FR2527205A1 - Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDF

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET DE NOUVELLES PIPERIDINES SUBSTITUEES A L'AZOTE PAR UN GROUPE (PHENYLOXOALCOYLE), LEURS PROCEDES D'OBTENTION AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI EN CONTIENNENT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF. ELLE CONCERNE SPECIFIQUEMENT LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X ET X SONT DE L'HYDROGENE OU UN SUBSTITUANT USUEL, K EST LE RESTE D'UNE FONCTION CETONE LIBRE OU BLOQUEE SOUS FORME DE CETAL, Y EST UN RADICAL ZR (Z EST DE L'OXYGENE OU DU SOUFRE ET R EST UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR) OU UN RESTE AMINE MONO OU DISUBSTITUE, N ET N SONT DES PARAMETRES VARIANT DE 0 A 3 SOUS FORME LIBRE OU SALIFIEE. LES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I AINSI QUE LEURS SELS SERVENT COMME PRINCIPE ACTIF DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A COMBATTRE L'HYPERTENSION ET LES AFFECTIONS VASCULAIRES PERIPHERIQUES OU CEREBRALES.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles pipéridines
Substituées à l'azote par un groupe phényloxoalcoyle ainsi que les procédés pour les obtenir.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles phényloxoalcoyl pipéridines dont le cycle pipéridine est en outre substitue par un groupe alcoylguanidine ou alcoylisourée.
Elle a spécifiquement pour objet les phényloxoalcoyl pipéridines de formule générale I
Figure img00010001

dons laquelle X7 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy.
K représente l'oxygène d'une fonctioncetone ou le groupe
Figure img00010002

dans lequel R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur.
Y est'choisi dans le groupe constitué par un radical ZRg (dans lequel Z est de l'oxygène ou de soufre et R; est un radical alcoyle inférieur) et par un radical
Figure img00010003

dans lequel R3 représente un radical alcoyle intérieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons.
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle dzoté pouvant comporter un outre hétéroatome.
n est egal à 1,2 ou 3
et n' est égal à O ou a' 1
Lorsque Y représente un radical amino
Figure img00020001

la formule générale I représente une des structures possibles des cycnoguanidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomères imino-cyanoamine et (omino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un côtéou de l'outre du plan déterminé par la double liaison - C = N. Il en résulte une possibilité d'isomérie syn et anti.
Les formes tautomères et les formes isomères font partie de l'invention.
L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I.
L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diastéreoisomeres des composés de formule générale I.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thio- sulfates, les formiates,acétates, maléates, fumarates, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, toratrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillates, les O-carbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote duxqu@ ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexométhylèno imino, héptométhyulène imino ou lorsqu'ils englobent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothianyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyraziny],pyruzolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, comme par exemple un acide alcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide arylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoxy benzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle.
La signification des paramètres n et n' est importante et joue un rôle significatif dans les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaine carbonée de l'une cu l'autre partie de la molécule.
Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et lé n- hexyle.
Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de Carbone dans la chaine alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy.
Parmi les composés de formule générale I on distingue plus précisément quatre sous-groupes actuellement préférés - les (N-cyano N'-alcoylguanidinyl) pipéridinesde formule
générale IA
Figure img00040001

dans laquelle les substituants XI, X2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment - les N-cyano isourées et isothiourées de formule générale I B
Figure img00040002

dans laquelle les substituants Xi, X2, Rg, n et n' ont les significations fournies antérieurement et Z est de l'oxygène ou du soufre - les cétals de N- cyano Z-Rg isoureyl pipéridine ayant la
formule générale I C
Figure img00040003

dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et les substituants X1, X2, Z, R5, n et n' ont les mêmes significations que ci-dessus - les cétals de cyanoguanidinyl pipéridines de formule
générale I d
Figure img00040004

