CH625518A5

CH625518A5 -

Info

Publication number: CH625518A5
Application number: CH872877A
Authority: CH
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Michel Laubie
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-14
Publication date: 1981-09-30
Also published as: FR2361385B1; JPS5334784A; BE856784A; DE2731299A1; GB1583753A; US4166117A; SU751324A3; OA05707A; FR2361385A1; NL7707785A; CA1103671A; ES460699A1; ES472563A1

Description

625518

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des 4-(quinazolinyl) N-aralcoylpi-péridines de formule:

R

(R'

(i)

-X—Ar nique, caractérisé en ce que l'on soumet une pipéridone bloquée de formule: „ ,

(ii)

0—R"

dans laquelle R" et R'" représentent des radicaux alcoyle identi-1(1 ques ou différents ou bien R"' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un ester d'arylalcoyle de formule:

dans laquelle R' représente un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, nitro, amino, aryle ou arylalcoyle inférieur ou, dans le cas de deux radicaux R', un alcoylènedioxy, n représente un nombre entier variant de 0 à 3, Ar représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué de formule :

Ar-X-R-Y'

(iii)

dans laquelle Ar, X et R sont définis comme précédemment et Y' est un atome d'halogène ou le radical d'un acide alcoyl ou arylsulfonique, pour former une arylalcoylpipéridine de formule :

20

Ar-X-R-N

dans laquelle D représente un halogène, un radical alcoyle, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy ou alcoylthio inférieur, un carboxyle, un alcoxycarbonyle inférieur, un radical nitro, amino, alcoylamino inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino inférieur, sulfamido, (alcoyl inférieur amino)sulfonyle, di(alcoyl infé-rieur)aminosulfonyle, alcoylsulfonyle inférieur, aminocarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, m représente un nombre entier variant de 1 à 5;

ou Ar représente un radical hétérobicyclique de formule :

(IV)

soumet celle-ci à une hydrolyse acide ou à un échange de fonction avec un dérivé carbonylé pour obtenir l'arylalcoylpipéridone de formule:

Ar

(v)

R,

condense celle-ci avec l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondant de formule:

Ar

-X-R-N V=NOH

Y

(VI)

dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus, Z représente —N—, A représente un groupe méthylène non substitué ou substitué par un radical alcoyle inférieur, B est un groupe imino —NH—, E est un groupe carbonylé et p est égal à 1, ou Z représente NH, A et B forment ensemble un groupe éthylène, E représente un radical méthylène et p est égal à 0 ou à 1, ou Z représente NH, E représente un groupe méthylène, p est égal à 0 ou à 1, A représente un groupe carbonylé et B représente —NH— ou —CH2—, ou bien A et B forment ensemble un groupe éthylène;

X représente de l'oxygène, du soufre, une liaison directe carbone-carbone ou un radical imino de formule:

-N-

t

Y

dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle ou alcoylcarbonyle inférieur, un radical méthylène, R représente un radical alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou un radical trifluorométhyle;

R, représente de l'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et n' représente un nombre entier variant de 0 à 3, ainsi que les sels de composés de formule I avec un acide minéral ou orga-

réduit celui-ci par action d'un réducteur métallique ou d'un 45 hydrure mixte de métal alcalin pour former la 4-aminopipéridine de formule :

Ar-X-R-N NH,

(VII)

puis condense celle-ci avec un anhydride isatoïque de formule:

0

(R').

(VIII)

pour obtenir l'anthranilamide substitué de formule :

(IX)

n

3

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que l'on cyclise par action d'un acide alcoylcarboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels, de formule:

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouvelles quinazolinones substituées à l'azote, de formule générale :

R,—COOH

(X)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment, pour obtenir la quinazolone N-substituée de formule I, que l'on salifie, si désiré, par action d'un acide minéral ou organique.

2. Procédé de préparation des 4-(quinazolinyl) N-aralcoyl-pipéridines de formule I définie à la revendication 1 ainsi que des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I, dans laquelle Ar représente le groupe phényle, X représente une liaison directe carbone-carbone et R représente un radical méthylène, puis soumet lesdits composés à une débenzylation par acidolyse ou par hydrogénation catalytique pour former la pipéridine de formule :

(R' )

0 *1

^K-r\

n

R2

(R' )

dans laquelle R' et n sont définis comme précédemment et R'2 représente un radical alcoyle inférieur, pour former l'anthranila-mide de formule:

(IX')

(R*)

n que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le composé de formule I, que l'on salifie, si désiré, par action d'un acide minéral ou organique.

