CA1253149A - Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermantInfo
- Publication number
- CA1253149A CA1253149A CA000428315A CA428315A CA1253149A CA 1253149 A CA1253149 A CA 1253149A CA 000428315 A CA000428315 A CA 000428315A CA 428315 A CA428315 A CA 428315A CA 1253149 A CA1253149 A CA 1253149A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- general formula
- cyano
- radical
- formula
- piperidines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des composés de formule générale I: <IMG> dans laquelle X1 et X2 sont des substituants; K est le reste d'une fonction cétone libre ou bloquée; Y est choisi dans le groupe constitue par un radical ZR5 (R5 est un radical alcoyle inférieur) et un reste amine; n et n' sont des paramètres variant de 0 à 3, lesquels composés ont des propriétés anti-hypertensives et vasodilatatrices associées à une action sédative sur le SNC.
Description
S3~
PROCEPE 9'0BTE~TInN OE NOUVELLES PUENYLOXOhLCOYL PIPERlDI~S
ET PES ~OMPOSI~IONS PHAR~lACEUtIaUES EN ~ENfERMANT
___ La pr~sente invention a pour obj~t d~ nou~ell~s piperidines ~u~s~itu~as ~ l'azote par un ~roupe phényloxo~lcoyle ainsi que les procedés pour le~ obtenir.
~ 'invention a plus particulibrement psur o~jet de nou~elles ph~nyloxoalcoyl pip~ridines dont le cycle pip~ridine est en outre subs~it~é par un groupe alcDylguanidine ou alcoyl-isauree.
Elle ~ spécifiquement pour s~jet un pro~d~ d'o~tention des ph~nyloxoalcoyl pip~ri~ines de for~ule gén~rale I
Y ~ (G~l~).N ~ ~ ~Cl~l2)n~ ~Y ~I) ~ans laquelle Xl e~. X~, iden~i~ues ou diff~rents~ repr~sentent de 7 ~hydrog~ne, un radicsl alcoyle inf~rieur, un radical alcoxy inf~rieur, un h~lo~ene ou un radical trifluorom~thyle ou for~ent ensemhle un re~te alcoylène dioxy.
K repr~s~nte l'oxy~ène ~'une fonction c~tone ûu le ~roupe <
Oh~
~5 dans lequel Rl et R2 50nt des radicaux alcoyle in~rieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ~nf~rieur, Y est choisi d~ns le ~roupa constitu~ par un r~dical ~R5 ~dans lequel Z est de l'oxygène ou du suufre et R5 st un radical alcoyle inf~ribur) et par un r~dic~ 3 ~4
PROCEPE 9'0BTE~TInN OE NOUVELLES PUENYLOXOhLCOYL PIPERlDI~S
ET PES ~OMPOSI~IONS PHAR~lACEUtIaUES EN ~ENfERMANT
___ La pr~sente invention a pour obj~t d~ nou~ell~s piperidines ~u~s~itu~as ~ l'azote par un ~roupe phényloxo~lcoyle ainsi que les procedés pour le~ obtenir.
~ 'invention a plus particulibrement psur o~jet de nou~elles ph~nyloxoalcoyl pip~ridines dont le cycle pip~ridine est en outre subs~it~é par un groupe alcDylguanidine ou alcoyl-isauree.
Elle ~ spécifiquement pour s~jet un pro~d~ d'o~tention des ph~nyloxoalcoyl pip~ri~ines de for~ule gén~rale I
Y ~ (G~l~).N ~ ~ ~Cl~l2)n~ ~Y ~I) ~ans laquelle Xl e~. X~, iden~i~ues ou diff~rents~ repr~sentent de 7 ~hydrog~ne, un radicsl alcoyle inf~rieur, un radical alcoxy inf~rieur, un h~lo~ene ou un radical trifluorom~thyle ou for~ent ensemhle un re~te alcoylène dioxy.
K repr~s~nte l'oxy~ène ~'une fonction c~tone ûu le ~roupe <
Oh~
~5 dans lequel Rl et R2 50nt des radicaux alcoyle in~rieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ~nf~rieur, Y est choisi d~ns le ~roupa constitu~ par un r~dical ~R5 ~dans lequel Z est de l'oxygène ou du suufre et R5 st un radical alcoyle inf~ribur) et par un r~dic~ 3 ~4
2~ dans lequel R~ repr~ente un radi~ol alcoyle inf~rieur, un radical alc~nyl~ inf~rieur, un radical ~yclealcoyle in~rieur ou un radi¢al het~rocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 cha~nons.
...~...
~b~
'~,~
- 2 - ~25~1~49 R4 repr~sente de l'hydro~ène, un r~dic~l alcoyle inf~rieur ou le restP ~cyle d'un acide organique carboxylique ou ~ et R4 ~orment ensemble le re~te alcoylene d'on hétéro-eycle azoté pouvant comporter un ~utre hétéroatome.
n est ~gal ~ ou 3 et n' ~st ~qal ~ ~ o~ ~ 1 carackeri~ 0n ce que l'on fait r~a~ir un~ 4-~mino-pipéridine de formule ~enérale lI
~Y2 ~ C ~ (C~l2)n_ ~ ~C~ N~2 tII) (Il) dans laquelle l~ substituants Xl, X2, n et n' ont les signi-fications fournies ant~rieuremen~.
Rl et R~ scnt des radicaux alcoyle inférieur o~ fo~ment ensemble une cha~ne alcoylène inférieur avec un r~actif de cy~no imination ohoisi dans le ~roupe consti~u~ pa~mi le~ eyanD-imin~ isadithiocarbonates d'alcoyle de formule ~énérale lII
?C N- CN (III~
R~
dans laquelle Rs et ~ ~ont des radic~ux ~lcoyle inf~rie~r et les cyanoiminD isothiocarbonates mixtes d'alcoyl~ de formule gén~rale ~V
~ ~,N-CN ~IV) dans laquelle Rs et ~ sont d~inic comme pr~c~demment pour former l'i~othiour~e ou l'i~ouree ~e formule g~n~le (I~) ~ N~C~N ( I C ) X,~ ~C~2 ) ~ 12 ) ~ N~
X2~ F~ V Of~
` 3 _ 1~53~49 dans laQuelle les s~bstituants Xl, Xe, ~, kz, ~s, n et n' son~ définis comme préc~demment et Z efit de 1 ~oxy~he ou du soufre, que 1 ' ~n peut si desiré, faire r~a~ir avec un~ amine primaire ou secondaire de for~ule R3 NH ~ pour obtenir S ~uanidine de formule gén~rale Id X ~ ~ O ~ R2 (C~2)- N~l C/~ R3 (IO) dann~ laquelle X~, X2, fl~, R~, R3l n Bt n' aont d~finis comme pr&cédemment st R4 ast de l'hydrogene ou un r~dical alcoyle inf~rieur ou bien ~ et R4 forment ensemble le reste alccy] ~ne d'un h~térocycle ~zoté
que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le d~riv~ carbonyl~ de formule gén&ral~ ~A
X' ~ ~ 2n ~ Znl ~N ~R3 dans laquslle X~l X~, R3, R4, n et n' ont les siynifications ant~ieures 1~ ~ue ~'on peut, ~i d~sir~, lorsque R~ est de l'hydrogène, acyler par e~tion dlun d~rivé fonc~ionnel d'acide carbo-xylique pour for~r un~ N'- ~cyl N-oyano-guani~ine d~
~ormule ~n~rale IA
X~ CH2)n, NH C ~ < ~3 (IA) j~
4 ~ ~5~
dans laquelle R3, n et n' ont les d~finitions ant~rieures et R~ le reste acyl~ d'un acide carboxylique ayant de 1 3 lZ
atomes de carbone ou bien encore dédoubler par ac~ion d'un ~cide organique opti~uement actif en se~ ~omères optiques ou bien enc~re sallfier par addition d' vn acide min~ral ou organique.
Les composés de formule Ic peuvent ais~men~ ~tre hydrolye~s cn deriv~s c~toniques ~b par un acide minéral ou or~aniq~e de pré~érence en pr~sence d'un d~riv~
carbonyl~
Les 4~amino pipéridines de formule génera~e II peuvent être abtenue~ - lorsque n' est ~gal ~ z~ro - par un proced~
qui consiste ~ conden~er un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule g~n~rale V
~ R ~V) dans laquelle X~, X2, Rl, R2 et n ont les significations fournie~ ànterieuremsnt et Zl est un ester aisbment c]ivable~
avec une pip~ridone bloqu~e de formule ~n~r~le VI
OR~
~ OR7 dans laquelle R6 et R7 son~ ~e~ re~ic~ux alcoyls infkrieur, identiques DU diff~rents, ou ~ien forment en6emble une chaine slcoyl~ne ayant de 2 ~ 4 atomes de Carbone ~, pour former une ph~nyl ~oxo~lcoyle) pip~ridone bloqu~e dont on libere ~élective~ent la fonction Cétbn~ d~ l~ pip~ridone 2S par ~chan~e ~on~tionnel avec un acide ~-c~tonique pour forMer une pipéridone d formule VII
X1 ~3 (c~21~--o (vII
~ l QR2 ~2S;~4~
d~n~ la~uelle les substitu~nts X~, X~, Rl, R2 et n ont les mêmes significations que ci-d~ssus, er"l~ense celle-c;. avee J'hy~roxylalnine ou un de ses s~ls pour former une oxime que l'on r~it au moyen d'un hydrure mixte en S l'amine corre5pondante, L~s 4-amino pip~ridine~ de formule ~bn~rale II
peuvent etre ob~enus - lorsque n' est e~al ~ 1 - par un pro~d~ qui consiste ~ condenser un ester r~actif de phenyloxoalcoylè V avec la 4-e~rboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin 1a ph~nyloxoalcoyl - pipbridino-carboxamide en (alcoy~) pipéridinyl m~thylamine de formule ~néra~e lI~
Xl ~ C _ t~2) _ N ~ (~H2)-,NH2 (III) dans laquelle la d~finition des substituants X, X2, Rl, R2, et n demeure inchangee.
L'est~r réactif de ph~nyloxoalcoyle est de prbf~ren~e un chlo~ure, vn bromura, un iodure, un méth~ne sulfonate ou un p. tolubne sulfonate.
