FR2741069A1 - Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou cyclo-propylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4 ) alkyle, phényl (C1 -C3 ) alkyle, phényl (C2 -C3 ) alcényle, cyclohexylméthyle, 2-éthoxy-2-oxoéthyle, 2-(diméthylamino) -2-oxoéthyle, 2- [(méthylsulfonyl) amino] éthyle, 2-oxo-2-phényléthyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 3-hydroxy-3 (trifluorométhyl) propyle, 4-oxo-4- (pipéridin-1-yl) butyle ou 4-oxo-4- [4- (diméthylamino) pipéridin-1-yl) butyle, X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe métho xy, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 5-phényl-3 (pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
R1 représente un groupe méthyle ou cyclopropylméthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, phényl(C1-C3)alkyle, phényl(C2-C3)alcényle, cyclohexylméthyle, 2-éthoxy-2-oxoéthyle, 2-(diméthylamino)-2oxoéthyle, 2-[(méthylsulfonyl)amino]éthyle, 2-oxo-2-phényléthyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 3-hydroxy-3-(trifluorométhyl)propyle, 4-oxo-4-(pipéridin-l-yl)butyle ou 4-oxo-4-[4 (diméthylamino)pipéridin-1-yl)butyle, X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs, certains substituents R2 contiennent un atome de carbone asymétrique ; les composés peuvent donc exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On fait réagir un benzoate de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et
R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate
Schéma
Figure img00020001

d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, par exemple le toluène. Lorsque, dans le formule générale (III), X2 représente un groupe amino, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec de l'alcool benzylique, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe benzyloxycarbonyle.
On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V), dans laquelle
R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyle, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofurane puis, s'il y a lieu, on déprotège le groupe amino X2, par exemple au moyen d'acide bromhydrique en solution dans l'acide acétique, on déprotège l'azote du cycle pipéridine au moyen d'acide trifluoroacétique et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R2 est tel que défini à propos de la formule générale (I), mais différent d'un atome d'hydrogène, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, par exemple l'acétonitrile.
Les esters de départ de formule générale (II) sont connus et/ou peuvent être préparés à partir des acides correspondants selon toutes méthodes connues.
Les pipéridin-4-ols de formule générale (V) sont connus et/ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites dans J. Mol. Pharmacol. (1992) 41(4) 718-726 et dans les demnades de brevets WO-930325 et EP-0309043.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit pas être remplacé par un tiret normal ou par un espace.
Exemple 1 (Composé N"1).
5-(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[1-(cycloheXyl~ méthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
1.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben
zoïque.
Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15h.
On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace, on filtre le précipité, on le rince à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite à 800C pendant 2h30.
On obtient ainsi 47,5 g de produit.
Point de fusion : 211"C.
1.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4
oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle.
Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agitation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de phosgène 1,93M dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2 méthoxybenzoïque dans 1200 ml de dioxanne.
On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 800C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant 1h à 1000C. On refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On filtre et on sèche le solide obtenu. On obtient ainsi 60,3 g de produit.
Point de fusion : 214 OC.
1.3. [2-Chloro-4-[4-[1-[ (1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] pipéridin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-
yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle.
Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit 15,03 g (40 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle en solution dans 200 ml de tétrahydrofurane, 13,64 g (52 mmoles) de triphénylphosphine et 9,66 g de l-[(l,l-diméthyléthoxy)~ carbonyl]pipéridin-4-ol, tout en agitant le mélange à 0 C.
On ajoute 9,76 g (56 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle, on poursuit l'agitation à 0 C pendant 1h et à température am- biante pendant 2h30.
On concentre le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution plusieurs fois à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
On obtient 15 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 140"C.
1.4. [2-Chloro-4-(5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4,5-dShydro-1,3,4-
oxadiazol-2-yl)-5-méthoxyphénylJcarbamate de phényl
méthyle.
Dans un ballon tricol de 500 ml on introduit 6,52 g (12 mmoles) de [2-chloro-4-[4-[1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]~ pipéridin-4-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle en solution dans 140 ml de dichlorométhane et 13,64 g (120 mmoles) d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On ajoute de la glace, puis du chloroforme, puis de l'ammoniaque aqueuse à 25%, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse quatre fois avec du chloroforme.