dans laquelle les substituants X1, X2, R1, R2, R3, R4 n et n' ont les significations fournies antérieurement.
Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement - la 1-[4-fluorophényl 4- oxobutyl -i) 4-[(N-cyano N'- mêthyl
guanidinyl)méthyl pipéridine - la 1-[4-p.fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4-[(N- cyano N' cllyl
guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-54-p.fluorophényl 4-oxobut-yl -i) 4-4N- cyano N' cyclo
propyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-[(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-I]
4-[(N-cyano N-allyl guanidinyl) méthyl] pipéridine.
- la 1-t(4- p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl-1]
4- (N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyle pipéridine
Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives et vaso-dilatatrices associées à une action sédative sur le SNC. Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires périphériques ou cérébrales.
A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
On pourra citer comme formes d'administrations préférées les comprimés nus ou enrobés les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ouen seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux.
Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvent, en outre fermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complemerltaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine ou un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolol.
La posologie journalière peut varier entre des limites larges et. fonction de l'indication therapeutique, de la voie d'administration, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50mg par prise et entre 0,1 et 15C mg par jour.
D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 20 mg par prise unitaire.
L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale II
Figure img00060001

dans laquelle les substituants X1 , X2, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur avec un réactif de cyano imînation choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imSno isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III
Figure img00060002

dans laquelle R5 et R6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocorbonotes mixtes d'alcoyle de formule générale IV
Figure img00060003

dans laquelle Rs et R6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale (Ic).
Figure img00070001

dans laquelle les substituants Xi, X2, R1, R2, R5, n et n sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on peut si désiré faire réagir avec une amine primaire ou secondoire de formule R3 NH R4 pour obtenir la cyonoguanidine de formule générale Id
Figure img00070002

dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale lA
Figure img00070003

dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations antérieures que l'on peut, si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N-cyano-guanidine de formule générale I A
Figure img00070004

dans laquelle R3, n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique
Les composés de fornule Ic peuvent aisément etre hydrolysés en dérivés cétoniques Ib par un acide minéral ou organique de préférence en présence d'un dérivé carbonylé.
Les 4-amino pipéridines de formule générale II peuvent etre obtenues - lorsque n' est égal à zéro - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényl (oxoolcoyle) de formule générale V
Figure img00080001

dans laquelle Xi, X2, R1, R2 et n ont les significations fournies antérieurement I et Z1 est un ester aisément clivable, avec une pipéridone bloquée de formule générale VI
Figure img00080002

dans laquelle R6 et R7 sont des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents, ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de Carbone pour former une phényl (oxoalcoyle) pipéridone bloquée dont on libère sélectivement la fonction cétone de la pipéridone par échange fonctionnel avec un acide c(-cétonique pour former une pipéridone de formule VII
Figure img00080003

dans laquelle )es substituants X1 , X2, Ri, R2 et n ont les mêmes significations que ci-dessus, condense celle-ci avec l'hydroxylamine ou un de ses sels pour former une oxime que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte en l'amine correspondante.
Les 4-amino pipéridines de formule générale II peuvent etre obtenus - lorsque n'est égal à 1 - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de phényloxoalcoyle V avec la 4-corboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin la phényloxoalcoyl pipéridino-carboxamide en (alcoyl) pipéridinyl méthylamine de formule générale III
Figure img00090001