La r~ackion db condensation ~vec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'e~fectue en milieu polaire, de préférence en pre~en~e d'un iodure de ~tal alcalin, Le solvant polaire es~ en g~n~ral la pyridine, lo dim~hyl formamide, la m~hyl ~thyl cétone ou l'hex~m~thyl phosphoro~riamide~
~'hydrure mixte ~e rn~t~l elçalin est url alumino-~5 hy~rure de sodium ou de lithium, le borohyd~ure de sodiumou de pota~ium, le trim~thoxy borohydrure de lithium ou le cy~no-borohydrure de lithium.
...I...
~253~4~
L'hydrulyse de la pipéridone oloqu~e est e~fectu~e par échange de fonction avec ~n acide ~-e~tonique oom~c l~a~idc pyruvique, l'acide tartIoni4ue, l'acide m6soxaliq~e ou ~'acid~ ~céto~lutsriquo.
R~
Lorsque Y repr~sente un radjca] amino ~ C
F~4 la formule ~énérale I représente une ~es struetures possib~es des cyano~uanidines. En milieu acide l'un que~conque de5 azotes de la fonction ~uanidine peut être protoné. Il en r~sulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister so~s les deux fDrmes tau~om~res imino-eyanoamine çt (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un coté
ou de l'aùtre du plan détermi~é par la double liaison - C _ N. Il en résulte une possibilit~ d'isomérie syn et anti Les formes tau~Dmèreæ ~t les formes isomeres font partie de l'invention.
l'invention se rapporte aussi avx sels d'additon avec un aci~e min~ral ou or~nique, de preférenc~ un acide thérapeutiquement compa~ible, d'un composb de ~ormule ~nerale I.
L'invention se rapporte encore aux formes o~tiquement aotives des composes de formule ~énéra~e I ainsi qu'aux diastéréoisnmbres des composés dP formu~e ~en~rale ~.
P~rmi les sels d'addition de~.cnm~h~ ~ fnr~ul~
~en~ra~e I, on pourra citer, plus p~rticu]ibrement, les chlorhyd~ates, bromhydratesl sulfates, nitrates, phosphates, thiosu~fates, les formiates, ~c~ta~es, ma~ates, ~umarate~, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (m~thoxy salicylates), 3, 4, 5 ~ trim~thoxy henzoates, les vanillates, 16g 0-carb~thoxy syrin~oates, les naphtoates, los ~ ,, ~1 i3~L49 ben2~ne sulfonate~ s m~thane sulfonat~s, ~es isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embon~tcs et les o]uoose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment en~mble le reste alcoylène d'un hétérocycle a~oté, ils peuvent ~ormer ~vec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pip~ri~inyl, hexaméthylène imino, héptaméthy]ène imino ou lorsqu'il~ englobent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, p~razolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est derivé d'un acide organique c~rboxylique ayant de 1 ~ 1~ atomes de Ca~bone, comme par exemple un acide a~coy] carboxylique, un acide ~rylca~boxy-li~ue, un acide arylalcoyl c~rboxylique, un acide GycloalGoyl-car~oxy~ique ou un acide hétéroaryl carboxy3ique.
On pourra cit~r a cet ~gard un ac~tyl~, un butyryle, un benzoylel un 3, 4, 5 - trimbthoxy-~en~oyle, un cyclopro~yl-carbonylc ou un nicot~noyle.
La si~nification des paramètres n et n' est importante ZO et joue un rale si~nificatif dans les proprietes pharm~cn-lo~iques des comp~s~s de formu~e génbrale 1. L'intcnsite ou la dur~e d'action des composés, se~on l'invention, peut ~tre modul~e en modi~iant l~ lcn~ueur ~e la chaîne carhonée de l'une ou l'autre pcrtie de 1~ molbcule.
Pour autant que l'invention soit concern~el un ~adical ~coy~e inf~rieur est unc ehalne hydrocarbon~e ayant ds ~
à ~ atomes de ~arbone, en cha~ne droite ou ramifiée, comme par exemple le mé~hyle, 3.'bthylc, l'isopropyle, le secbutyle, le teroutyle, le penty3e, le néopentyle et le n-hexyle.
~\~
~ ~ ~5 3a~
Un radical alcDxy in~rieur ~ de 1 ~ ~ stomes d~7 ~a~one dans lfl cha~ne alcoyle qui peut etre droite ~u ramifi~e comme un m~thoxy, un ~thoxy, un isopropoxy, un ~erbutoxy ou un pentyloxy.
P~rmi les compos~s de formule ~n~r~l~ I on distingue, plus pr~cisément, ~ustre sous-groupes actuellement pr~f~r~s :
- les (N-cyano ~'-al~oylguanidinyl~ pip~ridines de formule ~n~rale IA
C_ (C~ a(a~ N~l ~C~ ~3 (IA) dans laquelle les ~ubetituants X~ ~ X2 ~ ~3, ~4, n et n ' son~
d~finis cemme pr~c~demment - les N-cyano isour~es et isothiour~es de formule ~n~rale IB
X ~ ~ H~)~ N ~ (CH~)n,_ N~C ~
dans laquelle les ~ubstituants X~7 X2, Rs, n et n' ont les significations ~ourniss ~nterisurement et ~7 est de l'oxy~bne ou du soufre.
~5 - 1BS c~t818 de N cysnD Z-Rs i~70ureyl pip~Sridine aysnt la formule a~n~rale IC
X~ OF~2 (CH2 ) n ,_NH ~C ~ ( I C ) .
. . .1 . . .
~L2~
dsns ~aquelle R~ et R~ sont de& radic~ux aleoyle inf~rieur ou formen~ ensem~e une oh~Ine alcoylbne infkrieur et les aubstituants Xl, X2, Z, R5, n et n' ont les m~mes significa-tions que ci-des~u~
- les cét~ls de ~y~noguanidinyl pip~ridines de fermule g~n~rale l~
X, ~ C -~C~ C~2)- N~ 3 (l~) ~2 ~1 R2 dans laquelle les aubstituants Xl, X~, RJ, R2, ~3~ R~
n et n' ont les si~nifice~ions fournies ant~rieurement.
Parmi les compos~s de l'inven~ion, on citer~ plus particulie-roment :- la 1-~4-p.fluoroph~nyl 4- ~xo'outyl -1) 4-[(N-cyano N'-m~thyl guanidinyl)m~thyl~ pip~ridine - la l-L4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4- [IN-cybno N'-allyl guanidinyl) m~thyl] piperidine lS - la 1- ~4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-[ ~N-cy~no N' cyclo-propyl guanidinyl) ~thyl~pip~ridine - la 1-[(4-p.~luoroph~nyl 4-~thyl~nedioxy) b4tyl-l}
~ N ~Y~n~ N~ Y1 g-u~nidanyl~ m~thYl~ ~iP~ ine~
- la 1-[l4-p.fluorophényl 4^~thylenedioxy) butyl-l~
~(N-cyano s-m~thylisothiour6ido~m~thylJ pip~ridine.
Les compDs~a sPlon l~inYention ~e diatin~uen~ par leura propri~t~& ph~rma~olo~iq~es int~re~santet et not~mment p~r ~eurs propri~t~ anti~hyperten6ive~ et va~o-dil~t~trices associee~ ~ une action a~dativ~ sur l~ SN~. Du fait de lsur haut nivsau d'activit~, les cDmpos~s de formule y~n~rale I nu leurs sels ~ladditlon trouvent un empl~i en th~rapeutique humaine o~ ~nim~le co~me princinP~s.~if~ m~i..r.~,.~.. _ destin~s 3 combattr~ ou b r~duire les effets de la msladie `~ hypertensiv6, DU ~ trait~r des aff~ctions va~culaires p~ri-ph~riques ou c~r~ral~s.
. I -- ln ~LZ5i3~49 A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de compositions pharma~eutiques ~estinées a l'administration psr voie parent~rsle~ buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe s~tif, au moins un compose de ~ormule général~ I
ou un de ses sels d'addition flvec un acide min~ral ou or~anique, en asso~iation ou en mélan~e avec un excipient ou un v~hicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
~n pourra citer comme formes d'administra~ion préfére~
lQ les comprimss nus ou enrobés, 1BS ~ap~ules, les ~élules, les dragbes, les ç~mp~imés ~ noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buv~b~es ; ]es solutés ou ~u~n~ s in~ct~ p~r~i~ en ~mp~ules~ en fl~eons mul~idoses ou en serin~ues auto-injectables ; les supposi-toires : Jes comprimbs sublinc~u~ux.
Les compositi~ns pharmaceuti~uesl selon ~'inventiorl,peuventl en outre ranfsrmor un ou d'autres prin~ipes ~c~ifs d'action similaire, comp~émentaire ou syn2rgique. On pourrs ainsi ~jouter un diurétique ou typ~ thiazidiclue ou du type triaminopteridine ; ou un ~gent beta bloqueur comme le prop~nololl le pindolol ou l~atenolol.
~ a posol~gie journalière peut varier entre d~s limites larges sn fonction de l'indieation thé~ap~utique, de ~a voie d'3dministration, du malade et de l'anc;ienneté de la 2S maladie hypertensiv~. En rb~e g~nerale, ehez lla~ul~
la posolDgi2 s'~chelonne entre ~ t SO mg p~r prisç et ~ntre 0,1 et lSO m~ par ,j our.
P'une manière pr~f~rée, les compositions ph~maceutiques, s~lon l'inventionl renferment entre O,l et 20 mg par priæe 3n l,nit~ir~.
;3~
~ es exe~ples ~uivants illustrent l'inventian. Il~ ne la limitsnt en aucune fa~on.
Exemple 1-~(4~p. fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1 _ . .... .. _~ _. . .., ," ., _ 4~[(N-cyano S-m~thylthiourédo) méthyl] pipéridine Stad~ ~
1-[( ~ yl 4-éthylenedioxy)butyl - ~ pipéridine 4- carboxamide On port~ 18 h~urw~ à ]'~bul~ition ~ou~ ~it~tinn lln mélange de 66 grammes de pipéridine -~ carboxamide, 130 grammes de 4-p.fluorophényl 4,4-ethyl~nedioxy 1-chloro butan~l 75 grammes de ca~bon~e de potassium et dc 1~00 ml d'éthanol.
Aprbs filtration, la so]ution est cnncentr~e à sec et la pate obtenu~ est traitée aYec de l'acétonitrile.
