，s)，8.91- 8.93(1H，m)，11.31-11.33(1H，t)；
质量(m/z)：437.3(M+H)+，439.2(M+H)-
步骤(vii)：5-氨基-6-氯-N-[4-氟-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将氯化氢乙醇溶液(23％w/w，1.81克，11.45毫摩尔) 添加至5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.5克，1.14毫摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(10mL)溶液中。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，浓缩反应物料并且将由此获得的浆料溶解在冷水(15 mL)中。使用氨水溶液将pH调整至～9.5并且产物用DCM(3×10mL) 萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.34克(90％)。
1H-NMR(δppm)：1.55-1.72(5H，m)，2.66-2.76(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，6.95(2H，s)， 7.55-7.58(1H，m)，8.40(1H，s)，8.84-8.93(2H，m)，11.07-11.09(1H，t)；
质量(m/z)：337.2(M+H)+，339.2(M+H)+
制备6：5-氨基-6-氯-N-[4-羟基-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
步骤(i)：4-氨甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
在室温下，将1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.5克，2.34 毫摩尔)添加至氨甲醇溶液(20mL，14.83％w/v)。然后在密闭容器中，反应物料在室温下搅拌40小时。通过TLC监测反应进展。反应完成(TLC) 之后，将反应物料在旋转真空器上浓缩以获得标题化合物。
产率：0.41克(76％)。
1H-NMR(δppm)：1.35-1.69(16H，m)，2.61(2H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.81-3.90(2H，m)；质量(m/z)：231.3(M+H)+
步骤(ii)：6-氯-5-硝基-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺的制备
将6-氯-5-硝基喹啉-8-羧酸(0.37克，1.46毫摩尔)和羰基二咪唑(0.28 克，1.72毫摩尔)的二氯甲烷(15mL)溶液在室温下搅拌3小时。然后添加4-氨甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4克，1.73毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)溶液。在RT于氮气氛下将反应物料过夜(12小时)搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料用冷水(10mL)，盐水溶液(10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。有机相在旋转真空器上浓缩以获得标题化合物。
产率：0.68克(100％)。
1H-NMR(δppm)：1.46-1.72(11H，m)，2.60-2.65(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.66-3.85 (4H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.93(1H，s)，9.05-9.07(1H，m)，11.23-11.27(1H，t)；
质量(m/z)：465.1(M+H)+，467.1(M+H)+
步骤(iii)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将铁粉(0.34克，6.08毫摩尔)和氯化铵(0.34克，6.35毫摩尔)添加至6-氯-5-硝基-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.7克，1.46毫摩尔)的乙醇(14mL)、四氢呋喃(7mL)和水(3.5 mL)混合物溶液中。反应物料在75℃下搅拌6小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并且将由此获得的浆料通过搅拌30分钟在乙酸乙酯(25mL)与水(10mL)之间分配。分离两个层并且水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用水(15mL)、盐水溶液(15mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩，并且使用乙酸乙酯∶正己烷 (50∶50)通过快速色谱进一步纯化由此获得的粗制残余物以获得标题化合物。
产率：0.50克(78.61％)。
1H-NMR(δppm)：1.29-1.49(13H，m)，3.06-3.10(2H，m)，3.42-3.46(2H，m)，3.60-3.63 (2H，m)，4.76(1H，s)，6.92(2H，bs)，7.55-7.58(1H，m)，8.39(1H，s)，8.83-8.92(2H，m)10.97-11.00(1H，t)；
质量(m/z)：435.2(M+H)+，437.2(M+H)+
步骤(iv)：5-氨基-6-氯-N-[4-羟基-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺的制备
在10℃下，将氯化氢乙醇溶液(30％w/w，0.05克，1.72毫摩尔) 添加至5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺(0.25克，0.57毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应物料在室温下搅拌2小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC) 之后，将反应物料浓缩并将由此获得的浆料溶解于冷水(15mL)中。使用氨水溶液将pH调整至～9.5并且产物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.17克(87％)。
1H-NMR(δppm)：1.19-1.22(2H，m)，1.34(2H，s)，2.71-2.74(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)， 3.15(1H，s)，3.40-3.42(2H，m)，4.08-4.11(1H，m)，6.91(2H，bs)，7.55-7.58(1H，dd；J＝ 8.56，4.16Hz)，8.39(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.91-8.92(1H，m)，10.96-10.99(1H，t)；
质量(m/z)：335.1(M+H)+，337.4(M+H)+
制备7：2，2-二甲基-3-甲氧基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
步骤(i)：2，2-二甲基-3-甲氧基丙-1-醇的制备
在0℃下，将2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇(10克，0.096摩尔)的四氢呋喃(40mL)溶液逐滴添加至NaH(60％，3.84克，0.160摩尔)的四氢呋喃(60mL)搅拌溶液中。然后将反应物料缓慢加热至80℃并搅拌1 小时。反应混合物冷却至室温并添加碘甲烷(15克，0.105摩尔)。反应物料在室温于氮气氛下过夜(20小时)搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料倒入冷水(100mL)上并且产物用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液 (100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用甲醇∶氯仿(1.5∶98.5)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：6.5克(57.52％)。
1H-NMR(δppm)：0.90(6H，s)，2.66-2.68(1H，t)，3.23(2H，s)，3.33(3H，s)，3.42-3.43(2H， d)；
质量(m/z)：119.4(M+H)+
步骤(ii)：2，2-二甲基-3-甲氧基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(3.74克，0.019摩尔)逐滴添加至2，2- 二甲基-3-甲氧基丙烷-1-醇(2.0克，0.160摩尔)的吡啶(60mL)搅拌溶液中。将反应物料在室温于氮气氛下过夜(20小时)搅拌，同时通过TLC 监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料倒入冷冻的1N HCl 水溶液(60mL)中并且产物用乙醚(3×50mL)萃取。合并的有机相用水(40mL)、盐水溶液(40mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：4.25克(92.19％)。
1H-NMR(δppm)：0.87(6H，s)，2.44(3H，s)，3.06(2H，s)，3.22(3H，s)，3.78(2H，s)，7.33- 7.35(2H，d，J＝8.00Hz)，7.77-7.79(2H，d，J＝8.00Hz)；
质量(m/z)：273.2(M+H)+
制备8：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
步骤(i)：2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-醇的制备
在50℃下，将氧化异丁烯(1.0克，13.888毫摩尔)和氯化铟(0.61 克，2.757毫摩尔)的甲醇(20mL)溶液搅拌5小时同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料在真空下浓缩并将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.18克(12.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.16(6H，s)，1.94-1.97(1H，t)，3.23(3H，s)，3.42-3.44(2H，d)；
质量(m/z)：105.1(M+H)+
步骤(ii)：2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-磺酸酯的制备
在0℃下，将对甲苯磺酰氯(0.36克，1.889毫摩尔)逐份添加至2- 甲氧基-2-甲基丙烷-1-醇(0.18克，1.73毫摩尔)的吡啶(2mL)搅拌溶液中。将反应物料在RT于氮气氛下搅拌48小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料倒入冷冻的1N HCl水溶液 (10mL)中并且产物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用水(5 mL)、盐水溶液(5mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得标题化合物。
产率：0.26克(12.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.13(6H，s)，2.45(3H，s)，3.14(3H，s)，3.85(2H，s)，7.33-7.35(2H，d，J＝ 8.00Hz)，7.79-7.81(2H，d，J＝8.00Hz)；
质量(m/z)：259.2(M+H)+
实施例
使用适当的材料和条件根据以下实验过程制备本发明的新化合物。
实施例1：5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺半富马酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(5.60克，0.017摩尔，获得自制备2)和四氢吡喃-4-甲醛(2.40克，0.021摩尔)的二氯乙烷溶液(70mL)冷却至10℃。将三乙酰氧基硼氢化钠(7.45克，0.035 摩尔)添加至上述反应物料。其进一步在RT下过夜搅拌，同时通过TLC 监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料浓缩并将由此获得的浆料淬灭在水(150mL)中。使用氨水溶液将所得物料的pH调整至～9.5 并用DCM(3×100mL)萃取产物。合并的有机相用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用三乙胺∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：5.80克(80％)。
