FR2756564A1

FR2756564A1 - Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2756564A1
Application number: FR9614848A
Authority: FR
Inventors: Alistair Lochead; Samir Jegham; Frederic Galli; Alain Nedelec; Thierry Gallet; Jean Francois Jeunesse
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 1998-06-05
Anticipated expiration: 2016-12-04
Also published as: FR2756564B1

Abstract

Composés répondant à la formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou amino et Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés d'acide quinoléine-8-carboxylique, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou amino, et
Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.

Ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs ils comportent, dans le cycle de diazabicyclooctane, un atome de carbone asymétrique, et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères.

Il peuvent être préparés par réaction entre un acide quinoléine-8-carboxylique de formule générale (II)

dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, soit avec le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanol lorsqu'on désire un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente O, soit avec la 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2- méthanamine lorsqu'on désire un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe NH.

Les conditions de ces réactions d'estérification et d'amidification sont bien connues de l'homme du métier.

Lorsque, dans le composé final, Y doit représenter un groupe amino, on utilise un acide de départ dans lequel Y représente un groupe nitro, et on réduit ce dernier en groupe amino après la réaction d'estérification ou d'amidification.

Le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanol est décrit dans
Khim. Farm. Zh. (1989) 23 30-35 et dans Khim. Geterosikl.

Soedin. (1980) 10 1404-1407 ; il peut être préparé par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit.

Schéma 1

On prépare d'abord le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate d'éthyle, de formule (III) (décrit dans Helv.

Chimica Acta (1962) Vol. XLV Fasc. VII No. 273 2383) par réaction entre la pipérazine et le 2,3-dibromopropanoate d'éthyle, dans un solvant inerte, par exemple le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, puis on réduit l'ester obtenu en 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanol par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium.

La 1, 4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanamine peut être préparée par un procédé illustré par le schéma 2.

On fait réagir un aminométhyloxirane protégé, de formule (VI), dans laquelle Pht représente un groupe phtalimido (ou l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yle), avec une pipérazine protégée de formule (VII), dans laquelle Bn représente un groupe benzyle, à une température de 80 à 1200C, en l'absence de solvant ou dans un solvant aprotique, par exemple le toluène ou le dioxane.

On obtient l'alcool de formule (VIII), qu'on fait réagir avec le chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, par exemple le dichlorométhane, à une température de -5 à +20"C, puis on chauffe le composé obtenu, de formule (IX), à une température de llO"C pendant 2 à 8 h, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène, pour obtenir l'ammonium quaternaire de formule (X).

On débenzyle ce dernier par hydrogénation catalytique en présence de charbon palladié pour obtenir le composé de formule (XI), puis on déprotège ce dernier au moyen d'hydrate d'hydrazine dans un solvant alcoolique, par exemple l'étha- nol, à la température du reflux pendant 1 à 3 h.

On obtient l'amine de formule (XII), dont on prépare un sel d'addition, par exemple le trichlorhydrate.

Les acides de départ de formule générale (II) sont connus et/ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrites dans J. Med. Chem. (1970) 13(4) 598-600 et
Arzneim. -Forsch. (1974) 24(3) 269-275.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau qui suit.

Schéma 2

Exemple 1 (Composé N0 6).

Chlorhydrate (2:1) de (SJ-6-chloro-N-[(1,4-diazabicyclo- [2.2.2]oct-2-yl)méthyl]-5-nitroquinoléine-8-carboxamide.

Dans un premier ballon on introduit 1,01 g (4 mmoles) d'acide 6-chloro-5-nitroquinoléine-8-carboxylique en solution dans 15 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, à température ambiante, 0,65 g (4 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite le mélange pendant une nuit.

Dans un second ballon on introduit 1 g (4 mmoles) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanamine en solution dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,55 ml (4 mmoles) de triéthylamine et on chauffe le mélange à 600C pendant 30 min.

On ajoute, à cette température, la solution préparée dans le premier ballon, et on maintient l'agitation pendant 48 h.

On ajoute 150 ml d'eau au mélange, on sépare l'insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'acétate d'éthyle, on ajoute de la soude à 308 jusqu'à pH=10, on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.

On reprend le résidu avec un minimum d'éthanol, on ajoute deux équivalents d'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol. Après évaporation du solvant et recristallisation du résidu dans l'éthanol on isole 0,67 g de dichlorhydrate.