Les cristaux obt~nus sont ensuite lavés abondamment a l'eau et séchés 80us vide, On obtient ainsi 82 grammes d~
produit pur sous forme de cri~taux blancs, assez purs pour et~e utii1ses sans autre traitement dans la suite de la synthèse, Fi - ~45.
S~ade ~
1-[~4-p,~lu~roph~nyl ~-éthylanedioxy)buty~ 4-aminu m~thyl _.. ,.. ~ _. ~
pil~rid.ir,~
On met en suspansion ~S g d'hydrur~ de lithiu~ e~
d'aluminium dan~ 300 ml de t~t~ahydrofur~nn ; on y coule sous a~itation Bt ~ ~a temp~rature ordinaire, une solution de ao grammes de 1-[4~p. fluoroph~nyl 4-~ yl~n~ioxy) ~ut-lyl] pip~ridine 4-earbGx~mido dan~ 600 ml de t~trahydrofurann.
~ e m~lange est ensuitc porté une heu~e ~ 1'6bullition du so]Yant.
Apr~s refroidi.ssement, on hydrolyse ~lexces d~ réactif par addition ména~ée d'eau et filtre sur Célite le préoipité
d'alumine. La solution olaire est coneentrée a sec ; le r~sidu ~st repris ~ ther, séch~ sur sulfate de sodium et ~apor~ ~ sec.
On obtient ~insi 6~ ~rammes de ]'amine cherchbe sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la 6uite de la ~ynthbse.
Stade C
1-[(4-fluorophényl 4-~hylènedioxy~ butyl -1~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pip~ridine _ _ __............. _ _ _ _ . .. ...... ... ... _.. ........ . . .
~n port~ 2h30 à l'~bullition du solvant une soluti.on de 66 ~rammes de 1-{(4-p.~luorophényl 4-éthylènedioxy) buty]-11 4-~minométhyl pipéridine et de ~9 ~rammes de cyano-imi.do dithiocarbonate de diméthyle dans 5G~ ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélan~e réactionne] a seo et le produit huileux obtenu est tr~it~ par l'ether isopro-pylique pour la faire cristalliser.
Apr~s filtrati.on des cristaux, lavage à l'~ther isopro-py.1 1 n1!P ~t ~.r..h.~ n~ n.t.. ~ P~ lL .~ 11.t.. .. ......
cherché sous forme de cri.staux b]ancs. Fi = lZ4.
~xemple II
1- L (4 fluorophényl 4-ethylbnodioxy) butyl J 4- L ~N-oyano N' - méthyl) guanidinylm~thyl] pip~ridine On prépare une ~olution de 10 grammes de 1- ~4-fluoro-phényl 4-ethyl~nsdioxy) bu~yl ~- ~N-oyano S-mé~hyliso-thiouréido) m~thyl pipéridine dans 100 ml de m~thano~ ot on y fsit barbotter de la mé~hylamine ~Rzeuse en maintenant la tem~rature V~ t z5~.
~ .. .1. ~ .
~ 2~ 3~
Apr~s absorption de 25 9 de méthyl~mine, on agit~ à ~a temp~rature a~biante le m~lange réactionne~.
Il es~ ,oossible de sui~re la réaction par chroma~ogr~phie en couohe minoe en eluant dans le mblange ch].oro~o~me-isopropylamine ~
Après 3 heures, la r~action est terminée et on concentra à ~eo pour obtenir une pate ép~isse qui crista1~i.se par traitement à l'~ther éthyliqu~. On laiss~ reposer unc nuit puis on sépare les cristaux p~r filtration, on les rince à
l~ther et on les sèche sous vide On obtient ainsi ~,5 ~rammes de ~rist~ux blancs qui peuYent ~tre recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthylo. Fi - 152.
Exemple III
. _ _ 1-~4-p.fluoroph~nyl 4-ùxo)-1 butyl~ 4-[(N-cy~no N' méthyl) ~u~ni.d7nométhyl] pip~ridine et son ch~rhydrate On utilise une solution faite de 3,5 gramm~s de 1-~(4-fluorophényl 4 éthyl~nedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' methyl~ guanidirlu~ yl] pip~ridi~e dsns ~0 ml d'acido chlorhydriqu~ normal et on ~aisse rcposer le m~larlge à la tompérature ordinaire.
Après environ ~ houre, il y a cri$tallisation.
Les crist~ux sont s~par~s par filtration, lavés av~e ~5 le minimum d'eau puis au cy~lohexane.
Apr~s r~cristallisation dans l'ac~tPnitrile on obtient ~,~ grammes de cristaux blanc~.
Le chlorhydrate de l~ luoroph~ny~ 4-oxo) 1 butyl 4-[N-~cy~no ~'-m~thyl) guanidinylm~thy~ pip~ridine ~n cristalli~e avec une molécul~ d'eau.
Il fond ~ 214~.
.,.~...
~ ~5 3 ~9 Il peut ~tre ais~ment transformé en base par dissolu~ion dans l'e~, a~c~ nisati.~n..d.~ tinn..a.quells~...p~r. ...
addition ~e carbonate de soud~ et ~puisement à l'éther. La phsse éthér~e est séparee, séch~e sur sulfate de ma~nésium, d6co~orée au ~harbon, filtrbe et évapor~e a sec.
La ~ 4-p.fluoI~oph~nyl 4-oxo) - 1 butyl) 4-~N-cyano N' - méthyl) guanidinyl~thyl~ pipéridine se prés~nto sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV
1-~(4-p.fluo~oph~nyl 4-oxo) -l bu~yl ) 4- [ ~N-cyano N' - propyl) gu3nidinyJméthyl~ pipéridine Stad~ Q
On porte 17 heures b l'~bullition 5 ~rammes de 1-[ (4-p.f]uorophényl 4- éthy]ènedioxy) - l butyl~ q-[N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyll pipéridine avec ~0 m~ de pip~ridine et 40 ml de n. propylamine.
Après conoentr3tion ~ sec et traitement à lléther isopropylique, on obtient 4, a 9 de 1~ p. ~luoroph~nyl 4- éthylbnedioxy ~utyJ-1) 4-~N-~yano N'- propyl~uanidiny~) m~thyll pipéridine sous forme de cristsux PFi 85, Stade_B
Les cristaux snnt chauffés rapidement à l'é~u]]ition pendant 1 minute avec 50 ml d'~ ormal et 5~ ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On ehasse l'éthanol, refroidi par ~'eau, rend la solution alcaline par la soude et extrait au chloroformc.
On obtient ainsi un produit hui]eux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallisc et fournit 3,2 gr~mmes du produit cherche sous forme de cristaux b]ancs ~i ~ 84~.
~ 2~ 3 Exemple V
1-[~4-p.~luoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-~N- cyano N' - ~llyl) guanidinylmethyl] piperidine __ _. _ . .... . . . .. ... . .. . .
Stade A
_ _ 1-~4_p. fluqrophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-~(N-cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] pip~ridinç
On porte 3h30 ~ l'ébvllition un mé]an~e de 5 ~r~mmes dR~ 4-~ ~t l uo~Q~h~ -et~l~y Li3n~dLc~ hllty ~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiourél~o~ méthyl] pipéri~in~
10 ~rammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentr~tion, on obtient une huile qui cristallise psr t~ituration avec de l'éther isorprop~lique.
Aprbs filtra~ion de la solution éth~rée puis ]ava~e et séchage des oristaux, on obtient 4l7 ~ammes d~éthylène c~tal sous forme de cristaux blancs. Fi = ~5 ~ade_@
1 [(4-p. fluo~ophényl 4- oxo~- 1 bvtyl] 4-[(N-cyanû
N'-al~y~) guanidinylméthyl~ pipéridine _ . _ On met en $olution b froid 5 ~rammes de 1-[(4-p. fluoroph~nyl 4-~thylènedioxy) - 1 bu~y]~
4-~(N- cyano N' - allyl~ ~uanidinométhyJ~ pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer 17 hevres à la temperature ~mbian~e.
~n traite ensuite par la soude la solution ré~ctionnelle jusqu'~ r~action ~agique et ~pvise au chloroforme la so~ution aqueuse~
Apres lavage ~ au et concentration de ~a so]ution chloroformique, on obtient un produit huileux qui cst oristall~sé ~e l~ther isopropylique pour fo~rnir 2,5 granlmes de cristaux blancs Fi - 90.
~; /
~5;~49 Exemple VI
1-L(4- p. flurophényl 4~oxo) - 1 bu~yl] 4- ltN- cyano N' - cyclopropyl) ~u~nidinylméthylJ pipéridine Sta~ A
_ _ _ _ 1~[(4-p. ~luo~oph~nyl 4~ ~thylenedioxy) butyl -1~
4-~-cyano N'-cyclopropyl) 0uanidinylméthyl] pip~ridine ûn porte 17 he~rPs à ~ 'ébullition un mblan~e de 6 ~rammes de ~-L`~4-P. fluorophenyl 4-~thylbnedioxy~ - ~ buty~14-~(N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamin~.
On concentre ensuite ~ s~c et tr~ite p~ 3'~ther isopr~pylique c~ qui donne des cristaux qui sunt fil~r~, la~es 8 l'~ther i~opropylique et séchés. Fi - 120.
Stade_E~
~5 L'hydrolyse sélective du ~étal est réa~is~e p~r dissolution de ce pro~uit dans 15~ ml d'un~ solution normale d'~cide chlorhydrique et 5û ml d'eau. On laissE
reposer 17 heures à tempbrature ambiante.
APres 81calini~ation du milieu e~ extr~ction ~
2n l'acetate d'~thylc, on obtient 3,5 grammes de 1~ (p.
fluorophényl~ 4-oxo buty~ -1] 4-(N-cyano Nl-CYC10PI~OPY1 ~uanidinyl~ méthyl] pip~ridine cherchée qui peut etre recrist~llisé~ d~ns ]'ac~toni~rile.
~:1 = 1r3~4~.
2r, Exemple V~I
1-[(4-p f3~oroph~ny~ 4-oxo butyl -1] 4-l(N-cyano N'~morpholyl gu~nidinyl) m~thyl] pip&ridine.
S~de A
_ _ _ _ _ 1-[~4-p.fluoroph~nyl 4-éthylbn~ u~yl-11 -~(N-c~ano N'-morphnlyl yuanidlnyl) m~thyl]_pip~ridine .