N - R

(I)

- X - Ar dans laquelle Ar représente un radical phényle, un radical thiényle, un radical phényle substitué de formule générale :

20

NH (XII>

que l'on condense avec un ester d'aralcoyle de formule : Ar-X-R-Z

dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester clivable, pour former le composé de formule I, que l'on salifie, si désiré, par action d'un acide minéral ou organique.

3. Procédé de préparation des 4-(quinazolinyl) N-aralcoyl-pipéridines de formule I définie à la revendication 1 ainsi que des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique, caractérisé en ce que l'on soumet une pipéridone bloquée de formule II, ladite formule et les suivantes étant telles que définies à la revendication 1, à l'action d'un ester d'arylalcoyle de formule III pour former une arylalcoylpipéridine de formule IV, soumet celle-ci à une hydrolyse acide ou à un échange de fonction avec un dérivé carbonylé pour obtenir l'arylalcoylpipéridone de formule V, condense celle-ci avec l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondant de formule VI, réduit celui-ci par action d'un réducteur métallique ou d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former la 4-aminopipéridine de formule VII, puis condense celle-ci avec un composé de formule :

30

(VIII')

dans laquelle D représente un halogène, un radical alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcényloxy inférieur, un alcynyloxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un carboxyle, un alcoxy-carbonyle inférieur, un radical nitro, amino, alcoylamino inférieur, di(alcoyl inférieur)amino, acylamino inférieur, sulfamido, (alcoyl inférieur amino) sulfonyle, di(alcoyl inférieur)amino-sulfonyle, alcoylsulfonyle inférieur, aminocarbonyle, cyano ou trifluorométhyle,

m représente un nombre entier variant de 1 à 5 ou Ar représente un radical hétérobicyclique de formule générale :

(E)

(R')_. , ,, ,

35

dans laquelle R' représente un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluoro-méthoxy, trifluorométhylthio, nitro, amino, aryle ou arylalcoyle inférieur, ou deux symboles R' ensemble représentent un alcoy-40 lène dioxy,

Z représente —N—, A est un groupe méthylène non substitué ou substitué par un radical alcoyle inférieur, B est un groupe imino —NH—, E est un groupe carbonylé et p est égal à 1, ou Z représente NH, A et B forment ensemble un groupe éthy-45 lène, E représente un radical méthylène et p est égal à 0 ou à 1, ou Z représente NH, E représente un groupe méthylène, p est égal à 0 ou à 1, A représente un groupe carbonyl et B représente —NH— ou —CH2—, ou bien A et B forment ensemble un groupe éthylène,

50 X représente de l'oxygène, du soufre, une liaison directe carbone-carbone ou un radical imino de formule générale:

-N-

dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical alcoyl-carbonyl inférieur ou un radical méthylène,

«t R représente un radical alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou un radical trifluorométhyle,

R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, 65 n et n' représentent des nombres entiers variant de 0 à 3,

ainsi que les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeuti-quement compatible.

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Selon l'invention, on soumet une pipéridone bloquée de formule :

H

0 - r" 0 - r»«

(II) 5

pour obtenir Panthranilamide substitué de formule :

Ar-X-R-N' V-NH-CO

/—y <K>

-, VKh-coY>(r,,

,hn dans laquelle R" et R'" sont des radicaux alcoyle identiques ou différents, ou bien R" et R'" forment ensemble un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, à l'action d'un ester d'arylalcoyle de formule :

que l'on cyclise par action d'un acide alcoylcarboxylique où un de ses dérivés fonctionnels, de formule :

Ar-X-R-Y

(III)

dans laquelle Ar, X et R sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical d'un acide alcoyl ou arylsulfonique,

pour former un arylalcoylpipéridine de formule:

Ar-X-R-N

condense celle-ci avec l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondante de formule :

Ar

- X-R - N \==

noh

Ar-X-R-N

P-

puis condense celle-ci avec un anhydride isatoïque de formule :

0

20

(IV)

30

(v)

40

(vi)

R1

réduit celle-ci par action d'un réducteur métallique ou d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former la 4-aminopipéridine de formule:

R2-COOH

(X)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment,

pour obtenir la quinazoline N-substituée de formule I.