1H-NMR(δppm)：1.21-1.30(2H，m)，1.39-1.41(2H，m)，1.64-1.74(3H，m)，1.78-1.81 (3H，m)，1.89-1.94(2H，m)，2.15-2.17(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.34-3.40(2H，m)，3.45 -3.48(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，4.98(2H，s)，7.43-7.46(1H，m)，8.76(1H，s)，8.76-8.81 (1H，dd，J＝8.64，1.32Hz)，8.87-8.90(1H，m)，11.06-11.10(1H，t)；
质量(m/z)：417.4(M+H)+，419.2(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺半富马酸盐的制备
在80℃下，将5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基] 甲基}喹啉-8-甲酰胺(35.0克，0.083摩尔，在上述步骤中获得)的乙醇(105 mL)溶液在搅拌下加热10分钟以获得澄清溶液。在80℃下，缓慢添加富马酸(6.82克，0.058摩尔)的乙醇(140mL)溶液。添加期间观察固体的形成。在添加完成(～10分钟)之后，物料在80℃下再搅拌30分钟。使得所述物料自身冷却至RT并且然后使用冰浴进一步冷却至10℃。30 分钟之后，固体物料在真空下过滤。由此获得的固体物料用冷冻的乙醚 (140mL)洗涤并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：34.49克(86.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.04-1.07(2H，m)，1.23-1.31(2H，m)，1.51-1.54(3H，m)，1.64-1.69 (3H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.19-2.22(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.18-3.30(4H，m)，3.74 -3.79(2H，m)，6.50(1H，s)，6.89(2H，s)，7.51-7.54(1H，m)，8.35(1H，s)，8.76-8.81(1H，dd， J＝8.60，0.76Hz)，8.87-8.90(1H，m)，10.85-10.88(1H，t)；
质量(m/z)：417.4(M+H)+，419.2(M+H)+
实施例2：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺 (0.30克，0.947毫摩尔，获得自制备4)和四氢吡喃-4-甲醛(0.14克， 1.228毫摩尔)的二氯乙烷(30mL)溶液冷却至10℃并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.40克，1.886毫摩尔)处理。反应物料在RT下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，将反应物料倒入(40mL)中。用氨水溶液将所得的物料的pH调整至～9.5并且产物用 DCM(3×25mL)萃取。合并的有机相用水(25mL)、盐水溶液(25mL) 洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用三乙胺∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。产率：0.23克(59％)。
1H-NMR(δppm)：1.29-1.36(2H，m)，1.58-1.65(1H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.94-1.99 (3H，m)，3.04-3.08(2H，m)，3.34-3.59(8H，m)，3.93-3.98(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，8.54 (1H，s)，8.70-8.72(1H，m)，8.95-8.97(1H，m)；
质量(m/z)：415.4(M+H)+，417.3(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.08克，0.554摩尔)的5mL甲醇溶液添加至5- 氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺(0.23克，0.554摩尔，在上述步骤中获得)的甲醇(20mL) 搅拌溶液中。由此获得的澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。固体物料用乙醚(20mL)研磨并在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.26克(85％)。
1H-NMR(δppm)：1.27-1.37(2H，m)，1.59-1.64(1H，m)，1.67-1.70(2H，m)，1.95-1.99 (3H，m)，3.03-3.05(2H，m)，3.35-3.56(8H，m)，3.92-3.96(2H，m)，4.46(2H，s)，7.54-7.57 (1H，m)，8.52(1H，s)，8.69-8.71(1H，m，)，8.94-8.95(1H，m)；
质量(m/z)：415.4(M+H)，417.3(M+H)
实施例3至19：
通过按照上述给出的实施例1至2所述的实验过程以及一些非关键性的变化制备实施例3至19的化合物。
实施例20：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将5-氨基-6-氯-N-[4-氟-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.1克，0.297 毫摩尔，获得自制备5)和四氢吡喃-4-甲醛(0.040克，0.356摩尔)的二氯乙烷(5mL)溶液冷却至10℃。向上述反应物料中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.126克，0.594毫摩尔)。其在RT下进一步搅拌，同时通过TLC 监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，反应物料淬灭在水(10mL)中。使用氨水溶液将所得的物料的pH调整至～9.5并且产物用DCM(3×10 mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用三乙胺∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.103克(80％)。
1H-NMR(δppm)：1.25-1.32(2H，m)，1.63-1.67(2H，m)，1.75-1.92(2H，m)，2.21-2.28 (2H，m)，2.33-2.36(2H，m)，2.62-2.65(2H，m)，2.99-3.02(1H，m)，3.36-3.39(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.76-3.83(2H，m)，3.93-3.97(2H，m)，4.99(2H，s)，7.44-7.47(1H，dd， J＝8.56Hz；4.24Hz)，8.22-8.24(1H，m)，8.77(1H，s)，8.90-8.91(1H，m)，11.27-11.29(1H，t)；
质量(m/z)：435.3(M+H)+；437.4(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.034克，0.230毫摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-{[4- 氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.1克，0.230 毫摩尔，获得自上述步骤)的甲醇(5mL)溶液中并在RT下搅拌30分钟。反应物料在真空下蒸发，获得的物料用乙醚(10mL)研磨并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：0.12克(89％)。
1H-NMR(δppm)：1.07-1.10(2H，m)，1.57-1.60(2H，m)，1.75-1.89(4H，m)，2.31-2.40 (2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.23-3.29(4H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.04 -4.07(1H，m)，4.23(2H，s)，6.98(2H，bs)，7.56-7.59(1H，dd，J＝8，56Hz，4.24Hz)，8.40(1H， s)，8.85-8.87(1H，m)，8.92-8.93(1H，m)，11.09-11.12(1H，t)；
质量(m/z)：435.3(M+H)+；437.4(M+H)+
实施例21：通过按照上述给出实施例20中所述的实验过程以及一些非关键性的变化制备实施例21的化合物。
实施例22：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将氰基硼氢化钠(0.028克，0.435毫摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-[4- 羟基-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.1克，0.297毫摩尔)和四氢吡喃 -4-甲醛(0.051克，0.435毫摩尔)的甲醇(5mL)搅拌溶液中。其在室温下进一步过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC) 之后，浓缩反应物料并且由此获得的浆料淬灭在水(10mL)中。产物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水溶液(10 mL)洗涤并经硫酸钠干燥。有机相在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用三乙胺∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.057克(44.18％)。
1H-NMR(δppm)：1.00-1.11(2H，m)，1.46-1.56(4H，m)，1.68-1.69(1H，m)，2.06-2.10 (2H，m)，2.27-2.29(2H，m)，2.40-2.42(2H，m)，3.21-3.33(4H，m)，3.39-3.40(2H，m)，3.76 -3.80(2H，m)，4.48(1H，s)，6.91(2H，bs)，7.54-7.58(1H，dd；J＝8.52，4.24Hz)，8.39(1H，s)， 8.83-8.85(1H，m)，8.90-8.91(1H，m)，10.95-10.97(1H，t)；
质量(m/z)：433.3(M+H)+，435.3(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.019克，0.126毫摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-{14- 羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.055克， 0.127毫摩尔)的甲醇溶液(5mL)中并在室温下搅拌30分钟。真空下蒸发反应物料，残余的物料用乙醚(10mL)研磨并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：0.71克(95.94％)。
1H-NMR(δppm)：1.06-1.12(2H，m)，1.55-1.60(4H，m)，1.65-1.68(2H，m)，1.84-1.89 (1H，m)，2.65-2.77(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.15(1H，s)，3.22-3.28(4H，m)，3.44-3.48 (2H，m)，3.78-3.81(2H，m)，4.05(2H，s)，6.94(2H，bs)，7.55-7.59(1H，dd；J＝8.56，4.16 Hz)，8.39(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.91-8.92(1H，m)，10.99-11.02(1H，t)；
质量(m/z)：433.3(M+H)+，435.3(M+H)+
实施例23：5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基] 甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺的制备
5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(3.50克，0.011摩尔，获得自制备2)、1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(2.45克，0.021摩尔)和三乙胺 (3.25克，0.032摩尔)的甲醇(35mL)溶液在78℃下过夜搅拌，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，浓缩反应物料并使用甲醇∶三乙胺∶氯仿(5∶2∶93)通过快速色谱进一步纯化由此获得的粗制残余物料以获得标题化合物。
产率：3.30克(80％)。
