KR910003116B1 - 치환된 1h-이미다졸 - Google Patents

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유시비 에스. 에이.
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1H-이미다졸
본 발명은 신규한 치환된 1H-이미다졸, 비독성이며 약제학적으로 수용가능한 이들의 산부가염, 이들의 제조방법 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
또한 본 발명은 이들 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유럽특허 제24,829호에는 4-벤질-1H-이미다졸이 발표되어 있는데, 이 화합물에서의 벤질기는 페닐고리에 수소원자, 클로로기, 브로모기, 플로오로기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 아미노기, 히드록실기 및 니트로기로부터 선택된 몇개의 치환체를 함유한다. 이들 화합물은 항고혈압성, 항궤양성, 이뇨성, 진정성, 진통성, 항염증성, 및 정신안정성을 갖는다.
유럽특허 제58,047호에는 유사한 4-(페닐알킬)-1H-이미다졸이 발표되어 있는데, 여기서 페닐알킬기의 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유하며; 이 특허에 발표된 대다수의 화합물들에 있어서, 이미다졸 고리는 C1-C7-알킬기, 페닐기, 치환된 벤질기, 또는 비치환된 벤질기에 의해 더욱더 치환된다. 이들 화합물은 항혈소판감소성, 항고혈압성, 항미생물성 및 항비가비성을 갖는다.
또한, 유럽특허 제72,615호에는 벤질기가 알킬기에 의해 알파위치에서 치환되어 있는 유사한 4-벤질-1H-이미다졸이 수록되어 있다. 이 벤질기는 페닐고리에 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 히드록실기, 메톡시기, 및 인접한 두 탄소원자들 사이에 있는 메틸렌디옥시 다리결합으로부터 선택된 몇개의 치환체들을 함유한다. 이 특허에 수록된 약리학적 실험들은 4-벤질-1H-이미다졸 화합물이 항고혈압성, 항혈소판감소성 및 이뇨성을 가짐을 입증해 준다. 참고문헌[J. M. SAVOLA in Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 334, (1986), 423-9[Chem. Abstr. 106, (1987), 95591n]]에는 페닐고리가 2-, 2, 3-, 또는 2,6-위치에서 메틸기로 치환된 일부의 4-(페닐알킬)-1H-이미다졸의 저혈중성 활성과 서맥활성의 쥐들을 통한 연구가 수록되어 있다. 많은 효과들 가운데서, 이미다졸 고리와 페닐고리 사이에 있는 다리결합의 α-위치에 히드록실기를 도입하면 저혈중성 활성 및 서맥활성이 항상 감소됨이 상기 문헌의 연구를 통해 드러났다.
그렇지만, 항허혈성은 앞서 말한 어떤 문헌에도 언급되어 있지 않다.
본 발명은 심장, 뇌 및 유기조직의 우수한 항허혈성을 갖는 신규의 치환된 1H-이미다졸을 제공한다. 그중에서도, 이들 화합물은 대개 허혈에 의해 유도된 병들의 예방과 치료를 위해 사용될 수 있다. 그러한 병들 가운데서, 협심증은 관상 순환에 의한 심근 산소수요와 산소공급 사이의 순간적인 불균형때문에 생겨나는 급성 심근허혈의 임상표현이며, 이 불균형은, 매우 심한 경우에는, 심근경색을 일으킨다. 그래서, 본 발명에 따른 신규 화합물들은 협심증과 심근경색의 치료를 위해 특히 유용하다. 그밖에, 신규 화합물들 중의 일부는 상당한 저혈증성을 갖는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따른 신규 화합물들은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 치환된 1H-이미다졸 및 비독성이며 약제학적으로 허용가능한 이들의 산부가염이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2, R3및 R5는 같거나 다르며, 각기 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, C1-C4-알킬기, 또는 C1-C4-알콕시기를 나타내고, Y1및 Y2는 서로 다르게 수소원자와 OZ2기 중의 하나씩을 나타내고, Z1과 Z2는 각각 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내거나 또는 Z1과 Z2는 함께 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 분자가 단독의 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우 광학활성이성체(D 및 L)의 한 형태 또는 라세미 혼합물의 형태로 존재하게 된다. 분자가 두개의 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우, 일반식(Ⅰ)의 화하물들은 대개 부분입체 이성질체의 형태로 존재한다. 또한 이들 여러가지의 형태들이 본 발명의 범위에 속한다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, Z1과 Z2가 각각 수소원자를 나타낼때, 본 발명에 따른 화합물들의 특정 대표화합물은, 예를 들어, 3-[(1-H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올인 반면에, 일반식(Ⅰ)에서의 Z1과 Z2가 각각 C1-C4-알킬기를 나타낼 때에는, 본 발명에 따른 특정 대표화합물은, 예를 들어, 4-[(2,6-디메톡시-3-메톡시메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸이다. Z1과 Z2가 함께 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타내는 경우에 있어서는, 4-[(4H)-1,4-벤조디옥시-8-일)-메틸]-1H-이미다졸(Y2=OZ2; Y2=H), 4-[(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-메틸]-1H-이미다졸(Y1=H; Y2=OZ2) 및 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸(Y2=OZ2; Y2=H)이 본 발명에 따른 화합물의 특정 실례로 언급되어진다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은, R1, R2, R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내고, R3가 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, Z1과 Z2가 각각 수소원자를 나타내거나 또는 Z1과 Z2가 함께 -CH2- 또는 C-(CH3)2-기를 나타내는, 일반식(Ⅰ)의 1H-이미다졸 및 독성이 없으며 약제학적으로 허용가능한 이들의 산부가염이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물들은 아래와 같다 : -3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올; -3-[1H-이미다졸-4-일)메틸]-6-히드록시벤젠메탄올; -3-[(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-히드록시벤젠메탄올; -3-[1H-이미다졸-4-일)펜틸]-2-히드록시벤젠메탄올; 4-[(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 및 이것의 염산염; -4-[1-(4H-1,3-벤조디옥산-8-일)에틸]-1H-이미다졸; -4-[2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]1H-이미다졸; -4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸; 그리고 -4-[1-(2,2-디에틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)펜틸)-1H-이미다졸.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 비독성이며 약제학적으로 허용가능한 산부가염들도 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 살리실산 및 말레산과 같은 유기산이 있다.
Z1과 Z2가 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 각각 나타내거나 또는 Z1과 Z2가 함께 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 치환된 1H-이미다졸은 다음 일반식(Ⅱ)의 이미다졸 화합물을 통상적인 방법에 따라 환원시킴으로 제조될 수 이다 :
Figure kpo00002
상기식에서 R2, R3및 R5는 상기에 주어진 의미를 나타내고, R6는 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R7는 상기의 R1과 같은 의미를 나타내거나 또는 환원에 의해 쉽게 제거될 수 있는 기, 예를 들어 벤질기 또는 트리페닐메틸기를 나타내고, R8은 상기의 R4와 같은 의미를 나타내거나 또는 염소원자를 나타내고, Y1과 Y2는 서로 다르게 수소원자 또는 OZ2기를 나타내고, Z1과 Z2는 상기에 주어진 의미를 갖는다.
일반적으로 이와 같은 환원은 2 내지 5bar의 압력으로 수소분위기하에 20 내지 80℃, 바람직하게는 80℃의 온도에서 촉매, 예를 들어 팔라듐/탄소의 존재하에 메탄올 또는 빙초산에서 수행되거나, 또는 리튬 또는 바람직하게는 나트륨과 같은 알카리금속의 존재하에 액상 암모니아와 톨루엔 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 보조용매에서 수행된다. 염소원자가 출발화합물 일반식(Ⅱ)의 페닐고리상에 존재(R8=C1)하는 경우, 이 염소원자는 환원과정중에 제거된다.
Z1과 Z2가 수소원자를 나타내는, 일반식(Ⅰ)의 치환된 1H-이미다졸은 다음 일반식(Ⅲ)의 4-[[2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-(또는 8)-일]메틸]-1H 이미다졸을 수성한 매질에서 가수분해시킴으로 제조될 수 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 주어진 의미를 갖고, Y1과 Y2는 서로 다르게 수소원자 또는 OZ2기를 나타내고, Z1과 Z2는 함께 -C(CH3)2-기를 나타낸다.
이러한 가수분해는 약 1 내지 2시간 동안 20 내지 100℃의 온도에서 수성염산(pH 2 내지 3)과 같은 무기산에 의하여 수행된다. 이어서 반응혼합물은 무기염기 예컨대, 수산화나트륨에 의해서 pH 8 내지 8.6의 알카리성으로 되고 반응생성물은 여과에 의해 회수된다. 이어서 물로 씻겨져 무기염이 제거되고 적절한 용매에서 재결정화 된다.
또다른 구현예에 따라서, Y1이 OZ2이고 Y2, Z1, Z2및 R5가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 치환된 1H-이미다졸은 다음 일반식(Ⅳ)의 알킬-3-[1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시 벤조에이트를 통상적인 방법으로 환원시킴으로 제조될 수 있다 :
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의된 의미를 갖고 R9는 C1-C4-알킬기를 나타내고 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
이와 같은 환원은 여러가지의 수소화물, 바람직하게는 수소화알루미늄 리튬에 의하여 환류온도로 불활성 유기용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 수행할 수 있다. 이 환원법은 빠르고, 깨끗하고 완전한 반응을 제공하는 잇점을 갖는다.
비독성이며 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 공지된 방법 그 자체를 통해 일반식(Ⅰ)의 1H-이미다졸로부터 출발하여 제조될 수 있다.
R6가 수소원자를 나타내고 R7이 C1-C4-알킬기 또는 환원에 의해 쉽게 제조될 수 있는 기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 출발화합물도 역시 새로운 화합물이며 이 화합물은 아래와 같은 두 방법중의 한 방법에 의해 제조될 수 있다 :
a) 다음식에 따라 일반식(Ⅵ)의 4-(R3-CO)-1H-이미다졸을 유기 금속화합물과 반응시킨다 :
Figure kpo00005
R2, R3, R5, R7, R8, Y1, Y2, Z1및 Z2는 상기에 정의된 의미를 나타내고, R7은 수소가 아닌 다른것을 나타내고 Me는 MgBr 또는 Li를 나타낸다.
b) 다음식에 따라 일반식(Ⅶ)의 케톤을 일반식(Ⅷ)의 유기 금속화합물과 반응시킨다 :
Figure kpo00006
상기식에서 R2, R5, R7, R8, Y1, Y2, Z1및 Z2는 상기의 정의된 의미를 나타내고, R3는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R7은 수소원자가 아닌 다른것을 나타내고 Hal은 할로겐원자를 나타낸다.
바람직하게 상기의 방법들 a)와 b)는 불활성 대기하에 테트라히드로푸란에서 수행된다. Z1과 Z2가 함께 -CH2-기를 나타내는 화합물들의 경우에서, 발열반응이 수행되는 온도는 50℃에 도달한다. Z1과 Z2가 각각은 C1-C4-알킬기를 나타내고 함께는 열에 대해 더 민감한 -C(CH3)2-기를 나타내는 화합물들의 경우에서, 반응온도는 대개 0℃ 내지 20℃의 온도로 유지되고, 어떤 경우에도 40℃를 초과하지 않아야 한다.
상기의 방법들 a)와 b)에 따라 제조된, R8이 염소원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물들은, 통상적인 방법에 따라 R8이 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 해당하는 화합물들로 임의로 전환될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 유기 금속유도체는 공지된 방법에 따라 마그네슘 또는 리튬을 해당하는 브롬유도체와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. Z1과 Z2가 함께 -CH2-기를 나타내는 화합물의 경우에, 일반식(Ⅴ)의 유기 금속화합물의 형성온도는 50℃에 달하게 된다. Z1과 Z2가 각각은 C1-C4-알킬기를 나타내고 함께는 -C(CH3)2-기를 나타내는 화합물들의 경우에, 온도는 40℃ 이하로 유지되다.