On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 6,26 g de composé brut qu'on utilise tel quel.
Point de fusion : 1800C.
1.5. 5- (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3-pipéridin-4-yl-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 25 ml on place 1 g (2,8 mmoles) de 2-chlo~ ro-4- (5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4, 5-dihydro-1, 3, 4-oxadiazol-2- yl)-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle dissous dans 5,8 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant lh.
On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare le précipité par filtration.
On obtient 0,67 g de bromhydrate.
Point de fusion : 278-280"C.
Par traitement avec de l'ammoniaque on récupère 0,52 g de base libre.
Exemple 2 (Composé N05).
5-(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[1-(cycloheXyl~ méthyl)pipéridin-4-yl] -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one.
A une solution de 1,13 g (3,48 mmoles) de 5-(4-amino-5chloro-2-méthoxyphényl)-3-pipéridin-4-yl-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one dans 40 ml d'acétonitrile on ajoute successivement, à température ambiante, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique, 2,01 ml (13,92 mmoles) de triéthylamine puis 0,92 g (5,2 mmoles) de bromure de cyclohexylméthyle dans 5 ml d'acétonitrile et on agite le mélange à 70 C pendant 2 jours.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chloroforme, on lave la solution plusieurs fois à l'eau, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans l'acétone.
On obtient 0,7 g de solide blanc.
Point de fusion : 186,5-186,7 C.
Exemple 3 (Composé N09).
5- (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- [1- (2-phényl éthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
3.1 [2-Chloro-5-méthoxy-4-[5-oxo-4-[1-(2-phényléthyl)~ pipéridin-4-yl] -4, 5-dihydro-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl]phényl] carbamate de phénylméthyle.
Dans un ballon de 100 ml on place 1,84 g (4 mmoles) de [2-chloro-4-(5-oxo-4-pipéridin-4-yl-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl) -5-méthoxyphényl] carbamate de phénylméthyle et 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine en suspension dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,96 g (5,2 mmoles) de (2-bromo~ éthyl)benzène dans 1 ml d'acétonitrile, on chauffe le mélange à 60 C pendant 3h, on ajoute encore 0,3 ml de (2-bromoéthyl)~ benzène et on chauffe à 80 C pendant une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, on extrait le résidu trois fois avec du chloroforme, on lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
On obtient 2,18 g de composé pur sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 1500C.
3.2 5-(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-[1-(2-phényl~ éthyl)pipéridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 100 ml on place 2,18 g (3,87 mmoles) de [2-chloro-5-méthoxy-4-[5-oxo-4-[1-(2-phényléthyl)pipéridin-4 yl]-4,5-dihydro-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl]phényl]carbamate de phénylméthyle dissous dans une solution de 7 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3h.
On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare le précipité par filtration.
On obtient 1,73 g de bromhydrate.
On reprend ce dernier avec de l'eau et du chloroforme et on neutralise le mélange en ajoutant de la soude. Après séparation de la phase organique, extraction de la phase aqueuse et traitement habituel on obtient 1,44 g de composé à l'état de base libre.
Point de fusion : 184,5"C.
Exemple 4 (Composé N02).
5- (4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl) -3- (1-méthylpipéridin-4- yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
4.1. [2-Chloro-4-[4- (1-méthylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5- dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate
de phénylméthyle.
Dans un ballon de 2,5 1 on place 7,5 g de [2-chloro-5 méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phényl]~ carbamate de phénylméthyle en suspension dans 150 ml de tétrahydrofurane, 6,82 g (26 mmoles) de triphénylphosphine et 2,3 g (20 mmoles) de 1-méthylpipéridin-4-ol, on ajoute 4,39 g (28 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle à 0 C et sous agitation magnétique, et on maintient l'agitation pendant 20h.
On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétone, on refroidit à OOC, et on sépare le précipité par filtration.
On obtient 5,02 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 142"C.