1H-NMR(δppm)：1.65-1.68(2H，m)，1.71-1.81(4H，m)，2.03-2.06(3H，m)，3.14-3.19 (4H，m)，3.53-3.58(3H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.73-3.78(3H，m)，7.52-7.57(1H，m)，8.53(1H，s)，8.65-8.70(1H，dd，J＝8.60，1.48Hz)，8.93-8.94(1H，m)；
质量(m/z)：433.3(M+H)+，435.2(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(0.09克，0.600摩尔)的5mL甲醇澄清溶液添加至5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基] 甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.26克，0.6毫摩尔，在上述步骤中获得)的甲醇(20 mL)和DCM(5mL)搅拌溶液中。澄清的物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以得到固体物料。固体物料进一步用乙醚(2×5mL)研磨并在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.32克(91％)。
1H-NMR(δppm)：1.64-1.67(2H，m)，1.70-1.81(4H，m)，2.01-2.04(3H，m)，3.13-2.17 (4H，m)，3.51-3.53(3H，m)，3.62-3.65(2H，m)，3.72-3.79(3H，m)，4.47(2H，s)，7.53-7.56 (1H，m)，8.51(1H，s)，8.68-8.71(1H，dd，J＝8.62，1.44Hz)，8.92-8.93(1H，m)；
质量(m/z)：433.3(M+H)+，435.2(M+H)+
实施例24至28：
通过按照上述给出实施例23中所述的实验过程以及一些非关键性的变化制备实施例24至28的化合物。
实施例29：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4- 哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将5-氨基-6-氯-N-[4-羟基-(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.03克， 0.089毫摩尔，获得自制备6)、1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(0.02克，0.179毫摩尔)和三乙胺(0.027克，0.269毫摩尔)的甲醇(5mL)溶液在78℃下搅拌9小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应完成(TLC)之后，浓缩反应物料并且使用甲醇∶三乙胺∶氯仿(5∶0.5∶94.5)通过快速色谱进一步纯化由此获得的剩余物料以获得标题化合物。
产率：0.029克(72.5％)。
1H-NMR(δppm)：1.36-1.41(2H，m)，1.52-1.59(4H，m)，1.72-1.79(2H，m)，2.84-2.88 (4H，m)，3.16(2H，s)，3.42-3.44(2H，m)，3.51-3.65(4H，m)，4.11(2H，s)，6.91(2H，bs)，7.54 -7.57(1H，dd；J＝8.60，4.20Hz)，8.41(1H，s)，8.83-8.86(1H，m)，8.90-8.92(1H，m)，10.99 -11.02(1H，t)；
质量(m/z)：449.4(M+H)+，451.3(M+H)+
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.010克，0.066毫摩尔)添加至5-氨基-6-氯-N-{[4- 羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺 (0.029克，0.064毫摩尔，在上述步骤中获得)的甲醇(5mL)溶液中并且在室温下搅拌30分钟。真空下蒸发反应物料并将剩余物料用乙醚(10 mL)研磨并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：0.037克(95.86％)。
1H-NMR(δppm)：1.37-1.41(2H，m)，1.53-1.60(4H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.83-2.87 (4H，m)，3.15(2H，s)，3.43-3.44(2H，m)，3.52-3.65(6H，m)，4.10(2H，s)，6.92(2H，bs)，7.55 -7.58(1H，dd；J＝8.62，4.20Hz)，8.40(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.91-8.92(1H，m)，10.98 -11.00(1H，t)；
质量(m/z)：449.4(M+H)+，451.3(M+H)+
实施例30：5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在-30℃下，将DAST(0.15克，0.924毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.2 克，0.462毫摩尔，从实施例23的步骤(i)中获得)在DCM(10mL) 中的搅拌溶液中。然后将反应物料温度缓慢地升至室温并在相同的温度下搅拌过夜。通过薄层色谱监测反应的进展。在反应(薄层色谱)完成后，将物料在冷却水(10mL)中淬灭。使用氨水将物料的pH调节至～9.5，用DCM(3×5mL)萃取该化合物。用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。在旋转真空器上浓缩有机相以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.052g(52％)。
1H-NMR(δppm)：1.39-1.48(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.78-1.85(6H，m)，2，16-2.21 (2H，m)，2.94-2.97(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.71-3.81(3H，m)，4.97(2H，bs)，7.47-7.50(1H，m)，8.24-8.27(1H，dd，J＝8.56.1.48Hz.)，8.80(1H，s)，8.91-8.92(1H，m)，11.08-11.11(1H，t)；
质量(m/z)：435.2(M+H)+，437.4(M+H)+。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.010克，0.069摩尔)在1mL甲醇中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.03克，0.069毫摩尔，在上述步骤中获得)在甲醇(1mL) 中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以获得固体物料。用乙醚(2×2mL)进一步研磨该固体物，在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.036克(88％)。
1H-NMR(δppm)：1.27-1.34(2H，m)，1.48-1.58(1H，m)，1.60-1.73(6H，m)，2.10-2.16 (2H，m)，2.90-293(2H，m)，3.15-320(4H，m)，349-355(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，4.25(2H，s)，6.90(2H，bs)，7.55-7.58(1H，m)，8.37(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.93-8.94(1H，m)，10.88-10.91(1H，t)；
质量(m/z)：435.2(M+H)+；437.2(M+H)+。
实施例31：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙-1-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
将5-氨基-6-氯-将N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.35克，1.09 毫摩尔，从制备2中获得)和2，2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(0.3克，2.3毫摩尔)在二氯乙烷(20mL)溶液冷却至10℃并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.58 克，2.73毫摩尔)处理。在RT下将反应物搅拌过夜，通过薄层色谱监测反应的进展。在反应(TLC)完成后，将反应物料浓缩并将获得的浆料在水(30mL)中淬灭。使用氨水将物料的pH调节至～9.5，用DCM(3×10 mL)萃取该化合物。用水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。在旋转真空器上浓缩有机相以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.25∶0.75∶99)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.3克(43％)。
1H-NMR(δppm)：1.05(6H，s)，1.21-1.28(3H，m)，1.58-1.61(2H，m)，2.04-2.10(2H，m)， 2.39-2.47(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.25-3.28(2H，m)，3.55(3H，s)，6.91(2H，bs)，7.54- 7.57(1H，dd，J＝8.56，4.20Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.92-8.93(1H，m)，10.87- 10.90(1H，t)；
质量(m/z)：433.4(M+H)+；435.3(M+H)+。
实施例32：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙酸-3-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙酸-3-基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺的制备
在RT下，将5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙-1-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.092克，0.212毫摩尔，从实施例31获得)和一水合氢氧化锂(0.044克，1.04毫摩尔)在甲醇(6mL)和水(2mL) 中的溶液搅拌过夜，通过薄层色谱监测反应的进展。反应(薄层色谱)完成后，将反应物浓缩并将获得的浆料溶解于DCM(25mL)中。通过过滤分离未溶解的无机固体。将滤液在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，用正己烷(10mL)进一步研磨并在旋转真空器上干燥以获得标题化合物。
产率：0.059克(67％)。
1H-NMR(δppm)：0.96(6H，s)，1.21-1.26(3H，m)，1.61-1.66(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)， 2.35(2H，s)，2.81-3.85(2H，m)，3.26-3.30(3H，m)，6.93(2H，s)7.54-7.57(1H，dd，J＝8.62， 4.21Hz)，8.37(1H，s)，8.84-8.94(2H，m)，10.88-10.91(1H，t)；
质量(m/z)：419.3(M+H)+；421.3(M+H)+。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙酸-3-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(0.019克，0.126摩尔)在2mL甲醇中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(2，2-二甲基丙酸-3-基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺(0.058克，0.138毫摩尔，在上面的步骤中获得)在甲醇(2mL)的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以获得固体物料。用乙醚(2×3mL)进一步研磨该固体物料洗涤并在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.05克(65％)。
1H-NMR(δppm)：0.99(6H，s)，1.20-1.25(3H，m)，1.61-1.64(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)， 2.35(2H，s)，2.83-3.86(2H，m)，3.26-3.30(3H，m)，4.18(2H，s)，6.91(2H，s)7.54-7.57(1H，dd，J＝8.62，4.21Hz)，8.37(1H，s)，8.84-8.94(2H，m)，10.88-10.91(1H，t)；
质量(m/z)：419.3(M+H)+；421.3(M+H)+.