브롬유도체가 브롬화된 4H-1,3-벤조디옥산(Z1과 Z2=-CH2-)일때, 이들은 파라포름알데히드를 적절한 브로모페닐과 반응시킴으로 제조될 수 있으나, 브롬유도체가 브롬화된 2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신(Z1및 Z2=-C(CH3)2-)일 때에는 2,2-디메톡시프로판을 임의로 치환되었으며 브롬화된 2-히드록시벤젠메탄올과 반응시킴으로 제조될 수 있는데, 이와 같은 2-히드록시벤젠메탄올은 적절한 브로모페놀과 포름알데히드수용액으로부터 제조된다.
Z1과 Z2가 C1-C4-알킬기를 나타내는 상기 브롬유도체는 브로모페놀을 공지된 방법에 따라 알킬화시킴으로 제조될 수 있다.
일반적인 방법으로, 일반식(Ⅵ)의 4-(R3-CO)-1H-이미다졸은 다음 문헌[J.L. KELLEY, C.A. MILLER 및 E.W. McLEAM(J. Med., 20, (1977) 721-723)]에 수록된 방법에 따라 활성의 이산화망간으로 해당하는 1H-이미다졸-4-메탄올을 산화시킴에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 케톤은 일반식(Ⅱ)(여기서, R3및 R6은 수소원자임)의 해당하는 알코올을 산화함에 의해, 예를 들어 염화된 용매, 바람직하게는 클로로포름에서 비등점으로 이산화망간의 작용에 의해서 제조된다. 일반식(Ⅱ)의 출발알코올은 상기에 기재된 방법 a)를 통해 제조된다.
일반식(Ⅷ)의 유기 마그네슘화합물은 공지된 방법에 따라 해당하는 알킬 할라이드를 마그네슘과 반응시켜 제조된다.
R6와 R7이 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 출발화합물도 역시 새로운 화합물이며 이것은 R6가 수소원자를 나타내고 R7이 환원에 의해 쉽게 제거될 수 잇는 기(예를 들어 벤질기 또는 트리페닐메틸기)를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 해당하는 화합물을 환원함에 의해서 제조된다. 이와 같은 환원은 나트륨의 존재하에 액상 암모니아에서 수행된다. 그렇지만, 이와 같이 반응을 진행시키는 것은 어려우므로 2 내지 5bar의 압력에서 수소분위기하에 20 내지 80℃의 온도로 알코올에서 팔라듐/탄소의 존재하에 가수분해 반응시키는 것이 바람직하다.
R6가 C1-C4-알킬기를 나타내고 R7이 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 R6가 수소원자를 나타내고 R7이 환원에 의해 쉽게 제거될 수 있는 기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 해당하는 화합물을 일반식 R6OH(R6는 C1-C4-알킬기)의 알코올에서 환원시킴으로 얻어진다.
대개의 경우에, 이와 같은 환원에 의해서는 일반식(Ⅱ)(R5=알킬; R7=H)의 원하는 알콕시화합물만이 단독으로 형성되지 않으며, 이 알콕시화합물과 일반식(Ⅱ)(R6=R7=H)의 해당하는 알코올의 화합물이 얻어진다. 일반적으로 이러한 혼합물은, 예를 들어 환원에 의해 OR6기를 제거하는 계속되는 단계를 수행하는데 사용된다. 그렇지만, 필요에 따라, 일반식(Ⅱ)(R6=R7=H)의 알코올과 일반식(Ⅱ)(R6=알킬; R7=H)의 알콕시화합물은, 예를 들어 혼합물을 크로마토그래피에 의해, 순수한 상태로 단리시킬 수 있다.
더욱더, 일반식(Ⅱ)(R6=R7=H)의 알코올의 염화물은 이것을 일반식 R6OH의 해당하는 알코올에서 간단하게 가열함으로써 일반식(Ⅱ)(R6=알킬; R7=H)의 알콕시화합물의 염화물로 쉽게 전환될 수 있다.
염소원자가 일반식(Ⅱ)의 출발화합물의 페닐고리에 있을 때(R8=C1), 일반적으로 이는 앞서 기술된 환원과정중에 쉽게 제거될 수 잇는 R7기와 동시에 제거된다.
일반식(Ⅲ)의 4-[[2,2-디메틸-4H-1,3-벤도지옥신-6-(또는 8)-일]메틸]-1H-이미다졸은, R2, R3, R5, R65, R7, R8, Y1, 및 Y2가 상기에 주어진 의미를 갖고 Z1과 Z2가 -C(CH3)2-기를 함께 나타내는, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 통상적인 방법에 따라 환원시킴으로 제조된다.
일반적으로 이러한 환원은 2 내지 5bar의 압력에서 수소분위기하에 20 내지 80℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도로 촉매, 예를 들어 팔라듐/목탄 촉매의 존재하의 메탄올이나 빙초산내에서 수행되거나 또는 리튬이나 바람직하게는 나트륨과 같은 알칼리금속의 존재하의 액체 암모니아내에서와 톨루엔 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 보조용매내에서 수행된다. 일반식(Ⅱ)의 출발화합물의 페닐고리상에 임의로 존재하는 염소원자(R8=C1)는 이와 같은 환원과정동안에 제거된다.
출발화합물로 사용된 일반식(Ⅳ)의 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트는 다음과 같이 몇개의 단계를 거쳐 제조된다 :
a) 다음 반응식에 따라 소듐 에톡사이드의 존재하에 일반식(XI)의 알킬-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트를 일반식(Ⅹ)의 4-클로로메틸-1H-이미다졸과 반응시켜서 일반식(XI)의 알킬 1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트를 얻는다 :
Figure kpo00007
b) 다음 반응도식에 따라 여분의 소듐 에톡사이드의 존재하에 약 100 내지 105℃의 온도에서 몇시간 동안 일반식(XI)의 알킬 1-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트를 가열시켜 분자의 재배열을 거친후 일반식(XII)의 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트를 얻는다 :
Figure kpo00008
c) 다음식과 같이 일반식(XII)의 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트를 환류온도로 몇시간 동안 아세트산에서 브롬으로 산화하여 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시 벤조에이트와 이미다졸 고리의 2- 및/또는 5-위치에서 브롬화된 그것의 유도체의 혼합물을 얻은 후 이 혼합물을 3.5bar의 압력으로 팔라듐/탄소와 로듐/탄소의 존재하에 수소화 반응시켜서 일반식(Ⅳ)의 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시 벤조에이트를 얻는다 :
Figure kpo00009
상기의 식들에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 상기에 주어진 의미를 갖고 R9는 C1-C4-알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
일반식(Ⅹ)의 4-클로로메틸-1H-이미다졸은 공지된 방법에 따른 염소화 반응에 의해 해당하는 1H-이미다졸-4-메탄올로부터 제조될 수 있다.
앞서도 언급했듯이, 신규한 일반식(Ⅰ)의 치환된 1H-이미다졸 및 비독성이며 약제학적으로 허용가능한 이들의 산부가염은 심장, 뇌 및 유기조직의 우수한 항허혈성을 갖는다. 다음에 기술된 약리학적 시험은 이와 같은 중요한 성질을 입증한다.
본 발명에 따른 다음과 같은 화합물들이 약리학적 시험을 받았다 :
-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올(화합물 A) ;
-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시-5-메틸-벤젠메탄올(화합물 B) ;
-3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-6-히드록시벤젠메탄올(화합물 C) ;
-4-[(6-메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드(화합물 D) ;
-4-[(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드(화합물 E);
-4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸(화합물 F) ;
-4-[2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸(화합물 G) ;
-4-[1-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸(화합물 H) ;
-4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)펜틸]-1H-이미다졸(화합물 I) ;
-3-[1-(1H-이미다졸-4-일)펜틸]-2-히드록시벤젠메탄올(화합물 J) ;
-4-[[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐]메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드(화합물 K) ;
-4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸(화합물 L) ;
-3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-히드록시벤젠메탄올(화합물 M) ;
-d-4-[1-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸(화합물 N).
[1. 심장의 항허혈 활성]
[1.1 쥐를 통한 시험]
마취되고 흉강 절개된 쥐에 있어서, 관상 결찰해 보면 안정한 심장허혈을 일으키는데(H. SELYE 등, Angiology, 11, (1960), 398-427) 참조), 이와 같은 심장허혈은 심외막 심전도의 R파 고위로 나타난다(L.G.T. RIBEIRO 등, J. Electrocardiol., 12, (1979), 89-95 참조). 화합물의 항허혈 작용은 R파 고위를 감소시키는 것으로 나타난다.
시험된 화합물에 대한 ＜표 1＞은 5마리의 그룹에 정맥내로 투여된 투여량(DE20(㎎/㎏))등이 동물그룹에서 R파 고위를 평균값 최소한 20% 감소시킴을 보여준다. 다음과 같은 화합물들이 비교화합물로 사용되었다 :
프로파라놀올(propranolol) : 1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로파놀 ;
베라파밀(verapamil) : 알파-[3-[[2-3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-3,4-디메톡시-알파-(1-메틸에틸)벤젠아세토니트릴 ;
니페디핀(nifedipine) : 디메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘 카르복실레이트.
[표 1]
Figure kpo00010
[1.2 개를 통한 시험]
관상동기 교합을 당하는 깨어있는 개에 있어서, 관상교합은 심외막 심전도의 S-T 분절 고위를 일으킨다. 화합물의 항허혈작용의 결과로서 S-T 분절의 고위가 감소된다(P.R. MATOKO와 E.BRAUNWALD. Circ., 53, (1976, Suppl. I), 162-168; S.E. EPSTEIN 등, Circ. 53, (1976, Suppl. I), 191-197 참조).
시험된 화합물들에 관한 자료로서 ＜표 Ⅱ＞는 10마리의 그룹을 상대로 정맥내 투여도니 투여량(DE20(㎎/㎏))이 동물그룹에 관한 S-T 분절의 고위를 최소한 평균 20% 감소시킴을 보여준다.
[표 2]
Figure kpo00011
앞의 표들로부터, 본 발명에 따른 화합물들이 매우 활성이고 또 비교화합물들 보다 우수함을 알 수 있다.
[2. 뇌의 항허혈활성]
점진적으로 마취된 생쥐에서 두개의 경동맥을 결찰하면 90분 후에 그 동물들 중의 최소한 절반이 죽는다.
본 시험에 있어서, 결찰하기 30분 전에, 10㎖의 생리염 용액에 용해된 0.2㎎/㎏ 투여량의 화합물 A를 18마리의 동물그룹을 상대로 복강 내에 투여한다.
역시 18마리의 동물로 구성된 비교그룹은 같은 시기에 생리염용액(0.9% 염화나트륨수용액)만을 공급받았다. 그다음 결찰을 수행한지 30분 및 90분이 되었을 때, 비교그룹과 처리그룹 중에서 살아남은 동물의 수를 기록한다. 얻어진 결과는 다음 ＜표 Ⅲ＞에 나타나 있다.
[표 3]
Figure kpo00012
위의 표는 화합물 A가 비교그룹 중에서 살아남은 동물의 수와 비교하여 화합물 A로 처리된 그룹중에서 살아남은 동물의 수를 상당히 증가시킴을 보여준다. ABBOTT의 식(FINNEY, Statist. Meth. in Boil. Assay, 2nd., 1964 참조)에 따라 달성되고 계산된 보호는 90분 후에 66%이다.