4.2. 5-(4-Amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-(1-méthyl~ pipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 100 ml on place 2 g (4,23 mmoles) de [2-chloro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-5-oxo-4,5-dihydro 1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phényle méthyle dissous dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute lentement 20 ml d'acide bromhydrique à 33t dans l'acide acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 18h.
On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare le solide par filtration.
On obtient 2 g de bromhydrate.
On le dissout dans 30 ml d'eau, on neutralise la solution avec de la soude, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 1,05 g de composé sous forme de base libre.
Point de fusion : 162 C.
Par traitement avec l'acide chlorhydrique dans l'éthanol on obtient le chlorhydrate.
Point de fusion : 212-218 C.
Exemple 5 (Composé N020).
Chlorhydrate de 5- [4-amino-5-chloro-2- (cyclopropylméthoxy) - phényl]-3-(1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
5.1. 4-Amino-5-chloro-2-(cyclopropylméthoxy)benzoate de
méthyle.
Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit 29,1 g (0,120 mole) d'acide 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylméthoxy)benzoïque et 340 ml de méthanol, on refroidit la solution à -40 C, on ajoute, goutte à goutte, 44 ml (0, 602 mole) de chlorure de thionyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh30.
On le refroidit, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et une solution aqueuse de carbonate de sodium, on extrait au dichlorométhane et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle de 90/10 à 80/20.
On obtient 8,3 g de composé sous forme de solide jaune pâle.
Point de fusion : 115"C.
5.2. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-cyclopropyl,
méthoxybenzoïque.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 6,0 g (23,5 mmoles) de 4-amino-5-chloro-2- (cyclopropylméthoxy)benzoate de méthyle et 54 ml d'éthanol, on ajoute, à 40"C, 118g (235 mmoles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 18h.
On le refroidit avec un bain de glace, on sépare le précipité par filtration, on le rince à l'éthanol et on le sèche sous pression réduite à 700C pendant 4h.
On obtient 4,7 g de composé.
Point de fusion : 172"C.
5.3. 5-[4-Amino-5-chloro-2-(cyclopropylméthoxy)phényl]-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 2,0 g (7,8 mmoles) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropyl~ méthoxy)benzoïque, 17 ml de toluène et 1,9 ml (8,6 mmoles) de chloroformiate de phényle et on chauffe le mélange au reflux pendant 4h.
On le refroidit à température ambiante, on ajoute 2,5 ml (16,4 mmoles) de triéthylamine, on chauffe au reflux pendant 3h, on refroidit à température ambiante, on ajoute de l'eau, on extrait avec du chloroforme. Après traitement habituel et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 de chloroforme, méthanol et ammoniaque, on obtient 0,80 g de solide blanc.
Point de fusion : 153-154"C.
5.4. Chlorhydrate de 5-[4-amino-5-chloro-2-(cyclopropyl~ méthoxy)phényl]-3-(1-butylpipéridin-4-yl)-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-one.
A partir de 5- [4-amino-5-chloro-2- (cyclopropylméthoxy)phé nyl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one et de l-butylpipéridin-4-o1, en opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 4.1, on obtient le composé final à l'état de base et, après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate.
Point de fusion : 237-238"C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans la colonne R1, cC3H5 désigne un groupe cyclopropyle.
Dans la colonne R2, cC6H11 désigne un groupe cyclohexyle, C6H5 désigne un groupe phényle, NC5H10 désigne désigne un groupe pipéridin-l-yle et NCSH9-4-N(CH3)2 désigne un groupe 4- (diméthylamino)pipéridin-1-yle.
Dans la colonne Sel, - désigne un composé à l'état de base,
HBr désigne un bromhydrate et HCl désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne F (OC), (d) désigne un point de fusion avec décomposition.
