CA1103671A

CA1103671A - Procede de preparation de nouvelles quinazolinones

Info

Publication number: CA1103671A
Application number: CA282,619A
Authority: CA
Inventors: Michel Laubie; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-13
Publication date: 1981-06-23
Also published as: CH625518A5; SU751324A3; FR2361385B1; DE2731299A1; ES472563A1; US4166117A; FR2361385A1; BE856784A; NL7707785A; JPS5334784A; OA05707A; GB1583753A; ES460699A1

Abstract

L'invention se rapporte à des nouvelles quinazolinones substituées à l'azote par un radical (pipéridyl-4) de formule générale I: (I) dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur, R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur, R est un radical alcoylène éventuellement substitué, X est de l'oxygène, du soufre ou un radical imino, A est un radical phényle, thiényle ou hétérobicyclique que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en des isomères optiques lorsque la molécule renferme au moins un atome de carbone asymétrique. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment des propriétés hypotensives prononcées. Ils manifestent - même par voie intraveineuse - une toxicité réduite et de ce fait leur marge thérapeutique est importante.

Description

7~

La presente invention a pour objet de nouvelles quinazolinones substituees a l'azote. Elle a plus particu-lièrement pour objet des N-piperidinoquinazolones de formule generale I: ::
o (R ) ~ N - R - X - Ar (I) dans laquelle Ar represente un radical phenyle, un radical thienyle, un radical phenyle substitue de formule gene-rale:

~( D ) m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyl inferieur, un alcoxy inferieur, un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoylthio inferieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radical nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di (alcoyl inferieur) amino, acylamino infe-rieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino) sulfonyl, di (alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl inferieur, amino-carbonyl, cyano ou trifluoromethyl, m est un nombre entier variant de 1 a 5, ou Ar est un radical heterobicyclique de formule ;
g~nerale:

(R') ~ ~ A

dans laquelle R' est un hydroxyle, un alcoyl infe-rieur, un alcoylene dioxyg un atome d'halogene, un radical trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro, amino, aryl ou aryl alcoyl inf~rieur.

~3~7~

Z represente -N -, A est un groupe methylidene non substitue ou substitu~ par un radical alcoyle inferieur, B est un groupe imino -NH-, E est un groupe carbonyle et p est egal à 1, ou Z represente NH, A et B forment ensemble un groupe ethylene, E represente un radical methylene et p est egal a 0 ou a 1, ou bien Z represente NH, E represente un groupe methylène, p est egal a 0 ou 1, A represente un groupe carbonyl et B represente ~NH- ou -CH2- ou bien A et B forment ensemble un groupe ethylene, X represente de l'oxygene, du soufre~ un radical imino de formule generale -N-dans laquelle y represente de l'hydrog~ne, un radicalalcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical alcoyl carbonyl inferieur, un radical methylene ou une liaison directe carbone-carbone, R represente un radical alcoylene ayant de 1 a 4 ~
atomes de carbone eventuellement substitu~ par un radical :
alcoyle inferieur ou un radical trifluoromethyle, Rl est de l'hydrogene ou un radical alcoyle infe-rieur, R2 reprêsente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, n et n' des nombres entiers variant de 0 a 3, ainsi que les sels des composes de Formule gen~rale I
avec un atide mineral ou organique, de preference un acide therapeutiquement compatible.
Le procede pour la preparation des composes I est caracterise en ce que l'on soumet une piperidone bloquee de formule generale II:

367~

~ O ~ R"
HN X (II) O - R"' Rl dans laquelle R" et R"'sont des radicaux alcoyle : identiques ou differents ou bien R" et R"' forment ensemble un : radical alcoylene ayant de 2 à 4 atomes de carbone a l'action d'un ester d'arylalcoyle de formule g~n~rale III: -Ar - X - R - Y (III) dans laquelle Ar, X et R sont d~finis comme prece-dement, et Y est un atome d'halogene ou le radical acyle d'un acide alcoyl ou arylsulfonique pour former une arylalcoyl piperidine de formule generale IV:
OR"
Ar - X - R - N ~ (IV) OR"' Rl ` ~.
dans laquelle la definition des substitu~nts Ar, X, R, Rl, R' et R" demeure inchang~e, :
soumet celle-ci ~ une hydrolyse acide ou a un echange de fonction avec un derive carbonyl~ pour obtenir l'arylalcoyl piperidone de formule generale V:

Ar - X - R - N ~ O (V) ;~
\~ ~,,:
Rl dans laquelle les substituants Ar, X, R et Rl sont definis comme precedemment, condense celle-ci avec l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondante de formule generale VI:

3fi7~L

Ar - X - R - N ~ NOH (VI) ~1 reduit celle-ci par action d'un reducteur metalliqu~
ou d'un hydrure mixte de metal alcalin pour former la 4-amino-piperidine de formule generale VII:

Ar - X - R - N ~ NH2 (VII) \+/ :
Rl dans laquelle les substituants Ar, X, R et Rl sont ~ ' definis comme precedemment puis condense celle-ci avec un anhydride isatoïque de formule generale VIII:

1~ ~, .
(R' );~N~O (VIII) H ' dans laquelle le substituant R' et n sont definis comme precedemment ,~
pour obtenir l'anthranilamide substitue de formule generale IX:

Ar - X - R N ~ NH CO ~
~ 2HN ~ (Rl~n (IX) que l'on cyclise par action d'un acide alcoyl car- , boxylique ou un de ses derives fonctionnels, de formule gene-rale X:
R2 ~ COOH (X) dans 'laquelle R2 est defini comme precedemment pour obtenir la quinazoline N-substituee de formule 3~

generale I:
o Rl R2 ~ (R~)n (I) dans laquelle les substituants Ar, X, R, Rl, R2, R' et n gardent les significations fournies anterieurement.
Selon les modalites particulieres d'execution, le procede peut encore être defini comme suit:
a) l'ester d'arylalcoyle de formule generale III est .
un chlorure, un bromure, un methane sulfonate ou un paratoluène sulfonate, b) la condensation de la piperidone bloquee de formule generale II avec l'ester d'arylalcoyle de formule gene-rale III est effectuee dans un solvant oxygene comme un ester d'acide alcoylcarboxylique, un ether lineaire ou cyclique ou un ~ :
solvant carbonyle comme unedialcoylcetone, c) la condensation de la piperidone bloquee de formule generale II avec l'ester d'arylalcoyle de formule gene-rale III est effectuee en presence d'un agent capable de fixer les protons comme par exemple une dialcoylamine, une trialcoyl-amine, une base pyridique, le dimethylacetamide ou un agent 20 mineral comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou de ~;
metal alcalino-terreux, ` .
d) l'hydrolyse de la fonction cetal est effectuee par un acide mineral ou organique, ou par echange de fonction avec un acide carbonyle comme par exemple l'acide glyoxalique, l'acide pyruvique ou l'acide ~-cetolevulinique, e) l'oximation de la pip~ridone de formule gen~rale V est effectuee par l'hydroxylamine en milieu acide, f) la reduction de l'oxime de formule g~nerale VI

~36~3L

est effectuee par un hydrure mixte de metal alcalin comme par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou par un reduc-teur metallique comme par exemple l'hydrogène en presence de Nickel de Raney, g) la condensation de la 4-aminopiperidine de for-mule generale VII avec l'anhydride isatoique de formule gene-rale VIII est effectuêe dans un solvant polaire aprotique comme par exemple la pyridine, le dimethyl formamide, le dimethyl-acetamide, le dimethyl sulfoxyde ou l'hexamethyl phosphorotri-amide, h) la cyclisation de l'anthranilamide de formulegenerale IX est effectuee par chauffage au-dessus de 100 avec un acide de formule generale R2COOH.
Il est egalement possible de preparer les composes de ;
formule genêrale I en soumettant une N-benzylpiperidine de formule generale XI:
O Rl :
(R')n ~ ~ N ~ CH2C6H5 (Xl) dans laquelle la definition des substituants R', Rl 9 R2 et n demeure inchangee a une debenzylation par acidolyse ou par hydrogena-tion catalytique pour former la piperidine de formule generale XII:
0 Rl (R')n ~ ~ (XII) dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee 36~

que l'on condense avec un ester d'aralcoyle de formule genêrale XIII:
Ar - X - R - Z (XIII) dans laquelle Z est un atome d'halogene ou un reste d'ester aisement clivable pour former le dérive de formule generale I:

(R~ R - X - Ar (I) dans laquelle la definition des substituants demeure !
inchangee.
Il est egalement possible de pr~parer des composes de .
formule generale I pour lesquels R2 est un radical alcoyle :
inferieur en utilisant un anthranile substitue de formule gene-rale VIII':
O

(R') ~ N ~ R2 (VIII ' ) dans laquelle R' et n sont definis comme precedemment et R2 est un radical alcoyle inferieur pour former l'anthranil-amide de formule generale IX':
Rl Ar - X - R - N ~ H - C0 R2HN ~ (Rl)n (IX') que l'on cyclise par chauffage.
L'invention s'etend encore a l'obtention des formes optiquement actives des composes de formule generale I lorsque la molecule comporte au moins un atome de carbone asymetrique.
En outre lorsque Rl est un radical alcoyl inferieur, l'atome de ~367~L

carbone en 4 du noyau piperidique est asymetrique et donne lieu à la formation d'isomères geometriques qui peuvent être separes et isoles.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs selsd'addition avec un acide mineral ou organic,ue se caracteri-sent par des proprietes pharmacologiques interessantes notam-ment des proprietes hypotensives prononcees. Ils manifestent -même par voie intraveineuse - une toxicite reduite et de ce fait leur marge therapeutique est importante.
Ils trouvent de ce fait un emploi en therapeutique humaine ou animale comme medicament de l'hypertension. A la difference d'autres 4-aminopiperidines decrites anterieurement dans la litterature ils n'entra~nent pas de d~pression du t centre respiratoiret ils ne sont pas analgesiques et leur action n'est pas inhibee par les antagonistes de l'action de la morphine.
Parmi les composes de formule generale I on peut encore distinguer les sous-groupes suivants et notamment: -a) les derives pour lesquels Ar represente un radi-cal thienyle, repondant a la formule generale (IA):

~ A) dans laquelle les substituants R', Rl, R2, R, X et n sont definis comme precedemment, et X est attache au noyau thienyle par l'interme-diaire du carbone 2 ou du carbone 3, b) les derives phenyles de formule ganerale (IB):

- ~ ; ,. , . , : . , , . , :1 , .
. . . . .. . . ... . .. . .

~36~ ~

R - X ~ (IB) dans laquelle la definition des substituants R', R, Rl, R2, D et X demeure celle fournie ci-dessus et m' represente un nombre entier variant de 0 a 5 et plus particulierement - la dl 1-(4-trifluoro 3-phenyl butyl) 4-~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine, - la 1-(2-phenylbutyl) 4- ~-oxo ~ ~7 quinazoline 3-y ~ piperidine, lO- la l- ~-(m-trifluoromethylphenyl) propyl- ~ 4-~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperidine, - la 1- ~-(2,6-dimethyl ph~noxy) ethy ~ 4- ~ chloro 4-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperidine, - la dl 1-(2-phenyl 1-m~thyl ethyl) 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine, - la 1-(2-phenylethyl) 4- ~-oxo 6-methoxy ~-~
quinazoline 3-y ~ piperidine, - la 1- ~-(4-fluorophenyl) ethy ~ 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine, 20c) les derives de la quinazolinone de formule generale (Ic):
O O
~ ~N ~ N - R - X - N ~
(R')n ~ ~ N ~ R2 ~ R2l N ~ ~R~)n (IC) dans laquelle les substituants R', Rl, R2, R, X et n sont definis comme precedemment, d) les derives indoliques de formule generale (ID):