[3. 유기조직의 항허혈성활성]
동물의 생리병리학에 있어서, 유기조직중에 칼슘이온의 축적은 곧 세포가 고통받고 있는 상태에 있음을 가리키는 것이다(A.D. SHARMA 등, J. Clin. Invest., 72, (1983), 802-818 참조). 마취된 쥐에 관하여 오랜기간(100분)에 걸쳐 수행된 관상동맥 교합은 괴사부위의 조직에 칼슘이온(+250%)이 축적되는 결과를 가져온다.
본 시험에 있어서, 시험된 화합물은, 0.8㎖ 생리염 용액에 녹아있는 100㎍/㎏의 투어량으로, 최소한 6마리의 쥐로 구성된 구룹에 대하여, 관상동맥 교합 하기에 앞서 10분 전에, 1분 이상동안 정맥내 투여된다. 이렇게 투여된 후 즉시 100㎍/㎏/hour의 투여량으로 시험화합물을 2.5시간 동안 서서히 주입한다. 괴사부위를 해부하여 조직칼슘이온 축적량을 다음문헌[Hideto OHHAR 등, (J.Mol.Cell.Cardiol., 14, (1982), 13-20]에 수록된 과정에 따라 원자흡수 분광검사법으로 측정한다. 6마리의 쥐들로 구성된 비교그룹은 단지 생리염용액만을 공급받았다.
화합물 A의 활성을 같은 조건 하에 투여된 베라파민과 비교하는데 있어서, 100㎍/㎏대신에 320㎍/㎏의 투여량으로 베라파민이 사용된다.
다음에 따르는 ＜표 Ⅳ＞에는, 비교 그룹의 허혈 조직의 평균 칼슘이온 농도와 비교하여 처리그룹의 평균 칼슘이온 농도의 감소(%)가 제시되어 있다. 이 결과는, 투여량에서 비록 베라파민의 1/3도 못미치지만, 화합물 A는 괴사부위의 조직내로 칼슘이 침윤하는 것을 막은 활성에 있어서 두배 이상임을 보여준다.
[표 4]
Figure kpo00013
[4. 독성]
본 발명에 따른 화합물들의 독성이 Irwin's 시험(S. IRWIN, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222-257, 참조)에 의하여 수컷의 NMRI 생쥐를 통해서 결정되었다.
치사량(3마리중의 2마리가 48시간 이내에 죽게되는 양)에 도달할때 까지 점진적인 양의 시험화합물을 세마리 생쥐의 그룹에서 복강내 투여한다.
다음 ＜표 Ⅴ＞는 본 발명에 따른 화합물에 대해서 발견된 치사량(㎎/㎏)을 제시한다. 이 표로부터 본 발명에 따른 화합물에는 그다지 독성이 없음을 알 수 있으며, 치사량은 유효량을 훨씬 넘어선 양임을 알 수 있다.
[표 5]
Figure kpo00014
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장으로 투여하게 된다.
경구투여에 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 고체 또는 액체로서, 예를 들어, 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 정제, 당제, 젤라틴캡슐, 용액, 시럽등의 형태이다. 비경구 투여를 위해 사용될 수 있는 조성물은 이러한 방식의 투여를 위해 공지된 약제학적 조성물인데, 예를 들어 수용액, 유성용액, 현탁액 또는 유제의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물을 함유하는, 작장투여 조성물은 대개 좌약의 형태로 사용된다.
주사용액, 주사현탁액, 정제, 점적제, 좌약 등과 같은 약제학적 형태는 오늘날 약사들이 사용하고 있는 방법으로 제조된다. 본 발명의 화합물들은 고체 또는 액체의 비독성이고 약제학적으로는 허용 가능한 담체와 혼합되며 임의로는 분산제, 이화제, 안정화제 등과 혼합된다. 필요에 따라, 감미제와 착색제 등도 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물을 차지하는 유효 성분의 비율은 환자에 따라, 투여방식에 따라, 특히 투여빈도수에 따라 폭넓은 범위로 다양하다.
하루 투여량은, 투여방식에 따라 넓은 범위의 투여량단위로, 예를 들어 0.1㎍ 내지 1㎎의 유효성분과 같이 다양할 수 있다. 그래서, 예를 들어, 화합물이 정맥내 투여될 때, 하루 투여량은 0.1㎍ 내지 160㎍, 바람직하게는 1㎍ 내지 80㎍이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 비제한 실례로서, 정맥내 투여를 위한 살균용액의 다음과 같은 성분함량이 제시되다.
화합물 A 250㎍
초산나트륨 19.15㎎
염화나트륨 81㎎
아세트산 3.59㎎
살균수적량 10㎖
다음에 따르는 실시예들은 본 발명의 1H-아미다졸의 제조방법과 더불어 이들의 중간체의 제조방법을 설명하기 위해 제시된 것들이다. 그들 실시예에 있어서, 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 내부 표준물질로 테트라메틸실란을 사용하여, 60㎒에서 Perkin-Elmer 장치로서 결정되었으며; 화학적 이동은 델타(ppm)으로 나타내어진다. 문자, s, d, t, q, m 및 J는 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선 및 커플링상수(Hertz)를 각각 나타낸다.
[실시예 1]
방법 a)에 의한 일반식 Ⅱ(R6=H : R7=C1-C4-알킬 또는 트리페닐메틸)의 출발화합물의 제조
A. 일반식(Ⅴ)의 유기금속 유도체의 브롬 유도체 전구물질의 제조
1. 8-브로모-6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신
1. a. 2-브로모-4-클로로페놀
이 화합물을 I.I LAPKIN 등의 방법에 따라 제조한다. 참고문헌[zh. Obshch. Khim., 35, (2) (1965), 251-253; Chem. Abstr. 62, (1965), 13111)].
1. b. 8-브로모-6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신]
진한 황산 229㎖와 아세트산 620㎖의 혼합물에, 200㎖의 아세트산으로 미리씻은, 311g의 파라포름알데히드를 한꺼번에 가하고, 462.6g(2.23몰)의 2-브로모-4-클로로페놀을 가한다. 반응혼합물을 15℃에서 148시간동안 교반한다. 이어서, 3.1리터의 수산화나트륨수용액 7.8N로 중화한다. 형성된 침전물을 여과해내고, 건조시킨후 톨루엔에 녹인다. 잔류물을 헥산중에서 교반하여 결정화시킨다. 346g의 8-브로모-6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신을 얻는다.
수율 : 이론치의 65.5%; 융점 : 108-110℃.
C8H6BrClO2의 분석(%) :
계산값 : C ; 38.47, H ; 2.40
실제값 : C ; 38.9, H ; 2.51
2. 6-브로모-4H-1,3-벤조디옥신
3.8리터의 아세트산, 654㎖의 진한황산, 1㎏의 (5.78mole)의 4-브로모페놀과 870g(28.9mole)의 파라포름알데히드로부터 출발하여, 6-브로모-4H-1,3-벤조디옥신을 상기(1.b.)에 기재된 바와같이 제조한다. 반응기간은 0℃에서 120시간이다.
13리터의 물에 녹아있는 1350g의 수산화나트륨용액으로 반응혼합물을 중화한후, 얻어진 침전물을 여과해내고 7리터의 톨루엔에 녹인다. 공비증류하여 유기상을 건조시키고, 뜨거운 형태로 여과하여 포름알데히드 중합체를 제거하고 감압하에 증발건조한다. 잔류물을 감압하에 증류한다.
수율 : 이론치의 75% 비점 : 80-90℃/0.13mbar.
이 생성물을 디이소프로필/헥산의 혼합물에서 교반과 동시에 결정화시킨다.
융점 : 43-47℃.
NMR(CDCl3) : 델타 4.88(2H, s, Ar-CH2), 5.24(sH, s, -OCH2O-), 6.39(1H, d, J=8.7㎐, ArH), 7.13(1H, m, ArH), 7.31(1H, dd, J=8.7 및 2.4㎐, ArH).
3. 8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신
3. a. 3-브로모-5-클로로-2-히드록시벤젠메탄올
880g(4.241mole)의 2-브로모-4-클로로페놀을 8.2리터(액 100mole)의 38% 포름알데히드 수용액에 녹인다. 이 혼합물을 얼음중탕에서 냉각하고, 100g씩 가해진 1380g(24mole)의 수산화칼륨과 혼합한다. 이러한 첨가를 18 내지 23℃의 온도에서 150분 이상 수행한다. 주위온도에서 2시간동안 교반을 지속하고 반응혼합물을 40℃까지 점차적으로 물중탕에서 가열한다. 서서히 발열 반응을 일으키고 혼합물의 온도를 약 45℃로 안정화시킨다. 이어서 40℃에서 178시간동안 교반을 지속한다.
그다음 반응혼합물을 냉각한다. 2리터의 물을 가한후 1420㎖의 진한 황산을 사용하여 pH 3으로 산화한다. 2리터의 디클로로메탄으로 추출을 수행한후 다시 1리터의 디클로로메탄으로 6번에 걸쳐 추출을 수행한다. 유기상을 2리터의 물로 씻고 무수황산나트륨에 관해서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킨다.
얻어진 조잔류물(1490g)은 약 68.8%의 3-브로모-5-클로로-2-히드록시벤젠메탄올과 약 23.8%의 반응하지않은 2-브로모-4-클로로페놀 출발물질을 함유한다. 이 혼합물은 아래의 단계에서와 같이 사용된다.
3. b. 8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신
앞의 단계에서 얻은 1490g의 조잔류물을 톨루엔과의 공비증류에 의해 새로이 탈수된 296g의 몬모릴로나이트의 존재하에 20리터의 톨루엔과 4.68리터의 2,2-디메톡시프로판에 녹인다. 반응혼합물의 온도를 30℃로 증가시키고; 이 온도에서 115시간동안 교반을 지속한다. 반응혼합물을 여과해내고 감압하에 톨루엔을 제거한다. 90%의 순도(HPLC 크로마토그래피에 의해 분석)를 갖는 527g의 8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신을 얻는다; 비점 : 110-112℃/0.026mbar. 총수율 : 이론치의 75%(사용된 2-브로모-4-클로로페놀의 양에 근거).
NMR(CDCl3) : 델타 1.55(6H, s, C(CH3)2, 4.78(2H, s, CH2), 6.9(1H, m, ArH), 7.4(1H, m, ArH).
4. 6-브로모-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신
4. a. 5-브로모-2-히드록시벤젠메탄올
이 화합물을 4-브로모페놀로부터 출발하여, 실시예(3. a.)에 기재된 바와같이 제조한다. 추출물에 사용된 디클로로메탄이 증발된후, 709g의 잔류뮬을 얻어 이것을 1.2㎏의 실리카(용리액 : 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피한다. 용매가 증발된후, HPLC 크로마토그래피분석하여 약 50%의 원하는 5-브로모-2-히드록시벤젠-메탄올을 함유하는 602g의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 다음 단계에서와 같이 사용한다.
4. b. 6-브로모-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신
상기 단계에서 얻은 572g의 잔류물을 12.5리터의 건조톨루엔과 2.94리터의 2,2-디메톡시프로판에 녹인다. 186g의 몬모릴로나이트 K10을 가하고 혼합물을 주위온도에서 25시간동안 교반한다. 이어서 여과하고, 감압하에 유기상을 증류하고, 잔류물을 600㎖의 톨루엔에 다시녹인다. 이렇게한 용액을 3㎏의 알루미나를 함유하는 컬럼을 통해 통과시킨다(용리액 : 6리터의 톨루엔). 감압하에 용출액을 증발시키고 180g의 잔류물을 얻어 이것을 감압하에 증류한다. 60g의 6-브로모-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신을 얻는다. 비점 : 10-30℃/0.027mbar. 출발물질로 사용된 4-브로모페놀이 양에 기초한 수율은 약 10%이다.
NMR(CDCl3) : 델타 1.52(6H, s, C(CH3)2, 4.80(2H, s, CH2), 6.71(1H, d, J=7.9㎐, ArH), 7.07-7.5(2H, m, ArH).