实施例33：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基} 喹啉-8-甲酰胺的制备
在0℃下，将1M的氢化铝锂溶液(0.38mL)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙-1-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.11 克，0.254毫摩尔，从实施例31获得)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。然后将反应物缓慢升温至RT并在相同的温度下搅拌4小时。通过薄层色谱监测反应的进展。反应(薄层色谱)完成后，将物料冷却到0℃并添加水(0.2mL)，接着添加乙酸乙酯(10mL)。通过硅藻土垫过滤所得溶液并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥滤液。过滤有机相并在真空下浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.5∶5∶94.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.051克(49％)。
1H-NMR(δppm)：0.75(6H，s)，1.21-1.29(2H，m)，1.33-1.36(1H，m)，1.61-1.46(2H，m)， 2.08-2.15(4H，m)，2.77-2.80(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.59-4.63(1H，m)，6.89(2H，bs)，7.54-7.58(1H，dd，J＝8.60，4.24Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.93(2H，m)，10.87-10.90(1H，t)；
质量(m/z)：405.1(M+H)+；407.3(M+H)+。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)酒石酸(0.015克，0.1毫摩尔)在2mL甲醇中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.04克，0.098毫摩尔，在上面的步骤中获得)在甲醇 (2mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以获得固体物料。用乙醚(2×3mL)进一步研磨将该固体物并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：0.045克(82％)。
1H-NMR(δppm)：0.80(6H，s)，1.35-1.40(2H，m)，1.58-1.60(1H，m)，1.67-1.70(2H，m)， 2.35-2.41(4H，m)，2.95-2.97(3H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.14(2H，s)， 6.91(2H，bs)，7.55-7.58(1H，dd，J＝8.60，4.24Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.94(2H，m)，10.88- 10.91(1H，t)；
质量(m/z)：405.1(M+H)+；407.3(M+H)+。
实施例34：通过按照上面给出的实施例33中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例34的化合物。
实施例35：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺的制备
在75℃下，将5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.85 克，2.66毫摩尔，从制备2获得)、氧化异丁烯(0.38克，5.33毫摩尔) 和三乙胺(0.54克，5.33毫摩尔)在甲醇(15mL)中的溶液搅拌过夜。通过薄层色谱监测反应的进展。反应(薄层色谱)完成后，将反应物在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.25∶0.75∶99) 通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.69克(67％)。
1H-NMR(δppm)：1.25(6H，s)，1.27-1.30(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)， 2.38-2.54(4H，m)，3.05-3.07(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.93-4.96(2H，m)，7.45-7.48(1H，dd，J＝8.60，4.24Hz)，8.22-8.24(1H，m)，8.77(1H，s)，8.89-8.90(1H，m)，11.08-11.12(1H，t)；
质量(m/z)：391.3(M+H)+；393.2(M+H)+。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
在RT下，将L(+)-酒石酸(0.155克，1.03摩尔)在2mL甲醇中的澄清溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.42克，1.07毫摩尔，在上面的步骤中获得)在甲醇(2mL) 中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂以获得固体物料。用乙醚(2×3mL)进一步研磨该固体物并在真空下干燥以获得标题化合物。
产率：0.524克(89％)。
1H-NMR(6ppm)：1.12(6H，s)，1.43-1.46(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，2.48-2.65(4H，m)，3.15-3.34(6H，m)，4.09(2H，s)，6.91(2H，s)，7.55-7.59(1H，dd，J＝8.60，4.24Hz)，8.38(1H，s)，8.83-8.86(1H，m)，8.93-8.94(1H，m)，10.88-10.91(1H，t)；
质量(m/z)：391.3(M+H)+；393.2(M+H)+。
实施例36至45：通过按照上面给出的实施例35中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例36至45的化合物。
实施例46：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8- 甲酰胺的制备
在-30℃下，将DAST(0.03克，0.186毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.03克，0.076 毫摩尔，从实施例35的步骤(i)获得)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。然后将反应物缓慢升温至RT，并在相同的温度下搅拌过夜。通过TLC 监测反应的进展。反应(TLC)完成后，将物料在冷却水(10mL)上淬灭。用氨水将物料的pH调节至～9.5，用DCM(3×5mL)萃取该化合物。用水(5mL)，盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿 (1∶5∶94)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.013克(43％)。
1H-NMR(δppm)：1.24(6H，s)，1.30-1.38(3H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)， 2.01-2.06(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，6.90(2H，bs)，7.55-7.58(1H，dd，J＝8.56，4.16Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.93-8.94(1H，m)，10.88-10.90(1H，t)；
质量(m/z)：393.2(M+H)+；395.2(M+H)+。
实施例47至48：通过按照上面给出的实施例46中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例47至48的化合物。
实施例49：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在85℃下，将5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.1克， 0.313毫摩尔，从制备2获得)、溴乙醇(0.047克，0.376毫摩尔)和碳酸钾(0.086克，0.623毫摩尔)在乙腈(15mL)中的溶液搅拌过夜，通过 TLC监测该反应的进展。反应(TLC)完成后，浓缩反应物料并将获得的浆料在水(30mL)中淬灭。使用氨水将物料的pH调节至～9.5，用 DCM(3×15mL)萃取该化合物。用水(15mL)、盐水溶液(15mL) 洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(1∶3∶96)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.07克(62％)。
1H-NMR(δppm)：1.36-1.45(3H，m)，1.72-1.85(3H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.50-2.53 (2H，m)，2.92-2.94(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.58-3.60(2H，m)，4.97(2H，s)，7.45-7.48 (1H，dd，J＝8.56；4.20Hz)，8.23-8.25(1H，m)，8.78(1H，s)，8.89-8.90(1H，m)，11.07-11.12 (1H，t)；
质量(m/z)：363.2(M+H)+；365.2(M+H)+。
实施例50至51：通过按照上面给出的实施例49中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例50至51的化合物。
实施例52：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在-30℃下，将DAST(0.072克，0.448毫摩尔)添加到5-氨基-6-氯 -N-{[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.07克，0.179毫摩尔，从实施例49获得)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。然后将反应物料缓慢升温至RT，并在相同的温度下搅拌过夜。通过薄层色谱监测反应的进展。反应(薄层色谱)完成后，将物料在冷却水(10mL)中淬灭。用氨水将物料的pH调节至～9.5，用DCM(3×5mL)萃取该化合物。用水 (5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿 (0.5∶2∶97.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.014克(20％)。
1H-NMR(δppm)：1.22-1.34(4H，m)，1.49-1.53(1H，m)，1.66-1.69(2H，m)，1.93-1.99 (2H，m)，2.51-2.53(1H，m)，2.58-2.60(1H，m)，2.86-2.88(2H，m)，4.42-4.44(1H，m)，4.54 -4.56(1H，m)，6.90(2H，bs)，7.55-7.58(1H，dd，J＝8.64，4.28Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.85 (1H，m)，8.93-8.94(1H，m)，10.88-10.91(1H，t)；
质量(m/z)：365.2(M+H)+；367.2(M+H)+。
实施例53：通过按照上面给出的实施例52中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例53的化合物。
实施例54：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在85℃下，将5-氨基-6-氯-N-{[3-氮杂双环己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.05克，0.141毫摩尔，从制备4中获得)，3-甲氧基溴丙烷(0.03克， 196毫摩尔)和碳酸钾(0.065克，0.471毫摩尔)在乙腈(5mL)中的溶液搅拌6小时，通过薄层色谱监测反应的进展。反应(薄层色谱)完成后，将反应物料冷却水(5mL)中淬灭。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取该化合物，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤萃取物并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿 (0.5∶2∶97.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.03克(55％)。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
将L(+)-酒石酸(0.011克，0.073摩尔)在2mL甲醇中的溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[3-(3-甲氧基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺(0.03克，0.077摩尔，从上述步骤获得)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中。将获得的澄清物料在室温下再搅拌2小时。蒸发溶剂以获得固体物料。用乙醚(5mL)进一步研磨该固体物料并在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.039克(95％)。