~253~
On prépa~e un m~lan~e d~ 6 g de 1-l~4-p. f]uorophény] 4-ethyl~nedioxy~ ou~yl-1~ 4-~N- cyano S-m~thylis~thioureido) m~thy~ pipéridine, 5 ml de dim~thyl formamide et de 30 m~ de morpholine que l'on porte a 100 pendant ~ heures, Au bout de ce del~i on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'exc~s de reae~if et le solvant sous pression reduite. Le residu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on ~morce ]a cristallisation par yrat~a~e.
Après une nvit de repos en ~lacière on sép3ra lcs cristaux 10 par filtr~tion, on les lave à l~éther isopropy~iQue et on les ~chc .
~ n obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpho]yl guanidine fondant à ~07.
Stade B
1-[~4-p~ flu~oph~nyl 4-oxo)_butyl -1] 4 ~t (N cyano N' -~orphol = 1 méthyl] pipé~idine On dissout 3 ~ de 1-L4~p. fluorophényl 4-~thyl~nedioxy) butyl - 1] 4[(N cyano N' - morpholyl~ guanidiny~) mé~hyll pip~ridine dan~ lû0 ml d'eau et 0~95 d'acide oxalique. On l~isse en contact à temperature oroinaire pendant 12 hcurcs.
L'o~alate de l-L (4-p,fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4- ~- cyano N' morphQlyl suani~inyl~ méthyl] pipéridine pr~cipi~e. On ~e rec~eille par filtration, le lav~ ~ l'eau froide et ~e seche s~us Yide. Il ond vnra 225 ~7.
L'oxal~te est converti en ~a~e par redissolution dans le dioxane, a]calinisation par addition de car~onate de sodium et ~puisement au chlorure ~e méthylène. La solution dans ~e ch~orure de m~thylèna est s~parée, lavée à ]'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ~ se~.
' - 1 8 ~ ;;3~4~
Le résidu huileux est ~epris par l'~thanol chaud. I~
crist~llise par refr~idissement La 1~ p. fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-L(N-cy3no N' ~ morpholyl gu~nidinyl) m~thyl~ pipéridine se préSente 50US fo~me de c~istaux ~lancs fondant a 121-12~, Exemp].e VIII
~ 4-p. flunroph~nyl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N~cyr~lohe~yl~.
guanidinyl~ méthyl J pipéridine et son chlorhydIate.
~,tad~ A
_ _ _ _ _ _ (4-p~ fluorophényl 4-_~thylènedioxy) butyl - 1]
4-~N-cyano N' - cyelohr~xyl guanidinyl) méthy~ pipéridlne On chauffe un m~lan~e de 5 g de 1~(4 - p. ~luerPphenyl 4- éthylenedioxy) butyl - lJ 4-~(N- cyano S- méthyl isothiou-reido) m~thyl~ pip~ridine, 10 ~ de py~idine et ~5 ml de cyclo-hexylamine au reflux pendant 6 hcures. Après di~tillation de ]'e~c~ d'~ine an recu~illc un produ~t hui]oux qui ~ristallise par rcpris~ par le minimum d'éther is~pI~pyli~u~.
On laisse repos~ quelques heures puis on sépare l~s cristaux par filtration, on les essore, le~ rinces ~vec un p~u d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on ~es s~che sou~ vide.
~ n obtient ainsi 2gB5 de 1[4-fluoroph~nyl 4-éthylène-dioxy) butyl~1] 4~ yano N'- cyc~ohexyl guanidinyl) méthyl~ pip~ridine que l'on recristallise du méth~nol par ~l~dud ~L ~ , F ~ 131-13~n.
Stad~ B
1-[(4-p,fluoroph~nyl 4-oxo~ butyl-1] 4 ~(N-cyano ~-cyclohex~ uanidinyl) m~thyl] pip~ridine _, ......
On dissout 294 de 1-[t4-p. ~luo~oph~nyl 4~thy~nedioxy)
...~...
~b~
'~,~
- 2 - ~25~1~49 R4 repr~sente de l'hydro~ène, un r~dic~l alcoyle inf~rieur ou le restP ~cyle d'un acide organique carboxylique ou ~ et R4 ~orment ensemble le re~te alcoylene d'on hétéro-eycle azoté pouvant comporter un ~utre hétéroatome.
n est ~gal ~ ou 3 et n' ~st ~qal ~ ~ o~ ~ 1 carackeri~ 0n ce que l'on fait r~a~ir un~ 4-~mino-pipéridine de formule ~enérale lI
~Y2 ~ C ~ (C~l2)n_ ~ ~C~ N~2 tII) (Il) dans laquelle l~ substituants Xl, X2, n et n' ont les signi-fications fournies ant~rieuremen~.
Rl et R~ scnt des radicaux alcoyle inférieur o~ fo~ment ensemble une cha~ne alcoylène inférieur avec un r~actif de cy~no imination ohoisi dans le ~roupe consti~u~ pa~mi le~ eyanD-imin~ isadithiocarbonates d'alcoyle de formule ~énérale lII
?C N- CN (III~
R~
dans laquelle Rs et ~ ~ont des radic~ux ~lcoyle inf~rie~r et les cyanoiminD isothiocarbonates mixtes d'alcoyl~ de formule gén~rale ~V
~ ~,N-CN ~IV) dans laquelle Rs et ~ sont d~inic comme pr~c~demment pour former l'i~othiour~e ou l'i~ouree ~e formule g~n~le (I~) ~ N~C~N ( I C ) X,~ ~C~2 ) ~ 12 ) ~ N~
X2~ F~ V Of~
` 3 _ 1~53~49 dans laQuelle les s~bstituants Xl, Xe, ~, kz, ~s, n et n' son~ définis comme préc~demment et Z efit de 1 ~oxy~he ou du soufre, que 1 ' ~n peut si desiré, faire r~a~ir avec un~ amine primaire ou secondaire de for~ule R3 NH ~ pour obtenir S ~uanidine de formule gén~rale Id X ~ ~ O ~ R2 (C~2)- N~l C/~ R3 (IO) dann~ laquelle X~, X2, fl~, R~, R3l n Bt n' aont d~finis comme pr&cédemment st R4 ast de l'hydrogene ou un r~dical alcoyle inf~rieur ou bien ~ et R4 forment ensemble le reste alccy] ~ne d'un h~térocycle ~zoté
que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le d~riv~ carbonyl~ de formule gén&ral~ ~A
X' ~ ~ 2n ~ Znl ~N ~R3 dans laquslle X~l X~, R3, R4, n et n' ont les siynifications ant~ieures 1~ ~ue ~'on peut, ~i d~sir~, lorsque R~ est de l'hydrogène, acyler par e~tion dlun d~rivé fonc~ionnel d'acide carbo-xylique pour for~r un~ N'- ~cyl N-oyano-guani~ine d~
~ormule ~n~rale IA
X~ CH2)n, NH C ~ < ~3 (IA) j~
4 ~ ~5~
dans laquelle R3, n et n' ont les d~finitions ant~rieures et R~ le reste acyl~ d'un acide carboxylique ayant de 1 3 lZ
atomes de carbone ou bien encore dédoubler par ac~ion d'un ~cide organique opti~uement actif en se~ ~omères optiques ou bien enc~re sallfier par addition d' vn acide min~ral ou organique.
Les composés de formule Ic peuvent ais~men~ ~tre hydrolye~s cn deriv~s c~toniques ~b par un acide minéral ou or~aniq~e de pré~érence en pr~sence d'un d~riv~
carbonyl~
Les 4~amino pipéridines de formule génera~e II peuvent être abtenue~ - lorsque n' est ~gal ~ z~ro - par un proced~
qui consiste ~ conden~er un ester réactif de phényl (oxoalcoyle) de formule g~n~rale V
~ R ~V) dans laquelle X~, X2, Rl, R2 et n ont les significations fournie~ ànterieuremsnt et Zl est un ester aisbment c]ivable~
avec une pip~ridone bloqu~e de formule ~n~r~le VI
OR~
~ OR7 dans laquelle R6 et R7 son~ ~e~ re~ic~ux alcoyls infkrieur, identiques DU diff~rents, ou ~ien forment en6emble une chaine slcoyl~ne ayant de 2 ~ 4 atomes de Carbone ~, pour former une ph~nyl ~oxo~lcoyle) pip~ridone bloqu~e dont on libere ~élective~ent la fonction Cétbn~ d~ l~ pip~ridone 2S par ~chan~e ~on~tionnel avec un acide ~-c~tonique pour forMer une pipéridone d formule VII
X1 ~3 (c~21~--o (vII
~ l QR2 ~2S;~4~
d~n~ la~uelle les substitu~nts X~, X~, Rl, R2 et n ont les mêmes significations que ci-d~ssus, er"l~ense celle-c;. avee J'hy~roxylalnine ou un de ses s~ls pour former une oxime que l'on r~it au moyen d'un hydrure mixte en S l'amine corre5pondante, L~s 4-amino pip~ridine~ de formule ~bn~rale II
peuvent etre ob~enus - lorsque n' est e~al ~ 1 - par un pro~d~ qui consiste ~ condenser un ester r~actif de phenyloxoalcoylè V avec la 4-e~rboxamido pipéridine, puis à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin 1a ph~nyloxoalcoyl - pipbridino-carboxamide en (alcoy~) pipéridinyl m~thylamine de formule ~néra~e lI~
Xl ~ C _ t~2) _ N ~ (~H2)-,NH2 (III) dans laquelle la d~finition des substituants X, X2, Rl, R2, et n demeure inchangee.
L'est~r réactif de ph~nyloxoalcoyle est de prbf~ren~e un chlo~ure, vn bromura, un iodure, un méth~ne sulfonate ou un p. tolubne sulfonate.
La r~ackion db condensation ~vec la pipéridone ou la carboxamidopipéridine s'e~fectue en milieu polaire, de préférence en pre~en~e d'un iodure de ~tal alcalin, Le solvant polaire es~ en g~n~ral la pyridine, lo dim~hyl formamide, la m~hyl ~thyl cétone ou l'hex~m~thyl phosphoro~riamide~
~'hydrure mixte ~e rn~t~l elçalin est url alumino-~5 hy~rure de sodium ou de lithium, le borohyd~ure de sodiumou de pota~ium, le trim~thoxy borohydrure de lithium ou le cy~no-borohydrure de lithium.