5. 8-브로모-2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신
이 화합물을 참고문헌[H.E.KATZ와 D.J.CRAM, J.Am. Chem. Soc., 106, (1984), 4977]의 방법에 따라 제조한다. 잔류물의 형태로 단리하여 이것을 다음 단계에서와 같이 사용한다.
6. 1-브로모-2,6-디메톡시-3-메톡시메틸벤젠
6. A. 3-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤젠메탄올
250㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 28g(0.12mole)의 메틸 3-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤조에이트(T. M. CRESP 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans., Part 1.(1973), 340-345에 수록된 방법에 따라 제조)를, 테트라히드로푸란 100㎖에 녹아있는 수소화 알루미늄리튬 6.06g(0.159mole)의 현탁액에, 0℃의 온도로 75분동안 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 11.5㎖의 물과 12㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물을 가하고, 300㎖의 물에 녹아있는 28.6㎖의 진한 염산으로 산화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로씻고, 무수황산나트륨에 관하여 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물(22.9g)을 다음단계에서와 같이 사용한다.
수율 : 이론치의 91%
NMR(CDCl3) : 델타 3.88(3H, s, OCH3), 4.72(2H, s, CH2), 6.45(1H, d, J=8.6㎐, ArH), 7.1(1H, d, J=8.6㎐, ArH).
6. b. 2-브로모-3-메톡시-메톡시메틸페놀
톨루엔 200㎖에 녹아있는 몬모릴로나이트 K1023g(톨루엔과의 공비증류에 의해 새로이 탈수됨), 2,2-디메톡시 프로판 230㎖ 및 3-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤젠메탄올 22.8g의 혼합물을 주위온도에서 90분간 교반한다. 여과하고 용매를 제거한후, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화될 수 있는 24.1g의 2-브로모-3-메톡시-6-메톡시메틸페놀을 얻는다.
수율 : 이론치의 99%, 융점 : 98-100℃.
C3H11BrO3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 43.72, H ; 4.45
실제값 : C ; 44.32, H ; 4.49
6. c. 1-브로모-2,6-디메톡시-3-메톡시메틸벤젠
24.1g(0.098mole)의 2-브로모-3-메톡시-6-메톡시메틸페닐과 27.7g의 요오드화메틸을 14.82g(0.107mole)의 탄산칼륨의 존재하에 아세톤 200㎖에 녹인다. 이 용액을, 교반과 함께, 2.5시간동안 환류온도에서 가열한다. 이어서 냉각하고, 무기염을 여과해내고, 여액을 증류시켜 아세톤을 제거한다. 잔류물을 물에타서 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수황산나트륨에 관하여 건조시키고 감압하에 증류한다. 13.1g의 1-브로모-2,6-디메톡시-3-메톡시메틸벤젠을 얻는다.
수율 : 이론치의 51%; 비점 : 92-115℃/0.005mbar.
NMR(CDCl3) : 델타 3.4(3H, s, OCH3), 3.88(3H, s, OCH3), 3.9(3H, s, OCH3), 4.48(2H, s, CH2), 6.74(1H, s, J=8.6㎐, ArH), 7.33(1H, d, J=8.6㎐, ArH).
7. 1-브로모-2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)벤젠
7. a. 3-브로모-2-히드록시-4-메톡시-알파-메틸벤젠메탄올
참고문헌 T. M. CRESP등, J. Chem. Soc. Perkin Trans., Part 1, (1973), 340-345의 방법에 따라 제조된 64.3g(0.262mole)의 3'-브로모-2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논을 560㎖의 테트로히드로푸란에 녹여서 이것을 테트라히드로푸란 300㎖중의 붕소수산화나트륨 13.89g(0.367mole)의 현탁액에 13 내지 18℃의 온도로 80분간 한방울씩 가한다. 그다음, 주위온도에서 2시간동안 교반을 지속한다. 3㎖의 물을 함유하는 140㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하여 반응혼합물을 분해하고, 거기에 다시 60㎖의 물을 가한다. 이 혼합물에 415㎖의 1N 염산수용액을 가해 산화시킨다. 감압하에 테트라히드로푸란을 제거하고 디클로로메탄으로 수성상을 4번 추출한다. 유기상을 무수황산나트륨에 관하여 건조시킨후 증류한다. 얻어진 잔류물(70g)은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
7. b. 2-브로모-3-메톡시-6-(1-메톡시에틸)페놀
상기 단계에서 얻은 65g의 3-브로모-2-히드록시-4-메톡시-알파-메틸벤젠메탄올로부터 출발하여, 상기의 6. b. 에 기재된 방법에 따라 2-브로모-3-메톡시-6-(1-메톡시에틸)페놀을 제조한다. 정량적인 수율로서 얻어진 조생성물은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
NMR(CDCl3) : 델타 1.48(3H, d, J=6.6㎐, CH), 3.35(3H, s, OCH), 3.88(3H, s, OCH3), 4.54(1H, q, J=6.6㎐, CH), 6.48(1H, d, J=8.6㎐, ArH), 7.02(1H, d, J=8.6㎐, ArH).
7. c. 1-브로모-2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)벤젠
상기의 단계에서 얻은 2-브로모-3-메톡시-6-(1-메톡시에틸)페놀로부터 출발하여 상기 6. c. 에 기재된 방법으로 1-브로모-2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)벤젠을 제조한다.
56g의 1-브로모-2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)벤젠을 얻는다.
수율 : 이론치의 77%; 비점 : 95-120℃/0.001mbar.
NMR(CDCl3) : 델타 1.42(3H, d, J=6.6㎐, CH3), 3.23(3H, s, OCH3), 3.88(3H, s, OCH3), 3.90(3H, s, OCH3), 4.68(1H, q, J=6.6㎐, CH), 6.79(H, d, J=8.6㎐, ArH), 7.38(1H, d, J=8.6㎐, ArH).
[B. 일반식 Ⅵ의 4-(R3-CO)-1H-이미다졸의 제조]
1. 1-트리페닐메틸-1H-DALEKWHF-4-카르복시알데히드
1. a. 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 참고문헌[J. L. DELLEY 등, J. Med. Chem., 20, (1977), 721-723]에 수록된 방법에 따라 제조된다. 수율 : 이론치의 71.3% 융점 : 236℃.
1. b. 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-=4-카르복스알데히드
이 화합물도 역시 J. L. KELLEY 등의 방법에 따라 제조된다. 수율 : 이론치의 87.5%; 융점 : 190-198℃.
2. 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드
이 화합물들은 참고문헌[G. LINDGREN 등, J. Het. Chem., 17, (1980), 679]의 방법에 따라 제조된다.
3. 5-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드
3. a. 5-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 벨기에 특허 제878,490호에 수록된 방법에 따라 제조된다. 수율 : 이론치의 59.3%.
3. b. 5-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
230㎖(1.659몰)의 트리에틸아민을 10 내지 14℃의 온도로 유지된 디메틸포름아미드 1.5리터중의 5-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 100g(0.673mole)의 용액에 15분간 가한다. 그 다음, 트리페닐메틸 클로라이드 192g(0.69mole)을 함유하는 2리터의 디메틸포름아미드 용액을 8 내지 11℃의 온도에서 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 교반한 후 14리터의 얼음에 따른다. 1시간동안 교반을 지속한 후, 얻어진 침전물을 여과해 내고, 6리터의 물로 씻고 건조시킨다. 이어서 이 침전물을 다시 4리터의 비등 에탄올에 녹이고 뜨거운 형태의 여과에 의해 불용성 물질을 분리한다. 그러면, 원하는 생성물중의 1차부분(19g : 융점 : 255-260℃)이 회수된다. 알콜 여액을 노릿상에서 뜨거운 여과하고, 응축하고 교반하면서 냉각한다. 원하는 생성물의 2차 부분을 결정화시킨다. 이것을 여과해낸다. 수율 : 28.3g : 융점 255-262℃, 마지막으로, 감압하에 여액을 증류하여 얻어진 잔류물을 1리터의 95 : 5v/v디클로로메탄-메탄올 혼합물에 녹이고 얻어진 용액을 1.8㎏의 실리카 0.2-0.5㎜컬럼(용리액 : 80 : 20v/v디클로로메탄-메탄올 혼합물)을 통해 통과시킨다. 이렇게하여 72.1g의 원하는 생성물을 더욱더 회수한다. 전체적으로 119.4g을 회수하는데 이것은 4- 및 5-위치에서 두개의 가능한 이성질체중의 하나만을 실제적으로 함유하며, 다시말해서, 5-메틸-1-트리페닐 메틸-1H-이미다졸-4-메탄올이다. 수율 : 이론치의 50.1%. 얻어진 생성물은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
3. c. 5-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드
클로로포름 400㎖이 녹아있는 상기 단계의 생성물 19g(0.536mole)의 용액을 이산화망간 32.65g(0.375mole)의 존재하에 85분간 환류상태에서 가열한다. 망간염을 디칼라이트 위에서 여과시켜 제거하고 여액을 증류한다. 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 원하는 생성물중의 1차부분 4.37g을 얻는다. 60㎖의 부피로 모액을 응축하고 결정화시킨 후 2차 부분 9.43g을 더욱더 얻는다. 수율 : 이론치의 73.5%; 융점 : 195-196℃. 얻어진 생성물은 단하나의 위치 이성체만을 함유한다.
C24H20N2O에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 81.18, H ; 5.69, N ; 7.95
실제값 : C ; 81.37, H ; 6.25, N ; 7.95
4. 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-에탄온
4. a. 알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 참고문헌[J. L. KELLEY 등, J. Med. Chem. 20. (1977). 721-723]에 수록된 방법에 따라 제조된다.
4. b. 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-에탄온
클로로포름 2.5리터에 녹아있는 알파-메틸-1-트리페닐-메틸-1H-이미다졸-4-에탄올 56.9g(0.161mole)과 이산화망간 221.3g(2.544mole)의 혼합물을 환류하에 90분간 가열한다. 이어서 그 용액을 약 50℃로 식히고, 여과하고, 증류시켜 클로로포름을 제거한다. 잔류물을 이소프로필 400㎖에 녹인 후 노릿상에서 뜨거운 형태로 여과한다. 냉각으로 혼합물을 결정화시킨다. 32.8g의 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-에탄올을 얻는다.
수율 : 이론치의 58% : 융점 : 158-160℃.
C24H20N2O에 대한 분석치(%) :
계산값 : C ; 81.82, H ; 5.68, N ; 7.95
실제값 : C ; 81.89, H ; 5.65, N ; 7.90
5. 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-펜탄온
5. a. 알파-n-부틸-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
테트라히드로푸란 75㎖에 녹아있는 브롬화마그네슘 n-부틸 0.22mole의 용액을, 아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란 500㎖에 녹아있는 67.6g(0.2mole)의 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시 알데히드(상기 1.b.에 기재된 바와 같이 제조한것)에 서서히 가한다. 얼음중탕에서 냉각하여 혼합물의 온도를 약 20℃로 유지한다. 첨가가 종료되면, 주위 온도에서 30분간 교반하고 11g의 염화암모늄과 100㎖의 물을 연속적으로 가한다. 디클로로메탄으로 혼합물을 추출한다. 무수황산 나트륨에 관하여 유기상을 건조시킨후, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 2 : 1v/v에틸아세테이트-디에틸 혼합물로부터 재결정화한다. 45.8g의 알파-n-부틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다. 수율 : 이론치의 58%; 융점 : 119-120℃.
C27H28N2O에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 81.82, H ; 7.07, N ; 7.07
실제값 : C ; 79.13, H ; 6.82, N ; 6.65
5. b. 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-펜탄온
이 화합물은 상기 단계에서 얻은 알파-n-부틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올로부터 출발하여 상기 4.b.에 기재된 방법을 통해 제조된다.