1H-NMR(δppm)：1.31-1.35(1H，m)，1.42-1.50(1H，m)，1.86-1.94(4H，m)，3.10-3.11 (1H，m)，3.18-3.21(3H，m)，3.41-3.49(6H，m)，3.61-3.69(2H，m)，4.41(2H，s)，7.50-7.53 (1H，m)，8.49(1H，s)，8.66-8.68(1H，dd，J＝8.41，1.42Hz)，8.90-8.91(1H，m)；
质量(m/z)：389.3(M+H)+，391.4(M+H)+。
实施例55：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在120℃下，将5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.2 克，0.627毫摩尔，从制备2获得)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙基甲苯-4-磺酸酯(0.34克，1.255毫摩尔，从制备7中获得)、碳酸铯(0.41克，1.255 毫摩尔)和碘化钾(0.21克，1.255毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌24个小时，同时通过TLC检测反应的进展。反应(TLC)完成后，将反应物料冷却至室温，并在冷却水(10mL)上淬灭。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取该产物，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤有机萃取物并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
产率：0.033克(12.5％)。
1H-NMR(δppm)：0.77(6H，s)，1.22-1.30(3H，m)，1.47(1H，m)，1.61-1.63(2H，m)，2.07- 2.16(5H，m)，2.69-2.72(2H，m)，3.01-3.02(2H，d)，3.19(3H，s)，6.91(2H，s)，7.55-7.58 (1H，dd，J＝8.52，4.20Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.93-8.94(1H，m)，10.88-10.91 (1H，t)；
质量(m/z)：419.2(M+H)+，421.3(M+H)+。
步骤(ii)：5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸的制备
将L(+)-酒石酸(0.011克，0.073摩尔)在2mL甲醇中的溶液添加到5-氨基-6-氯-N-{[1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺(0.033克，0.078摩尔，从上述步骤获得)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中。将澄清物料在RT下再搅拌2小时。蒸发溶剂，用乙醚(5mL) 研磨残留的固体物料并在减压下干燥以获得标题化合物。
产率：0.042克(95％)。
1H-NMR(δppm)：1.06(6H，s)，1.67-1.70(2H，m)，1.98-2.01(3H，m)，2.98-3.02(4H，m)， 3.37(3H，s)，3.41-3.50(6H，m)，4.38(2H，s)，7.51-7.55(1H，d，J＝8.60，4.20Hz)，8.50(1H， s)，8.67-8.69(1H，m)，8.91-8.92(1H，m)；
质量(m/z)：419.3(M+H)+，421.3(M+H)+。
实施例56：5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉 -8-甲酰胺的制备
在120℃下将5-氨基-6-氯-N-[(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.15克， 0.471毫摩尔，从制备2中获得)、甲苯-4-磺酸2-甲氧基-2-甲基-丙基酯(0.25 克，0.968毫摩尔，从制备8中获得)、碳酸铯(0.31克，0.968毫摩尔) 和碘化钾(0.156克，0.968毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌24个小时，通过TLC监测反应的进展。反应(TLC)完成后，将反应物料冷却至室温，并在冷却水(10mL)上淬灭。用乙酸乙酯(3×5mL) 萃取该化合物，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤该萃取物并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩以获得粗制残余物，使用TEA∶甲醇∶氯仿(0.5∶2∶97.5)通过快速色谱将其进一步纯化以获得标题化合物。
1H-NMR(δppm)：1.06(6H，s)，1.23-1.27(4H，m)，1.35-1.42(1H，m)，1.61-1.64(2H，m)， 2.01-2.07(2H，m)，2.49(2H，s)，2.88-2.94(2H，m)，3.02(3H，s)，6.89(2H，s)，7.54-7.58 (1H，dd，J＝8.56，4.20Hz)，8.37(1H，s)，8.83-8.85(1H，d，J＝8.6Hz)，8.93-8.94(1H，d，J＝ 3.64Hz)，.10.87-10.90(1H，t)；
质量(m/z)：405.3(M+H)+；407.2(M+H)+。
实施例57至58：通过按照上面给出的实施例56中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例57至58的化合物。
实施例59：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在120℃下将5-氨基-6-氯-N-[4-氟(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.2 克，0.529毫摩尔，从制备5获得)、3-甲氧基-2，2-二甲基丙基甲苯-4-磺酸酯(0.32克，1.19毫摩尔，从制备7中获得)、碳酸铯(0.39克，1.19毫摩尔)和碘化钾(0.2克，1.20毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌24个小时，并通过TLC监测反应的进展。反应(TLC)完成后，将反应物料冷却至室温并在冷却水(10mL)上淬灭。用乙酸乙酯(3×5mL) 萃取产物，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩并使用TEA∶甲醇∶氯仿 (0.5∶2∶97.5)通过快速色谱纯化残余物料以获得标题化合物。
产率：0.032克(12.5％)。
1H-NMR(δppm)：0.79(6H，s)，1.24-1.30(3H，m)，1.63-1.65(2H，m)，2.09-2.15(5H，m)， 2.70-2.74(2H，m)，3.03-3.04(2H，m)，3.18(3H，s)，6.92(2H，s)，7.54-7.57(1H，dd，J＝8.62，4.24Hz)，8.39(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.94-8.95(1H，m)，10.98-11.00(1H，t)；
质量(m/z)：437.2(M+H)+，439.3(M+H)+。
实施例60：5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺的制备
在120℃下将5-氨基-6-氯-N-[4-氟(4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.15 克，0.446毫摩尔，从制备5获得)、2-甲氧基-2-甲基-丙基甲苯-4-磺酸酯 (0.23克，0.892毫摩尔，从制备8中获得)、碳酸铯(0.29克，0.892毫摩尔)和碘化钾(0.148克，0.892毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌24小时，同时通过TLC监测反应的进展。反应(TLC)完成后，将物料冷却至室温，并在冷却水(10mL)上淬灭。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取产物，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。将有机相在旋转真空器上浓缩并使用TEA∶甲醇∶氯仿 (0.5∶2∶97.5)通过快速色谱纯化残余物料以获得标题化合物。
产率：0.024克(12.76％)。
1H-NMR(δppm)：1.10(6H，s)，1.25-1.31(2H，m)，1.63-1.66(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)， 2.10-2.16(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，3.03-3.04(2H，m)，3.23(3H，s)，6.90(2H，s)，7.55- 7.59(1H，dd，J＝8.60，4.20Hz)，8.40(1H，s)，8.86-8.88(1H，m)，8.94-8.95(1H，m)，10.91- 10.94(1H，t)；
质量(m/z)：423.3(M+H)+，425.3(M+H)+。
实施例61至62：通过按照上面给出的实施例60中所描述的实验过程以及一些非关键性的变化来制备实施例61至62的化合物。
生物学测定
实施例63：5-HT4受体的EC50值的测定：
表达重组的人5-HT4受体和pCRE-Luc报告系统的稳定的CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来测定化合物与GPCR的结合。在该特异性测定中，测量了通过受体的激活或抑制调节的细胞内环AMP的水平。重组的细胞携带有在cAMP反应元件控制下的萤光素酶报告基因。
使上述细胞于96孔澄清底的白色平板中在含有10％胎牛血清(FBS) 的Hams F12培养基中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞在血清饥饿(serum-starved)条件下过夜。向细胞中添加在OptiMEM培养基中的浓度渐增的受试化合物。在CO2培养箱中于37℃继续孵育4小时。除去培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。使细胞裂解并在光度计中测定萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物的浓度作图。将化合物的EC50值定义为刺激50％萤光素酶活性所需的浓度。
| 实施例编号 | EC50(nM) | Emax(％) |
| 1. | 0.04 | 76 |
| 2. | 0.5 | 59 |
| 3. | 2.5 | 79 |
| 4. | 0.05 | 56 |
| 6. | 0.1 | 56 |
| 7. | 0.57 | 71 |
| 8. | 0.7 | 87 |
| 9. | 0.8 | 87 |
| 10. | 1.5 | 83 |
| 11. | 0.3 | 77 |
| 12. | 0.2 | 83 |
| 13. | 0.09 | 70 |
| 15. | 0.5 | 54 |
| 16. | 0.08 | 62 |
| 17. | 0.8 | 72 |
| 20. | 1.1 | 58 |
| 22. | 0.2 | 86 |
| 23. | 0.4 | 67 |
| 24. | 4.1 | 81 |
| 25. | 0.6 | 93 |
| 26. | 0.1 | 65 |
| 27. | 0.6 | 63 |
| 28. | 0.1 | 66 |
| 29. | 0.1 | 84 |
| 30. | 0.1 | 65 |
| 31. | 0.3 | 60 |
| 32. | 1.2 | 60 |
| 35. | 0.1 | 48 |
| 36. | 2.3 | 74 |
| 37. | 2.2 | 62 |
| 38 | 1.3 | 54 |
| 40. | 3.9 | 63 |
| 41. | 0.2 | 64 |
| 42. | 4 | 74 |
| 43 | 2.9 | 43 |
| 44. | 0.3 | 52 |
| 45. | 11.8 | 89 |
| 46. | 0.1 | 58 |
| 47. | 1.6 | 79 |
| 48. | 8.9 | 84 |
| 50. | 1.7 | 72 |
| 51. | 1.4 | 85 |
| 52. | 0.41 | 63 |
| 53. | 4.5 | 65 |
| 54. | 0.7 | 70 |
| 55. | 0.09 | 72 |
实施例64：啮齿类动物药代动力学研究
将雄性wistar大鼠(225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放三至五只动物。在给药前两天，用异氟烷麻醉雄性wistar大鼠(225至250 g)以用于颈静脉插管的手术处置。在经口给药(p.o)之前使动物禁食过夜并且允许在给药后2小时给予食物颗粒，而在静脉内给药期间则随意提供食物和水。经口(3mg/kg)和静脉(1mg/kg)给予三只大鼠式(I) 的化合物。