...I...
~253~4~
L'hydrulyse de la pipéridone oloqu~e est e~fectu~e par échange de fonction avec ~n acide ~-e~tonique oom~c l~a~idc pyruvique, l'acide tartIoni4ue, l'acide m6soxaliq~e ou ~'acid~ ~céto~lutsriquo.
R~
Lorsque Y repr~sente un radjca] amino ~ C
F~4 la formule ~énérale I représente une ~es struetures possib~es des cyano~uanidines. En milieu acide l'un que~conque de5 azotes de la fonction ~uanidine peut être protoné. Il en r~sulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister so~s les deux fDrmes tau~om~res imino-eyanoamine çt (amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un coté
ou de l'aùtre du plan détermi~é par la double liaison - C _ N. Il en résulte une possibilit~ d'isomérie syn et anti Les formes tau~Dmèreæ ~t les formes isomeres font partie de l'invention.
l'invention se rapporte aussi avx sels d'additon avec un aci~e min~ral ou or~nique, de preférenc~ un acide thérapeutiquement compa~ible, d'un composb de ~ormule ~nerale I.
L'invention se rapporte encore aux formes o~tiquement aotives des composes de formule ~énéra~e I ainsi qu'aux diastéréoisnmbres des composés dP formu~e ~en~rale ~.
P~rmi les sels d'addition de~.cnm~h~ ~ fnr~ul~
~en~ra~e I, on pourra citer, plus p~rticu]ibrement, les chlorhyd~ates, bromhydratesl sulfates, nitrates, phosphates, thiosu~fates, les formiates, ~c~ta~es, ma~ates, ~umarate~, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (m~thoxy salicylates), 3, 4, 5 ~ trim~thoxy henzoates, les vanillates, 16g 0-carb~thoxy syrin~oates, les naphtoates, los ~ ,, ~1 i3~L49 ben2~ne sulfonate~ s m~thane sulfonat~s, ~es isethionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embon~tcs et les o]uoose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment en~mble le reste alcoylène d'un hétérocycle a~oté, ils peuvent ~ormer ~vec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pip~ri~inyl, hexaméthylène imino, héptaméthy]ène imino ou lorsqu'il~ englobent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, p~razolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est derivé d'un acide organique c~rboxylique ayant de 1 ~ 1~ atomes de Ca~bone, comme par exemple un acide a~coy] carboxylique, un acide ~rylca~boxy-li~ue, un acide arylalcoyl c~rboxylique, un acide GycloalGoyl-car~oxy~ique ou un acide hétéroaryl carboxy3ique.
On pourra cit~r a cet ~gard un ac~tyl~, un butyryle, un benzoylel un 3, 4, 5 - trimbthoxy-~en~oyle, un cyclopro~yl-carbonylc ou un nicot~noyle.
La si~nification des paramètres n et n' est importante ZO et joue un rale si~nificatif dans les proprietes pharm~cn-lo~iques des comp~s~s de formu~e génbrale 1. L'intcnsite ou la dur~e d'action des composés, se~on l'invention, peut ~tre modul~e en modi~iant l~ lcn~ueur ~e la chaîne carhonée de l'une ou l'autre pcrtie de 1~ molbcule.
Pour autant que l'invention soit concern~el un ~adical ~coy~e inf~rieur est unc ehalne hydrocarbon~e ayant ds ~
à ~ atomes de ~arbone, en cha~ne droite ou ramifiée, comme par exemple le mé~hyle, 3.'bthylc, l'isopropyle, le secbutyle, le teroutyle, le penty3e, le néopentyle et le n-hexyle.
~\~
~ ~ ~5 3a~
Un radical alcDxy in~rieur ~ de 1 ~ ~ stomes d~7 ~a~one dans lfl cha~ne alcoyle qui peut etre droite ~u ramifi~e comme un m~thoxy, un ~thoxy, un isopropoxy, un ~erbutoxy ou un pentyloxy.
P~rmi les compos~s de formule ~n~r~l~ I on distingue, plus pr~cisément, ~ustre sous-groupes actuellement pr~f~r~s :
- les (N-cyano ~'-al~oylguanidinyl~ pip~ridines de formule ~n~rale IA
C_ (C~ a(a~ N~l ~C~ ~3 (IA) dans laquelle les ~ubetituants X~ ~ X2 ~ ~3, ~4, n et n ' son~
d~finis cemme pr~c~demment - les N-cyano isour~es et isothiour~es de formule ~n~rale IB
X ~ ~ H~)~ N ~ (CH~)n,_ N~C ~
dans laquelle les ~ubstituants X~7 X2, Rs, n et n' ont les significations ~ourniss ~nterisurement et ~7 est de l'oxy~bne ou du soufre.
~5 - 1BS c~t818 de N cysnD Z-Rs i~70ureyl pip~Sridine aysnt la formule a~n~rale IC
X~ OF~2 (CH2 ) n ,_NH ~C ~ ( I C ) .
. . .1 . . .
~L2~
dsns ~aquelle R~ et R~ sont de& radic~ux aleoyle inf~rieur ou formen~ ensem~e une oh~Ine alcoylbne infkrieur et les aubstituants Xl, X2, Z, R5, n et n' ont les m~mes significa-tions que ci-des~u~
- les cét~ls de ~y~noguanidinyl pip~ridines de fermule g~n~rale l~
X, ~ C -~C~ C~2)- N~ 3 (l~) ~2 ~1 R2 dans laquelle les aubstituants Xl, X~, RJ, R2, ~3~ R~
n et n' ont les si~nifice~ions fournies ant~rieurement.
Parmi les compos~s de l'inven~ion, on citer~ plus particulie-roment :- la 1-~4-p.fluoroph~nyl 4- ~xo'outyl -1) 4-[(N-cyano N'-m~thyl guanidinyl)m~thyl~ pip~ridine - la l-L4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4- [IN-cybno N'-allyl guanidinyl) m~thyl] piperidine lS - la 1- ~4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-[ ~N-cy~no N' cyclo-propyl guanidinyl) ~thyl~pip~ridine - la 1-[(4-p.~luoroph~nyl 4-~thyl~nedioxy) b4tyl-l}
~ N ~Y~n~ N~ Y1 g-u~nidanyl~ m~thYl~ ~iP~ ine~
- la 1-[l4-p.fluorophényl 4^~thylenedioxy) butyl-l~
~(N-cyano s-m~thylisothiour6ido~m~thylJ pip~ridine.
Les compDs~a sPlon l~inYention ~e diatin~uen~ par leura propri~t~& ph~rma~olo~iq~es int~re~santet et not~mment p~r ~eurs propri~t~ anti~hyperten6ive~ et va~o-dil~t~trices associee~ ~ une action a~dativ~ sur l~ SN~. Du fait de lsur haut nivsau d'activit~, les cDmpos~s de formule y~n~rale I nu leurs sels ~ladditlon trouvent un empl~i en th~rapeutique humaine o~ ~nim~le co~me princinP~s.~if~ m~i..r.~,.~.. _ destin~s 3 combattr~ ou b r~duire les effets de la msladie `~ hypertensiv6, DU ~ trait~r des aff~ctions va~culaires p~ri-ph~riques ou c~r~ral~s.
. I -- ln ~LZ5i3~49 A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de compositions pharma~eutiques ~estinées a l'administration psr voie parent~rsle~ buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe s~tif, au moins un compose de ~ormule général~ I
ou un de ses sels d'addition flvec un acide min~ral ou or~anique, en asso~iation ou en mélan~e avec un excipient ou un v~hicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
~n pourra citer comme formes d'administra~ion préfére~
lQ les comprimss nus ou enrobés, 1BS ~ap~ules, les ~élules, les dragbes, les ç~mp~imés ~ noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buv~b~es ; ]es solutés ou ~u~n~ s in~ct~ p~r~i~ en ~mp~ules~ en fl~eons mul~idoses ou en serin~ues auto-injectables ; les supposi-toires : Jes comprimbs sublinc~u~ux.
Les compositi~ns pharmaceuti~uesl selon ~'inventiorl,peuventl en outre ranfsrmor un ou d'autres prin~ipes ~c~ifs d'action similaire, comp~émentaire ou syn2rgique. On pourrs ainsi ~jouter un diurétique ou typ~ thiazidiclue ou du type triaminopteridine ; ou un ~gent beta bloqueur comme le prop~nololl le pindolol ou l~atenolol.
~ a posol~gie journalière peut varier entre d~s limites larges sn fonction de l'indieation thé~ap~utique, de ~a voie d'3dministration, du malade et de l'anc;ienneté de la 2S maladie hypertensiv~. En rb~e g~nerale, ehez lla~ul~
la posolDgi2 s'~chelonne entre ~ t SO mg p~r prisç et ~ntre 0,1 et lSO m~ par ,j our.
P'une manière pr~f~rée, les compositions ph~maceutiques, s~lon l'inventionl renferment entre O,l et 20 mg par priæe 3n l,nit~ir~.
;3~
~ es exe~ples ~uivants illustrent l'inventian. Il~ ne la limitsnt en aucune fa~on.
Exemple 1-~(4~p. fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1 _ . .... .. _~ _. . .., ," ., _ 4~[(N-cyano S-m~thylthiourédo) méthyl] pipéridine Stad~ ~
1-[( ~ yl 4-éthylenedioxy)butyl - ~ pipéridine 4- carboxamide On port~ 18 h~urw~ à ]'~bul~ition ~ou~ ~it~tinn lln mélange de 66 grammes de pipéridine -~ carboxamide, 130 grammes de 4-p.fluorophényl 4,4-ethyl~nedioxy 1-chloro butan~l 75 grammes de ca~bon~e de potassium et dc 1~00 ml d'éthanol.
Aprbs filtration, la so]ution est cnncentr~e à sec et la pate obtenu~ est traitée aYec de l'acétonitrile.
Les cristaux obt~nus sont ensuite lavés abondamment a l'eau et séchés 80us vide, On obtient ainsi 82 grammes d~
produit pur sous forme de cri~taux blancs, assez purs pour et~e utii1ses sans autre traitement dans la suite de la synthèse, Fi - ~45.