클로로포름이 증발된 후 얻어진 유질 잔류물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피 정제한다. 39g의 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-펜타논을 얻는다. 수율 : 이론치의 85.3%; 융점 : 115-118℃.
C27H28N2O에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 82.23, H ; 6.60, N ; 7.11
실제값 : C ; 82.18, H ; 6.61, N ; 7.14
[C. 일반식(Ⅴ)의 유기금속유도체와 일반식(Ⅵ)의 4-(R3-CO)-1H-이미다졸의 반응]
1. 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
400㎖의 건조 테트라히드로푸란에 용해된 121g(0.485mole)의 8-브로모-6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신을, 질소분위기하에, 환류상태로 유지된 무수테트라히드로푸란 430㎖중의 마그네슘 12.16g(0.5mole)의 현탁액에 한방울씩 가한다.
첨가가 종료되면, 환류를 30분간 지속하고 혼합물을 약 40℃로 냉각한다. 이렇게 형성된 유기마그네슘 화합물을 40℃로 예열된 테트라히드로푸란 2리터에 녹아있는 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드 164g(0.485mole)에 빠르게 가한다.
첨가하는 도중에 온도를 50℃로 상승시킨다. 40℃에서 1시간동안 교반을 지속한다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1리터의 염화암모늄 포화수용액을 첨가하여 분해한다. 형성된 침전물을 여과해내고 메탄올로 씻은 후 다시 디에틸 에테르로 씻는다. 그렇게하여 140.7g의 생성물을 얻는다. 이 생성물을 물 1리터중에서 교반시켜 더욱더 정제한다. 여과하고, 에탄올로 씻은 후 다시 디에틸에테르로 씻는다. 121.3g의 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다. 수율 : 이론치의 49.2%; 융점 : 233-235℃.
C31H25ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 73.15, H ; 4.91, N ; 5.50
실제값 : C ; 73.21, H ; 4.94, N ; 5.48
2. 알파-(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 상기 단계의 화합물과 유사하게 제조되지만 6-브로모-4H-1,3-벤조디옥신 및 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 반응 혼합물을 분해한 후, 반응생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 이소프로필알콜로부터 재결정화한다. 모액을 증발시켜 얻은 잔류물을 크로마토그래피한 후, 생성물의 2차 부분을 얻는다 :
수율 : 이론치의 53%; 융점 : 165-167℃.
C31H26N2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 78.48, H ; 5.48, N ; 5.91
실제값 : C ; 78.19, H ; 5.82, N ; 5.84
3. 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
2㎖의 디브로모메탄을 무수 테트라히드로푸란 250㎖에 녹아있는 마그네슘 26.73g(1mole+10% 여분)의 현탁액에 가하고, 약 30℃로 온도를 올려준 후 반응을 시작한다.
그 다음, 테트라히드로푸란 250㎖에 녹아있는 8-브로모-6-클로로-2,2-다메틸-4H-1,3-벤조디옥신 277.5(1mole)을 온도가 40℃를 초과하지 않게하는 방식으로 거기에 즉시 첨가한다. 약 150분간 첨가를 수행한다. 유기마그네슘 화합물을 약 10℃로 냉각하고(부분적인 침전), 이어서 이것을 0℃로 이미 냉각된 2.8리터의 테트라히드로푸란에 녹아있는 338g(1mole)의 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드 용액에 가한다. 첨가도중에, 혼합물의 온도를 20℃로 점차적으로 상승시킨다. 이 온도에서 1시간동안 교반을 지속한 후 53.5(1mole)의 염화암모늄을 가한다. 1시간동안 교반한 후, 18㎖의 물을 가하고 다시 1시간동안 교반을 지속한다. 감압하에 테트라 히드로푸란을 제거한다. 잔류물을 5리터의 디클로로메탄에 녹이고 30g의 아황산수소나트륨을 함유하는 2리터의 물로 씻는다.
수성상을 분리하고 1리터의 디클로로메탄으로 씻는다. 유기상을 다시 물로 씻고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 80℃에서 약 4리터의 톨루엔으로부터 재결정화하고 노릿상에서 뜨거운 형태의 여과한다. 일분자의 톨루엔을 함유하는 335.6g의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다.
융점 : 120℃-188℃.
C33H29ClN2O3+C7H8에 대한 분석(%) :
계산값(%) : C ; 76.81, H ; 5.78, N ; 4.37
실제값(%) : C ; 74.78, H ; 5.24, N ; 4.73
다음과 같은 화합물들이 상기 3에 기재된 방법으로 제조되었다.
4. 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 유기마그네슘 화합물의 첨가는 0℃에서 수행한다.
수율 : 이론치의 63.5% : 융점 : 131-136℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화됨).
C17H27ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 58.35, H ; 5.51, N ; 9.08, Cl ; 11.55
실제값 : C ; 58.47, H ; 5.54, N ; 8.97, Cl ; 11.49
5. 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-5-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신 및 5-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 유기마그네슘 화합물의 첨가는 0℃에서 수행된다. 수율 : 이론치의 50%; 융점 : 100-120℃(아세토니트릴로부터 재결정화).
NMR(CDCl3) : 델타 1.4(6H, m, CH3-C-CH3), 1.94(3H, s, CH3), 4.79(2H, s, CH2), 5.98(1H, s, CHOH), 6.65-7.70(18H, m, ArH+ImH).
[6. 알파-(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐 메틸-1H-이미다졸-4-메탄올]
8-브로모-2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신과 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 유기마그네슘 화합물은 주위온도에서 첨가한다. 반응생성물은 실리카(15㎛)상에서 크로마토그래피정제(용리액 : 98 : 2v/v 디클로로메탄-메탄올)한다. 수율 : 이론치의 31% : 융점 : 205-215℃(아세토니트릴로부터 재결정화).
NMR(CDCl3) : 델타 1.3(3H, s, CH3-C-CH3), 1.38(3H, s, CH3-C-CH3), 2.21(3H, s, CH3), 4.78(2H, s, CH2), 6.02(1H, 넓은 s, CHOH), 6.72(2H, m, ImH+OH), 7.0-7.65(18H, m, ArH+ImH).
[7. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올]
6-브로모-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥산과 1-트리페닐 메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 반응 혼합물의 온도는 40℃를 넘지않게 한다. 수율 : 이론치의 54.5%: 융점 : 155-162℃ (아세토니트릴로부터 재결정화).
NMR(DMSO) : 델타 1.43(6H, s, CH3-C-CH3), 4.77(2H, s, CH2), 5.53(2H, s, CH 및 OH), 6.6-7.7(20H, m, ArH+ImH).
8. 알파-(2,6-디메톡시-3-메톡시메틸페닐)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
1-브로모-2,6-디메톡시-3-메톡시메틸벤젠 및 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 반응생성물은 실리카상에서 크로마토그래피 정제되고 유리질 락(lac)의 형태로 존재한다. 수율 : 이론치의 48%.
NMR(CDCl3) : 델타 3.36(3H, s, OCH3), 3.7(6H, s, 2×OCH3), 4.43(2H, s, CH2), 6.0-6.4(1H, m, CH), 6.5-7.6(20H, m, ArH+ImH+OH).
9. 알파-[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐]-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
1-브로모-2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)벤젠 및 1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-카르복시알데히드로부터 출발한다. 반응생성물은 실리카상에서 크로마토그래피(용리액 : 98 : 2v/v 디클로로메탄-메탄올)정제된다. 수율 : 이론치의 49.7% : 융점 : 96-99℃(아세토니트릴로부터 재결정화).
10. 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신의 유기마그네슘화합물을 상기 3에 기재된 바와 같이 제조한다. 그다음, 25℃를 초과하지 않는 온도에서 20분간, 테트라히드로 푸란 150㎖에 녹아있는 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일) 15g(0.0426mole)에 유기마그네슘화합물 15g(0.04mole)을 가한다. 반응 혼합물을 165분간 교반한 후 50㎖의 물에 녹아있는 2.5g의 염화암모늄으로 분해한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨에 관하여 건조시킨후 증류한다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피정제(용리액 : 98 : 2v/v디클로로메탄-메탄올)한다. 5.68g의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다. 융점 : 182-184℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화). 이 화합물을 실시예 2. B.2에서 제조된 것과 같다.
11. 알파-n-부틸-알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 8-브로모-6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신을 1-(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-펜탄온과 반응시킴으로써 앞에 서술된 화합물과 같이 제조된다. 수율 : 이론치의 54.6%; 융점 : 124℃(석유 에테르로부터 재결정화)
NMR(CDCl3) : 델타 0.6-3.3(15H, m, C4H9및 CH3-C-CH3), 4.26(1H, 넓은 s, OH), 4.78(2H, s, CH2), 6.7-8.0(19H, m, ArH+ImH).
12. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드
160㎖의 메탄올에 녹아있는 15.88g의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(상기 4에서와 같이 제조됨)을 150분간, 50℃, 3.5bar의 수소압하에 10% 팔라듐/탄소의 존재하에 가수소분해반응 시킨다. 이어서 촉매를 여과해내고, 용매를 제거한 후 잔류물을 디에틸에테르에 교반한다. 에테르상을 경사분리해내고 얻어진 잔류물을 다음 단계에서와 같이 사용한다.
[실시예 2]
[방법 b)에 의한 일반식 Ⅱ(R6=H, R7=C1-C4-알킬 또는 트리페닐메틸)의 출발화합물의 제조]
[A. 일반식 Ⅶ의 케톤의 제조]
1. (6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(1-트리페닐 메틸-1H-이미다졸-4-일)-케톤
이 화합물은 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.1에서 제조)로 출발하여 실시예 1.B.4.b.에 기재된 방식에 따라 제조된다. 수율 : 이론치의 95%; 융점 : 175-182℃.
에탄올로부터 재결정화된 시료의 융점 : 182-185℃ 및 203℃.
C32H23ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 73.45, H ; 4.54, N ; 5.53, Cl ; 7.01
실제값 : C ; 72.48, H ; 4.48, N ; 5.18, Cl ; 6.96
2. (6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)케톤
이 화합물은 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.3에서 제조)로 출발하여 실시예 1.B.4.b에 기재된 방법에 따라 제조된다. 수율 : 이론치의 88%(실제적으로 순수한 생성물); 융점 : 200-205℃.
C33H27ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 74.08, H ; 5.05, N ; 5.24, Cl ; 6.64
실제값 : C ; 74.17, H ; 5.03, N ; 5.22, Cl ; 6.73
[B. 일반식(Ⅶ)이 케톤과 일반식(Ⅷ)의 유기마그네슘화합물의 반응]
1. 알파(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
30℃의 온도를 갖는, 디에틸에테르 150㎖중의 요오드화메틸 마그네슘 0.148mole 현탁액을 테트라히드로푸란 20㎖에 녹아있는 (6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-일)케톤 17.3(0.033mole)에 주위온도에서 가한다. 반응 혼합물의 온도를 40℃로 올린다. 첨가가 종료되면, 주위온도에서 1시간 동안 교반을 지속한다. 이어서 8g의 염화암모늄을 가한 후, 1시간 동안 더 교반한다. 그다음, 100㎖의 물을 가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨에 관하여 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 100㎖의 에틸아세테이트로부터 재결정화한다. 13.77g의 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다. 수율 : 이론치의 80%; 융점 : 248-250℃(분해).
C32H27ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 73.49, H ; 5.16, N ; 5.36, Cl ; 6.7
실제값 : C ; 73.41, H ; 5.05, N ; 5.26, Cl ; 6.93
2. 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올
이 화합물은 요오드화마그네슘 메틸 및 (6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-(1-트리페닐-메틸-1H-이미다졸-4-일)케톤으로 출발하여 앞의 화합물과 비슷하게 제조된다. 디클로로메탄이 증발된 후, 얻어진 잔류물은 디에틸 에테르에서 교반할 때 결정화된다. 수율 : 이론치의 80%; 융점 : 182-184℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화)
C34H32ClN2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 74.11, H ; 5.63, N ; 5.08, Cl ; 6.45
실제값 : C ; 73.98, H ; 5.65, N ; 5.00, Cl ; 6.49
이 화합물은 실시예 1.C.10에서 제조된 것과 같다.