在每个时间点，通过颈静脉从自自由活动的大鼠收集血液并立即补充等体积的生理盐水。将采集的血液转移到含有10μL肝素作为抗凝剂的带标记的离心管中。通常按照以下时间点收集血液样品：给药前、给药后 0.08小时(仅i.v.)、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时(n＝3)。在4000rpm下使血液离心10分钟。制备血浆并在-20℃冷冻储存直至进行分析。使用合适的提取技术通过合格的 LC-MS/MS法对血浆中式(I)的化合物的浓度进行定量。在约2至2000 ng/ML的校准范围内对血浆中的式(I)化合物进行定量。使用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样品。
通过使用WinNonlin 5.0.1或Phoenix WinNonlin 6.2版本软件包，使用标准的非房室模型通过非房室模型来计算药代动力学参数Cmax、Tmax、 AUCt、T1/2和生物利用率。
实施例65：啮齿类动物脑渗透研究
将雄性Wistar大鼠(225±25g)用作实验动物。在每个笼子中放三只动物。在整个实验期间随意地给予动物水和食物并保持12小时光照/ 黑暗周期。
在大鼠中以离散的方式测定脑渗透。在给药前一天，使雄性wistar 大鼠(225至250克)适应环境。在适应环境后，根据体重将大鼠进行分组。在各组中，将3只动物关在单个笼子中并允许其自由地摄取食物和水。在每个时间点(0.50、1和2小时)使用n＝3只动物。
适当地预配制式(I)的化合物并以3mg/kg(游离碱当量)经口施用。通过使用异氟烷麻醉由心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆，使脑样品均质化并在-20℃冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS 法确定血浆和大脑中式(I)的化合物的浓度。
使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS法对血浆和脑匀浆中式 (I)的化合物进行定量。在1至500ng/mL的校准范围内对血浆和脑匀浆中式(I)的化合物进行定量。使用分批次的校准样品和散布在批次中的质量控制样品来分析研究样品。计算脑-血浆比值的范围(Cb/Cp)。
实施例66：估计小鼠大脑皮质的sAPPα水平
实验步骤：
小鼠的对照组经皮下(s.c.)接受了无菌注射用水。处理组(每组9 只小鼠)以5.0mL/kg的体积量接受了单次s.c.注射的受试化合物(不同剂量)或溶解于无菌注射用水中的普芦卡必利(10.0mg/kg，以5.0mL/kg 的体积量)。在注射药物后60分钟通过颈脱位法处死小鼠，在-20℃迅速分离大脑并切开皮质。将大脑皮质立即保持在干冰中并称重，之后储存在 -80℃直到进行酶联免疫吸附试验(ELISA)。
样品制备：
1.解冻脑组织并添加含有蛋白酶抑制剂(TBS，4倍体积)的Tris缓冲盐水(0.8mL/200mg组织)。
2.使用玻璃/特氟龙(glass-Teflon)均浆器以10冲程使脑组织样本均质化。将获得的匀浆在4℃下以15,000rpm离心60分钟。
3.弃去上清液并向沉淀物中添加4倍体积(0.8mL/200mg组织)的TBS。再次均质化，之后在4℃下以15,000rpm离心30分钟。
4.从上述离心混合物中弃去上清液并添加10倍体积的6M盐酸胍的50 mM Tris缓冲液pH值：7.6(500μL/50mg组织)。将所得溶液超声处理5 秒，4次。
5.将所得混合物在RT下孵育30分钟，之后在4℃下以15,000rpm离心 30分钟。从中取出5μL的上清液并用155μL EIA缓冲液稀释(稀释因子为32)。
通过ELISA试剂盒测量sAPPα：
为了研究受试化合物的急性处理对sAPPα水平的作用，通过ELISA 测定法测量了来自处理的及未处理的小鼠之皮质的匀浆中该蛋白的表达。按照在ELISA试剂盒手册中所述进行整个过程(小鼠/大鼠sAPPα ELISA，目录号：JP27415，Innovation Beyond LimitsInternational， Hamburg，Germany)。
统计学分析：
采用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据为表示为对照值(接受注射用水的小鼠)的百分比的sAPPa水平的平均值±SD。使用非配对t检验比较不同组之间的数值。显著性水平设定为＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊P＜0.001。
实施例13的结果(图1)
在处理后60分钟，当分别以0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg和10.0 mg/kg的剂量经皮下测试时，实施例13的化合物显示出小鼠大脑皮质 sAPPα水平的显著提高，即39％、41％、46％和66％。以10.0mg/kg s.c. (测试时)，阳性对照5-HT4受体激动剂普芦卡必利显著地提高了成年小鼠大脑皮质的sAPPα水平(这些结果与报道的文献一致，参考：BritishJournal of Pharmacology，2007，150，883-892)。
其他参考文献：Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，305，864-871；Current Pharmaceutical Design 2006， 12，671-676和Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2006，317，786-790.
实施例23的结果(图2)
在处理后60分钟，分别以0.3mg/kg和1.0mg/kgs.c.剂量测试时，实施例23的化合物显示出小鼠大脑皮质sAPPα水平的显著提高，即42％和33％。以10.0mg/kg s.c.测试时，阳性对照5-HT4受体激动剂普芦卡必利显著地提高了成年小鼠大脑皮质的sAPPα的水平(这些结果与报道的文献的结果一致，参考：British Journal of Pharmacology，2007，150，883-892)。
实施例67：评估本发明的化合物对来自雄性Wistar大鼠的腹侧海马的乙酰胆碱的调节的作用。
实验过程：
在雄性Wistar大鼠(240至300g体重)的腹侧海马中立体定位植入微透析引导套管(AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，DV：-3.8mm)。坐标是根据Paxinos和Watson(2007)以及前囟和垂直于头骨(的位置)的参考点而采取的。使大鼠在圆底树脂玻璃碗(Plexigal bowl)中自由获取饲料和水，单独恢复五天。
在微量透析实验前一天，将大鼠与在托盘天平杠杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)连接，这使得动物可无限制的活动。在研究开始前16小时，将预先平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管(guide cannula)插入腹侧海马。
在研究的当天，以1.5μL/分钟的流量用人工脑脊液(aCSF；NaCl 147 mM，KCl3.0mM，MgCl21.0mM，CaCl2.2H2O 1.3mM，NaH2PO4.2H2O 0.2mM和Na2HPO4.7H2O 1.0mM，pH 7.2)灌注探针。维持2小时的稳定期并在20分钟的间隔内收集五个基础样本。施用化合物或载剂并在4 小时的额外时间内以20分钟的间隔内收集透析液样品。将透析液储存在 -70℃以下直至对乙酰胆碱进行定量。
乙酰胆碱的定量：
使用LC-MS/MS法在0.103nmol至103.497nmol的校准范围内对在透析液中乙酰胆碱进行定量。
统计学分析：
将所有的微透析数据绘制为由100％的平均透析基础浓度(定义为五个给药前数值的平均值)的变化百分比。使用WinNonlin(5.0.1版本， Pharsight CA)通过梯形法则计算AUC。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)计算具有载剂的处理组的平均值AUC之间的统计显著性，然后进行Dunnett检验。对于每个处理组，使用双因素方差分析(时间和处理)比较与载剂组相比乙酰胆碱水平提高的百分比，然后进行Bonferroni 多重比较检验。认为统计显著性为p值小于0.05。
认为不正确的探针放置是排除来自动物的该数据的标准。
参考文献：Neuropharmacology，2007，53，563-573；Paxinos G和Watson C(2007)Rat brain in stereotaxic coordinates.Academic Press，New York。
实施例13的结果(图3和4)：
实施例13的化合物产生的雄性Wistar大鼠的腹侧海马之乙酰胆碱水平的剂量依赖性提高(图3，实施例13的化合物(3.0mg/kg和10.0mg/kg，经口)对雄性Wistar大鼠的腹侧海马中乙酰胆碱水平的作用。数值表示为平均值±SEM。＊p＜0.05，＊＊＊p＜0.001)。
在用实施例13的化合物处理后(10.0mg/kg，经口)，计算出以评估处理的整体效果的曲线下面积值是显著的(图4，对于每个处理组，乙酰胆碱水平的累积变化表示为曲线下的平均面积(AUC)±SEM相对于平均基础值的变化％。＊＊p＜0.01)
实施例68：评估本发明的化合物对来自雄性Wistar大鼠的额叶皮质的乙酰胆碱的调节的作用。
实验过程：
在雄性Wistar大鼠(240g至300g体重)的额叶皮质中立体定位植入微透析引导套管(AP：3.2mm，ML：-3.2mm，DV：-1.5mm)。坐标是根据Paxinos和Watson(2007)以及前囟和垂直于头骨的参考点而采取的。使大鼠在圆底树脂玻璃碗中自由获取饲料和水，单独恢复五天。
在微量透析实验前一天，将大鼠与在托盘天平杠杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(Instech，UK)连接，这使得动物可无限制地活动。在研究开始前16小时，将预先平衡的微透析探针(3mm透析膜)通过引导套管插入额叶皮质。
在研究的当天，以1.5μL/分钟的流量用人工脑脊液(aCSF：NaCl 147 mM，KCl3.0mM，MgCl21.0mM，CaCl2.2H2O 1.3mM，NaH2PO4.2H2O 0.2mM和Na2HPO4.7H2O 1.0mM，pH 7.2)灌注探针。维持2小时的稳定期并在20分钟的间隔内收集五个基础样本。施用实施例18的化合物或载剂并在4小时的额外时间内以20分钟的间隔收集透析液样品。将透析液储存在-70℃以下直至对乙酰胆碱进行定量。
乙酰胆碱的定量：
使用LC-MS/MS法在0.103nmol至103.497nmol的校准范围内对透析液中乙酰胆碱定进行定量。
统计学分析：
将所有的微透析数据绘制为由100％的平均透析基础浓度(定义为五个给药前数值的平均值)的变化百分比。使用WinNonlin(5.0.1版本， Pharsight CA)通过梯形法则计算AUC。使用单因素方差分析计算具有载剂的处理组的平均值之间的统计显著性，然后进行Dunnett检验。对于每个处理组，使用双因素方差(时间和处理)比较与载剂组相比乙酰胆碱水平提高的百分比，然后进行Bonferroni多重比较检验。认为统计显著性为p值小于0.05。
认为不正确的探针放置是排除来自动物的该数据的标准。
参考文献：Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders，2004，3， 39-51；Paxinos G和Watson C(2007)Rat brain in stereotaxic coordinates. AcademicPress，New York。
实施例13的结果(图5和6)：
实施例13的化合物产生的雄性Wistar大鼠的额叶皮质之乙酰胆碱水平的剂量依赖性提高(图5，实施例13的化合物(3.0mg/kg和10.0mg/kg，经口)对雄性Wistar大鼠的腹侧海马中乙酰胆碱的水平的作用。数值表示为平均值±SEM。＊p＜0.05，＊＊＊p＜0.001)。
在用实施例13的化合物处理后(10.0mg/kg，经口)计算出曲线下面积值以评估处理的整体效果的是显著的(图6，对于每个处理组，乙酰胆碱水平的累积变化表示为曲线下平均面积(AUC)±S.E.M.相对于平均基础值的变化％。＊＊p＜0.05)
实施例69：评估本发明的化合物对雄性Sprague Dawley大鼠中的CSF Aβ1-40水平的作用。
实验过程：
雄性大鼠的对照组通过管饲法经口接受10mL/kg剂量体积的载剂 (试剂级水)。处理组(每组6只大鼠)接受单剂量的受试化合物(不同剂量)或DAPT(50.0mg/kg)。在载剂或受试化合物给药后两小时，用异氟烷麻醉大鼠并通过利用立体定位框架使用0.5mL注射器从延髓池中收集CSF。将CSF样品在液氮中冷冻并在-80℃储存直至进行ELISA。
样品制备：
1.将CSF样品解冻至RT并用含有蛋白酶抑制剂的Tris缓冲盐水以1∶10 的比例[15∶150μL(15μL CSF+135μL TBS]稀释。
2.向该稀释的CSF样品中添加0.15mL的EIA缓冲液(1∶1的比例)。通过ELISA对这些稀释的样品进行Aβ1-40水平的测量。
通过ELISA试剂盒测量Aβ1-40：
为了研究受试化合物的急性处理对Aβ1-40水平的作用，通过ELISA 测定法测量了在处理和未处理的大鼠的CSF中该蛋白质的表达。按照 ELISA试剂盒手册进行整个过程(小鼠/大鼠淀粉样蛋白β1-40ELISA，目录号：27721，IBL International，Hamburg，Germany)。
统计学分析：
使用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据为表示为对照值(接受试剂级水的大鼠)的百分比的Aβ1-40水平的平均值±SD。用非配对的t检验比较不同组之间的值。显著性水平设定为＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001。
参考文献：Current Pharmaceutical Design 12，671-676，2006；Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，305，864-871，2003和 Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，317，786-790， 2006。
实施例1的结果(图7和8)