S~ade ~
1-[~4-p,~lu~roph~nyl ~-éthylanedioxy)buty~ 4-aminu m~thyl _.. ,.. ~ _. ~
pil~rid.ir,~
On met en suspansion ~S g d'hydrur~ de lithiu~ e~
d'aluminium dan~ 300 ml de t~t~ahydrofur~nn ; on y coule sous a~itation Bt ~ ~a temp~rature ordinaire, une solution de ao grammes de 1-[4~p. fluoroph~nyl 4-~ yl~n~ioxy) ~ut-lyl] pip~ridine 4-earbGx~mido dan~ 600 ml de t~trahydrofurann.
~ e m~lange est ensuitc porté une heu~e ~ 1'6bullition du so]Yant.
Apr~s refroidi.ssement, on hydrolyse ~lexces d~ réactif par addition ména~ée d'eau et filtre sur Célite le préoipité
d'alumine. La solution olaire est coneentrée a sec ; le r~sidu ~st repris ~ ther, séch~ sur sulfate de sodium et ~apor~ ~ sec.
On obtient ~insi 6~ ~rammes de ]'amine cherchbe sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle pour la 6uite de la ~ynthbse.
Stade C
1-[(4-fluorophényl 4-~hylènedioxy~ butyl -1~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pip~ridine _ _ __............. _ _ _ _ . .. ...... ... ... _.. ........ . . .
~n port~ 2h30 à l'~bullition du solvant une soluti.on de 66 ~rammes de 1-{(4-p.~luorophényl 4-éthylènedioxy) buty]-11 4-~minométhyl pipéridine et de ~9 ~rammes de cyano-imi.do dithiocarbonate de diméthyle dans 5G~ ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélan~e réactionne] a seo et le produit huileux obtenu est tr~it~ par l'ether isopro-pylique pour la faire cristalliser.
Apr~s filtrati.on des cristaux, lavage à l'~ther isopro-py.1 1 n1!P ~t ~.r..h.~ n~ n.t.. ~ P~ lL .~ 11.t.. .. ......
cherché sous forme de cri.staux b]ancs. Fi = lZ4.
~xemple II
1- L (4 fluorophényl 4-ethylbnodioxy) butyl J 4- L ~N-oyano N' - méthyl) guanidinylm~thyl] pip~ridine On prépare une ~olution de 10 grammes de 1- ~4-fluoro-phényl 4-ethyl~nsdioxy) bu~yl ~- ~N-oyano S-mé~hyliso-thiouréido) m~thyl pipéridine dans 100 ml de m~thano~ ot on y fsit barbotter de la mé~hylamine ~Rzeuse en maintenant la tem~rature V~ t z5~.
~ .. .1. ~ .
~ 2~ 3~
Apr~s absorption de 25 9 de méthyl~mine, on agit~ à ~a temp~rature a~biante le m~lange réactionne~.
Il es~ ,oossible de sui~re la réaction par chroma~ogr~phie en couohe minoe en eluant dans le mblange ch].oro~o~me-isopropylamine ~
Après 3 heures, la r~action est terminée et on concentra à ~eo pour obtenir une pate ép~isse qui crista1~i.se par traitement à l'~ther éthyliqu~. On laiss~ reposer unc nuit puis on sépare les cristaux p~r filtration, on les rince à
l~ther et on les sèche sous vide On obtient ainsi ~,5 ~rammes de ~rist~ux blancs qui peuYent ~tre recristallisés pour l'analyse dans l'acétate d'éthylo. Fi - 152.
Exemple III
. _ _ 1-~4-p.fluoroph~nyl 4-ùxo)-1 butyl~ 4-[(N-cy~no N' méthyl) ~u~ni.d7nométhyl] pip~ridine et son ch~rhydrate On utilise une solution faite de 3,5 gramm~s de 1-~(4-fluorophényl 4 éthyl~nedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano N' methyl~ guanidirlu~ yl] pip~ridi~e dsns ~0 ml d'acido chlorhydriqu~ normal et on ~aisse rcposer le m~larlge à la tompérature ordinaire.
Après environ ~ houre, il y a cri$tallisation.
Les crist~ux sont s~par~s par filtration, lavés av~e ~5 le minimum d'eau puis au cy~lohexane.
Apr~s r~cristallisation dans l'ac~tPnitrile on obtient ~,~ grammes de cristaux blanc~.
Le chlorhydrate de l~ luoroph~ny~ 4-oxo) 1 butyl 4-[N-~cy~no ~'-m~thyl) guanidinylm~thy~ pip~ridine ~n cristalli~e avec une molécul~ d'eau.
Il fond ~ 214~.
.,.~...
~ ~5 3 ~9 Il peut ~tre ais~ment transformé en base par dissolu~ion dans l'e~, a~c~ nisati.~n..d.~ tinn..a.quells~...p~r. ...
addition ~e carbonate de soud~ et ~puisement à l'éther. La phsse éthér~e est séparee, séch~e sur sulfate de ma~nésium, d6co~orée au ~harbon, filtrbe et évapor~e a sec.
La ~ 4-p.fluoI~oph~nyl 4-oxo) - 1 butyl) 4-~N-cyano N' - méthyl) guanidinyl~thyl~ pipéridine se prés~nto sous forme d'un produit huileux.
Exemple IV
1-~(4-p.fluo~oph~nyl 4-oxo) -l bu~yl ) 4- [ ~N-cyano N' - propyl) gu3nidinyJméthyl~ pipéridine Stad~ Q
On porte 17 heures b l'~bullition 5 ~rammes de 1-[ (4-p.f]uorophényl 4- éthy]ènedioxy) - l butyl~ q-[N-cyano S- méthylisothiouréido) méthyll pipéridine avec ~0 m~ de pip~ridine et 40 ml de n. propylamine.
Après conoentr3tion ~ sec et traitement à lléther isopropylique, on obtient 4, a 9 de 1~ p. ~luoroph~nyl 4- éthylbnedioxy ~utyJ-1) 4-~N-~yano N'- propyl~uanidiny~) m~thyll pipéridine sous forme de cristsux PFi 85, Stade_B
Les cristaux snnt chauffés rapidement à l'é~u]]ition pendant 1 minute avec 50 ml d'~ ormal et 5~ ml d'éthanol et le mélange refroidi rapidement.
On ehasse l'éthanol, refroidi par ~'eau, rend la solution alcaline par la soude et extrait au chloroformc.
On obtient ainsi un produit hui]eux qui par traitement dans l'éther isopropylique cristallisc et fournit 3,2 gr~mmes du produit cherche sous forme de cristaux b]ancs ~i ~ 84~.
~ 2~ 3 Exemple V
1-[~4-p.~luoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-~N- cyano N' - ~llyl) guanidinylmethyl] piperidine __ _. _ . .... . . . .. ... . .. . .
Stade A
_ _ 1-~4_p. fluqrophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-~(N-cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] pip~ridinç
On porte 3h30 ~ l'ébvllition un mé]an~e de 5 ~r~mmes dR~ 4-~ ~t l uo~Q~h~ -et~l~y Li3n~dLc~ hllty ~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiourél~o~ méthyl] pipéri~in~
10 ~rammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentr~tion, on obtient une huile qui cristallise psr t~ituration avec de l'éther isorprop~lique.
Aprbs filtra~ion de la solution éth~rée puis ]ava~e et séchage des oristaux, on obtient 4l7 ~ammes d~éthylène c~tal sous forme de cristaux blancs. Fi = ~5 ~ade_@
1 [(4-p. fluo~ophényl 4- oxo~- 1 bvtyl] 4-[(N-cyanû
N'-al~y~) guanidinylméthyl~ pipéridine _ . _ On met en $olution b froid 5 ~rammes de 1-[(4-p. fluoroph~nyl 4-~thylènedioxy) - 1 bu~y]~
4-~(N- cyano N' - allyl~ ~uanidinométhyJ~ pipéridine dans 250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et laisse reposer 17 hevres à la temperature ~mbian~e.
~n traite ensuite par la soude la solution ré~ctionnelle jusqu'~ r~action ~agique et ~pvise au chloroforme la so~ution aqueuse~
Apres lavage ~ au et concentration de ~a so]ution chloroformique, on obtient un produit huileux qui cst oristall~sé ~e l~ther isopropylique pour fo~rnir 2,5 granlmes de cristaux blancs Fi - 90.
~; /
~5;~49 Exemple VI
1-L(4- p. flurophényl 4~oxo) - 1 bu~yl] 4- ltN- cyano N' - cyclopropyl) ~u~nidinylméthylJ pipéridine Sta~ A
_ _ _ _ 1~[(4-p. ~luo~oph~nyl 4~ ~thylenedioxy) butyl -1~
4-~-cyano N'-cyclopropyl) 0uanidinylméthyl] pip~ridine ûn porte 17 he~rPs à ~ 'ébullition un mblan~e de 6 ~rammes de ~-L`~4-P. fluorophenyl 4-~thylbnedioxy~ - ~ buty~14-~(N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamin~.
On concentre ensuite ~ s~c et tr~ite p~ 3'~ther isopr~pylique c~ qui donne des cristaux qui sunt fil~r~, la~es 8 l'~ther i~opropylique et séchés. Fi - 120.
Stade_E~
~5 L'hydrolyse sélective du ~étal est réa~is~e p~r dissolution de ce pro~uit dans 15~ ml d'un~ solution normale d'~cide chlorhydrique et 5û ml d'eau. On laissE
reposer 17 heures à tempbrature ambiante.
APres 81calini~ation du milieu e~ extr~ction ~
2n l'acetate d'~thylc, on obtient 3,5 grammes de 1~ (p.
fluorophényl~ 4-oxo buty~ -1] 4-(N-cyano Nl-CYC10PI~OPY1 ~uanidinyl~ méthyl] pip~ridine cherchée qui peut etre recrist~llisé~ d~ns ]'ac~toni~rile.
~:1 = 1r3~4~.
2r, Exemple V~I
1-[(4-p f3~oroph~ny~ 4-oxo butyl -1] 4-l(N-cyano N'~morpholyl gu~nidinyl) m~thyl] pip&ridine.
S~de A
_ _ _ _ _ 1-[~4-p.fluoroph~nyl 4-éthylbn~ u~yl-11 -~(N-c~ano N'-morphnlyl yuanidlnyl) m~thyl]_pip~ridine .