dans laquelle la définition des substituants X, X2, R1, R2, et n demeure inchangée.
L'ester réactif de phényloxoalcoyle est de préférence un chlorure, un bromure, un iodure, un méthane sulfate ou un p. toluène sulfonate.
La réaction de condensation avec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'effectue en milieu polaire, de préférence en présence d'un iodure de métal alcalin. Le solvant polaire est en général la pyridine, le diméthyl formamide, la méthyl éthyl cétone ou l'hexaméthyl phosphorotriamide.
L'hydrure mixte de métal alcalin est un aluminohydrure de sodium ou de lithium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy borohydrur;e de lithium ou le cyano-borohydrure de lithium.
L'hydrolyse de la pipéridone bloquée est effectuée par échange de fonction avec un acidecétonique comme l'acide pyruvique, l'acide tartronique, l'acide mésoxalique ou l'acide 4- cétoglutarique.
L?s exemples suivants illustrent 1' invention. Ils ne la limitent en cucune façon.
Example 1 1-[(d-p, fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4-[(N- cyano S-méthylthiouréido) méthyl] pipéridine
Stade A 1-[(4-p. fluorophényl 4-éhylènedioxy) but - lyl] pipéridine 1- corboxomide
On porte 18 heures à l'ébullition sous agitation un mélange de 66 grammes de pipéridine -4 corboxamide, 130 grammes de 4- p.fluorophényl 4,4-éthylènedioxy 1-chloro butane, 75 grammes de carbonate de potassium et de 1000 ml d'éthanol.
Après filtration, la solution est concentrée à sec et la pôte obtenue est traitée avec de l'acétonitrile.
Les cristaux obtenus sont ensuite lavés abondamment à l'eau et séchés sous vide. On obtient ainsi 82 grammes de produit pur sous forme de cristaux blancs, assez purs pour etre utilisés sans autre traitement dans la suite de la synthèse. Fi - 1450.
Stade B 1-(4-p.fîuorophényl 4-éthylènedioxy) but lylg 4-emineméthyl pipéridine
On met en suspension 25 g d'hydrure de lithium et d'aluminiurn dans 300 ml de tétrohydrofurann ; on y coule sous agitation et 8 la température ordinaire, une solution de 80 grammes de 1-[(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) but-1yl] pipéridine 4-corboxamide dons 600 ml de tétrahydrofurann.
Le mélange est ensuite porté une heure à l'ébullition du solvant.
Après refroidissement, on hydrolyse l'excès de réactif par addition ménagée d'eau et filtre sur célite le précipité d'alumine. La solution claire cst concentrée à sec ; le résidu est repris à l'éther, séché sur sulfate de sodium et évapore sec.
On obtient ainsi 66 grammes de l'amine cherchée sous fcrme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.
Stade C 1-[(4-fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl -1] 4-[(N- cyano 5- méthylisothiouréîdo) méthyl] pipéridine
On porte 2h30 à l'ébullition du solvant une solution de o6 grammes de 1-t(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) but1yl] 4-aminométhyl pipéridine et de 29 grammes de cyanoimido dithiocarbonote de diméthyle dans 500 ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélange réactionnel à sec et le produit huileux obtenu est traité par l'éther isopropylique pour la faire cristalliser.
Après filtration des cristaux, lavage à l'éther isopropylique et séchage, on obtient 78 grammes-du produit cherché sous forme de cristaux blancs. Fi - 1290.
Exemple II 1-t(4- fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyli 4-t(N-cyano
N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine.
On prépare une solution de 10 grammes de 1-[(4-fluoro- phényl 4-éthylènedioxy) butyl34-((N-cyano S-méthyliso- thiouréido) méthyle pipéridine dans 100 mi de méthanol et on y fait barbotter de la methylamine gazeuse en maintenant la température vers 250.
Après absorption de 25 g de méthylamine, on agite à la température ambiante le mélange réactionnel.
Il est possible de suivre la réaction par chromatographie en couche mince en éluant dans le mélange chloroforme-isopro- pylamine : 1-1.
Après 3 heures, la réaction est terminée et on concentre à sec pour obtenir une pâte épaisse qui cristallise par traitement à l'éther éthylique. On laisse reposer une nuit puis on sépare les cristaux par filtration, on les rince à i'éther et on les sèche sous vide.
On obtient ainsi 8,5 grammes de cristaux blancs qui peuvent être recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthyle. Fi 1520.
Exemple III 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl 4-t(N-cYano N'méthyl) qugnidinométhyl] pipéridine et son chlorhydrate
On utiiise une solution faite de 3,5 grammes de 1-t(4-fluorophényl 4 éthylènedioxy)- 1 butyl) 4-C(N-cyano
N' méthyl) guanidir ométhyl]pipéridine dans 60 ml d'acide chlorhydrique normal et on laisse reposer le mélange a' la température ordinaire.
Après environ + heure, il y a cristallisation.
Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avecle minimum d'eau puis au cyclohexane.
Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 2,6 grammes de cristaux blancs.