:- . - : .: . ~ . . . -~367~

~ N ~ N - R - X ~
(R~)n ~ N R2 R~ H (R~)n (ID) dans laquelle la definition des substituants R', R2, Rl, X et n demeure inchangee, et notamment la 1- ~-(indolyl-3) ethy ~ 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine.
Pour les composes de formule generale ID, la liaison entre le substituant X et le noyau indolique, s'effectue de preference par le carbone en position 2 ou par le carbone en position 3, e) les der;ves benzimidazoliques de formule gen~rale (IE) ~ N ~ N - R - X - N ~
(R')n ~ N R2 R~ 0 ~ N ~ (IE) dans laquelle la definition des substituants R'~ Rl, R2, R, X et n demeure inchangee.
D'une maniere preferee le cycle quinazolinone est non substitue ou substitue par un ou deux substituants. Les quina-zolinones preferees sont celles qui repondent a la formule generale:

dans 'laquelle R~ et R5 representent simultanement ou alternativement un atome d'hydrogene, un atome d'halogène, un radical hydroxy'le, alcoyle inferieur, alcoxy inferieur, aryle, , 67~

arylalcoxy inferieur, trifluoromethyl, nitro, amino, ou bien R4 et R5 representent ensemble un radical alcoylene-dioxy de for-mule ~O~(CH2)q-0- dans laquelle q prend les valeurs 1, 2 ou 3, et R2 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur.
Les exemples qui suivent sont destines a illustrer l'invention. Ils ne la limitent en aucune facon.
Les composes de depart de formule generale III sont deja decrits dans la litterature. Ils peuvent notamment être obtenus selon les procedes decrits dans le brevet belge 835,611.
EXEMPLE I
1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y~7 piperidine Stade A
8- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 1,4-dioxa 8-aza ~, ~ spirodecane.
Dans un ballon a trois tubulures on introduit succes-sivement 83.4 9 de 2-(2,6-dimethylphenoxy) l-bromoethane puis 52 9 de 1,4-dioxa 8-aza ~, ~ spirodecane 1500 ml de methyl isobutyl cetone et 116 9 de carbonate de potassium sec. Le melange est porte au reflux sous agitation pendant 24 heures.
On laisse ensuite refroidir a temperature ordinaire puis le residu insoluble est separe par filtration. Le filtre est rince a trois reprises avec quelques ml de methyl isobutyl cetone. Les phases organiques sont reunies, filtrees a nouveau puis evaporees a sec sous pression r~duite. On obtient un residu sec pesant 113 g environ, forme essentiellement de 8-~-(2,6-dimethyl phenoxy~ ethy ~ 1,4-dioxa 8-aza ~, ~ spiro-decane. On purifie encore le produit par distillation frac-tionnee. Le compose pur bout a 150-155 sous 0.05 mmHg. Le rendemen~ final est de 92.1 g soit 87% de la theorie.

~L~q;3 367~

Stade B
1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ~thy~7 4-oxo piperidine.
On met en suspension les 92.1 9 de 8-~-(2,6-dimethyl phênoxy) ethy~7 1,4-dioxa 8-aza ~,~7 spirodecane obtenus au stade A dans 500 ml d'acide chlorhydrique 4N. On porte au reflux pendant 2 heures puis on laisse refroidir la solution a la temperature ordinaire. On epuise la solution acide a deux reprises avec 50 ml d'ether. La phase aqueuse est ensuite alcalinisee par addition menagee de potasse dilu~e puis epuisee a trois reprises à l'ether. On reunit les phases etherees que l'on seche, filtre et evapore a sec. Le residu sec pese 77.3 9. On le purifie par distillation fractionnee. La 1- ~-(2,6- ~-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-oxo piperidine bout a 150 sous 0.05 mm Hg (rendement 87.5% de la theorie).
Stade C
~ (2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-oximido piperi-dine et son chlorhydrate.
On prepare une solution de 20 g 2 de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml d'eau en ti~dissant puis on ajoute une solution de 74 9 de 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-oxo piperidine obtenue au stade B, dans 50 ml d'ethanol. Le melange est chauffe a reflux du solvant pendant 30 minutes et on obtient une solution limpide. On laisse reposer une heure en glaciere puis on amorce la cristallisation par grattage. On separe la masse cristalline par filtration, on l'essore, la lave avec un m~lange eau-ethanol puis seche en etuve sous vide.
On recupere ainsi 70 9 de 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-oximido piperidine sous forme de chlorhydrate fondant à 226 (rendement 78.5%).
Stade D
1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-amino piperi-dine.