~253~
On prépa~e un m~lan~e d~ 6 g de 1-l~4-p. f]uorophény] 4-ethyl~nedioxy~ ou~yl-1~ 4-~N- cyano S-m~thylis~thioureido) m~thy~ pipéridine, 5 ml de dim~thyl formamide et de 30 m~ de morpholine que l'on porte a 100 pendant ~ heures, Au bout de ce del~i on laisse refroidir le milieu réactionnel et on distille l'exc~s de reae~if et le solvant sous pression reduite. Le residu huileux est repris par 25 ml d'éther isopropylique et on ~morce ]a cristallisation par yrat~a~e.
Après une nvit de repos en ~lacière on sép3ra lcs cristaux 10 par filtr~tion, on les lave à l~éther isopropy~iQue et on les ~chc .
~ n obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpho]yl guanidine fondant à ~07.
Stade B
1-[~4-p~ flu~oph~nyl 4-oxo)_butyl -1] 4 ~t (N cyano N' -~orphol = 1 méthyl] pipé~idine On dissout 3 ~ de 1-L4~p. fluorophényl 4-~thyl~nedioxy) butyl - 1] 4[(N cyano N' - morpholyl~ guanidiny~) mé~hyll pip~ridine dan~ lû0 ml d'eau et 0~95 d'acide oxalique. On l~isse en contact à temperature oroinaire pendant 12 hcurcs.
L'o~alate de l-L (4-p,fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4- ~- cyano N' morphQlyl suani~inyl~ méthyl] pipéridine pr~cipi~e. On ~e rec~eille par filtration, le lav~ ~ l'eau froide et ~e seche s~us Yide. Il ond vnra 225 ~7.
L'oxal~te est converti en ~a~e par redissolution dans le dioxane, a]calinisation par addition de car~onate de sodium et ~puisement au chlorure ~e méthylène. La solution dans ~e ch~orure de m~thylèna est s~parée, lavée à ]'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée ~ se~.
' - 1 8 ~ ;;3~4~
Le résidu huileux est ~epris par l'~thanol chaud. I~
crist~llise par refr~idissement La 1~ p. fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-L(N-cy3no N' ~ morpholyl gu~nidinyl) m~thyl~ pipéridine se préSente 50US fo~me de c~istaux ~lancs fondant a 121-12~, Exemp].e VIII
~ 4-p. flunroph~nyl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N~cyr~lohe~yl~.
guanidinyl~ méthyl J pipéridine et son chlorhydIate.
~,tad~ A
_ _ _ _ _ _ (4-p~ fluorophényl 4-_~thylènedioxy) butyl - 1]
4-~N-cyano N' - cyelohr~xyl guanidinyl) méthy~ pipéridlne On chauffe un m~lan~e de 5 g de 1~(4 - p. ~luerPphenyl 4- éthylenedioxy) butyl - lJ 4-~(N- cyano S- méthyl isothiou-reido) m~thyl~ pip~ridine, 10 ~ de py~idine et ~5 ml de cyclo-hexylamine au reflux pendant 6 hcures. Après di~tillation de ]'e~c~ d'~ine an recu~illc un produ~t hui]oux qui ~ristallise par rcpris~ par le minimum d'éther is~pI~pyli~u~.
On laisse repos~ quelques heures puis on sépare l~s cristaux par filtration, on les essore, le~ rinces ~vec un p~u d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on ~es s~che sou~ vide.
~ n obtient ainsi 2gB5 de 1[4-fluoroph~nyl 4-éthylène-dioxy) butyl~1] 4~ yano N'- cyc~ohexyl guanidinyl) méthyl~ pip~ridine que l'on recristallise du méth~nol par ~l~dud ~L ~ , F ~ 131-13~n.
Stad~ B
1-[(4-p,fluoroph~nyl 4-oxo~ butyl-1] 4 ~(N-cyano ~-cyclohex~ uanidinyl) m~thyl] pip~ridine _, ......
On dissout 294 de 1-[t4-p. ~luo~oph~nyl 4~thy~nedioxy)
3~ butyl-1l 4-i~N-cyano N' - ~yclahexyl gu~nidinyl) methyl]
pip~ridine dans ~00 ml d'eau et lS ml d'aoide ac~ti~uc. Dn lsisse en cont~t b temp~rature ambi~nte pendant 1~ heur~s.
.,.I,..
`:
1g ~ 253~49 ~ n neutr~lise 2nsuite le mi~ieu r~actionne] puis ~ll l'epuise au chl~rure de méthylène. Les phases méthyl~niques sont s~par~e~, lav~es ~ l'e~u puis s~chées sur sulfate de sodium, filtrée~ et évaporé~s a sec.
Le ~sidu es~ repris p~r de ~'acétate d'é~hyle a ch~ud. Il cris~allise par refroidis~ement, On recueillc apr~s essorage et s~hage lgg5 de 1-L~4-p. fluoroph~ny]
pip~ridine dans ~00 ml d'eau et lS ml d'aoide ac~ti~uc. Dn lsisse en cont~t b temp~rature ambi~nte pendant 1~ heur~s.
.,.I,..
`:
1g ~ 253~49 ~ n neutr~lise 2nsuite le mi~ieu r~actionne] puis ~ll l'epuise au chl~rure de méthylène. Les phases méthyl~niques sont s~par~e~, lav~es ~ l'e~u puis s~chées sur sulfate de sodium, filtrée~ et évaporé~s a sec.
Le ~sidu es~ repris p~r de ~'acétate d'é~hyle a ch~ud. Il cris~allise par refroidis~ement, On recueillc apr~s essorage et s~hage lgg5 de 1-L~4-p. fluoroph~ny]
4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano N' - cyelohexyl guanidinyl) m~thyll pip~ridine ~ous forme de cristaux inco~ores fon~ant ~ 145-146a.
Ex~mpl~ IX
.. _ .... ... ~___ pe la m~e mani~re on ~ pr~par~ Jes composes suivants :
a) 1-(4-ph~nyl 4-oxobutyl) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pip~ridine ~solvat~e avec une mol~culc d'c~u) 1~ F _ lln~
Spectre IR conforme à la structure (4-p.fluoroph~nyl 4-oxobuty~ 4-(N-cyano N'-~llyl guani~inyl) pip~rid~ne) pi~idine o a ~O SpectFe IR confo~me b l~ struc~ure c) 1-(4-p.f~uuroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyann N'-méthyl guani~inyl) pip~ridine Spectre IR conforme ~ la structu~e 2n~ ~53~9 Fxemple X
Comprim~s à 5 ~g de 1-[4-p. fluor~pheny] 4-oxo ~utyl) -1]
4-[(N-cyano N'~ m~thylguanidiny1~ m~thyl] pipéridine Principe cctif 5 ~
S Amidon de bl~ 47 g 50 Laçto~e 40 g Phosphate tric~lcique 3S
Ethyl Cellulose 5 ~
~alc lo g Sté~rate de ma~nésium 7 9 50 pour 1000 comprimés terminés à Dgl50 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacol~o~ique des composés selon 1'invention a) ~ r~miQ~tlOD_de~ Q~lÇi~ 9Y~
Uno dose l~thale moyenne ~DL 5 o) appro~hée a été
d~terminée aprbs administr~tion par voie ora]e des composés, selon l'invention, b d~ses cr4iss~ntes ~ des lots ~ d~s lots de 10 souris fem~lles EOPS d'él~v~e CESAL, par la méthod~ de D.E.J. C~mpbell et W. Richter ~Acta Pharm~col.
2n and Toxicol. 25 (~967) 345).
les animaux ont ét~ gardés en observation pendan~ 5 jours.
Les morts quand il y en a sont d~nom~r~s. Les ~oses ~bthales moyennes s'~chelonnent entre ~00 et 1780 mg/k~
se]on les produits ~ssayé~, Recherche ~un effet sur le sy~t~me nerveux ccntr~1 .. . .... ~ .
Aux doses ~lev~es (~0 mg/k~) on con~tate chez les couris une hypothermie i.mport~ntc, une ptose des paupieres, une diminution de la m~tricité et dcs réactions d'~vei].
-C~? ~
53~L~9 ~étermination de l'effet anti-hypertensif _._ . ~ . . _ _ . . .. . .
~1 essai a ~té réali~ sur des lnts d¢ rsts males vigil~s rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
S -Les produits, selon l'invention t ont éte ~dmini.stres par voi~ or~le aux doses de 2,5 ~u 10 mg/k~. Ils entra~nent une baisse de pression nett~ et prolongée.
Par ailleurs, ces m~mes compos~s entrainent en outre une ~rès nette hypotension pour des dos~s de 100 et 500 ~g/kg lorsqu'ils sont administr~s par voie intraveineuse ~ dcs rats normotendus ou ~ des chiens normotendus ~nesthési~s.
Mise en évidence d'un effet vasodilat~teur ~es composes, selon l'invention, provoquent un eff~t vasodilatateur p~riph~rique que l'on constat~ chez le r~t, par~iculibrement au niveau d~s p~ttes pestérieures pour lesquelles on observe parall~lement une au~mentation de la tempersture cutan~e de 3 ~ 4~ C. Cet effet se manifeste, sclon le. produits, pour ~es doses variant de 10 a 20 mg/kg.
Cet e~fet vaso-dilatateur s'~cc~mp~gne d'un eff~ inhihiteur trbs marqu~ sur 13 diurèse.
r
Ex~mpl~ IX
.. _ .... ... ~___ pe la m~e mani~re on ~ pr~par~ Jes composes suivants :
a) 1-(4-ph~nyl 4-oxobutyl) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl) pip~ridine ~solvat~e avec une mol~culc d'c~u) 1~ F _ lln~
Spectre IR conforme à la structure (4-p.fluoroph~nyl 4-oxobuty~ 4-(N-cyano N'-~llyl guani~inyl) pip~rid~ne) pi~idine o a ~O SpectFe IR confo~me b l~ struc~ure c) 1-(4-p.f~uuroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyann N'-méthyl guani~inyl) pip~ridine Spectre IR conforme ~ la structu~e 2n~ ~53~9 Fxemple X
Comprim~s à 5 ~g de 1-[4-p. fluor~pheny] 4-oxo ~utyl) -1]
4-[(N-cyano N'~ m~thylguanidiny1~ m~thyl] pipéridine Principe cctif 5 ~
S Amidon de bl~ 47 g 50 Laçto~e 40 g Phosphate tric~lcique 3S
Ethyl Cellulose 5 ~
~alc lo g Sté~rate de ma~nésium 7 9 50 pour 1000 comprimés terminés à Dgl50 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacol~o~ique des composés selon 1'invention a) ~ r~miQ~tlOD_de~ Q~lÇi~ 9Y~
Uno dose l~thale moyenne ~DL 5 o) appro~hée a été
d~terminée aprbs administr~tion par voie ora]e des composés, selon l'invention, b d~ses cr4iss~ntes ~ des lots ~ d~s lots de 10 souris fem~lles EOPS d'él~v~e CESAL, par la méthod~ de D.E.J. C~mpbell et W. Richter ~Acta Pharm~col.