Le chlorhydrate de 1-[(4-fluorophényl 4-oxo) I butyl3 4-tN-(cyono N' - méthyl) guanidinylméthyl3 pipéridine cristallise avec une molécule d'eau.
Il fond à 2140.
Il peut être aisément transformé en base par dissolution dans l'eau, alcalinisation de la solution aqueuse par addition de carbonate de soude et épuisement à l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, décolore au charbon, filtrée et évaporée à sec.
La 1-E(4-fluorophényl 4-oxo) -1 butyl]4-[N- (N-cyano
N' - méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine se présente sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) -1 butyl) 4-[(N-cyano
N' - propyl) guanidinylméthyl) pipéridine
Stade A
On porte 17 heures à l'ébullition 5 grammes de 1-L(4- p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) -1 butyl] 4-[(N-cyono
S- méthylisothiouréido) méthyl] pipéridine dvec 20 ml de pipéridine et 40 ml de n. propylamine.
Après- concentration à sec et traitement à l'éther isopropylique, on obtient 4,8 g de 1-(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy butyl-1) 4-N-cyano N'- propylguanidinyl) méthyl] pipéridine sous forme de cristaux blancs PFi = 850.
Stade B
Les cristaux sont chauffés rapidement à l'ébullition pendant 1 minute avec 50 ml d'Hcl normal et 50 ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On chasse l'éthanol, refroidi par l'eau, rend la solution alcaline par la soude et extrait au chloroforme.
On obtient ainsi un produis huileux qui par traitement dcns l'éther isopropylique cristallise et fournit 3,2 grammes du produit cherché sous forme de cristaux blancs. @@84 .
Exemple V 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxobutyl -1) 4 [(N-cyano N'- allyl) quanidinylméthyl] pipéridine
Stade A 1 -f(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy3 - l butyl] 4-[(N-cyano N'- allyl) guanidinylméthyl]pipéridine
On porte 3h30 à l'ébullition un mélange de 5 grames de 1-[(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) - l butyl] 4[(N-cyano 5- méthylisothiouréido) méthyl]pipéridine 10 grommes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentration, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther isopropylique.
Après filtration de la solution éthérée puis lavage et séchage des cristaux, on obtient 4,7 grammes d'éthylène cétol sous forme de cristaux blancs. Fi = 850.
Stade B 1-L(4-p.fluarophényl 4- oxo)- ? butyl] 4-[(N-cyano
N'allyl) guanidinylméthyl] pipéridine
On met en solution à froid 5 grammes de 1-E(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) - 1 butyl] 4-[(N-cyano N'-allyl) guanidineméthyl]pipéridine dons 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer 17 heures à la température ambiante.
On traite ensuite par la soude la solution réactionnelle jusqu'à réaction basique et épuise au chloroforme la solution aqueuse.
Après lavage à l'eau et concentration de ic solution chloroformique, on obtient un produit huileux-qui est cristallisé de l'éther isopropylique pour fournir 2,5 grammes de cristaux blancs Fi - 900.
Exemple VI 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) -1 butyl] 4-[(N-cyano
N' -cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine
Stade A 1-L(4-p.fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl -1] 4-[(N-cyano N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine
On porte 17 heures à l'ébullition un mélange de 6 grammes de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) -1 butyl] 4-[(N-cyano
S- méthylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylomine.
On concentre ensuite à sec et traite par l'éther isopropylique ce qui donne des cristaux qui sont filtrés, lavés à l'éther isopropylique et séchés. Fi = 1200.
Stade B
L'hydrolyse sélective du cétal est réalisée par dissolution de ce produit dans 150 m d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 50 ml d'eau. On laisse reposer 17 heures à température ambiante.
Après alcalinisation du milieu et extraction à l'acétate d'éthyle, on obtient 3,5 grammes de 1-[4-(p. fluorophényl) 4-oxo butyl -1 4±cyano N'cyclopropyl guanmidinyl)méthyl] pipéridine cherchée qui peut être recristallisée dans l'acétonitrile.
Fi =153-4 .
Exemple VII 1-U(4-p.fiuorophényl 4-oxo butyl -1 4-t(N~cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine.
Stade A 1-[(4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N-cyano N'-morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine
On prépare un mélange de 6 9 de 1-[(4-p. fluorophényl 4fthylènedioxy) butyl-1] 4-[(N- cyano 5-méthylisothiouréido) méthyl] pipéridine, 5 ml de dimdthyl formamide et de 30 ml de morpholine que l'on porte à 100 pendant 4 heures. Au bout de ce délai on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'excès de réactif et le solvant sous pression réduite.
Le résidu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on amorcc la cristallisation par grattage. Après une nuit de repos en glacière on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'éther isopropylique et on les sèche.