3~7 ~

On met en suspension les 70 9 d'oxime obtenus au stade C dans 250 ml d'ethanol et on ajoute sous agitation et sous refroidissement une solution formee de 5 9 4 de sodium dans 250 ml d'ethanol. Une fois l'addition effectuee le melange est porte au reflux pendant une heure. On laisse ensuite revenir a la temp~rature ordinaire et on separe le pr~-cipite de chlorure de sodium qui s'est forme. On evapore le filtrat a sec. La masse cristalline est reprise par 500 ml d'ethanol. La solution methanolique est transferee dans un autoclave; on y ajoute du Nickel de Raney, on purge a l'azote et on eFfectue l'hydrogenation sous une pression de 100 Kg (cm2 à 70. L'absorption est theorique en 12 heures. On laisse ensuite reposer le melange pendant une nuit puis separe le catalyseur qu'on lave a plusieurs reprises avec du methanol.
Les solutions de lavage sont ajoutees au filtrat et l'ensemble des solutions est evapore a sec sous pression reduite. On obtient ainsi un residu sec pesant 65 9. On purifie le produit brut par distillation sous pression reduite. On recupere ainsi 38 9 2 de 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy ~ ethyl 4-amino piperidine distillant a 140 sous 0.05 mm Hg. La purete de l'amine est determinee par titration protemetrique. Elle est superieure a 99%.
Le rendement de la reduction catalytique est de 65.0%
de la th~orie.
Stade E
_ 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ~thy ~ 4-N-(O-amino-benzamido) piperidine.
On dissout 8 9 5 d'anhydride isatoïque dans 25 ml de dimethyl formamide et apres comp1ete dissolution on ajoute par petites fractions une solution de 12 9 4 de 1-~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-amino piperidine dans 60 ml de methanol. On chauffe le melange reactionnel ~ 45-50 pendant 5 heures jusqu'a cessation du degagement de gaz carbonique. On verse ensuite le melange dans 210 ml d'eau glacee. Il precipite un residu huileux. On alcalinise la suspension par addition d'hydroxyde de sodium jusqu'a obtention d'un pH de 9. Apres repos en glaciere, la fraction insoluble cristallise. On separe les cristaux par filtration, les essore, les lave ~
; l'eau et les sèche sous vide. On obtient ainsi 16 9 2 de 1-~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4-N(O.aminobenzamido) piperi-dine fondant a 138.
La purete determinee par titration protometrique est de l'ordre de 100%.
Stade F
1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine.
On dissout 29 8 de 1- ~-(2,6-dimethyl ph~noxy) ethyl~
4-N(O.aminobenzamido) piperidine dans 30 ml d'acide formique et on chauffe le melange au reflux pendant 7 heures. On laisse ensuite le melange refroidir et on distille l'excès de reactif sous vide. On recueille un residu huileux que l'on reprend dans 5 ml d'une solution aqueuse 2N de soude et quelques ml d'ether. Le residu cristallise rapidement et on separe les cristaux par filtration; on les essore, les lave à l'eau puis l'ether et les sèche. On obtient ainsi 1 9 9 de 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ pipe-ridine fondant a 114.
En vue de l'analyse le produit est recristallise de l'isopropanol par chaud et froid. On obtient 1.6 9 de produit analytique fondant a 118. Le rendement global en produit pur s'eleve donc a 55%.
La 1- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethy~7 4- ~-oxo ~ ~ -167~L

quina~oline 3-y ~ piperidine est soluble dans l'acide chlorhy-drique N/10 ajoute en quantite stoechiometrique. La solution chlorhydrique amenee a sec fournit le chlorhydrate.
Analyse C23H27N32 ~ 377-48 C H N%
Calcule73.15 7.29 10.92 Trouve 73.18 7.21 11.14 EXEMPLE II
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du 1,4-dioxa 8-aza ~, ~ spirodecane et du bromure de 3-phenyl propyle on obtient la 1-(3-phenyl propyl) 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine dont le point de fusion est de 107 - 108.
Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulfonique. Par evaporation on isole le methane sulfonate.
Analyse C22H25N3 _ 347-76 C H N%
Calcule76.05 7.25 12.09 Trouve76.21 7.53 12.16 EXEMPLE III
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du l,4-dioxa 8-aza ~, ~ spirodecane et du bromure de phenethyle puis en utilisant l'anhydride 6-methoxy isatoïque on obtient finalement la 1-(2-phenyl ethyl) 4- ~-oxo 6-methoxy ~;
quinazoline 3-y ~ piperidine dont le point de fusion est de 124 (isopropanol). r Analyse C22H25N32 - 363-46 C H N%
Calcule72.70 6.93 11.56 Trouve72.90 6.88 11.49 6~

Le compose est soluble dans l'acide methane sulfo-nique N/10 en quantite stoechiometrique en presence de propy-lene glycol.
EXEMPLE IV
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure de phenethyle et du 1,4-dioxa 8-aza ~, spirodecane, puis en faisant reagir l'anhydride 6-chloro-isatoïque, on obtient finalement la 1-(2-phenyl ethyl) 4- ~-oxo 6-chloro ~ ~ quinazoline 3-y ~ pip~ridine fondant a 160 -162 apres recristallisation de l'isopropanol.
Le compose est soluble dans la quantite juste calcu-lee d'acide methane sulfonique N/10 en milieu aqueux.
Analyse C21H22Cl N30 367-88 C H N Cl%
Calcule68.56 6.03 11.42 9.64 Trouve68.57 5.89 11.32 9.57 EXEMPLE V
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure ou du chlorure de benzyle et du l,4-dioxa 8-aza ~, ~ spirodecane, on obtient la l-benzyl 4- ~-oxo ~ ~
quinazoline 3-y ~ piperidine fondant a 147 apres recristalli-sation de l'ether.
Le compose est soluble dans les solutions aqueuses d'acide methane sulfonique.
Analyse C20H2~N30 - 319-4 C H N%
Calcule75.21 6.63 13.15 Trouve74.83 6.65 13~10 EXEMPLE VI
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure de phenethyle et du 1,4-dioxa 8-aza ~, ; .:

67~
spirodecane puis de l'anhydride isatoique on obtient la 1-(phenylethyl) 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperidine fondant ~ 145 -(isopropanol).
Le produit est soluble dans les solutions aqueuses d'acide methane sulfonique.
Analyse C21H23N3 - 333-43 C H N%
Calcule75.656.~5 12.60 Trouve 75.406.87 12.53 -EXEMPLE ~II
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure de p-fluoroph~nethyle et du 1,4-dioxa 8-aza , ~ spirodecane on obtient la 1- ~-(4-fluorophenyl) ethy ~ 4-~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperidine fondant a 179 - 180 (isopropanol).
- AnalYseC21H22FN3 - 351.43 C H N%
Calcule71.776.31 11.96 TrouYe 71.486.36 11.92 EXEMPLE VIII
3- ~-(2,6-dimethyl phenoxy) ethyl piperidinyl- ~ 2-methyl 4-oxo ~7 quinazoline Au depart de la 1- ~-(2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 4-amino piperidine obtenu au stade D de l'exemple I et de 4 9 95 d'acetyl anthranile on obtient apres lh30 à 135 la 3- ~2,6-dimethyl phenoxy) ethyl piperidyl- ~ 2-methyl ~ ~ 4-oxo quina-zoline que l'on transforme en dichlorhydrate fondant a 205 apres recristallisation de l'ethanol.
Le dichlorhydrate est soluble dans l'eau.
Analyse C H N 0 , 2ClH ~ 464.44 Ei7~

C H N Cl%
Calcule62.06 6.73 9.0S 15.27 Trouve61.77 6.67 9.05 15.52 Le dichlorhydrate retient 3% d'eau de cristallisa-tion.
EXEMPLE IX
3-(piperidinyl-4) ~ ~ 4-oxo quinazoline .. _ .. ....
Au d~part de la 4-benzylamino l-(o.aminoben~oyl) piperidine formee intermediairement dans la synthese de la 1-benzyl 4- ~-oxo ~ ~ quinazolinyl- ~ piperidine decrite a l'exemple V on procede a une debenzylation par hydrogenation catalytique en presence de palladium pour obtenir la 4-amino 1-(o.aminobenzoyl) piperidine que l'on cyclise en 3-(piperidyl-4) 4-oxo ~ ~ quinazoline par chauffage dans l'acide formique.
La 3-(piperidyl-4) 4-oxo ~ ~ quinazoline est puri-fiee par recristallisation de l'acetonitrile. Le compose est soluble lentement dans l'eau a pH 9. Il est soluble dans une solution aqueuse diluee d'acide chlorhydrique.
Analyse ClBHlSN30 = 229-2 C H N%
Calcule68.10 6.59 18.32 Trouve68.10 6.70 17.90 EXEMPLE XI
1- ~-(indolyl-3) ethy ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperi-dine En ut-ilisant le mode operatoire de l'exemple V stades A et B on obtient la l-benzyl 4-amino piperidine que l'on soumet a l'action de l'anhydride acetique pour former la 1-benzyl 4-acetyl amino piperidine puis soumet celle-ci a une ~ `-hydrogenolyse en presence de charbon palladie. On obtient ainsi la 4-acetylamino piperidine que l'on condense selon le mode operatoire du stade A de l'exemple I avec le bromure , , , , . :: . , 3~7~
d'(indolyl-3) ~thyle pour former la 1- ~indolyl-3) ethy ~ 4-acetyl amino piperidine, hydrolyse celle-ci en milieu acide pour obtenir la 1- ~ndolyl-3) ~thy ~ 4-amino piperidine, con-dense celle-ci avec l'anhydride isatoïque selon le mode op~ra-toire de l'exemple I stade E pour former l'anthranilam;de correspondant que l'on cyclise en quinazoline en utilisant un melange d'acide formique et d'orthoformiate d'ethyle.
La 1- ~-tindolyl-3) ethy ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y~7 piperidine fond a 189 - 190 (methanol).
Elle est soluble dans une solution aqueuse diluee d'acide methane sulfonique.
Analyse C23H24N4 - 372-47 C H N%
Calcule74.16 6.50 15.04 Trouve74.07 6.45 14.98 EXEMPLE XII
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure de phenyl butyle et du 1,4-dioxa 8-aza ~, ~
spirodecane, on obtient la 1-(4-phenyl butyl) ~-oxo ~ ~ quina-zoline 3-y ~ piperidine fondant ~ 116 - 118 (isopropanol).
Analyse C23H27N3 - 361-49 C H N%
Calcule76.42 7.53 11.62 Trouve76.30 7.53 11.51 EXEMPLE XIII
En utilisant le mode op~ratoire de l'exemple I au depart du ~-(m.trifluoromethyl phenyl) propyl- ~ 1,4-dioxa 8-aza spirodecane, on obtient la dl ~-(m.trifluoromethyl phenyl) propyl- ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperidine fondant a 144 - 146 apres recristallisation de l'isopropanol.
Le compose est soluble dans les solutions aqueuses , ,. ';

367~L

diluees d'acide methane sulfonique.
AnalYSe C23H24F3N3 ~ 415-44 C H N%
Calcule 66.50 5.82 10.11 Trouve 65.84 6.11 10.01 La 1- ~-(m.trifluorom~thyl phenyl~ propyl- ~ 1,4-dioxa 8-a~a spirodecane de depart est obtenu en condensant le 1,4-dioxa 8-aza spirodecane avec la (m.trifluoromethylbenzyl) methyl cetone pour former l'enamine correspondante que l'on reduit en 1- ~-(m.trifluoromethyl phenyl) propyl- ~ dioxa aza spirod~cane à l'aide du borohydrure de sodium en milieu aqueux.
EXEMPLE XIV
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart du bromure de 4-trifluoro 3-phenyl butyle et de 1,4-dioxa 8-aza spirodecane, on obtient finalement la 1-(4-tri-fluoro 3-phenyl butyl) 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ piperi-dine sous forme d'hemihydrate fondant à 128 - 129 après recristallisation de l'isopropanol.
Le compose de depart est obtenu comme suit: ~
Stade A ' 4-trifluoro 3-ph~nyl but-3 enoate d'ethyle.
Dans un ballon a trois tubulures on introduit succes-sivement 10 9 79 d'une suspension ~ ~0% d'hydrure de sodium et quelques ml de diglyme preala~lement seche sur tamis mol~cu-laire, puis lentement une solution de 42 9 de diethoxy phos-phono acetate d'ethyle dans 270 ml de diglyme en veillant a ce que la temperature du milieu ne depasse pas 35. L'addition prend environ lh30. On laisse sous agitation jusqu'à fin de degagement d'hydrogène. On coule alors dans le milieu limpide 30 une solution de 26 9 1 de ~ trifluoro acetophenone dans 330 ml de diglyme. On laisse la suspension formee en contact - pendant une heure puis on porte au reflux du solvant pendant 8 , ~