Selon des modalités particulières d'exécution, le procédé peut être exécuté comme suit:

a) l'ester d'arylalcoyle de formule III est un chlorure, un bromure, un méthanesulfonate ou un paratolumènesulfonate.

b) la condensation de la pipéridone bloquée de formule générale II avec l'ester d'arylalcoyle de formule III est effectuée dans un solvant oxygéné comme un ester d'acide alcoylcarboxylique, un éther linéaire ou cyclique ou un solvant carbonylé comme une dialcoylcétone.

c) la condensation de la pipéridone bloquée de formule générale II avec l'ester d'arylalcoyle de formule III est effectuée en présence d'un agent capable de fixer les protons comme par exemple une dialcoylamine, une trialcoylamine, une base pyri-dique, le diméthylacétamide ou un agent minéral comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux.

d) l'hydrolyse de la fonction cétal est effectuée par un acide minéral ou organique, ou par échange de fonction avec un acide carbonylé comme par exemple l'acide glyoxalique, l'acide pyru-vique ou l'acide y-cétolevulinique.

e) l'oximation de la pipéridone de formule V est effectuée par l'hydroxylamine en milieu acide.

f) la réduction de l'oxime de formule VI est effectuée par un hydrure mixte de métal alcalin comme par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou par un réducteur métallique comme par exemple l'hydrogène en présente de Nickel de Raney.

g) la condensation de la 4-aminopipéridine de formule générale VII avec l'anhydride isatoïque de formule VIII est effectuée dans un solvant polaire aprotique comme, par exemple, la Pyridine, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthyl-sulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide.

h) la cyclisation de l'anthranilamide de formule IX est effectuée par chauffage au-dessus de 100 °C avec un acide de formule générale R2COOH.

Selon l'invention, on prépare aussi les composés de formule générale I en soumettant une N-benzylpipéridine de formule :

(VII) 55

(R1).

60

(XI)

- ch c h 2 6 5

(R1)

dans laquelle la définition des symboles R', Ri, R2 et n demeure inchangée, obtenue selon le procédé décrit ci-dessus, à une (VIII) 65 débenzylation par acidolyse ou par hydrogénation catalytique pour former la pipéridine de formule :

( Voir page suivante )

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a) les dérivés pour lesquels Ar représente un radical thiényle, répondant à la formule :

(R')

que l'on condense avec un ester d'aralcoyle de formule:

(Ia)

I vi/ '"HFl M-7

Ar-X-R-Z

(XIII)

dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un reste d'ester clivable.

Selon l'invention, on prépare également les composés de 15 formule générale I, pour lesquels R2 est un radical alcoyle inférieur, en utilisant, au lieu du composé de formule VIII, un composé de formule :

(R*)

dans laquelle les substituants R', Rb R2, R, X et n sont définis comme précédemment, et

X est attaché au noyau thiényle par l'intermédiaire du carbone 2 ou du carbone 3;

b) les dérivés phénylés de formule:

CR»)

(VIII')

dans laquelle R' et n sont définis comme précédemment et R2 est un radical alcoyle inférieur, pour former lànthranilamide de formule :

R1

(IX')

25

Ar

X - R - N1,

NH - CO-i^N

R2HN"%^ n que l'on cyclise par chauffage.

L'invention s'étend encore à l'obtention des formes optiquement actives des composés de formule générale I, lorsque la molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique. En outre, lorsque R] est un radical alcoyl inférieur, l'atome de carbone en 4 du noyau pipéridique est asymétrique et donne lieu ' à la formation d'isomères géométriques qui peuvent être séparés et isolés.

Les composés de formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment 45 des propriétés hypotensives prononcées. Ils manifestent - même par voie intraveineuse - une toxicité réduite et de ce fait leur marge thérapeutique est importante.

Ils peuvent trouver de ce fait un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme médicament de l'hypertension. A la 50 différence d'autres 4-aminopipéridines décrites antérieurement dans la littérature, ils n'entraînent pas de dépression du centre respiratoire, ils ne sont pas analgésiques et leur action n'est pas inhibée par les antagonistes de l'action de la morphine.

Parmi les composés de formule générale I, on peut encore 55 distinguer les sous-groupes suivants et notamment:

dans laquelle la définition des substituants R', R, Rb R2, D et X demeure celle fournie ci-dessus, et m' représente un nombre entier variant de 0 à 5 et plus parti-30 culièrement:

la dl l-(4-trifluoro 3-(phénylbutyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine,

la l-(2-phénylbutyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine, la l-[3-(m-trifluorométhylphényl)propyl-2] 4-[4-oxo-[3H]-quinazo-line 3-yl]pipéridine,

la l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-fî-chloro 4-oxo-[3H]-quina-zoline 3-yl]pipéridine,

la dl l-(2-phényl 1-méthyléthyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine,

la l-(2-phényléthyl) 4-[4-oxo 6-méthoxy-[3H]-quinazoline 3-yl]-pipéridine, et la l-[2-(4-fluorophényl)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]-pipéridine;

c) les dérivés de la quinazoline de formule :

<R')

dans laquelle les substituants R', Rb R2, R, X et n sont définis comme précédemment;

d) les dérivés indoliques de formule:

(R')

CR")

n

(ID)

H

dans laquelle la définition des substituants R', R2, Rh X et n demeure inchangée, et notamment la l-[2-(indolyl-3)éthyl] 4-(4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine.