Cn obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpholyl guanidine fondant à 1070.
Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl - 1]4-[(N- cyano N' morpholyl nuanidinyl méthyl] pipéridine
On dissout 3 g de 1-[4-p. fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1 4t(N cyano N' - morpholyl) guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 100 ml d'eau et Og95 d'acide oxalique. On laisse en contact à température ordinaire pendant.12 heures.
L'oxalate de 1-t(4-p.fluorophényl 4-oxo)butyl - 1] 4- N- cyano
N' morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine précipite. On le recueille par filtration, le lave a' l'eau froide et le sèche sous vide. Il fond vers 225-227
L'oxalate est converti en base par redissolution dans le dioxane, alcalinisation par addition de carbonate de sodium et épuisement au chlorure de méthylène. La solution dons le chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Le résidu huileux est repris par l'éthanol chaud. Il cristallise par refroidissement.
La 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano
N' - morpholyl guanidinyl) méthyl] pipéridine se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 121-122 .
Exemple VIII 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N-cyclohexyl, guanidinyl) méthyle pipéridine et son chlorhydrate.
Stode A 1-[(4-p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl 4-((N-cyono N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyle pipéridine
On chauffe un mélange de 5 g de 1[(4- - p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) butyl - 1] 4-t(N- cyano S- méthyl isothiou réido) méthyl]pipéridine, 10 g de pyridine et 35 ml de cyclohexylamine au reflux pendant 6 heures. Après distillation de l'excès d'amine on recueille un produit huileux qui cristallise par reprise par le minimum d'éther isopropylique.
On laisse reposer quelques heures puis on sépare les cristaux par filtration, on les essore, les rince avec un peu d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on les sèche sous vide.
On obtient ainsi 2985 de 1[(4-fluorophényl 4-éthylène- dioxy) butyl-13 4-[(N-cyano N - cyclohexyl guanidinyl) méthyle pipéridine que l'on recristollise du méthanol par chaud et froid. F = 131-132 .
Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano
N cyclohexyl guanidinyl) méthyle pipéridine
On dissout 294 de 1-[(4-p.fluorophényl 4-éthylènedioxy) butyl - 1] 4-t(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyle pipéridine dans 100 ml d'eau et 15 ml d'acide acétique. On laisse en contact à température ambionte pendant 12 heures.
On neutralise ensuite le milieu réuctionnel puis on l'épuise au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont séparées, lavées # l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.
Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle à chaud.
Il cristallise par refroidissement. On recueille après essorage et séchage 1965 de 1-C(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-(N-cyano N' - cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine sous forme de cristaux incolores fondant à 145-146 .
Exemple IX
Comprimés à 5 mg de 1-l(4-p.fluorophényl 4-oxo butyl)- 1] 4-t(N-cyano N'- méthylguanidinyl) méthyl pipéridine
Principe actif 5 g
Amidon de blé 47 g 50
Lactose 40 g
Phosphate tricalcique 35 g
Ethyl Cellulose 5 g
Talc 10 g
Stéarate de magnésium 7 g 50 pour 1000 comprimés terminés à Og150 en moyenne.
Exemple X
Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Détermination de la toxicité aiguë
Une dose léthale moyenne (DLso) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 souris femelles EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J.
Campbell et W. Richter (Acta Pharmacol. and Toxicol. 25 (1967) 345).
Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. Les doses léthales moyennes s'échelonnent entre 600 et 1780 mg/kg selon les produits essayés.
Recherche d'un effet sur le système nerveux central
Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chex les souris une hypothermie importante, une ptose des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil.
Détermination de l'effet anti-hypertensif
L'essai a été réalisé sur des lots de rats moles vigiles rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée.
Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une très nette hypotension pour des doses de 100 et 500 lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normotendus ou à des chiens normotendus anesthésiés.
Mise en évidence d'un effet vasodilatateur
Les composés, selon l'invention, provoquent un effet vasodilatateur périphérique que l'on constate chez le rat, particulièrement au niveau des pattes postérieures pour lesquelles on observe parallèlement une augmentation de la température cutanée de 3 à 40 C. Cet effet se manifeste, selon les produits, pour des doses variant de 10 à 20 mg/kg.
Cet effet vaso-dilatateur s'accompagne d'un effet inhibiteur très marqué sur la diurèse.