Point de fusion : 211"C (déc.) [a]20= +13,7 (c = 1 ; H2O).

Exemple 2 (Composé N"8).

Chlorhydrate (3:1) de (S)-5-amino-6-chloro-N-[(1,4-diazabicy clo[2.2.2]oct-2-yl)méthyl]quinoléine-8-carboxamide.

On introduit dans un ballon 0,55 g (1,22 mmole) de chlorhydrate (2:1) de (S)-6-chloro-N-[(1,4-diazabicy clo[2.2.2]oct-2-yl)méthyl]-5-nitroquinoléine-8-carboxamide en solution dans 3 ml de chlorure d'ammonium 1N, on ajoute 0,51 g (9,15 mmoles) de fer et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h.

On ajoute 30 ml d'eau, on filtre le mélange sur terre d'infusoires, on ajoute de l'ammoniaque au filtrat jusqu'à pH=10, on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. Après traitement de la base avec de l'acide chlorhydrique gazeux en solution dans l'éthanol, et recristallisation dans un mélange 95/5 d'éthanol et d'eau on isole 0,2 g de trichlorhydrate.

Point de fusion : 255"C (décomposition) [a]20= +6,140.

Exemple 3 (Composé N01).

2,3-Dihydroxybutanedioate (2:1) de 6-chloro-5-nitroquinoléine-8-carboxylate de (1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2ylméthyle).

Dans un ballon tricol de 250 ml on met en solution 1,0 g (3,96 mmoles) d'acide 6-chloro-5-nitroquinoléine-8carboxylique dans 100 ml de tétrahydrofurane à température ambiante et sous atmosphère d'argon. On ajoute successivement 1,76 g (6,73 mmoles) de triphénylphosphine et 0,62 g (4,35 mmoles) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-méthanol, on refroidit le mélange à 4"C et on ajoute, goutte à goutte, 1,24 ml (7,92 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle. On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on poursuit l'agitation pendant 15 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N, on lave la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on ajoute de la soude aqueuse jusqu'à pH=10 et on extrait au chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.

On dissout 0,18 g de la base ainsi obtenue dans le minimum d'éthanol, on ajoute 2 équivalents d'acide tartrique, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 0,05 g de ditartrate.

Point de fusion : 185"C.

Exemple 4 (Composé N02).

Chlorhydrate (3:1) de 5-amino-6-chloroquinoléine-8carboxylate de (1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylméthyle).

Dans un ballon de 100 ml on introduit 0,5 g (1,2 mmoles) de dichlorhydrate de 6-chloro-5-nitroquinoléine-8-carboxylate de (1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylméthyle) (obtenu par traitement de la base avec un excès d'éthanol chlorhydrique) en solution dans 30 ml d'eau, on ajoute 0,016 g (0,3 mmole) de chlorure d'ammonium et 0,50 g (9 mmoles) de fer, et on chauffe le mélange à 600C pendant 2 h.

On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on traite le filtrat avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=10, on l'extrait avec du chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20/2 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.

Après traitement de la base avec une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol et recristallisation dans l'éthanol on isole 0,055 g de trichlorhydrate.

Point de fusion : 261"C (décomposition).

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.

Tableau

<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> Config <SEP> [α]D20 <SEP> <SEP> ( ) <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> O <SEP> NO2 <SEP> C1 <SEP> R,S <SEP> - <SEP> tar <SEP> 2:1 <SEP> 185
<tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> R, <SEP> S <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 3:1 <SEP> 261 <SEP> (d)
<tb> <SEP> -3,4
<tb> <SEP> 3 <SEP> NH <SEP> H <SEP> H <SEP> S <SEP> tar <SEP> 3:2 <SEP> 174
<tb> <SEP> c=1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> +9,14
<tb> <SEP> 4 <SEP> NH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> S <SEP> HCl <SEP> 3:1 <SEP> 200
<tb> <SEP> c=1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> NO2 <SEP> Cl <SEP> R <SEP> - <SEP> 181
<tb> <SEP> +13,7
<tb> <SEP> 6 <SEP> NH <SEP> NO2 <SEP> Cl <SEP> S <SEP> HCl <SEP> 2:1 <SEP> 211 <SEP> (d)
<tb> <SEP> c=1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> -36,1
<tb> <SEP> 7 <SEP> NH <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> R <SEP> - <SEP> 235-245
<tb> <SEP> c=1 <SEP> MeOH
<tb> <SEP> +6,14
<tb> <SEP> 8 <SEP> NH <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> S <SEP> HCl <SEP> 3:1 <SEP> 255 <SEP> (d)
<tb> <SEP> c=1 <SEP> H2O
<tb>
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HC1" désigne un chlorhydrate et "tar" désigne un 2,3-dihydroxybutanedioate (tartrate) ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.

Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

On a ainsi mis en évidence leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 par le déplacement de la liaison d'un ligand spécifique marqué, le [3H]-(S)-Zacopride.

L'étude est effectuées in vitro sur les récepteurs 5-HT3 du cortex de rat, essentiellement comme décrit par Barnes N.M. et coll., J. Pharm. Pharmacol. (1988) 40 548-551.

Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, Lyon,
France), d'un poids de 200 à 250 g, sont euthanasiés et le cerveau est prélevé. Ensuite le cortex est disséqué et homogénéisé à l'aide d'un broyeur PolytronE (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris (25 mM, ph = 7,4 à 22"C), l'homogénat est centrifugé à 45000 g pendant 10 min à l'aide d'une centrifugeuse SorvallE munie d'un rotor SS34, le culot est remis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris et incubé à 37"C pendant 10 min sous agitation.

La suspension est diluée à 20 volumes a l'aide de tampon
Tris, et centrifugée de nouveau dans les mêmes conditions, puis le culot est remis en suspension dans 5 volumes de tampon Tris et réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à -80 C.

Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à +4"C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris
NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 à 22"C).

La suspension membranaire (100 ul, 1 mg de protéines) est alors incubée à 25"C pendant 25 min en présence de 0,5 nM de [3H]-(S)-Zacopride (activité spécifique 75-85 Ci/mmole,
Amersham, Little Chalfont, Grande-Bretagne) dans un volume final de 500 ul de tampon Tris-NaCl en présence ou en absence de composé à tester.

L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres Whatman
GF/B préalablement traités avec de la polyéthylèneimine à 0,1%. Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé trois fois avec 4,5 ml de de tampon Tris-NaCl.

Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans l'étuve (120"C, 5 min). La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 AM de MDL 72222 (ligand décrit dans l'article cité).

Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]-(S)-Zacopride, puis la concentration CI50, concentration de ce composé qui inhibe 50% de cette liaison spécifique.

Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,05 et 5 AM.

Les composés de l'invention ont été également étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs S-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans
Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.

On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C.

Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronE, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.

On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 00C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.

On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 AM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.

Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la Ciao, concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.

Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,03 et 5 AM.

Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs S-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.

(1991) 343 439.

On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (958 2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.

On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 AM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 pM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à 1 pM.

Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés comme des agonistes S-HT4.

Pour les composés qui n' induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un antagoniste 5-HT4.

Enfin les composés de l'invention ont été étudiés quant-àleurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs S-HT3 du muscle lisse de côlon descendant isolé de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol.

(1989) 97 451.

La sérotonine (0,1-100 AM), après blocage des récepteurs de types 5-HT1 et 5-HT2 (Methysergide 0,1 uN) et désensibilisation des récepteurs 5-HT4 (5-méthoxytryptamine 10 AM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse du côlon descendant de cobaye, par stimulation des récepteurs S-HT3. Les contractions sont enregistrées en isométrie.

L'effet antagoniste d'un composé sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-concentration témoin de sérotonine (concentrations successives croissantes non cumulées), à des concentrations du composé comprises entre 1 nM et 0,1 AM, avec une incubation de 30 min.

Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types S-HT3 et/ou S-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes S-HT4 et/ou comme des antagonistes S-HT3.

Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT3 et/ou S-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire ou du système urinaire.

Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.

Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.

Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement antitumoral, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoïde.

Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, directement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.

Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.

Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims

Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, à l'état de base libres ou de sel d'addition à un acide.

Y represente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou amino, et

X représente un atome d'oxygène ou un groupe NH,

dans laquelle

Revendications 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou d'un mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I)
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide quinoléine-8carboxylique de formule générale (II)

dans laquelle Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, soit avec le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane-2méthanol lorsqu'on désire un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente O, soit avec la 1,4-diazabicyclo [2.2.2]octane-2-méthanamine lorsqu'on désire un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe NH.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.