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6

Pour les composés de formule générale Id, la liaison, entre le substituant X et le noyau indolique, s'effectue de préférence par le carbone en position 2 ou par le carbone en position 3.

e) les dérivés benzimidazoliques de formule :

R-X-N

(R')

dans laquelle la définition des substituants R', R,, R2, R, X et n demeure inchangée.

D'une manière préférée, le cycle quinazolinone est non substitué ou substitué par un ou deux substituants. Les quinazo-linones préférées sont celles qui répondent à la formule :

0

R

5

'4

dans laquelle R< et R5 représentent simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxy inférieur, aryle, trifluorométhyl, nitro, amino, ou bien R, et R5 représentent ensemble un radical alcoylène-dioxy de formule —O—(CH2),,—O—, dans laquelle q prend les valeurs 1, 2 ou 3, et

R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.

Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention.

Les composés de départ de formule générale III sont déjà décrits dans la littérature. Ils peuvent notamment être obtenus selon les procédés décrits dans le brevet belge 835611.

Exemple 1

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine

Stade A

8-[2-2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane.

Dans un ballon à trois tubulures, on introduit successivement 83,4 g de 2-(2,6-diméthylphénoxy) 1-bromoéthane, puis 52 g de 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane 1500 ml de méthylisobutyl-cétone et 116 g de carbonate de potassium sec. Le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 24 h. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire, puis le résidu insoluble est séparé par filtration. Le filtre est rincé à trois reprises avec quelques millilitres de méthylisobutylcétone. Les phases organiques sont réunies, filtrées à nouveau, puis évaporées à sec sous pression réduite. On obtient un résidu sec pesant 113 g environ,

formé essentiellement de 8-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane. On purifie encore le produit par distillation fractionnée. Le composé pur bout à 150°-155°C sous 0,05 mmHg. Le rendement final est de 92,1 g, soit 87% de la théorie.

Stade B

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-oxopipéridine.

On met en suspension les 92,1 g de 8-[2-(2,6-diméthyl-phénoxy)éthyl] 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane obtenus au stade A dans 500 ml d'acide chlorydrique 4N. On porte au reflux pendant 2 h, puis on laisse refroidir la solution à la température ordinaire. On épuise la solution acide à deux reprises avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée par addition ménagée de potasse diluée, puis épuisée à trois reprises à l'éther. On réunit les phases éthérées que l'on sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu sec pèse 77,3 g. On le purifie par distillation fractionnée. La l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-oxopipéridine bout à 150°C sous 0,05 mmHg (rendement 87,5% de la théorie).

Stace C

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-oximidopipéridine et son chlorhydrate.

On prépare une solution de 20,2 g de chlorhydrate d'hydrola-mine dans 50 ml d'eau en tiédissant, puis on ajoute une solution de 74 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-oxopipéridine obtenue au stade B, dans 50 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à reflux du solvant pendant 30 mn et on obtient une solution limpide. On laisse reposer 1 h en glacière, puis on amorce la cristallisation par grattage. On sépare la masse cristalline par filtration, on l'essore, la lave avec un mélange eau/ éthanol puis sèche en étuve sous vide. On récupère ainsi 70 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-oximidopipéridine sous forme de chlorydrate fondant à 226 °C (rendement 78,5%).

Stade D

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-aminopipéridine.

On met en suspension les 70 g d'oxime obtenus au stade C dans 250 ml d'éthanol, et on ajoute sous agitation et sous refroidissement une solution formée de 5,4 g de sodium dans 250 ml d'éthanol. Une fois l'addition effectuée le mélange est porté au reflux pendant 1 h. On laisse ensuite revenir à la température ordinaire et on sépare le précipité de chlorure de sodium qui s'est formé. On évapore le filtrat à sec. La masse cristalline est reprise par 500 ml d'éthanol. La solution méthanolique est transférée dans un autoclave; on y ajoute du nickel de Raney; on purge à l'azote et on effectue l'hydrogénation sous une pression de 100 kg/cm2 à 70 °C. L'absorption est théorique en 12 h. On laisse ensuite reposer le mélange pendant 1 nuit, puis sépare le catalyseur qu'on lave à plusieurs reprises avec du méthanol. Les solutions de lavage sont ajoutées au filtrat et l'ensemble des solutions est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu sec pesant 65 g. On purifie le produit brut par distillation sous pression réduite. On récupère ainsi 38,2 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-aminopipéridine distillant à 140°C sous 0,05 mmHg. La pureté de l'amine est déterminée par titration protométrique. Elle est supérieure à 99%.