heures au bain d'huile sous agitation. On laisse reposer une nuit puis chauffe ~ nouveau au reflux dans les me~mes conditions pendant 8 heures. On laisse le melange re~roidir au bain de glace puis on coule tres lentement sous atmosphere inerte 230 ml d'eau en maintenant la temperature interne en dessous de 10. On obtient ainsi une solution limpide qu'on epuise a Z
reprises avec 200 ml d'ether. Les phases etherees sont reunies, sechees sur sulfate de sodium, filtrees puis evaporees ; a sec.
On obtient ainsi un residu de produit brut pesant 47 9 7.
On le purifie par distillation fractionn~e. On obtient ainsi le 4-trifluoro 3-phenyl but-3 enoate d'ethyle sous forme d'un liquide incolore distillant a 60 - 66 sous ;
0.05 mm Hg (rendement 30 9 6).
Stade B
_ _ _ _ _ _ 4-trifluoro 3-phenyl butyrate d'ethyle.
On charge dans un autoclave 30 9 de 4-trifluoro 3-phenyl but-3 enoate d'ethyle dans 110 ml d'êthanol puis 1 9 5 de charbon palladie a 5%. On purge le milieu a l'azote puis on effectue l'hydrogenation sous 4 Kg/cm2 a 40 - 60. Au bout de 3 heures l'absorption d'hydrogene est terminee. On laisse le melange reposer une nuit puis on separe le catalyseur qu'on lave a l'ethanol. Les solutions ethanoliques sont evaporees a sec, donnant un residu huileux pesant 28 9. Le 4-trifluoro 3-phenyl butyrate d'ethyle est un liquide epais soluble dans l'ethanol. Il est utilise tel quel pour l'etape suivante.
Stade C
_ _ _ _ _ 4-trifluoro 3-phenyl butanol.
On introduit dans un ballon a trois tubulures 60 ml d'ether puis en refroidissant a -10, 5 9 95 d'aluminohydrure .~ , . , ~ ~. . .. .

36~

de lithium avec precaution. Une fois le melange homogêne on ajoute tres progressivement 26 g de 4-trifluoromethyl 3-phenyl butyrate d'ethyle en solution dans 60 ml d'ether tout en main-tenant la temperature en dessous de 0.
On laisse ensuite sous agitation pendant une heure à
0. On laisse le melange revenir a temperature ordinaire. On hydrolyse l'excès de reactif par addition de 40 ml d'une solu-tion d'acide tartrique puis 30 ml d'une solution saturee de chlorure de sodium. On filtre l'insoluble puis separe la phase etheree qu'on lave ~ l'eau, s~che et evapore a sec.
On recueille ainsi un produit huileux pesant 18 9 3.
Le 4-trifluorometh~1 3-phenylbutanol est purifie par distilla-tion fractionnee. (Rendement 85.5%).
Le produit pur distille a 126-129 sous 18 mm Hg.
Stade D
4-trifluoro 3-phen~l l-bromobutane.
On introduit dans un recipient 18 9 de 4-trifluoro 3-phenylbutanol et 100 ml d'ether. On plonge le recipient au bain d'eau glacee et on coule lentement une solution de 11 9 7 de tribromure de phosphore dans 40 ml d'ether, en maintenant la temperature entre O et 5. On laisse apres addition la tempe-rature du milieu revenir vers 20. Apres une heure de contact on verse le melange sur la glace pilee. On epuise la suspen-sion a plusieurs reprises avec 50 ml d'ether. Les solutions etherees sont reunies, lavees a l'eau, sechees et amenees a sec.
On obtient ainsi 15 9 8 de 4-trifluoro 3-phenyl 1-bromo butane qu'on utilise en totalite tel quel pour la suite de la synthese. -EXEMPLE XV
Solute injectable renfermant 5 mg de 1- ~-(2,6-936'7~

dimethyl phenoxy) ethy ~ 4- ~-oxo ~ ~ quinazoline 3-y ~ pipe-ridine (chlorhydrate).
~ (2,6-dimethyl phenoxy) ethy ~ 4- ~-oxo quinazoline 3-y ~ piperidine (chlorhydrate) 50 9.
Chlorure de sodium 40 9 Acide Malique 10 9 Glycine 12 9 Lau distillêe qsp: 20 litres Cette solution est repartie en 10,000 ampoules de 2 ml apres filtration sur plaque sterilisante Millipore. Les ampoules sont sterilisees en autoclave a 120 pendant 20 minu-tes.
EXEMPLE XVI
Etude pharmacologique des composes selon l'invention:
a) determination de la toxicite aigu~.
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des lots de 10 souris de souche swiss pesant 20 9 environ qui reçoivent des doses croissantes du produit a essayer par voie intraperitoneale. Les doses admi-nistrees s'echelonnent entre 25 et 200 mg/Kg. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts sont denom-bres.
La dose lethale moyenne calculee graphiquement est en general comprise entre 50 et 100 mg/Kg. Toutefois certains composes n'entra~nent pas de mortalite a 100 mglKg. Les symp-tômes toxiques sont la sedation puis des convulsions.
b) Détermination de l'effet hypotenseur.
L'activite hypotensive des composes selon l'invention a ete determinee chez des chiens prealablement anesthesies au Nembutal, la pression carotidienne et le rythme cardiaque sont enregistres avant injection intraveineuse du produit essaye et ,:, . . ~ . , :