[실시예 3]
[일반식(Ⅱ)(R6=H 또는 C1-C4알킬, R7=H)의 출발화합물들의 제조]
1. 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(메톡시)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드 및 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드
메탄올 1250㎖에 부분적으로 녹아있는, 실시예 1.C.3에서 제조된 125.4g(0.23mole)의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올을 2.7bar의 초기 수소압하에 10% 팔라듐/탄소 6g의 존재하에 가수소분해반응시킨다. 이 반응은 60℃의 온도에서 수행된다. 이어서 Hyflo-cel상에서 촉매를 여과해내고 메탄올을 감압하에 제거한다. 결정화된 트리페닐메탄을 여과해내고 여액을 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 650㎖의 디에틸 에테르에서 최소한 12시간 동안 교반한다. 침전물을 여과해내고 디에틸 에테르로 씻는다. NMR로 측정하여 35 : 65의 비율을 갖는 원하는 알콜과 O-메틸 유도체의 혼합물로 구성되는 64.59g의 비결정 분말을 얻는다. 이 혼합물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
이 혼합물중의 5.36g시료를 20㎖의 1 : 1v/v 에탄올-디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화한다. 1.35g의 순수한 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올-히드로클로라이드를 단리한다. 이 생성물은 예리한 융점을 갖지 않는다(분해).
C24H16N2O3HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 56.66, H ; 5.40, N ; 9.44, Cl-; 11.97
실제값 : C ; 55.81, H ; 5.77, N ; 8.94, Cl ; 11.83
가수소분해하는 동안에 형성된 O-메틸 유도체를 반응혼합물로부터 분리하고, 암모니아를 첨가하여 중화시키고, 크로마토그래피 정제한다. 얻어진[4-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(메톡시)메틸]-1H-이미다졸을 메탄올중의 염화수소용액을 첨가하여 염화물로 전환한다. 융점 : 150-155℃(분해)
C15H18N2O3·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 57.97, H ; 6.12, N ; 9.02, Cl-; 11.43
실제값 : C ; 58.12, H ; 6.08, N ; 9.10, Cl ; 11.40
2. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-5-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드 및 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(메톡시)메틸]-5-메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드
300㎖의 메탄올에 녹아있는, 17.5g(0.032mole)의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-5-메틸-1-트리페닐메틸-H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.5에서 제조된 것)을 3시간 동안 50℃, 3.5bar의 수소압하에 1.5g의 10% 팔라듐/탄소존재하에 가수소분해반응시킨다. 촉매를 여과해내고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르에서 교반하여 트리페닐메탄을 제거한다. 에테르상을 경사분리해낸후 얻어진 잔류물을 NMR 스펙트럼으로 분석하였더니 그것은 35%의 알콜염화물과 65%의 O-메틸 유도체의 염화물로 구성되는 혼합물임이 밝혀졌다. 이 혼합물은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
3. 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(메톡시)메틸]-1H-이미다졸 및 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸
300㎖의 메탄올에 녹아있는 9.45g(0.0183mole)의 알파-(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.6에서 제조된 것)을 2bar의 수소압, 80℃, 4시간 동안 0.6g의 팔라듐(탄소의 존재하에 가수소분해 반응시킨다. 촉매를 여과해내고 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반시켜 트리페닐메탄을 제거한 후, 700g의 실리카(10㎛)(용리액 : 95 : 5v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피한다.
60 : 40의 비율로서 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)(메톡시)메틸]-1H-이미다졸과 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸)]-1H-이미다졸의 혼합물을 단리하고 메톡시기에 해당하는 피이크의 존재를 NMR로 확인한다(DMSO : 델타 3.13). 이 혼합물은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
4. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-메탄올
사용된 방법은 상기 2에 기재된 것과 같지만 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.7에서 제조된 것)로부터 출발한다. 얻어진 잔류물을 실리카(15㎛)(용리액 : 95 : 5v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피한다. 단리된 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-메탄올을 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다. 융점 : 96℃.
C14H16N2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 64.62, H ; 6.15, N ; 10.77
실제값 : C ; 64.37, H ; 6.40, N ; 10.68
5. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올
200㎖의 톨루엔과 2리터의 암모니아에 녹아있는 21.46g(0.04mole)의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올의 현탁액에 5.75g(0.25mole)의 나트륨을 부분으로 나누어 첨가한다. 40분간 교반을 지속한 후, 6.42g(0.12mole)의 염화암모늄을 첨가하여 반응혼합물을 분해한다. 거기에 10%의 메탄올을 함유하는 500㎖의 톨루엔을 가하고, 암모니아를 증발시키고, 500㎖의 물을 가한다. 톨루엔상을 경사분리해내고, 무수황산나트륨에 관하여 건조시키고 중류한다. 트리페닐아민을 함유하는 잔류물을 3.3㎖의 진한 염산을 함유하는 50㎖의 물에 부분적으로 녹이고 얻어진 현탁액을 디에틸에테르로 추출한다. 계속하여 중탄산나트륨을 첨가하여 수성상을 pH 8로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 계속해서, 증류시켜 용매를 제거하고 3.5g의 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올을 얻는다. 수율 : 이론치의 33%. 형성된 생성물은 유리질의 모양을 하고 있으며 이러한 융점을 갖지않는 염화물(1 : 1 v/v 에탄올-디에틸에테르 혼합물에서 재결정화될 수 있는 것)이다.
C14H16N2O3·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 56.66, H ; 5.40, N ; 9.44, Cl-; 11.97
실제값 : C ; 55.81, H ; 5.77, N ; 8.94, Cl ; 11.83
6. 알파-(2,6-디메톡시-3-메톡시메틸페닐-1H-이미다졸-4-메탄올
과정은 상기 1에서와 완전히 같으나 알파-(2,6-디메톡시-3-메톡시메틸페닐)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.8에서 제조된 것)로부터 출발하여 80℃에서 수행된다. 결정화된 트리페닐메탄을 제거하고 메탄올을 증발시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카(용리액 : 80 : 20v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피정제한다. NMR 스펙트럼에 의해 밝혀진 특징으로서, 오일을 얻는다. 수율 : 이론치의 68%.
NMR(CDCl3) : 델타 3.38(3H, s, OCH3), 3.66(3H, s, OCH3), 3.76(3H, s, OCH3), 4.43(2H, s, CH3), 6.28(1H, s, CH), 6.69-7.70(6H, m, ArH+ImH+OH+NH)
7. 알파-[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐)-1H-이미다졸-4-메탄올
상기 6에서와 같이, 알파-[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐]-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.9에서 제조된 것)을 가수소분해 반응시킨다. 수율 : 이론치의 79.6%; 융점 : 138-145℃(테트라히드로푸란-디에틸에테르로부터 재결정화).
C15H20N2O4에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 61.64, H ; 6.85, N ; 9.59
실제값 : C ; 61.48, H ; 7.0, N ; 9.38
8. 알파-n-부틸-알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올
사용된 과정은 상기 1에서와 완전히 같으나, 알파-n-부틸-알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올로부터 출발하여 80℃의 온도에서 수행한다. 트리페닐아민을 여과하고 메탄올을 증발시킨 후에 얻은 잔류물은 다음의 단계에서와 같이 사용된다.
9. 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드
사용된 방법은 상기 2에서와 완전히 같으나, 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 2.B.2에서 제조된 것)로부터 출발하여 80℃의 온도가 사용된다. 수율은 실제적을 정량적이다. 융점 : 85-100℃(분해)디에틸 에테르에서 교반시켜 분석시료를 제조한다. 융점 : 72-90℃(분해).
C15H18N2O3·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 57.97, H ; 6.12, N ; 9.01, Cl-; 11.43
실제값 : C ; 57.94, H ; 6.95 N ; 8.12, Cl ; 9.51
[실시예 4]
[일반식(Ⅰ)(Z1=Z2=알킬 및 Z1+Z2=-CH2-)의 1H 이미다졸의 제조]
1. 4-[4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드
500㎖의 아세트산에 녹아있는 50.85g(0.1mole)의 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.1에서 제조된 것)을 2.41bar의 수소압, 80℃, 2시간동안 3g의 10% 팔라듐/탄소의 존재하에 가수소분해반응시킨다. 이어서 촉매를 여과해내고 감압하에 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 세번 추출하고 형성된 트리페닐메탄을 제거한다. 계속하여 50㎖의 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 21.2g의 4-[(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드를 얻는다. 수율 : 이론치의 83%; 융점 168-173℃.
C12H12N2O2·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 57.03, H ; 5.15, N ; 11.09, Cl-; 14.06
실제값 : C ; 57.01, H ; 5.20, N ; 11.02, Cl ; 13.83
2. 4-[(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 화합물의 제조와 유사하게 제조되지만 25g(0.052mole)의 알파-(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.2에서 제조된 것)로부터 출발한다. 형성된 트리페닐메탄을 헥산으로 몇번 추출하여 제거하고 잔류물을 실리카(용리액 : 95 : 5v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피정제한다. 생성물을 함유하는 분액을 증발시키고 메탄올중의 암모니아 희석용액에 잔류물을 탄다. 이 용액을 증류하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 3.5g의 4-[(4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-1H-이미다졸을 얻는다. 수율 : 이론치의 31.2%; 융점 : 145℃.
C12H12N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 66.66, H ; 5.55, N ; 12.96
실제값 : C ; 66.14, H ; 5.62, N ; 12.69
3. 4-[(2,6-디메톡시-3-메톡시메틸페닐)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드
200㎖의 테트라히드로푸란에 이미 녹여진 6.75g(0.0243mole)의 알파-(2,6-디메톡시-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 3.6에서 제조된 것)을 1리터의 액상암모니아에 가한다. 이어서 1.3g(0.0243mole)의 염화 암모늄을 먼저 가하고, 30분동안, 1.12g(0.0486mole)의 나트륨을 부분으로 나누어 가한다. 나트륨이 완전히 없어진후, 1.3g의 염화암모늄을 가하고 반응혼합물을 30분간 교반한다. 이어서 10㎖의 메탄올을 함유하는 300㎖의 톨루엔을 가한다. 계속하여 물중탕에서 암모니아를 증발시키고, 100㎖의 물을 가하고 유기상을 경사분리한다. 무수 황산나트륨에 관해서 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 얻어진 생성물을 실리카(용리액 : 95 : 4.5 : 0.5v/v/v 디클로로메탄-메탄올-암모니아)상에서 크로마토그래피정제한다. 락의 형태로서 1.81g의 생성물을 얻는다; 수율 : 이론치의 28.4%. 이 생성물을 디이소프로필에테르에 녹이고 이소프로필 알콜에 녹아있는 1당량의 염산 용액을 첨가하여 염화수소산염으로 전환한다. 융점 : 130-135℃.
C14H18N2O3·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 56.28, H ; 6.36, N ; 9.38
실제값 : C ; 56.13, H ; 6.39, N ; 9.10
4. 4-[[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐]메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드
본 과정은 상기 3에서와 전적으로 같지만 알파-[2,6-디메톡시-3-(1-메톡시에틸)페닐]-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 3.7에서 제조된 것)로부터 출발한다. 톨루엔을 증발시킨 후에 얻어진 오일을 디에틸에테르에 타고 메탄올에 녹아있는 염산 용액을 첨가하여 염화수소산염으로 전환한다. 수율 : 이론치의 68.5%; 융점 : 168-170℃.