Le rendement de la réduction catalytique est de 65,0% de la théorie.

Stade E

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-N-(o-aminobenzamido)-pipéridine.

On dissout 8,5 g d'anhydride isatoïque dans 25 ml de diméthylformamide et, après complète dissolution, on ajoute par petites fractions une solution de 12,4 g de l-[2-(2,6-diméthyl-phénoxy)éthyl] 4-aminopipéridine dans 60 ml de méthanol. On chauffe le mélange réactionnel à 45-50 °C pendant 5 h jusqu'à cessation du dégagement de gaz carbonique. On verse ensuite le mélange dans 210 ml d'eau glacée. Il précipite un résidu huileux. On alcalinise la suspension par addition d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 9. Après repos en glacière, la fraction insoluble cristallise. On sépare les cristaux par filtration, les essore, les lave à l'eau et les sèche sous vide. On obtient ainsi 16,2 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-N-(o-amino-benzamido)pipéridine fondant à 138 °C.

10

15

2»

25

30

35

40

45

50

55

60

65

La pureté déterminée par titration protométrique est de l'ordre de 100%.

Stade F

l-[2-(2,6-Diméthylphénoxy)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine.

On dissout 2,8 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-N-(o-aminobenzamido)pipéridine dans 30 ml d'acide formique et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. On laisse ensuite refroidir et on distille l'excès de réactif sous vide. On recueille un résidu huileux que l'on reprend dans 5 ml d'une solution aqueuse 2N de soude et quelques millilitres d'éther. Le résidu cristallise rapidement et on sépare les cristaux par filtration; on les essore, les lave à l'eau puis à l'éther et les sèche. On obtient ainsi 1,9 g de l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 114°C.

En vue de l'analyse le produit est recristallisé de l'isopro-panol par chaud et froid. On obtient 1,6 g de produit analytique fondant à 118 °C. Le rendement global en produit pur s'élève donc à 55%.

La l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine est soluble dans l'acide chlorhydrique 0,1N ajouté en quantité stoechiométrique. La solution chlorydrique amenée à sec fournit le chlorydrate.

Analyse pour C23H27N3O2 = 377,48

C

H

N%

Calculé :

73,15

7,29

10,92

Trouvé:

73,18

7,21

11,14

Exemple 2

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane et du bromure de 3-phényl propyle, on obtient la l-(3-phénylpropyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazo-line 3-yl]pipéridine dont le point de fusion est de 107-108 °C.

Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique. Par évaporation, on isole le méthane sulfonate.

Analyse pour C22H25N3O = 347,76

C

H

N%

Calculé:

76,05

7,25

12,09

Trouvé:

76,21

7,53

12,16

Exemple 3

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane et du bromure de phénéthyle, puis en utilisant l'anhydride 6-méthoxyisatoïque, on obtient finalement la l-(2-phényléthyl) 4-[4-oxo 6-méthoxy-[3H]-quinazoline 2-yl]pipéridine dont le point de fusion est de 124 °C (isopropanol).

Analyse pour C22H25N3O2 = 363,46

C

H

N%

Calculé:

72,70

6,93

11,56

Trouvé:

72,90

6,88

11,49

Le composé est soluble dans l'acide méthanesulfonique 0,1N en quantité stoechiométrique en présence de propylèneglycol.

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Exemple 4

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure de phénéthyle et du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodé-cane, puis en faisant réagir l'anhydride 6-chloro-isatoïque, on obtient finalement la l-(2-phényléthyl) 4-[4-oxo 6-chloro-[3H> quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 160-162 °C après recristallisation de l'isopropanol.

Le composé est soluble dans la quantité juste calculée d'acide méthanesulfonique 0,1N en milieu aqueux.

Analyse pour C21H22CIN30 — 367,88

C

H

N

Cl%

Calculé :

68,56

6,03

11,42

9,64

Trouvé:

68,57

5,89

11,32

9,57

Exemple S

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure ou du chlorure de benzyle et du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane, on obtient la 1-benzyl 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 147 °C après recristallisation de l'éther.