336'7~

pendant une p~riode s'etendant pendant 4 heures apr~s l'injec-tion.
Des doses de 0.5 et 1 mg/Kg entra~nent une baisse de 20% de la pression arterielle moyenne sans affecter le rythme cardiaque.
A la dose de 2 mg/Kg la pression arterielle moyenne est abaissee d'environ 30 a 35 mm Hg et le rythme cardiaque est diminue d'environ 30%. La duree de cette dose est d'au moins 4 heures.
A cette dose le volume respiratoire est ~ peine dimi-nue ou au contraire pour certains produits sensiblement aug-mente (50% pendant plus d'une heure).
L'activite hypotensive a ete egalement etudie sur des chiens rendus hypertendus par nephrosclerose.
' A la dose de 1 mg/Kg par voie intraveineuse on cons-tate une augmentation fugace de la pression arterielle suivie d'une baisse importante durant plus de 4 heures. Le rythme cardiaque est egalement augmente.
Les modalites d'action des composes selon l'invention ont ete en outre etudies en presence des principaux mediateurs chimiques (Adrenaline, Serotonine, Histamine~ DMPP). La plu- .
part de ces mediateurs ont leur action sur la pression arte-rielle du chien partiellement ou totalement inhibee par injec-tion des produits selon l'invention.
c) Recherche d'un effet neurologique. -Chez la souris une dose de 10 mg/Kg par voie intra-peritoneale entraSne une legere ptôse des paupières. A la dose de 20 mg/Kg on constate une reduction legere du tonus muscu-laire et des reflexes. La demarche est legèrement titubante.
Une dose de 50 mg/Kg entra~ne ~es convulsions. La motricite est ~ peine diminuee.

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3~i7~

Chez le rat a la dose de 50 mg/Kg on constate l'appa-rition de tremblements convulsifs, la motricite et la respira-tion sont un peu diminu~es. Il apparaft un ptôsis.
Ainsi qu'il ressort de I'etude faite sur ces deux espèces le tableau neurologique est très discret et les symp-t~me dûs a une action sur le syst~me nerveux central n'appa-raissent qu'aux doses subtoxiques. ..

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définis comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des 4-(quinazolinyl) N-aralcoyl pipéridines de formule générale (I):

(I) dans laquelle Ar représente un radical phényle ou indole, un radical phényle substitué de formule générale:

dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyl inférieur ou trifluorométhyl, m est un nombre entier variant de 1 à 5, ou Ar est un radical hétérobicyclique de formule générale:

dans laquelle R' est un hydrogène, un alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, Z représente -N =, A est un groupe méthylène non substitué ou substitué par un radical alcoyle inférieur, B est un groupe imino -NH-, E est un groupe carbonyle et p est égal à 1, ou Z représente NH, A et B forment ensemble un groupe éthylène, E représente un radical méthylène et p est égal à 0 ou à 1, ou bien Z représente NH, E représente un groupe méthylène, p est égal à 0 ou 1, A représente un groupe carbonyle et B représente -NH ou -CH2; ou bien A et B forment ensemble un groupe éthylène, X représente de l'oxygène, une liaison directe ou -CH2-, R représente un radical alcoylène non substitué et ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoylène substitué par un radical trifluorométhyle, R1 est de l'hydrogène, R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, n est un nombre entier variant de 0 à 3, n' est nul ainsi que des sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, caractérisé en ce que l'on soumet une pipéridone bloquée de formule générale II:

(II) dans laquelle R" et R''' sont des radicaux alcoyle identiques ou différents ou bien R''' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone à l'action d'un ester d'aryl alcoyle de formule générale III:
Ar - X - R - Y (III) dans laquelle Ar, X et R sont définis comme précé-demment, et Y est un atome d'halogène ou le radical alcoyle d'un acide alcoyl ou arylsulfonique, pour former une arylalcoyl pipéridine de formule générale IV:

(IV) dans laquelle la définition des substituants Ar, X, R, R1, R" et R''' demeure inchangée, soumet celle-ci a une hydrolyse acide ou à un échange de fonction avec un dérive carbonylé pour obtenir l'arylalcoyl pipéridone de formule générale V:

(V) dans laquelle les substituants Ar, X, R, et R1 sont définis comme précédemment, condense celle-si avec l'hydroxylamine pour former l'oxime correspondante de formule générale VI:

(VI) réduit celle-ci par action d'un réducteur métallique ou d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former la 4-amino pipéridine de formule générale VII:

(VII) dans laquelle les substituants Ar, X, R et R1 sont définis comme précédemment, puis condense celle-ci avec un anhydride isatoïque de formule générale VIII:

(VIII) dans laquelle les substituants R' et n sont définis comme précédemment, pour obtenir l'anthranilamide substitué de formule générale IX:

(IX) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on cyclise par action d'un acide alcoyl car-boxylique ou un de ses dérivés fonctionnels, de formule géné-rale X:
R2 - COOH (X) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, pour obtenir la quinazolone N-substituée de formule générale I:

(I) dans laquelle les substituants Ar, X, R, R1, R2, R' et n sont définis comme précédemment, ou caractérisé en ce que l'on soumet une N-benzylpipéridine de formule générale XI:

(XI) dans laquelle la définition des substituants R', R1, R2 et n demeure inchangée, à une débenzylation par acidolyse ou par hydrogéna-tion catalytique pour former la pipéridine de formule générale XII:

(XII) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on condense avec un ester d'aralcoyle de formule générale XIII:
Ar - X - R - Z
dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un reste d'ester aisément clivable, pour former le dérivé de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, ou caractérise en ce que lorsque l'on désire que R2 soit un radical alcoyle inférieur l'on utilise un anthranilide substitué de formule générale VIII':

(VIII') dans laquelle R' et n sont définis comme précédemment et R2 est un radical alcoyle inférieur pour former l'anthranil-amide de formule générale IX':

( IX') que l'on cyclise par chauffage en quinazolinone de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants Ar, X, R, R', R1 et n demeure inchangée, et R2 représente un radical alcoyle inférieur.

2. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet une N-benzyl-pipéridine de formule générale XI:

(XI) dans laquelle la définition des substituants R', R1, R2 et n demeure inchangée, à une débenzylation par acidolyse ou par hydrogéna-tion catalytique pour former la pipéridine de formule générale XII:

(XII) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on condense avec un ester d'aralcoyle de formule générale XIII:
Ar - X - R - Z
dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un reste d'ester aisément clivable, pour former le dérivé de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée.

3. Un procédé pour la préparation des composés de formule générale I pour lesquels R2 est un radical alcoyle inférieur en utilisant un anthranile substitué de formule générale VIII':

(VIII') dans laquelle R1 et n sont définis comme précédemment et R2 est un radical alcoyle inférieur pour former l'anthranil-amide de formule générale IX':

(IX') que l'on cyclise par chauffage en quinazolinone de formule générale I:

(I) dans laquelle la définition des substituants Ar, X, R, R', R1 et n sont tel que définis dans la revendication 1, et R2 représente un radical alcoyle inférieur.

4. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer les dérivés phénylés de formule générale IB:

(IB) dans laquelle la définition des substituants R', R, R1, R2, D et X demeure celle fournie ci-dessus, et m' représente un nombre entier variant de 0 à 5 et-plus particulièrement dans lequel on fait réagir une pipéridone bloquée de formule générale II avec un ester de phénylalcoyle de formule générale:

dans laquelle la définition des substituants X, Y, R, D et m' demeure inchangée.

5. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer la dl 1-(4-trifluoro 3-phenyl butyl) 4-[4-oxo [3H] quinazoline 3-yl] piperidine, dans lequel on fait reagir le 1,4-dioxa 8-aza spiro [4,5] décane avec le bromure de (4-trifluoro 3-phényl-butyle).

6. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer la 1-[3-(m.trifluorométhylphenyl) propyl-2] 4-[4-oxo [3H] qui-nazoline 3-yl] pipéridine, dans lequel on fait réagir le 1,4-dioxa 8-aza spiro [4,5] décane avec le bromure de 3-(m.
trifluoro-méthyl phényl) propyle.

7. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer la 1-(2-phényléthyl) 4-[4-oxo 6-méthoxy [3H] quinazoline 3-yl]
pipéridine, dans lequel on fait réagir le bromure de 2-phényl-éthyle avec le 1,4-dioxa 8-aza spiro [4,5] décane et condense la 4-amino pipéridine résultante avec l'anhydride 6-méthoxy-isatoïque.

8. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer la 1-[2-(4-fluorophényl) éthyl] 4-[4-oxo [3H] quinazoline 3-yl]
pipéridine, dans lequel on fait réagir le bromure de 2-(4-fluorophényl) éthyle avec le 1,4-dioxa 8-aza spiro [4,5]
décane.

9. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer les dérivés indoliques de formule générale ID:

(ID) dans laquelle la définition des substituants R', R2, R1, X et n demeure inchangée, dans laquelle on fait réagir une pipéridone bloquée de formule générale II avec un halogènure d'indolyl alcoyle de formule:

dans laquelle les substituants X, Y, R, R' et n sont définis comme précédemment, et la chaîne -X-R est liée au noyau indolique par les carbones 2 ou 3.

10. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer la 1-[2-(indolyl-3) éthyl] 4-[4-oxo [3H] quinazoline 3-yl]
pipéridine, dans lequel on fait réagir le bromure de 2-(indolyl-3) éthyle avec le 1,4-dioxa 8-aza spiro [4,5] décane.

11. Les composes de formule générale I:

(I) dans laquelle Ar représente un radical phényle ou indole, un radical phényle substitue de formule générale:

dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyl inférieur ou trifluorométhyl, m est un nombre entier variant de 1 à 5, ou Ar est un radical hétérobicyclique de formule géneréle:

dans laquelle R' est un hydrogène, un alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, Z représente -N =, A est un groupe méthylène non substitue ou substitue par un radical alcoyle inférieur, B est un groupe imino -NH-, E est un groupe carbonyle et p est égal à 1, ou Z représente NH, A et B forment ensemble un groupe éthylène, E représente un radical méthylène et p est égal à 0 ou à 1, ou bien Z représente NH, E représente un groupe méthylène, p est égal a 0 ou 1, A représente un groupe carbonyle et B représente -NH ou -CH2; ou bien A et B forment ensemble un groupe éthylène, X représente de l'oxygène, une liaison directe ou -CH2-, R représente un radical alcoylène non substitue et ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone ou un radical alcoylène substitue par un radical trifluorométhyle, R1 est de l'hydrogène, R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, n est un nombre entier variant de 0 à 3, n' est nul ainsi que des sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, lorsque préparés par le procédé de la revendi-cation 1 ou par un procédé chimique équivalent.

12. Les composés de formule générale I, lorsque préparés par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.

13. Les composes de formule générale I dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur, lorsque préparés par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.

14. La dl 1-(4-trifluoro 3-phenyl butyl) 4-[4-oxo [3H] quinazoline 3-yl] pipéridine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.

15. La 1-[3-(m.trifluorométhylphényl) propyl-2] 4-[4-oxo [3H] quinazoline 3-yl] pipéridine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé
chimique équivalent.

16. La 1-(2-phenyléthyl) 4-[4-oxo 6-méthoxy [3H]
quinazoline 3-yl] pipéridine, lorsque préparée par le procédé
de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.

17. La 1-[2-(4-fluorophenyl) éthyl] 4-[4-oxo [3H]
quinazoline 3-yl] pipéridine, lorsque préparée par le procédé
de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.