C15H20N2O3·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 57.6, H ; 6.72, N ; 8.96, Cl-; 11.36
실제값 : C ; 57.52, H ; 6.84, N ; 8.89, Cl ; 11.27
5. 4-[1-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸
과정은 상기 1에서와 정확히 같지만 알파-(6-클로로-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 2.B.1에서 제조된 것)로부터 출발한다. 트리페닐메탄을 제거한 후, 얻어진 잔류물을 물에 녹이고 탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH 8의 용액이 되게 한다.
형성된 침전물을 디클로로메탄에 다시 녹인다. 유기상을 무수 황산나트륨에 관하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카(용리액 : 95 : 4.5 : 0.5V/V/V 디클로로메탄-메탄올-암모니아)상에서 크로마토그래피정제한다. 수율 : 이론치의 52%; 융점 : 145-148℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화).
C13H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 67.83, H ; 6.09, N ; 12.17
실제값 : C ; 67.68, H ; 6.11, N ; 12.10
얻어진 화합물은 라세미 혼합물의 형태로 존재한다. 이 라세미체는 다음의 방법에 의해 광학 활성 이성체로 분리된다.
33㎖의 디이소프로필 알콜에 녹아있는 2.47g(0.0165mole)의
Figure kpo00015
-타르타르산을 263㎖의 이소프로필 알콜에 녹아있는 7.57g(0.0329mole)의 라세미 4-[1-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]1H-이미다졸의 고온용액에 가한다. 엷은 조각의 침전물을 분리한다. 현탁액을 주위온도에서 16시간 동안 교반한 후 액체상을 경사분리하여 제거한다. 얻어진 잔류물을 300㎖의 비등 이소프로필 알코올에 타면 불용성물질은 결정화된다. 이 혼합물을 45℃로 냉각하고 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 뜨거운 형태(45℃)의 여과를 행하고 3.21g의 결정형 염(헤이타르 타르산염)을 얻는다. 융점 : 164℃.
Figure kpo00016
=+40.8(c=1, 메탄올)
결정체의 분리로부터 얻어진는 여액은 다음 b)에 기재된 바와 같이 처리하게 된다.
a) 위에서 얻은 결정체를 우선 이소프로필알콜로부터 두번 재결정화시킨다. 융점 : 178℃.
Figure kpo00017
=+53.3(c=1, 메탄올)그 다음, 1g의 이러한 염을 33㎖의 물에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9.5이 알칼리성용액이 되게 한다. 형성된 침전물을 여과해내고 에틸 아세테이트 1㎖로부터 재결정화한다. 0.457g의 우회전성 이성체
Figure kpo00018
-4-[1-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸을 얻는다. 융점 : 113.7℃
Figure kpo00019
=+69.8(c=1, 메탄올).
C13H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 67.83, H ; 6.09, N ; 12.17
실제값 : C ; 67.88, H ; 6.06, N ; 12.13
b) 감압하에 여액을 증발시켜 이소프로필알콜을 제거한다. 얻어진 잔류물을 물에 녹여서 용액을 만들고 이 용액에 1N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 9.5의 알카리성이 되게 한다. 침전되는 염기를 여과해내고
Figure kpo00020
당량의 1-타르타르산과 함께 이소프로필알콜에서 처리한다. 침전된 염을 여과해내고 이소프로필알콜로부터 재결정화한다. 융점 : 178℃.
Figure kpo00021
=-51.57(c=1, 메탄올)
이어서 이 염을 다시 물에 녹여서 용액을 만들고 이 용액에 1N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH 9.5의 알카리성용액이 되게 한다. 형성된 침전물을 여과해내고, 에틸 아세테이트로부터 두번 재결정화한다. 0.296g의 좌회전성 이성체 1-4-[1-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸을 얻는다. 융점 : 114.4℃
Figure kpo00022
=-72.6(c=1, 메탄올)
C13H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 67.83, H ; 6.09, N ; 12.17
실제값 : C ; 67.78, H ; 6.10, N ; 12.24
6. 4-[(6-메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸 히드로클로라이드
이 화합물은 똑같은 방식으로 제조된다.
융점 : 175-183℃(분해).
C13H14N2O2·HCl에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 58.58, H ; 5.63, N ; 10.51
실제값 : C ; 56.47, H ; 5.63, N ; 9.93
[실시예 5]
[일반식 Ⅰ 및 Ⅲ(Z1+Z2=-C(CH3)2-)의 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6(또는 8)-일]알킬]-1H-아미다졸의 제조]
1. 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-1H-이미다졸
3.4g(0.013mole)의 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 3.4에서 제조된 것)을 2.8bar의 수소압하에 5시간 동안 80℃의 온도로 메탄올에서 가수소분해 반응시킨다. 이어서 촉매를 여과해내고 감압하에 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 실리카(용리액 : 90 : 10v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피 정제한다. 3g의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-1H-이미다졸을 얻는다. 수율 : 이론치의 94%; 융점 : 150-170℃.
NMR(DMSO) : 델타 1.45(6H, s, CH3-C-CH3), 3.78(2H, s, CH3), 4.77(2H, s, CH2); 6.5-7.7(5H, m, ArH+ImH)
2. a. 4-[(2,2-디메틸-H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸
94.13g(0.317mole)의 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올
히드로클로라이드(실시예 3.1 또는 3.5에서 제조된 것)을 1리터의 무수 액상 암모니아에 가한다. 1리터의 테트라히드로푸란을 첨가하여 시약의 용해를 달성한다. 14.6g(0.634mole)의 나트륨을 나누어서 첨가한다. 나트륨이 없어진후 5분이 되었을 때 34g의 염화암모늄을 첨가하고 반응혼합물을 30분간 교반한다. 이어서 톨루엔중의 10% 메탄올용액 1.56리터를 가한다. 이어서 암모니아를 물중탕에서 증발시킨다. 계속하여 780㎖의 물을 가하고 유기상을 분리한다. 수성상을 500㎖의 톨루엔으로 두번 추출한다. 유기상을 모으고, 1리터의 물로 씻고, 무수황산나트륨에 관해서 건조시키고 감압하에 증류한다. 얻어진 잔류물을 900㎖의 비등아세톤으로부터 재결정화한다. 57.8g의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸을 얻는다; 융점 : 160-170℃; 수율 : 이론치의 74.6%.
C14H16N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 68.85, H ; 6.56, N ; 11.48
실제값 : C ; 69.15, H ; 6.70, N ; 11.53
2. b. 실시예 3.5에 기재된 방법에 따라 0.245g(0.0106mole)의 나트륨과 0.8g(0.0015mole)의 알파-(6-클로로-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-트리페닐메틸-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 1.C.3에서 제조된 것)로부터 출발하여 동일한 화합물을 제조한다. 톨루엔상을 증발시킨 후에 얻어진 잔류물을 150g의 실라카(10㎛)(용리액 : 95 : 5v/v 에틸 아세테이트-메탄올)상에서 크로마토그래피한다. 얻어진 123㎎의 생성물은 상기 2.a에서 얻은 화합물과 같다. 다음과 같은 화합물들을 상기 2.a에 기재된 방법으로 제조한다.
3. 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다졸
이 화합물은 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드(실시예 1.C.12에서 제조된 것)로부터 출발하여 제조된다. 얻어진 잔류물을 실리카(용리액 : 98 : 2v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피 정제한다. 수율 : 이론치의 67%; 융점 : 67-72℃(디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화).
C15H18N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 69.74, H ; 7.02, N ; 10.84
실제값 : C ; 69.93, H ; 7.54, N ; 10.78
4. 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-50메틸-1H-이미다졸
이 화합물은 실시예 3.2에 기재된 알콜유도체와 O-메틸의 염화수소산염의 혼합물 9.68g으로 출발하여 제조된다. 실리카(용리액 : 90 : 10v/v 디클로로메탄-메탄올)상에서 크로마토그래피정제한다. 4g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 : 172-178℃(디클로로메탄으로부터 재결정화).
C15H18N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 69.74, H ; 7.02, N ; 10.84
실제값 : C ; 67.55, H ; 6.98, N ; 10.38
5. 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 실시예 3.3에서 제조된 O-메틸 유도체를 함유하는 2.3g의 혼합물로부터 제조된다. 0.9g의 원하는 생성물을 단리한다; 융점 : 152-155℃ 에틸 아세테이트로부터 재결정화)
C15H18N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 69.74, H ; 7.02, N ; 10.84
실제값 : C ; 69.82, H ; 7.04, N ; 10.64
6. 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-알파-메틸-1H-이미다졸-4-메탄올 히드로클로라이드(실시예 3.9에서 제조된 것)로부터 제조된다. 톨루엔을 증발시킨 후에 얻은 잔류물을 60℃의 온도로 디이소프로필 에테르에서 교반하여 결정화한다.
수율 : 이론치의 60%; 융점 : 118-130℃
C15H18N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 69.76, H ; 6.97, N ; 10.85
실제값 : C ; 69.64, H ; 6.95, N ; 10.72
7. 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)펜틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 알파-n-부틸-알파-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)-1H-이미다졸-4-메탄올(실시예 3.8에서 제조된 것)의 환원에 의해 제조된다.
수율 : 이론치의 23.6%; 융점 : 108-112℃(시클로헥산으로부터 재결정화).
C18H28N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 72.0, H ; 8.0, N ; 9.33
실제값 : C ; 72.08, H ; 8.15, N ; 9.32
[실시예 6]
[일반식 Ⅰ(Z1=Z2=H)의 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)알킬]-2 (또는 6)-히드록시벤젠메탄올의 제조]
1. 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠 메탄올
82.83g(0.339mole)의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸(실시예 5.2에서 제조된 것)을 1645㎖의 물(pH 7.9)에서 현탁시키고, 80분이상 동안, 349㎖의 1N염산수용액을 첨가시켜 녹인다. 첨가가 종료될 때, 용액의 pH는 2.5이다. 계속하여 반응혼합물을 120℃의 온도로 오일 중탕에서 1시간 동안 가열한다. 이어서 용액을 냉각하고, 5g의 노릿으로 처리하고, Hyflo-cel상에서 여과한다. 계속하여 242.5㎖의 1N 수산화나트륨수용액(pH 8.5)을 첨가하여 알카리성용액이 되게한다. 얻어진 침전물을 여과해내고, 물로 씻고 건조시킨다. 이어서 이 침전물을 노릿과 몇 g의 황산나트륨의 존재하에 3.3리터의 에틸아세테이트에 녹인다. 혼합물을 여과하고, 400㎖의 부피로 응축하고 방치해두어 결정화시킨다. 55.67g의 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올을 얻는다. 수율 : 이론치의 80.4%; 융점 : 152-155℃.
C22H12N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 64.69, H ; 5.92, N ; 13.72
실제값 : C ; 65.05, H ; 5.69, N ; 13.72
다음과 같은 화합물을 상기 기재된 방법으로 제조한다.
2. 3-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올
이 화합물은 7g의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1-메틸-1H-이미다졸(실시예 5.3에서 제조된 것)로부터 제조된다. 5.6g의 원하는 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 73%; 융점 : 139-144℃(아세토니트릴로부터 재결정화).
C12H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.83
실제값 : C ; 65.81, H ; 6.65, N ; 12.55
3. 3-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올
이 화합물은 4g의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-5-메틸-1H-이미다졸(실시예 5.4에서 제조된 것)로부터 제조된다. 2.7g의 원하는 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 80%; 융점 : 126-130℃(아세토니트릴로부터 재결정화).
C12H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.83
실제값 : C ; 66.25, H ; 6.44, N ; 12.76
4. 3-[(1H-이미다졸-4-일)]-2-히드록시-5-메틸벤젠메탄올
이 화합물은 3g의 4-[(2,2,6-트리메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸(실시예 5.5에서 제조된 것)로부터 제조된다. 2.4g의 원하는 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 95%; 융점 : 170-175℃(분해).
C12H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.83
실제값 : C ; 66.02, H ; 6.56, N ; 12.73
5. 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-히드록시벤젠메탄올
이 화합물은 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸(실시예 5.6에서 제조된 것)의 가수분해에 의해서 제조된다.
수율 : 이론치의 60%: 융점135-136℃
C12H14N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.83
실제값 : C ; 65.97, H ; 6.44, N ; 12.80
6. 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)펜틸]-2-히드록시벤젠메탄올
이 화합물은 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)펜틸]-1H-이미다졸(실시예 5.7에서 제조된 것)의 가수분해에 의해서 제조된다. 수율 : 이론치의 94% : 융점 : 93℃
C15H20N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 69.23, H ; 7.69, N ; 10.77
실제값 : C ; 69.30, H ; 7.70, N ; 10.81
7. 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-6-히드록시벤젠메탄올
이 화합물은 4g의 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)메틸]-1H-이미다졸(실시예 5.1에서 제조된 것)로부터 제조된다. 1.6g의 원하는 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 48% : 융점 149-155℃(분해)
C11H12N2O2에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 64.70, H ; 5.88, N ; 13.72
실제값 : C ; 65.1, H ; 6.11, N ; 13.45
[실시예 7]
[일반식 Ⅳ의 출발 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트의 제조]
에틸 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트
[a. 에틸 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트]
58.2g(2.53mole)의 나트륨을 2리터의 무수에탄올에 아르곤 대기하에 녹여서 에톡시화나트륨 용액을 제조한다. 10℃로 온도를 내리고 195.5g(1.15mole)의 에틸 2-옥소-시클로헥산카르복실레이트를 강한 교반과 함께 빠르게 첨가한다. 나트륨염 침전물과 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한후, -10℃로 냉각한다. 1리터의 무수에탄올에 녹아있는 193.5g(1.26mole)의 4-클로로메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드를 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간동안 유지한후 온도를 주위온도로 복귀시키고 이 온도에서 20시간동안 교반을 지속한다. 대기압에서 2리터의 용매를 증류해내고, 1.2리터의 무수에탄올에 79.35g(3.45mole)의 나트륨을 녹여서 형성한 에톡시화나트륨 용액을 30 내지 40℃의 온도에서 첨가한다. 반응혼합물의 온도가 100-105℃에 달할때까지 용매의 증류를 지속한다. 이어서 증류를 멈추고 환류하에 10시간동안 반응혼합물을 가열한다. 그다음 온도를 주위 온도로 내리고 200㎖의 무수에탄올을 첨가한다. 혼합물의 온도를 -10℃로 냉각하고 400㎖의 9.9N 메탄올성 염산용액을 한방울씩 가한다. 온도를 10℃로 올린다. 형성된 염화나트륨을 원심분리로 제거한다. 감압하에 용매를 증발시킨후, 180g의 갈색 오일을 얻는다. 원심 분리에 의해 얻어진 염화나트륨의 원심분리 침전물을 1리터의 디클로로메탄으로 두번씻는다. 계속하여 감압하에 용매를 제거하고 60g의 오일을 더욱더 얻는다. 이 오일을 실리카(컬럼 직경 80㎜ : 실리카 Merck TLC 60H 15㎛ : 용리액 : 93 : 6.5 : 0.5v/v/v 디클로로메탄-에탄올-암모니아)상에서 크로마토그래피 정제한다. 서서히 고화되는 오일의 형태로서 138g의 에틸 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소-시클로헥산-카르복실레이트를 얻는다(부분입체 이성질체의 혼합물). 수율 : 이론치의 48%.
출발물질로 사용된 에틸 2-옥소-시클로헥산 카르복실레이트는 참고문헌[H.R.SNYDER등, (Organic Syntheses, Coll. Vol. Ⅱ, (1943), 531-534)]에 수록된 방법에 의해 제조된다.
출발물질로 사용된 4-클로로메틸-1H 이미다졸-히드로클로라이드는 참고문헌[R.A.TURNER등, (J.Am.Chem.Soc., 71, (1949), 2801-2803)]에 수록된 방법에 의해 제조된다.
[b. 에틸 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트]
400㎖의 빙초산에 녹아있는 176g(56.5㎖ : 1.1mole)의 브롬을 1.5리터의 빙초산에 녹아있는 37.5(0.55mole)의 에틸 3-[(1H-이미다졸-4일)메틸]-2-옥소-시클로헥산카르복실레이트를 함유하는 용액에, 아르곤 대기하의 17-20℃에서 30분이내에 한방울씩 가한다. 이어서 반응혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 그러면 붉은 용액이 점차 검어진다. 혼합물의 온도를 20℃로 내리고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 1.2리터의 50% 수성아세트산에 탄다. 그다음 음이온 교환수리의 스패튤러팁(spatula tip)(Amberlite IR 45 아세테이트), 25g의 10% 팔라듐/탄소 및 25g의 10% 로듐/탄소를 가하고 3.5bar의 수소압하에 150분간 가수소분해 반응을 수행한다. 반응혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 감압하에 여액을 증발시킨다. 얻어진 오일을 1리터의 얼음물에 녹이고 이렇게얻은 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8의 용액이 되게하고 400㎖의 에틸아세테이트로 빠르게 추출한다. 유기상을 모으고, 무수황산나트륨에 관하여 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카(용리액 : 93.5 : 6.0 : 0.5v/v/v 디클로로메탄-에탄올-암모니아)상에서 크로마토그래피 정제한다. 서서히 결정화되는 오일의 형태로서 75.9g의 에틸 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트를 얻는다. 수율 : 이론치의 55% : 융점 : 133℃
C13H14N2O3에 대한 분석(%) :
계산값 : C ; 63.41, H ; 5.69, N ; 11.38
실제값 : C ; 63.72, H ; 5.80, N ; 11.32
[실시예 8]
[일반식 Ⅰ(Y1=OZ2, Y2=Z1=Z2=R5=H)의 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸)]-2-히드록시벤젠메탄올의 제조]
3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올
4리터의 무수 테트라히드로푸란에 녹아있는 73.9g(0.3mole)의 에틸-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트(실시예 7에서 제조된 것)용액에, 아르곤 대기하에, 22.8g(0.6mole)의 수소화 알루미늄 리튬을 조금씩 첨가한다. 온도를 점차 올려주고, 첨가가 종료될때, 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 이어서 10℃로 온도를 내리고 200㎖의 에틸아세테이트를 한방울씩 가한다. 감압하에 반응혼합물을 증발시키고 얻어진 잔류물을 1리터의 얼음물 혼합물에 탄다. 진한 염산을 첨가하여 현탁액에 pH를 7.5로 조절한다. 거기에 700㎖의 에틸아세테이트를 가하고 30분간 강하게 교반시킨후 여과한다. 여액을 경사분리해내고 수성상을 500㎖의 에틸아세테이트로 3번 추출한다. 유기상을 모으고, 무수 황산마그네슘에 관하여 건조시키고, 여과한후 감압하에 증발시킨다. 결정화되는 61g의 오일을 얻는다. 여과케이크를 에틸아세테이트로 조심스럽게 씻는다. 이 케이크를 1.5리터의 에틸아세테이트에 가하고 환류하에 3시간동안 추출한다. 이어서 여과하고, 감압하에 용매를 증발시키고, 7g의 오일을 회수한다. 생성물을 실리카(용리액 : 91.5 : 8 : 0.5v/v/v 디클로로메탄-에탄올-암모니아)상에서 크로마토그래피 정제한후 에틸아세테이트로부터 결정화시킨다. 33.8g의 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤젠메탄올을 얻는다. 이 화합물은 실시예 6.1에서 제조된 것과 동일한 것이다. 수율 : 이론치의 55%.

Claims (15)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 치환된 1H-이미다졸(이것의 광학활성 이성질체 및 라세미혼합물 포함) 및 비독성이며 약제학적으로 허용 가능한 그의 산부가염 :
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1, R2, R3및 R5는 각각 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, C1-C4-알킬기 또는 C1-C4-알콕시기를 나타내고, Y1과 Y2는 각기 수소원자와 OZ2기 중에서 하나씩을 나타내고, Z1과 Z2는 각각 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내거나 Z1과 Z2는 함께 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내고, R3가 수소원자 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, Z1과 Z2가 각각 수소원자를 나타내고 Z1과 Z2가 함께 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시 벤젠메탄인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-6-히드록시 벤젠메탄올인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-히드록시 벤젠메탄올인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 3-[1-(1H-이미다졸-4-일)펜틸]-2-히드록시 벤젠메탄올인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 4-[(1H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 4-[-(4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)메틸]-1H-이미다졸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)에틸]-1H-이미다졸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-[1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-8-일)펜틸]-1H-이미다졸인 화합물.
  12. 다음 일반식(Ⅱ)의 이미다졸화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는, Z1과 Z2가 각각은 C1-C4-알킬기를 나타내고 함께는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-기를 나타내는, 제1항에 주어진 일반식(Ⅰ)을 갖는 치환된 1H-이미다졸의 제조방법 :
    Figure kpo00024
    상기식에서 R2, R3및 R5는 제1항에 주어진 의미를 갖고, R6는 수소원자 또는 C1-C4-알킬기이고, R7은 제1항에 제시된 R1과 동일한 의미를 갖거나 또는 환원에 의해 쉽게 제거될 수 있는 기이고, R8은 제1항에 제시된 R4와 동일한 의미를 갖거나 또는 염소원자이고, Y1과 Y2는 수소원자와 OZ2기 중의 하나씩을 각기 나타내고, Z1과 Z2는 상기에 주어진 의미를 갖는다.
  13. 다음 일반식(Ⅲ)의 4-[[2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-(또는 8)-일]메틸]-1H-이미다졸을 수성산 매질 내에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는, Z1과 Z2가 수소원자를 나타내는, 제1항에 주어진 일반식(Ⅰ)을 갖는 치환된 1H-이미다졸의 제조방법 :
    Figure kpo00025
    상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에 주어진 의미를 나타내고, Y1과 Y2는 수소원자 또는 OZ2기중의 하나씩을 각기 나타내고, Z1과 Z2는 함께 -C(CH3)2-기를 나타낸다.
  14. 다음 일반식(Ⅳ)의 알킬 3-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-히드록시벤조에이트를 환원시키는 것을 특징으로 하는, Y1=-OZ2이고 Y2, Z1, Z2및 R5는 수소원자인, 제1항에 주어진 일반식(Ⅰ)을 갖는 치환된 1H-이미다졸의 제조방법 :
    Figure kpo00026
    상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 제1항에 주어진 의미를 갖고 R9는 C1-C4-알킬기이다.
  15. 치료학적으로 유효량의 제1항에 따른 치환된 1H-이미다졸 및 이것을 위한 약제학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 희석제 또는 담체로 이루어지는 제약조성물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0336759A1 (en) * 1988-04-07 1989-10-11 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
JPH04252867A (ja) * 1991-01-25 1992-09-08 Nissan Motor Co Ltd 内燃機関の燃料供給装置
GB9310965D0 (en) * 1993-05-27 1993-07-14 Ucb Sa 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides
NZ330898A (en) * 1993-11-15 2000-01-28 Schering Corp Phenyl-alkyl imidazoles as H3-receptor antagonists in particular for the treatment of inflammation
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
WO2008086131A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
WO2008088937A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US7868020B2 (en) * 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29761A (en) * 1860-08-28 Improvements in telegraphic apparatus
US4062967A (en) 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE4224020A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Deutsche Aerospace Verfahren zur Auslösung der Zündung eines Gefechtskopfes und Anordnung zum Durchführen des Verfahrens

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Publication number Publication date
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