Le composé est soluble dans les solutions aqueuses d'acide méthanesulfonique.

Analyse pour C20H21N3O = 319,4

C

H

N%

Calculé :

75,21

6,63

13,15

Trouvé :

74,83

6,65

13,10

Exemple 6

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure de phénéthyle et du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane, puis de l'anhydride isatoïque, on obtient la l-(phényéthyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 145 °C (isopropanol).

Le produit est soluble dans les solutions aqueuses d'acide méthanesulfonique.

Analyse pour C21H23N3O = 333,43

C

H

N%

Calculé :

75,65

6,95

12,60

Trouvé :

75,40

6,87

12,53

Exemple 7

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure de p-fluorophénéthyle et du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spiro-décane, on obtient la l-[2(4-fluorophényléthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 179-180 °C (isopropanol).

Analyse pour C21H22FN30 = 351,43

C H N%

Calculé: 71,77 6,31 11,96 Trouvé: 71,48 6,36 11,92

Exemple 8

3-[2(2,6-Diméthylphénoxy)éthylpipéridinyl-4] 2-(méthyl 4-oxo-[3H]-quinazoline.

Au départ de la l-[2-(2,6-diméthylphénoxy)éthyl] 4-aminopipéridine obtenu au stade D de l'exemple 1 et de 4,95 g t

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5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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B

d'acétylanthranile, on obtient après l'/2h à 135 °C la 3-[(2,6-diméthylphénoxy)éthylpipéridyl-4] 2-méthyl-[3H]-4-oxo-quinazoline qu l'on transforme en dichlorydrate fondant à 205 °C après recristallisation de l'éthanol.

Le dichlorydrate est soluble dans l'eau.

Analyse pour C24H29N3O2, 2C1H = 464,44

C

H

N

Cl%

Calculé :

62,06

6,73

9,05

15,27

Trouvé:

61,77

6,67

9,05

15,52

Le dichlorydrate retient 3% d'eau de cristallisation.

Exemple 9

3-(Pipéridinyl-4)-[3H]-4-oxoquinazoline.

Au départ de la 4-benzylamino l-(o-aminobenzoyl)pipéridine formée intermédiairement dans la synthèse de la 1-benzyl 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine décrite à l'exemple 5, on procède à une débenzylation par hydrogénation catalytique en présence de palladium pour obtenir la 4-amino l-(o-aminoben-zoyl)pipéridine que l'on cyclise en 3-(pipéridyl-4) 4-oxo-[3H]-quinazoline par chauffage dans l'acide formique.

La 3-(pipéridyl-4) 4-oxo-[3H]-quinazoline est purifiée par recristallisation de l'acétonitrile. Le composé est soluble lentement dans l'eau à pH 9. Il est soluble dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorydrique.

Analyse pour C13Hi5N30 — 229,28

C H N%

Calculé: 68,10 6,59 18,32

Trouvé: 68,10 6,70 17,90

Exemple 10

l-(2(4-Oxo-[3H]-quinazoline 3-yl)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazo-line 3-yl]pipéridine.

En opérant comme au stade A de l'exemple 1 au départ de 11 g de la 3-(pipéridyl-4) 4-oxo-[3H]-quinazoline et de 12,4 g de bromure de 2-(4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl)éthyle, on obtient la l-[2-(4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline

3-yl]pipéridine avec un rendement de 47%. Ce composé est soluble dans les solutions diluées d'acide chlorhydrique.

Exemple 11

1 [2-(Indolyl-3)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine.

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5 stades A et B, on obtient la 1-benzyl 4-aminopipéridine que l'on soumet à l'action de l'anhydride acétique pour former la 1-benzyl 4-acétyl-aminopipéridine, puis soumet celle-ci à une hydrogénolyse en présence de charbon palladié. On obtient ainsi la 4-acétylamino-pipéridine que l'on condense, selon le mode opératoire du stade A de l'exemple 1, avec le bromure d'(indolyl-3)éthyle pour former la l-[(indolyl-3)éthyl] 4-acétylaminopipéridine, hydrolyse celle-ci en milieu acide pour obtenir la l-[(indolyl-3)éthyl]

4-aminopipéridine, condense celle-ci avec l'anhydride isatoïque, selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade E, pour former l'anthranilamide correspondant que l'on cyclise en quinazoline, en utilisant un mélange d'acide formique et d'orthoformiate d'éthyle.