Claims (6)

    REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10) Les phényloxoalcoyl pipéridines de formule générale I dans laquelle XI et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluarométhyle ou forment ensemble un reste alcoylènedioxy K représente l'oxYçène d'une fonction cétone ou le groupe dans lequel R1 et R2 sont des radicaux alcayle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur. Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZRg - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur-*et un radical amino dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique. ou bien R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est égal a' à 1,2 ou 3 et n' est égal à O ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement - active 20) Les (N-cyano N'-alcoyl guanidinyl) pipéridines de formltle générale 1A selon la revendication 10) dons laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n, et n' ont les significations fournies antérieurement 30) Les N- cyano N'-ZR5 isoureyl pipéridines de forrnule générale la selon la revendication 10) dans laquelle les substituants X1, X2, n et n' sont définis comme précédemment Z représente de l'oxygène ou du soufre et R5 représente un radical alcoyle inférieur 40) Les cétals de N-cyano - ZR5 isoureyl pipéridine de formule générale IC selon la revendication 10) dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment 5 ) Les cyanoguanidines de formule générale Id selon la revendication 10) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment. 5 ) Les sels d'addition des composés selon l'une des revendica tions 10) à 5 ) avec un acide minéral au organique 70) Les compositions pharmnceutiques renfermant, à titre de principe actif, au oins un composé selon l'une des revendications 10 à 60 en association ou en mélange avec un excipient. 8 ) les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 70, dons lesquelles le véhicule ou l'excipient inerte est un de ceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, percutanée ou sublsnguole.
  1. 90) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 70 ou 80 qui renferment en outre un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique.
  2. 100) Les compositions pharmaceutiques, selon l'une des revendications 70 ou 80 dans lesquelles la teneur en principe actif selon la revendication 10 s'échelonne de 0,1 à 20 mg par prise unitaire.
  3. 110) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'an fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale II
    Figure img00220001
    fications fournies antérieurement et R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoyine inférieur,avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbanates d'alcoyle de formule générale III
    Figure img00220002
    dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV
    Figure img00230001
    dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment,pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC
    Figure img00230002
    dans laquelle X1, X2, R1, R2, Rg, Z, n et n' sont définis comme précédemment que l'on peut, si désiré, faire réaqir avec une amine primaire ou secondaire de formule
    Figure img00230003
    dans laquelle R3 possède les'significations antérieures
    et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur,pour former une cyanoguanidine de formule générale Id
    Figure img00230004
    dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylelcoyle inférieur que l'on peut, si désiré, hydrolyser en milieu acide pour former le dérivé carbonylé de formule générale la
    Figure img00230005
    dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement 12 ) Un procédé, selon la revendication 110) qui comporte l'étape supplémentaire, lorsque R4 est de l'hydrogène, d'acylation par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N-cyano N'-acylguanidine de formule générale I
    Figure img00240001
    dans laquelle X1, X2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone.
  4. 130) Un procédé, selon la revendication 11 ) qui comporte l'étape supplémentaire de dédoublement d'un composé de formule générale I par action d'un acide organique optiquement actif.
  5. 140) Un procédé, selon la revendication 11 ) qui comporte l'étape supplémentaire de salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
  6. 150) Un procédé, selon la revendication 110) qui comporte l'étape supplémentaire d'hydrolyse du composé de formule générale IC en milieu acide, pour former un composé cétonique de formule générale I8.
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