在分别以0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg和3.0mg/kg 经口测试时，在两个小时实施例1的化合物显示出大鼠CSF Aβ1-40水平显著下降，即27％、24％、40％、22％和29％。
在50.0mg/kg经口测试时，阳性对照DAPT的大鼠CSF中Aβ1-40的水平显著降低(与文献一致)。
实施例70：评估本发明的化合物对在雄性Sprague Dawley大鼠脑脊液中的Aβ1-42水平的作用。
实验过程：
雄性大鼠的对照组以10mL/kg的剂量体积通过管饲法经口接受载剂 (试剂级水)。处理组(每组6只大鼠)接受单剂量的受试化合物(不同剂量)或DAPT(50.0mg/kg)。载剂或受试化合物给药两小时后，用异氟烷麻醉大鼠并通过利用立体定位框架使用0.5mL注射器通过穿刺延髓池收集CSF。将脑脊液样品在液氮中冷冻并于-80℃储存直到进行ELISA。
样品制备：
1.将脑脊液样品解冻至RT并用含有蛋白酶抑制剂的Tris缓冲盐水以 1∶10的比例[15∶150μL(15μL CSF+135μL TBS]稀释。
2.向该稀释的CSF样品中添加0.15mL的EIA缓冲液(1∶1的比例)。通过ELISA对这些稀释的样品进行Aβ1-42水平的测量。
通过ELISA试剂盒测量Aβ1-42：
为了研究受试化合物的急性处理对Aβ1-42水平的作用，通过ELISA 测定法测量了在处理和未处理的大鼠的脑脊液中该蛋白质的表达。按照 ELISA试剂盒手册进行整个过程(小鼠/大鼠淀粉样蛋白β1-40ELISA，目录号：27720，IBL International，Hamburg，Germany)。
统计学分析：
使用Graph Pad Prism(版本4)进行统计学分析。数据为表示为对照值(接受试剂级水的大鼠)的百分比的Aβ1-42水平的平均值±SD。用非配对的t检验比较不同组之间的数值。显著性水平设定为＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001。
参考文献：Current Pharmaceutical Design 12，671-676，2006；Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，305，864-871，2003和 Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，317，786-790， 2006。
实施例1的结果(图9和10)
在处理后2小时，当分别以0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0 mg/kg和3.0mg/kg经口给药测试时，实施例1的化合物显示出大鼠CSF Aβ1-42水平的显著下降，即25％、21％、35％、22％和26％。
在50.0mg/kg经口(测试)时，阳性对照DAPT显著降低了大鼠CSF 中Aβ1-42的水平(与文献一致)。
实施例71：物体辨识任务模型
通过使用此模型评估了本发明化合物的认知增强性质。
将雄性Wistar大鼠(230至280g)用作实验动物。每个笼子中放四只动物。前一天使动物保持20％的食物缺乏，在整个实验中随意给予水并保持在12小时光照/黑暗周期。还使大鼠在没有任何物体的场所适应1 小时。
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)之前1小时，一组12只大鼠经口接受载剂(1mg/kg)，另一组动物经口或腹膜内注射接受式(I)的化合物。
在由丙烯酸制成的50×50×50cm的开放场地进行该实验。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独放置于开放场地3分钟，其中单独覆盖有黄色遮蔽胶带(a1和a2)的两个相同的物体(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径) 放置在离墙壁10cm处的两个相邻角落。在(T1)试验进行长期记忆试验24小时后，将相同的大鼠放到他们在T1试验中所放置的相同场所。选择阶段(T2)允许大鼠在存在一个熟悉的物体(a3)和一个新的物体 (b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm和5cm直径)的开放场地探索3分钟。熟悉的物体呈现相似的材质、颜色和大小。在T1和T2试验中，由秒表分别记录每个对象的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须同时将鼻子以小于1cm的距离朝向物体)。坐在物体上不视为探索活动，然而，也很少观察到这种情况。
T1是探索熟悉的物体的总时间(a1+a2)。
T2是探索熟悉的物体和新物体的总时间(a3+b)。
按照Behaviour BrainResearch，(1988)，31，47-59描述的进行物体辨识测试。
实施例72：放射臂迷宫
通过使用此模型评估了本发明式(I)化合物的认知增强性质。
放射臂迷宫由45cm直径的中心枢纽组成。每个臂的尺寸为 42.5×15×24cm。将迷宫提升至地面以上1m的高度。限制动物的饮食直到他们达到其自由摄食体重的约85％。在这样的饮食限制期，动物习惯于新的饲料(颗粒)。一旦大鼠达到其自由摄食体重的约85％，在第1天添和第2天使大鼠习惯于迷宫。从研究中排除没有吃颗粒的动物。在第2 天将动物随机分组。随后的日子里按照分配给予处理。在10分钟的时间内将每只动物单独地引入迷宫。这些臂中仅放一次诱饵，动物必须学会反复进入臂则不会获得奖励的规则。一旦大鼠进入了16个臂或到了10分钟或所有的颗粒被吃掉，则试验结束。使用软件记录臂的进入。一旦试验结束，将大鼠移除并用肥皂水清洗迷宫。
| 实施例编号 | 逆转东莨菪碱引起的健忘症-有效剂量范围 |
| 13. | 0.1-1mg/kg，经口 |
| 23. | 0.01-0.1mg/kg，经口 |
Claims (10)
1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
为
R1为氢、羟基或氟；
R2为氢、羟基或氟；
R3为
R5为氟、羟基或甲氧基；
“m”为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(a)式(Ia)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
为
R1为氢、羟基或氟；
R2为氢、羟基或氟；
“m”为0或1；
(b)式(Ib-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或氟；
“m”为0或1；
(c)式(Ib-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或氟；
“m”为0或1；
(d)式(Id-1)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或氟；
“m”为0或1；
(e)式(Id-2)的化合物或其可药用盐：
其中，
“X”为卤素；
为表示外消旋混合物、R-对映体、S-对映体、外型异构体、内型异构体或非手性的键；
R1为氢、羟基或氟；
“m”为0或1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺半富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-吡咯烷基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(外型)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺富马酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；和
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺。
4.化合物，其选自：
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺半富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-3-呋喃基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-吡咯烷基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(外型)5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(四氢-2-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
(R，S)5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(四氢-3-呋喃基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-羟基-1-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺盐酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺富马酸盐；
5-氨基-6-氯-N-{[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；
5-氨基-6-氟-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；
5-氨基-6-溴-N-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐；和
5-氨基-6-溴-N-{[4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺L(+)-酒石酸盐。
5.药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至4中任一项所述的化合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于治疗通过5-HT4受体激动剂介导的临床病症，所述临床病症选自阿尔兹海默病、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病、抑郁、精神疾病、疼痛或胃肠疾病。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于治疗精神分裂症。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗5-HT4受体激动剂相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其用于治疗选自以下的临床病症：阿尔兹海默病、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病、抑郁、精神疾病、疼痛或胃肠疾病。
10.根据权利要求8所述的用途，其用于治疗精神分裂症。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1199/CHE/2013 | 2013-03-20 | ||
| PCT/IN2013/000639 WO2014147636A1 (en) | 2013-03-20 | 2013-10-18 | 5-amino-quinoline-8-carboxamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists |
| IN1199CH2013 IN2013CH01199A (zh) | 2013-03-20 | 2013-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105164119A CN105164119A (zh) | 2015-12-16 |
| CN105164119B true CN105164119B (zh) | 2017-12-08 |
Family
ID=54325095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380074877.9A Expired - Fee Related CN105164119B (zh) | 2013-03-20 | 2013-10-18 | 作为5‑ht4受体激动剂的5‑氨基‑喹啉‑8‑甲酰胺衍生物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9790211B2 (zh) |
| EP (1) | EP2976337B1 (zh) |
| JP (1) | JP6185650B2 (zh) |
| KR (1) | KR101815307B1 (zh) |
| CN (1) | CN105164119B (zh) |
| AP (1) | AP2015008742A0 (zh) |
| AU (1) | AU2013382944B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015024060A2 (zh) |
| CA (1) | CA2907620C (zh) |
| DK (1) | DK2976337T3 (zh) |
| EA (1) | EA029365B1 (zh) |
| ES (1) | ES2674993T3 (zh) |
| HK (1) | HK1217483A1 (zh) |
| IN (1) | IN2013CH01199A (zh) |
| MX (1) | MX364929B (zh) |
| NZ (1) | NZ712369A (zh) |
| SG (1) | SG11201507763RA (zh) |