La l-[2-(indolyl-3)éthyl] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéri-dine fond à 189-190 °C (méthanol).

Elle soluble dans une solution aqueuse diluée d'acide méthanesulfonique.

Analyse pour Q3H24N4O = 372,47

C H N%

Calculé: 74,16 6,50 15,04 Trouvé: 74,07 6,45 14,98

Exemple 12

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure du phénylbutyle et du 1,4-dioxa 8-aza-[4,5]-spirodécane, on obtient la l-(4-phénylbutyl) [4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipé-ridine fondant à 116-118 °C (isopropanol).

Analyse pour C^HjyNjO -= 361,49

C H N%

Calculé: 76,42 7,53 11,62 Trouvé: 76,30 7,53 11,51

Exemple 13

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du [3(m-trifluorométhy]phényl)propyl-2] 1,4-dioxa 8-azaspirodécane, on obtient la dl [3-(m-trifluorométhyIphényl)propyl-2] 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine fondant à 144-146 °C après recris-tallisation de l'isopropanol.

Le composé est soluble dans les solutions aqueuses diluées d'acide méthanesulfonique.

Analyse pour C^H^^^O = 415,44

C H N%

Calculé: 66,50 5,82 10,11 Trouvé: 65,84 6,11 10,01

La l-[3-(m-trifluorométhylphényl)propyl-2] 1,4-dioxa 8-azaspirodécane de départ est obtenu en condensant le 1,4-dioxa 8-azaspirodécane avec la (m-trifluorométhylbenzyl)méthylcétone pour former l'énamine correspondante que l'on réduit en 1-[3-(m-trifluorométhylphényl)propyl-2] dioxaazaspirodécane à l'aide du borohydrure de sodium en milieu aqueux.

Exemple 14

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ du bromure de 4-trifluorométhyl 3-phénylbutyle et de 1,4-dioxa 8-azaspirodécane, on obtient finalement la l-(4-trifluorométhyl

3-phénylbutyl) 4-[4-oxo-[3H]-quinazoline 3-yl]pipéridine sous forme d'hémihydrate fondant à 128-129 °C après recristallisation de l'isopropanol.

Le composé de départ est obtenu comme suit:

Stade A

4-Trifluoro 3-phénylbut 3-énoate d'éthyle

Dans un ballon à trois tubulures, on introduit successivement 10,79 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium et quelques millilitres de diglyme préalablement séché sur tamis moléculaire, puis lentement une solution de 42 g de diéthoxyphosphono-acétate d'éthyle dans 270 ml de diglyme, en veillant à ce que la température du milieu ne dépasse pas 35 °C. L'addition prend environ lVfch. On laisse sous agitation jusqu'à fin de dégagement d'hydrogène. On coule alors dans le milieu limpide une solution de 26 g de a, a, a-trifluoroacétophénone dans 330 ml de diglyme. On laisse la suspension formée en contact pendant 1 h, puis on porte au reflux du solvant pendant 8 h au bain d'huile sous agitation. On laisse reposer 1 nuit, puis chauffe à nouveau au reflux dans les mêmes conditions pendant 8 h. On laisse le

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mélange refroidir au bain de glace, puis on coule très lentement sous atmosphère inerte 230 ml d'eau, en maintenant la température interne en dessous de 10 °C. On obtient ainsi une solution limpide qu'on épuise à 2 reprises avec 200 ml d'éther. Les phases étherées sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec.

On obtient ainsi un résidu de produit brut pesant 47,7 g.

On le purifie par distillation fractionnée. On obtient ainsi le 4-trifluoro 3-phénylbut 3-énoate d'éthyle sous forme d'un liquide incolore distillant à 60-66 °C sous 0,05 mmHg (rendement 30,6 g).

Stade B

4-Trifluoro 3-phénylbutyrate d'éthyle.

On charge dans un autoclave 30 g de 4-trifluoro 3-phénylbut

3-énoate d'éthyle dans 110 ml d'éthanol, puis 1,5 g de charbon palladié à 5%. On purge le milieu à l'azote, puis on effectue l'hydrogénation sous 4 kg/cm2 à 40-60 °C. Au bout de 3 h l'absorption d'hydrogène est terminée. On laisse le mélange reposer

1 nuit, puis on sépare le catalyseur qu'on lave à l'éthanol. Les solutions éthanoliques sont évaporées à sec, donnant un résidu huileux pesant 28 g. Le 4-trifluoro 3-phénylbutyrate d'éthyle est un liquide épais soluble dans l'éthanol. Il est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

Stade C

4-Trifluoro 3-phénylbutanol

On introduit dans un ballon à trois tubulures 60 ml d'éther, puis en refroidissant à —10° 5,95 g d'aluminohydrure de lithium avec précaution. Une fois le mélange homogène, on ajoute très progressivement 26 g de 4-trifluorométhyl 3-phénylbutyrate d'éthyle en solution dans 60 ml d'éther tout en maintenant la température en dessous de 0°C.

On laisse ensuite sous agitation pendant 1 h à 0°C. On laisse le mélange revenir à température ordinaire. On hydrolyse l'excès de réactif par addition de 40 ml d'une solution d'acide tartrique, puis 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre l'insoluble, puis sépare la phase éthérée qu'on lave à l'eau, sèche et évapore à sec.

On recueille ainsi un produit huileux pesant 18,3 g. Le 4-trifluorométhyl 3-phénylbutanol est purifié par distillation fractionnée. (Rendement 85,5%).

Le produit pur distille à 126-129 °C sous 18 mmHg.

Stade D

4-Trifluoro 3-phényl 1-bromobutane.

On introduit dans un récipient 18 g de 4-trifluoro 3-phénylbutanol et 100 ml d'éther. On plonge le récipient au bain d'eau glacée et on coule lentement une solution de 11,7 g de tribro-mure de phosphore dans 40 ml d'éther, en maintenant la température entre 0 et 5°C. On laisse après addition la température du milieu revenir vers 20 °C. Après 1 h de contact, on verse le mélange sur la glace pilée. On épuise la suspension à plusieurs

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reprises avec 50 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, lavées à l'eau, séchées et amenées à sec.

On obtient ainsi 15,8 g de 4-trifluoro 3-phényl 1-bromobutane qu'on utilise en totalité tel quel pour la suite de la synthèse.

Etude pharmacologique des composés de formule I:

a) Détermination de la toxicité aiguë.

La toxicité aiguë des composés a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche Swiss, pendant 20 g environ, qui reçoivent des doses croissantes du produit à essayer par voie intra-péritonéale. Les doses administrées s'échelonnent entre 25 et 200 mg/kg. Les animaux sont gardés en observation pendant 8 j, et les morts .sont dénombrés.

La dose létale moyenne calculée graphiquement est en général comprise entre 50 et 100 mg/kg. Toutefois certains composés n'entraînent pas de mortalité à 100 mg/kg. Les symptômes toxiques sont la sédation, puis des convultions.

b) Détermination de l'effet hypotenseur.

L'activité hypotensive des composés a été déterminée chez des chiens préalablement anesthésiés au Nembutal, la pression carotidienne et le rythme cardiaque sont enregistrés avant injection intraveineuse du produit essayé et pendant une période s'étendant pendant 4 h après l'injection.

Des doses de 0,4 et 1 mg/kg entraînent une baisse de 20% de la pression artérielle moyenne sans affecter le rythme cardiaque.

A la dose de 2mg/kg la pression artérielle moyenne est abaissée d'environ 30 à 35 mmHg et le rythme cardiaque est diminué d'environ 30%. La durée de cette dose est d'au moins 4 h.

A cette dose le volume respiratoire est à peine diminué ou au contraire pour certains produits sensiblement augmenté (50% pendant plus d'1 h).

L'activité hypotensive a été également étudiée sur des chiens rendus hypertendus par néphrosclérose.

A la dose de lmg/kg par voie intraveineuse, on constate une augmentation fugace de la pression artérielle suivie d'une baisse importante durant plus de 4 h. Le rythme cardiaque est également augmenté.

Les modalités d'action des composés ont été en outre étudiés en présence des principaux médiateurs chimiques (adrénaline, sérotonine, histamine, DMPP). La plupart de ces médiateurs ont leur action sur la pression artérielle du chien partiellement ou totalement inhibée par injection des produits de formule I.

c) Recherche d'un effet neurologique.

Chez la souris une dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale entraîne une légère ptôsis. A la dose de 20 mg/kg, on constate une réduction légère du tonus musculaire et des réflexes. La démarche est légèrement titubante. Une dose de 50 mg/kg entraîne des convulsions. La motricité est à peine diminuée.

Chez le rat à la dose de 50 mg/kg, on constate l'apparition de tremblements convulsifs, la motricité et la respiration sont un peu diminuées. Il apparaît une ptôsis.

Ainsi qu'il ressort de l'étude faite sur ces deux espèces, le tableau neurologique est très discret et les symptômes dus à une action sur le système nerveux central n'apparaissent qu'aux doses subtoxiques.

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