Tableau
Figure img00110001
Figure img00110002
N <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HBr <SEP> 278-280
<tb> 2 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 212-218
<tb> 3 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 248-251
<tb> 4 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 230 <SEP> (d)
<tb> 5 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2cC6H11 <SEP> - <SEP> 186,5-186,7
<tb> 6 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH(OH)CF3 <SEP> (R) <SEP> HCl <SEP> 226
<tb> 7 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 166
<tb> 8 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2COC6H5 <SEP> - <SEP> 188,2
<tb> 9 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 184,5
<tb> 10 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 149,3-149,4
<tb> 11 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH:CHC6H5 <SEP> - <SEP> 118,4-118,6
<tb> 12 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CO2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 223-224
<tb>
Figure img00120001
N <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 12 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CO2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 223-224
<tb> 13 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CON(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 212-213
<tb> 14 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2NHSO2CH3 <SEP> - <SEP> 167
<tb> 15 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CONC5H9-4-N(CH3)2 <SEP> - <SEP> 152
<tb> 16 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CONC5H10 <SEP> - <SEP> 209-211
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> - <SEP> 82,2-82,4
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 255
<tb> 19 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH2cC3H5 <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 237-238
<tb> 20 <SEP> Cl <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2CH2CH3 <SEP> HCl <SEP> 225-230
<tb> 21 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH(OH)C6H5(#) <SEP> - <SEP> 200
<tb> 22 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> HCl <SEP> 205
<tb> 23 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -CH2CH2C6H5 <SEP> - <SEP> 181-182
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans
Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata et on les congèle à -80 C.
Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4"C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20"C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.
On fait incuber 100 ul de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide.
On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 SM. La liaison spécifique représente 90gO de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui inhibe 50b de la liaison spécifique.
Les CI50 des composés les plus actifs se situent entre 1 et 10 nM.
Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.
(1991) 343 439.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32"C oxygénée par un courant carbogène (95E 2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
On induit une contraction du tissu par l'addition de 0,5 AM de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 AM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 AM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en dosses cumulées croissantes de 0,1 à 1 AM.
Les composés qui induisent une relaxation sont considérés comme des agonistes 5-HT4.
Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est considéré comme un antagoniste 5-HT4.
Les résultats des essais biologiques effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4, et qu'ils agissent comme des agonistes ou antagonistes 5-HT4.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système cardio-vasculaire.
Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psychoses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.
Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines, les nausées.
Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par le choléra ou par le syndrome carcinoide.
Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les pathologies liées, directement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.
Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,005 à 20 mg/kg.

Claims (5)

Revendications.
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure img00170001
dans laquelle
R1 représente un groupe méthyle ou cyclopropylméthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, phényl (C1-C3) alkyle, phényl(C2-C3)alcényle, cyclohexylméthyle, 2-éthoxy-2-oxoéthyle, 2-(diméthylamino)-2oxoéthyle, 2-[(méthylsulfonyl)amino]éthyle, 2-oxo-2phényléthyle, 2-hydroxy-2-phényléthyle, 3-hydroxy-3 (trifluorométhyl)propyle, 4-oxo-4- (pipéridin-1-yl)butyle ou 4-oxo-4-[4- (diméthylamino)pipéridin-1-yl)butyle, Xl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthoxy,
X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, carcatérisé en ce que X1 représente un atome d'hydrogène, X2 représente un groupe amino, X3 représente un atome de chlore, R1 représente un groupe méthyle ou cyclopropylméthyle, et R2 représente un groupe l-méthyléthyle, butyle, cyclohexylméthyle, 2-phényléthyle ou 4-oxo-4- [4- (diméthylamino)pipéridin-1- yl)butyle.
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzoate de formule générale (II)
Figure img00170002
dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate d'hydrazine, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III)
Figure img00180001
dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV)
Figure img00180002
soit au moyen de phosgène, soit au moyen de chloroformiate de phényle, puis, lorsque X2 représentait au départ un groupe araino, on estérifie le produit obtenu avec de l'alcool benzylique, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe benzyloxycarbonyle, puis on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un pipéridin-4-ol de formule générale (V)
Figure img00180003
dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, mais différent d'un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe protecteur (l,l-diméthyléthoxy)carbonyle, puis, s'il y a lieu, on déprotège le groupe amino X2, on déprotège l'azote du cycle pipéridine et, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, et si on le désire, on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé de formule générale R2-X, dans laquelle
X représente un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe méthanesulfonate ou paratoluènesulfonate, et R. est tel que défini dans la revendication 1, mais différent d'un atome d'hydrogène.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à une excipient.
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