| WO (1) | WO2014147636A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201506804B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2016217461B2 (en) * | 2015-02-13 | 2018-07-05 | Suven Life Sciences Limited | Amide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| CN109444301A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-03-08 | 江苏省中医院 | 一种测定血浆中普芦卡必利浓度的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1092772A (zh) * | 1992-10-13 | 1994-09-28 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 药物 |
| FR2756564A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-05 | Synthelabo | Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN102753172A (zh) * | 2010-02-12 | 2012-10-24 | 拉夸里亚创药株式会社 | 用于治疗痴呆的5-ht4受体激动剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950704328A (ko) | 1992-11-05 | 1995-11-17 | 데이비드 로버츠 | 5-HT₄ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체(Piperidine Derivatives as 5-HT₄ Receptor Antagonists) |
| WO2001095903A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Respiratorius Ab | 5-ht3 receptor antagonists for treatment of disorders involving airway constriction |
| WO2005003122A1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides |
| JP4704353B2 (ja) | 2003-11-24 | 2011-06-15 | ファイザー株式会社 | ５−ｈｔ４受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 |
| CA2551171C (en) * | 2003-12-23 | 2012-07-10 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
| WO2005092882A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
| ES2523459T3 (es) | 2005-02-25 | 2014-11-26 | Raqualia Pharma Inc | Derivados de benzisoxazol |
| EP1910340B1 (en) | 2005-07-22 | 2009-11-18 | Pfizer, Inc. | Indazolecarboxamide derivatives as 5ht4 receptor agonists |
| GB0525661D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| IN2012DN06631A (zh) | 2010-02-16 | 2015-10-23 | Pfizer |
-
2013
- 2013-10-18 MX MX2015012350A patent/MX364929B/es active IP Right Grant
- 2013-10-18 SG SG11201507763RA patent/SG11201507763RA/en unknown
- 2013-10-18 EA EA201591844A patent/EA029365B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-18 BR BR112015024060A patent/BR112015024060A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-18 CA CA2907620A patent/CA2907620C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 CN CN201380074877.9A patent/CN105164119B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 IN IN1199CH2013 patent/IN2013CH01199A/en unknown
- 2013-10-18 US US14/777,925 patent/US9790211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 JP JP2016504852A patent/JP6185650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-18 AU AU2013382944A patent/AU2013382944B2/en not_active Ceased
- 2013-10-18 DK DK13811624.9T patent/DK2976337T3/en active
- 2013-10-18 ES ES13811624.9T patent/ES2674993T3/es active Active
- 2013-10-18 EP EP13811624.9A patent/EP2976337B1/en active Active
- 2013-10-18 AP AP2015008742A patent/AP2015008742A0/xx unknown
- 2013-10-18 KR KR1020157030158A patent/KR101815307B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-18 WO PCT/IN2013/000639 patent/WO2014147636A1/en active Application Filing
- 2013-10-18 NZ NZ712369A patent/NZ712369A/en not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-14 ZA ZA2015/06804A patent/ZA201506804B/en unknown
-
2016
- 2016-05-12 HK HK16105434.5A patent/HK1217483A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1092772A (zh) * | 1992-10-13 | 1994-09-28 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 药物 |
| FR2756564A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-05 | Synthelabo | Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN102753172A (zh) * | 2010-02-12 | 2012-10-24 | 拉夸里亚创药株式会社 | 用于治疗痴呆的5-ht4受体激动剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101815307B1 (ko) | 2018-01-04 |
| MX364929B (es) | 2019-05-14 |
| WO2014147636A8 (en) | 2014-12-04 |
| CN105164119A (zh) | 2015-12-16 |
| ES2674993T3 (es) | 2018-07-05 |
| US9790211B2 (en) | 2017-10-17 |
| MX2015012350A (es) | 2016-05-09 |
| JP2016516089A (ja) | 2016-06-02 |
| AU2013382944B2 (en) | 2016-08-04 |
| SG11201507763RA (en) | 2015-10-29 |
| AP2015008742A0 (en) | 2015-09-30 |
| EA029365B1 (ru) | 2018-03-30 |
| EP2976337A1 (en) | 2016-01-27 |
| HK1217483A1 (zh) | 2017-01-13 |
| EP2976337B1 (en) | 2018-05-02 |
| AU2013382944A1 (en) | 2015-10-08 |
| CA2907620C (en) | 2018-03-13 |
| CA2907620A1 (en) | 2014-09-25 |
| ZA201506804B (en) | 2016-07-27 |
| IN2013CH01199A (zh) | 2015-08-14 |
| DK2976337T3 (en) | 2018-07-16 |
| KR20160004274A (ko) | 2016-01-12 |
| JP6185650B2 (ja) | 2017-08-23 |
| WO2014147636A1 (en) | 2014-09-25 |
| NZ712369A (en) | 2016-11-25 |
| US20160280694A1 (en) | 2016-09-29 |
| EA201591844A1 (ru) | 2016-08-31 |
| BR112015024060A2 (pt) | 2017-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE602004006431T2 (de) | Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika | |
| CN107406434A (zh) | 作为5‑ht4受体激动剂的酰胺化合物 | |
| TWI454468B (zh) | 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之氮雜環丁烷及環丁烷 | |
| CN104619702B (zh) | Ccr2的稠合环戊基拮抗剂 | |
| CN106831755A (zh) | 甲酰胺化合物及其盐形式和用途 | |
| CN102639526B (zh) | 作为5-ht4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物 | |
| KR20230040953A (ko) | 치환된 피페리딘 화합물 및 이의 적용례 | |
| CN106074548A (zh) | 氮杂金刚烷衍生物的一水合物 | |
| CN105873920B (zh) | 作为5-ht4受体激动剂的吲唑化合物 | |
| JP2021504437A (ja) | ４−アミノ−ｎ−（１−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６−メチルイソキノリン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの塩とその結晶形態 | |
| CN105164119B (zh) | 作为5‑ht4受体激动剂的5‑氨基‑喹啉‑8‑甲酰胺衍生物 | |
| EP2757103B1 (en) | Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative | |
| JP2021531307A (ja) | 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途 | |
| CN105073727B (zh) | 吡咯烷‑3‑基乙酸衍生物的盐及其晶体 | |
| US8476301B2 (en) | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative | |
| CN115785088A (zh) | 作为sos1抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN118027131A (zh) | 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型 | |
| UA119581C2 (uk) | ТОЗИЛАТНА СІЛЬ N-[3-[(4aR,7aS)-2-АМІНО-6-(5-ФТОРПІРИМІДИН-2-ІЛ)-4,4a,5,7-ТЕТРАГІДРОПІРОЛ[3,4-d][1,3]ТІАЗИН-7a-ІЛ]-4-ФТОРФЕНІЛ]-5-МЕТОКСИПІРАЗИН-2-КАРБОКСАМІДУ | |
| JP2018048093A (ja) | モルヒナン誘導体及びその医薬用途 | |
| KR20230142554A (ko) | 테트라하이드로피롤로사이클릭 화합물 및 이의 용도 | |
| BR112018003171B1 (pt) | Compostos de tetrahidrooxepinopiridina, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1217483 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1217483 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171208 Termination date: 20201018 |