2n and Toxicol. 25 (~967) 345).
les animaux ont ét~ gardés en observation pendan~ 5 jours.
Les morts quand il y en a sont d~nom~r~s. Les ~oses ~bthales moyennes s'~chelonnent entre ~00 et 1780 mg/k~
se]on les produits ~ssayé~, Recherche ~un effet sur le sy~t~me nerveux ccntr~1 .. . .... ~ .
Aux doses ~lev~es (~0 mg/k~) on con~tate chez les couris une hypothermie i.mport~ntc, une ptose des paupieres, une diminution de la m~tricité et dcs réactions d'~vei].
-C~? ~
53~L~9 ~étermination de l'effet anti-hypertensif _._ . ~ . . _ _ . . .. . .
~1 essai a ~té réali~ sur des lnts d¢ rsts males vigil~s rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
S -Les produits, selon l'invention t ont éte ~dmini.stres par voi~ or~le aux doses de 2,5 ~u 10 mg/k~. Ils entra~nent une baisse de pression nett~ et prolongée.
Par ailleurs, ces m~mes compos~s entrainent en outre une ~rès nette hypotension pour des dos~s de 100 et 500 ~g/kg lorsqu'ils sont administr~s par voie intraveineuse ~ dcs rats normotendus ou ~ des chiens normotendus ~nesthési~s.
Mise en évidence d'un effet vasodilat~teur ~es composes, selon l'invention, provoquent un eff~t vasodilatateur p~riph~rique que l'on constat~ chez le r~t, par~iculibrement au niveau d~s p~ttes pestérieures pour lesquelles on observe parall~lement une au~mentation de la tempersture cutan~e de 3 ~ 4~ C. Cet effet se manifeste, sclon le. produits, pour ~es doses variant de 10 a 20 mg/kg.
Cet e~fet vaso-dilatateur s'~cc~mp~gne d'un eff~ inhihiteur trbs marqu~ sur 13 diurèse.
r
Claims (7)
1. Un procédé d'obtention des phényloxoalcoyl pipéridines de formule générale I :
(I) dans laquelle K représente un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe dans lequel R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et l'oxygène d'un carbonyle;
X1 et X2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un halogène ;
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur - et un radical amino N dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical morpholine ;
R4 représente l'hydrogène ;
ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical morpholine ;
n est égal à 3, et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active caractérisé en ce que :
a) lorsque Y est ZR5, l'on fait réagir une 4-amino-pipéridine de formule générale II :
(II) dans laquelle les substituants X1, X2, R1, R2, n et n' ont les significations fournies antérieurement avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III :
(III) dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV :
(IV) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment, pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment, puis on soumet un éthylène cétal de formule générale IC à
l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IB :
(IB) dans laquelle X1, X2, R5, Z, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
b) lorsque Y est . l'on fait réagir l'isourée ou l'isothiourée de formule générale IC obtenue dans l'étape précédente avec une amine primaire ou secondaire de formule :
dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement, pour former les cyanoguanidines de formule générale ID :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
puis soumet l'éthylène cétal de formule générale ID à l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IA :
(IA) dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
(I) dans laquelle K représente un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe dans lequel R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène inférieur et l'oxygène d'un carbonyle;
X1 et X2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un halogène ;
Y est choisi dans le groupe constitué par un radical ZR5 - dans lequel Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R5 est un radical alcoyle inférieur - et un radical amino N dans lequel R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical morpholine ;
R4 représente l'hydrogène ;
ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical morpholine ;
n est égal à 3, et n' est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement active caractérisé en ce que :
a) lorsque Y est ZR5, l'on fait réagir une 4-amino-pipéridine de formule générale II :
(II) dans laquelle les substituants X1, X2, R1, R2, n et n' ont les significations fournies antérieurement avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué par les (cyanoimino) isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale III :
(III) dans laquelle R5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale IV :
(IV) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment, pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale IC :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R5, Z, n et n' sont définis comme précédemment, puis on soumet un éthylène cétal de formule générale IC à
l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IB :
(IB) dans laquelle X1, X2, R5, Z, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
b) lorsque Y est . l'on fait réagir l'isourée ou l'isothiourée de formule générale IC obtenue dans l'étape précédente avec une amine primaire ou secondaire de formule :
dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieurement, pour former les cyanoguanidines de formule générale ID :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
puis soumet l'éthylène cétal de formule générale ID à l'action d'un agent acide pour former le composé carbonylé
correspondant à la formule générale IA :
(IA) dans laquelle X1, X2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
2. Un procédé selon la revendication 1 qui comporte l'étape supplémentaire de dédoublement d'un composé de formule générale I par action d'un acide organique optiquement - actif.
3. Un procédé selon la revendication 1 qui comporte l'étape supplémentaire de salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
4. Les cétals de N-cyano -ZR5 isouréyl pipéridine de formule générale IC selon la revendication 1 :
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment.
(IC) dans laquelle X1, X2, R1, R2, Z, R5, n et n' sont définis comme précédemment.
5. Les cyanoguanidines de formule générale ID selon la revendication 1 :
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
(ID) dans laquelle X1, X2, R1, R2, R3, R4, n et n' sont définis comme précédemment.
6. Les N-cyano N'-ZR5 isouréyl pipéridines de formule générale IB selon la revendication 3 :
(IB) dans laquelle les substituants X1, X2, n et n' sont définis comme précédemment Z représente de l'oxygène ou du soufre, et R5 représente un radical alcoyle inférieur.
(IB) dans laquelle les substituants X1, X2, n et n' sont définis comme précédemment Z représente de l'oxygène ou du soufre, et R5 représente un radical alcoyle inférieur.
7. Les (N-cyano N'-alcoylguanidinyl) pipéridines de formule générale IA selon la revendication 4 :
(IA) dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
(IA) dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8208648A FR2527205A1 (fr) | 1982-05-18 | 1982-05-18 | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR82-08648 | 1982-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1253149A true CA1253149A (fr) | 1989-04-25 |
Family
ID=9274143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000428315A Expired CA1253149A (fr) | 1982-05-18 | 1983-05-17 | Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0108780A1 (fr) |
| JP (1) | JPS59501324A (fr) |
| CA (1) | CA1253149A (fr) |
| ES (1) | ES522531A0 (fr) |
| FR (1) | FR2527205A1 (fr) |
| HU (1) | HUT35644A (fr) |
| IT (1) | IT1197654B (fr) |
| OA (1) | OA07636A (fr) |
| WO (1) | WO1983004022A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2641278B1 (fr) * | 1989-01-05 | 1991-03-22 | Lipha | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
| PH17019A (en) * | 1980-03-01 | 1984-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-piperidyl-or dehydropiperidyl-urea derivatives and method of use |
-
1982
- 1982-05-18 FR FR8208648A patent/FR2527205A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-05-16 IT IT48301/83A patent/IT1197654B/it active
- 1983-05-17 CA CA000428315A patent/CA1253149A/fr not_active Expired
- 1983-05-18 WO PCT/FR1983/000097 patent/WO1983004022A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1983-05-18 HU HU832319A patent/HUT35644A/hu unknown
- 1983-05-18 ES ES522531A patent/ES522531A0/es active Granted
- 1983-05-18 EP EP83901601A patent/EP0108780A1/fr not_active Withdrawn
- 1983-07-25 JP JP58502430A patent/JPS59501324A/ja active Pending
-
1984
- 1984-01-18 OA OA58208A patent/OA07636A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2527205B3 (fr) | 1985-01-18 |
| ES8402821A1 (es) | 1984-03-01 |
| FR2527205A1 (fr) | 1983-11-25 |
| ES522531A0 (es) | 1984-03-01 |
| OA07636A (fr) | 1985-05-23 |
| IT1197654B (it) | 1988-12-06 |
| JPS59501324A (ja) | 1984-07-26 |
| EP0108780A1 (fr) | 1984-05-23 |
| WO1983004022A1 (fr) | 1983-11-24 |
| IT8348301A0 (it) | 1983-05-16 |
| HUT35644A (en) | 1985-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1251206A (fr) | Amides derives de la quinoleine, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| DE69200685T2 (de) | Benzocyclobutyl- oder Indanyl-Alkyl-Amino-Alkyl substituierte 3-Benzazepin-2-ones, verwendbar in der Behandlung von kardiovaskularen Krankheiten. | |
| CA2293247C (fr) | Composes 4-phenylpiperidine | |
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| HU185576B (en) | Process for producing n-acylized l-proline derivatives | |
| JPH0613508B2 (ja) | 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体 | |
| JPH0859623A (ja) | 三環式ピラゾール誘導体 | |
| EP1613600B1 (fr) | 4-phenyltetrahydroisoquinoleine substituee, son procede de fabrication, son utilisation comme medicament, et medicament contenant ce compose | |
| EP1838315A1 (fr) | 4-phenyltetrahydroisochinolines substituees, procede pour les preparer, leur utilisation en tant que medicament et medicament les contenant | |
| CZ300509B6 (cs) | Zpusob prípravy amlodipin-benzensulfonátu, meziprodukt a zpusob jeho prípravy | |
| EP0114850B1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CA1253149A (fr) | Procede d'obtention de phenyloxoalcoyl piperidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| KR910003116B1 (ko) | 치환된 1h-이미다졸 | |
| FR2706895A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPS61293976A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| HU189765B (en) | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives | |
| CA1209142A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US3317560A (en) | Indol-3-yl alkylguanidine derivatives | |
| JPH0720954B2 (ja) | 新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物 | |
| JPS5978187A (ja) | 新規ピペリジン誘導体 | |
| CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4707488A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof | |
| JPH0353314B2 (fr) | ||
| CN87100286A (zh) | 二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基脂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |