PL156482B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL156482B1 PL156482B1 PL1987288654A PL28865487A PL156482B1 PL 156482 B1 PL156482 B1 PL 156482B1 PL 1987288654 A PL1987288654 A PL 1987288654A PL 28865487 A PL28865487 A PL 28865487A PL 156482 B1 PL156482 B1 PL 156482B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych 1H -im idazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 , R 2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atom ach w egla, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atom ach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-4 atom ach wegla, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna- mienny tym, ze poddaje sie redukcji 3 -[l-/lH - im id azol-4-ilo/alkilo]-2-hydroksybenzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, po czym ewentualnie przeprowadza sie pow - staly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologi- cznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ΙΗ-imidazolu oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, użytecznych jako środki lecznicze.
Z europejskiego opisu patentowego nr 24 829 znane sę 4-benzylo-li-imidazole, których ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenyowwym różne podstawnńki, takie jak atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupa metylowa, etylowa, metoksylowa, aminowa, hydroksylowa lub nitoowa. Związki te maję działanie hipotensyjne, przeciwwrzodowe, moczopędne, uśmierzające, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspokajajęce. W europejski opisie patentowym nr 58 040 opisano podobne 4-/fetyloalkilo/-lH-imidanole, w których grupa siklawa ugrupowania fenyloalkilcwego zawiera 1-6 atomów węgla, przy czym w większości związków pierścień imidazolowy jest ponadto podstawiony grupę alkiocwę o 1 - 7 atomach węgla, grupę fenylowę lub grupę benzylowę ewen^s^ie podstaoiotą. Związki te maję działanie prneciwzakΓzepowz, hipotensyjne, bakteriobójcze i przeciwgmybicowe. W zuropejskim opisie patenowł^j^m nr 72 615 opisano również podobne 4-benzylo-ll-imidazolz, w których ugrupowanie benzylowe jest podstawione w pozycci cC grupę alkiocwę. Ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenyocwym różne podstawnńki, takie jak atom wodoru lub chlooowca albo grupa metylowa, etyoowa, hydroksylowa, metoksylowa lub metylanodioksyoowa pomiędzy dwoma sęsiednimi atomami węgla. Badania farmakologiczne opisane w tym ostatnm opisie patenocwym wykazały, ze zwięzki te maję działanie hipotensyjne, przeclwzakrzepooz i moczopędne. 3.M. Savola, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacco. 334, /1986,/, 423-9 [ Chem. Abstr. 106, /1987/, 95591n_7 badał na szczurach działanie hipotensyjne i rzadkos^^zoNe niektórych 4-/fenyloalkilo/-lH-imldczoli podstawionych w pozycjach 2-, 2,3lub 2,6- pierści^ema fenyoowego grupami metylowymi. Badania te ponadto, że wprowadzenie w pozycję alfa grupy hydroksylowej do mostka alkilwwego pomiędzy pierścienżmm imidazooowym i fenylowymm powoduje zawsze zmnnejszenie działania hipotensyjnego i rzadkosku Tezowego. Jednakże w przytoczonych wyżej dokumentach nie ma wzmianki na temat działania przeciwko niedok rwieniu.
Nowe pochodne lΗ-imidanolu wytworzone sposobem według wynalazku maję doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek.
156 482
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne lH-imidazdu o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rg i Rg sę jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a Rg oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla lub grupę al^koksrOowę o 1 - 4 atomach węgla, a także farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwięzków z kwasami.
Związki o wzorze 1 mogę istnieć albo w postaci racemicznej albo w postaci jednego z dwu enancjomerów, jeśli częsteczka zawiera jeden asymetryczny atom węgla.
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwięzków o wzorze 1 z kwasami, sę to przykładowo sola kwasów mineralnych, takich jak kwas solny, brαmowodorloy, siarkowy, azotowy, fosfocowy itp. oraz kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, maleinowy itp.
Reprezenta^^nym zwięzkeem wytworzonym sposobem według wynalazku jest np. 3-f/1HlmldłZll-4~ilo/merylo_722-hydΓoSrybnnzenometanol.
Do korzystnych zwięzków należę lH-imidazole o wzorze 1, w którym R , Rg i Rg oznaczaję atom wodoru, a Rg oznacza atom wodoru lub grupę alkiotiwę o 1 - 4 atomach węgla oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych lH-imi^dazolu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że poddaje się redukcji 3-//HH-imidarol-4-l0o/mttylo _7_2-hydroksybenzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2, w któyym R^, R2, Rg i Rg Mję wyżej podane znaczenie, a Rg oznacza grupę alkilowę o 1 - 4 atomach węgla, korzystnie grupę /etylową lub etylowę, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały zwięzek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalnę sól addycyjnę z kwasem. Redukcję można przeprowadzić za pomocę różnych wodorków, korzystnie -wodorku lnowo-glitloego, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnę w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w tetrahydrofuranie. Przy stosowaniu tetrahydtofuranu reakcja zachodzi szybko, właściwie i całkowicie.
Zwięzki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi mtodam. w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Wy^ciowe 3-/’/lH-ίmiaazol44-ilo/π^rtyło_7-2rhy0koksybtzooesanr alkilu o wzorze 2 otrzymać metodę kiiuueaapowę, opisaną poniżej .
a/ 'W re^cci 2-ketocykloheksanokrrbolsyłanu alkilu o wzorze 3 z 4-chlorometylo-lHlmidazotem o wzorze 4, prowadzonej w obecności etylanu sodu, uzyskuje się l-^/lH-imidazol^llo/imeryloo72--eeto^kloeisaanokarbołsylan alkilu o wzorze 5, zgodnie ze schematem 1.
b/ 1-/ /1H-im ldsz-zo-^-ilo/me t y lo ^7-2-1 e toc yi lohekt a toka rboł s yl^anu alkilu o wzorze 5 ogrzewa się przez iri-lka godzit w temperaturze 100 - 105°C w oloecności etylanu sodu i w wyniku przekształcenia cząsteczki, zgodnie ze schematem 2, otrzymuje się 3-/~ /lH-imldazcl-4-llo/motylo _7-2ieetoyikloeisaa nokarboksylan alkilu o wzorze 6.
c/ 3-g”/lH-im-idazol44-ilm/metllo_7-2-klto-cyllohekrnnokaΓboltylan alkilu o wzorze 6 utlenia się bromem w kwasie octowym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnę przez kilka godzin, z wytworze^e/ mieszaniny 3-β/lH-imiaazol4--lli/metllo_7-2rdylktrsybenoeesanu alkilu 1 jego pochodnych bromowych w pozycjach 2 i/uub 5 lmidazolu. Po hydΓogentllzie otrzymanej mieszaniny w obecności palladu na węglu 1 sodu na węglu, pod oiśntentim wodoru 0,35 MPa, otrzymuje się 3-f /lH-imidazol-4-ioo/me tyło .Jo_2-brdΓoksybetzlttr n allilu o wzorze 2, zgodnie ze schematem 3. We wszystkich wzorach na schemat 1, 2 i 3 symbole R^, R2» Rg, Rg maję wyżej podane znaczenie, a Rg oznacza grupę - Cg alkilową, korzystnie grupę metylową lub ttylową.
4-Chllrlietylo-lH-imidazołe o wzorze 4 można otrzymać znanymi metodami przez chlorowanie odpowiednich lH-imidazoll-4-metsnnli .
Oak już wyżej wspoi^ntano, pochodne lH-i/idanlu o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maję doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek. Zwięzki ta TOzna więc stosować między inty/i do zapobiegania i leczenia zaburzeń wywolanych ogólnie niedokrwieniem. Wśród tych zaburzeń dusznica bolesna jest prze^wem llnniczy/n ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, które jest wynikeem chwioowego braku równowag i pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego ta tlan, a dostαrczantem danu przez irężenie wieńcowe. Ten brał równowagi może prowadzić w ciężkich przypadkach do zawału mięśnia
156 482 sercowego. Zatem nowe związki sę szczególnie przydatne w leczeniu dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego. Ponadto stwierdzono, że niektóre z nich maję wyraźne działanie hipotensyj ne.
Poniżej opisano badania farmakologiczne dowodzące wyżej opisanego działania związków wytworzonych sposobem wadług wynalazku.
Badaniom farmakologćcznym poddano następujące związki:
3-//iH-imidazol-4-ilo/metylo JΓ-2-hydroksybenzezometanol /produkt A/,
3- / /lH-imldazol-4-llo/metyło _7-2-hydroksy-5-merylObienzenometanol /produkt B/.
1. Działanie przeciwko niedokrwieniu serca.
1.1. U szczura
U szczura uśpionego z otwartę klatką piers:iowę, podwiązanie wieńcowe wywoouje trwałe niedokrwienie serca /patrz i. Selye i inni, Ang^l^y, 11, /1960//, 398-40^, które wyraża się zwiększeniem fali R elektlokardlogaimu nasierdzlowego /patrz L.G.T. Ribeiro i inni., 0. Elektrocardul. 12, /1979/, 89-957. Marę działania danego produktu przeciw niedokrwieniu serca Jest stopień zmnżejszenia wzrostu fali R. W tabeli 1 podano dla produktów poddanych badaniu dawkę /EDgg w mg/kęg7 powodujęcę, przy podaniu drogę dożylnę grupie 5 szczurów, średnie zmnżej szenie w co najmniej 2C% wzrostu fali R dla wszystkich zwierząt. Oako substancje porównawcze stosowano następujące produkty: prnpranolol l-/iloplopyloa/inol-3-/l-naftyieksy/-2-propazol; verampil alfa-/ 3- / 2-/3,4^ίϋη^εγίenylo/etylo /metyloamino propyle /-3,4-όίϋtoksy-alfa1-meiyloeiyll/benzennlcetonitryl; mfedipina ester dimetolowy kwasu 1,4-dihydro-2,6-dimetylo4- /2-nit mfenylo/-3,5-piΓydynldlkarboksylowigo.
Tabela 1
| • “ “ · Ί | ||||
| Produkt | 1 | ED20 /m9/kg/ | 1 | |
| -------η---- | ||||
| A | 1 | 0,006 | 1 | |
| B | 1 | 0,22 | 1 | |
| pmpranolol | 1 | 9,47 | ł | |
| ve rampl | 1 | 0,32 | 1 | |
| nifedipina | 1 ł | 1,70 | t 1 |
1.2. U psa
U żywego psa zlszącegl wieńcowy obturator /okluder/ pneumatyczny niedrożność wieńcowa powoduje wzrost segmentu ST elektlokaΓdlggtimu nasierdzawego. Miarę działania zwięzku przeciwko niedokrwieniu jest stopień zmonejszenia wzrostu segmentu ST /P.R.Maroko, E.Braunwald, Gro. 53, /1976, Suppl. 1/, 162-168j S-E^pstein i inni, Circ. 53, /1976/, Suppl. 1/, 1<91^-1<9'^/.
W tabeli 2 podano dla produktów poddanych badaniu dawkę /EDgg w mg^g/ plwodujęcę, po podaniu drogę dożylnę grupie 1C zwierząt, średnie zmnżejszenie o co najmniej 20% wzrostu segmentu ST dla wszystkich zwierząt.
Tabela 2
| Produkt | 1 | ED20 /mg/kg/ |
| A | i | 0,002 |
| B | 1 | 0,02 |
| prop^nolo! | 1 | 0.53 |
Z tabel 1 i 2 wynika, że produkty wytworzone sposobem według wynalazku sę wysoce aktywne i lepsze od substancji porównawicei.
2. Działanie przeciwko niedokrwieniu mózgu.
Podwwązanie obu tętnic szyjnych u uśpionych myszy powoduje stopniowo śmierć co najmniej połowy zwierzęt po upływie 90 minut.
156 482
H próbie tej grupie 18 zwierząt, na 30 mnut przed podwiązaniem, podano drogą dootrzewnową dawkę 0,2 mg/kg związku A rozpuszczonego w 10 ml serum fizjolggiznnego. Grupa kontrolna, składająca się również z 18 zwierząt, otrzymała w tym samym czasie tylko serum fizoooogizzne /wodny roztwór chlorku sodowego o stężeniu 0,9%M Następnie,po upływie 30 i 90 minut od podwiązania, zanotowano liczbę zwierząt, które przeżyły w grupie kontrolnej i w grupie potraktowanej produktem. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 3.
Tabela 3
| Produkt | 1 Liczba zwierząt żywych 1 _ | 1 Czas ---1 /minuty/ 1 1 | |
| 1 grupa , kontrola 1 | grupa trakjewanr produktem | ||
| A | , 12/18 ' | 17/18 | i 30 |
| A | < 9/18 , | 15,/18 | ' 90 |
Z tabeli tej wynika, że związek A znacznie zwiększa liczbę zwierząt, które przeżyły w grupie potraktowanej tym związkeem w stosunku do grupy kontrolnej. Ochrona przeprowadzona i obliczona według Abbotta /patrz Finney, Statist. Meth. in Biol. Assay. 2nd Ed. 1964/ wyniosła 66% po 90 minutach.
3. Działanie przeciwko nidokrwieniu tkanek.
Nagromadzenie się jonów Ca++ w niedokrwionycłi tkanłchi wskazuje w fizjopatologii zwier^t na stan dolegliwości komórkowych /patrz A.D.Sharma i inni, 3. Clin. Invzst. 72, /1983/, 802-818/. Długotrwała niedrożność wieńcowa /150 mr^ut/, wywołana na uśpionych szczurach, powoduje nagromadzenie się Jonów wapniowych w tkankach strefy martwiczej . W próbie tej badany związek poddano w ciągu 1 minuty, na 10 minut przed niedrożnością wieńcową grupie co najmniej 6 szczurów, drogą dożylną w dawce 100 mg/kg rozpuszczonej w 0,8 ml serum fizjologicznego. Następnie dokonano natychmiast powolnej perfuzji badanego związku w dawce 100 myg/ /kg na godzinę w ciągu 2,5 godzin. Po spreparowaniu strefy martwiczej zMerzono w niej nagromadzenie tkankowe Ca + + za pomocą spektrometru alisorjacyj nej atomowej , według iprocedury opisane;) przez HtObbara i innych, /3. Ml. Coli. Cardiol.14, /1982/, 13-20/. Grupa kontrolna składająca się z co najmniej 6 szczurów otrzymała tylko serum fizoojogίcznz. Aktywność produktu A porównano z aktywnością yerampilu podanego w takich samych warunkach, jednakże zastosowano dawkę 320 myg/kg yerampilu zamiast 100 myg/kg.
W tabeli 4 poniżzj (Dodano zmniejszenie /w %/ średnie,] ze stęzeń jonów Ca + + w tkankach) niedoltrwionych w grupie potraktowanej produktom w stosunku do śrzdmzj ze stężeń jonów Ca + + w tkankach niedokrwionych grupy kontrolnej. Wyrnki podane w tej tabeli wskazują, że związek A, chociaż podany w dawce 3-krotne niższej niż yerampii., jest ponad 2 razy aktywniejszy w zwalczaniu zwapnienia tkanek strefy mati^ic^^j.
Tabela 4
| r- 1 | Produkt | j Zmntojsztuz st^znia Ca++ tkankowzgo | ---i 1 | |
| 1 | 1 | , /w %/ | 1 | |
| - 1 | υζ^ρΠ | 1 1 | 18 | - - M 1 |
| 1 1 | A | 1 | 40 | 1 1 |
4. Toksyczność.
Toksyczność produktów wytworzonych sposobem według wynalazku oznaczono u samca myszy NMRI według testu Irwina /S. Irwin, Psychopharmmaooogia, 13, /1968/, 222-257/. Wzrastające dawki badanego produktu podawano drogą dootgrupie trzech myszy, do uzyskania dawki śmiertelnej /dawka powodująca śmierć dwóch z trzech zwierząt w ciągu 48 godzin/,
W tabeli 5 podano dawki śmiertelne produktów wytworzonych sposobem według wynalazku. 2 tabeli tej wynika, że są one bardzo mało toksyczne, a dawka śmiertelna jest dużo wyższa od dawek aktywnych.
156 482
Tabela 5
| Produkt | ł | Dawka śmiertelna | ||
| -1--- | . ____Zm2/h9Z_______ | |||
| A | 1 | 204 | ||
| B | 1 ł | >218 |
środki farmaceutyczne zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku można podawać drogę doustną, pozajelitową lub doodbytniczą.
środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być stałe lub ciekła, np. mogą mieć postać tabletek /powlekanych lub nie/, pigułek, drażetek, kapsułek żelayynowych, roztworów, syropów itp. Środki do podawania pozajelitowego maję postać znanych preparatów dla tej drogi podawania, np. roztworów, zawiesin lub emuUsji wodnych bądź olejowych. Kompozycje do podawania doodbytniczego mają zazwyczaj postać czopków.
Preparaty farmaceutyczne, takie jak roztwory do wstrzykiwania, zawiesiny do wstrzykiwania, tabletki, krople, czopki iitp. wytwarza się sposobami znanymi w farmaji. Związki o wzorze 1 lub ich sole miesza się ze stałym lub ciekłym nośnikiem, nietoksycznym i farmaceutycznie dopuszczalnym oraz ewentualnie ze środkiem dyspergującym, dezintegrującym, stabiliuujcymm itp. W razie potrzeby m^^na dodać środki słodzące, barwniki itp.
Zawartość procentowa substancci czynnej w środkach farmaceutycznych może zmieniać się w bardzo szerokich granicach, w zależności od pacjenta i drogi podawania, a w szczególności od częstości podawaaia. Dawkę dzienną można podawać stosując szereg dawek jednostkowych, np. można podawać 0,1 ug - 1 mg substancji czynnej, w zależności od sposobu podawanie. Dawka dzienna może wynosić np. 0,1 - 160, korzystniej 1-80 pg, przy podawaniu związku drogą dożylną.
Poniżej podano przykład llustuuąęcy sposób wytwarzania nowych lH-imidazoli o wzorze 1, jak również związków wyjściowych. W przykładzie tym wit^ma magnetycznego rezonansu jądoowego /NMR/ uzyskano stosując aparat Perkin-^Emmera przy 60 MHz, względem tet rameylosilanu Jako wzorca t^wnę rznego. Przesunięta cT podano w ppm. Litery s, d, t, o, m i J oznaczają odpowóednio: singla, dublet, triplet, kwartet, mu^^iet i stałe sprzężenia w hercach. Wytwarzanie 3-//H-:^midazzb-4-il.o/'al.ki]^o J^-j-hydroksy^nze-nommeai·^i o w:crze 1.
Przykład 1.
3-//1H- imidazo1--J-1lm/eetolo -2-2łdy0kołsybenenoometanol a/ 3-//HH-ymld3zt1~--itoymetytl77-2-leto-cytlohksennokarboksylan etylu.
Sporządzono w atmosferze argonu roztwór etylenu sodu przez rozpuszczenie 58,2 g /2,53 moH/ sodu w 2 litrach atisolutnego etanolu. Roztwór ten ozięt>iono do tempera tury 10°C i dodano do niego szybko, przy mesew^nym mieszaniu, 195,5 g /1,15 moi/ 2-keto-cyktoheksanokarboksylam etylu. Wyyrąciła się s<51 sodowa. Mieszαtίπę mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 1 godziny, po czym oziębiono do temperatury -10°C i wkroplono 193,5 g /1,26 mola/ chlorowodorku --chlorometylo-lH-ύmidazolu w roztworze w 1 litrze absolutnego etanolu. Masę reakcyjną mr^mywano w temperaturze -1O°C w ciągu 1 godziny, po czym pozwolono na dojście do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 20 godzin. Oddestylowano 2 litry rozpuszczalnika pod ciśnien^^m atmosferycznym i wkropl.ono w temperaturze 30 - -0OC roztwćir etylenu sodu utworzony przez rozpuszczenie 79,35 g /3,45 mooi/ sodu w 1,2 litaa absolutnego etanolu. Kontynuowane oddestylowywanie rozpuszczalnika do osiągnięcia w masie reakcyjnej temperatury 100-105°C. Przerwano oddestytowywanie rozpuszczalnika i ltrłymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 200 ml absolutnego etanolu. Mieszaninę oziębiono do temperatury -1°°C i w^iroplono do nie;) -00 ml 9,S N metanolowego roz^on chlorowodoru. Pozwolono na osiągnięcia temperatury 10°C. Chlorek sodu iwuniąto przez odwirowanie. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym οίέηίβη^πι oirzymato 180 g brązowego oleju. Osad chlorku sodu oddzielony przez odwirowanie przemyto 2 razy 1 ΙίίΓΜΐ dichloro156 482 metanu. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, odzyskując jeszcze 6C g oleju. Olej oczyszczono przez chromatografię na krzemionce /kolumna o średnicy 80 mm, krzemionka Merck TLC 60 H 15 mym; eluent, mieszanina dichlorometan - etanol - amoniak 33:6,5:0,5/7. Otrzymano ostatecznie 138 g 3-/^/HH-imidazol-4-Ho/mety_/-2-keto-cyklohnksanokarboksylanu etylu w postaci powoł krzepnącego oleju /mieszanina diasteneoiozmerów/.
Wydajność 48%.
2-klto-cykloheksanokarboksylan etylu użyty jako surowiec ^γζ/μμ metodą opisaną przez H.R.Snydera i in. /Organie. Syntheses, Coli. Vol. II, /1943/, 531-534/.
Chlorowodorek 4-chlorometylo-lH-:imidarolu użyty jako surowiec ltiz/mano metodą opisaną przez R.A. Turnera i in. /3. Am. Chem. Soc. 71, /1949,/, 2801-2803/. b/ 3-/ /lH-imidazol-4-ilo/mntylo /22-hydloSsybenzoes^rl etylu.
Do roztworu zawierającego 37,5 g /0,53 zola/ 3-/’/lH-ίmidazol-4-i0o/mltylo J72-keto-cykloheksanokarboksylanu etylu w 1,5 litaa lodowatego kwasu octowego wkroploM w ciągu 30 minut, w tempera turze 17 - 2°°C i w atmosferze argonu, 176 g /56,5 ml, 1,1 mola/ tiromu w roztworze w 400 ml lodowatego kwasu octowego. Masą reakcyjną ogrzewano nastąpnii w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Czerwony roztwór stopn^No ciemniał. Mieszaniną oziąbi ono do temperatury 20°C i ldpat^owanl pod zmniejszonym ci^śnifan 1θ/. Pozostałoś ηζραδζczono w 1,2 liraa wodnego 50% roztworu kwasu octowego i dodano na czubku łopatki żywicę anionowymiinną /Anberrite IR 45 octan//, 25 g palladu na węglu /1O% palladu i 25 g rodu na węglu /1C%, rodu/. Całość mieszano w ciągu 150 mnut pod ciśnlenimr wodoru 0,35 MPa. Mieszaniną przesączono przez celit i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w 1 lirzze meszamny wody z lodem. Roztwór doprowadzono do pH 8 przez dodanie wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu i ikstaahowano szybko 5 razy 400 ml octanu etylu. Wrstwy organiczni połączono, osuszono nad s^accaanen magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chroma aografię na krzemionce /elunnt : mieszanina dichlolzmnran - ntanol - amoniak 93,5:6:0,5/. Otrzymano 75,9 g 3-/’'/HH-imidazol-4 ilo/mntylo „0'-2hhydloksbenzloesanu ntylu w postaci oleju, który powoH krystalizował. Wydaanoś 55%. Teroppiatura topninnia 133°C.
Analiza dla C!3H14N2°3 /56/
Obliczono: C 63,41 H 5,69 N 11,38
Znaleziono: 63,72 5,80 11,32 c/ 3-/”/lH-imidazol-4-llo/mntylo J’-2-hydroksytnnzenomilanol.
Do roztworu 73,9 g /0,3 /ο^/ 3-//lH-imldazol-4-ilo/mntyło _7-2-hydroksybenzoesanu etylu w 4 lttaach bnzwodnngo tetaahydrofuaanu dodano małymi porcjami, w atmosferze argonu, 22,8 g /0,6 mola/ wodorku lilowo-glioowegl. Temppiatura stopniowo rosła. Po zakończeniu dodawania masą reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Oziębίonl do temperatuι-y 1Ό°0 i ^inplono 200 ml octanu etylu. Odparowano pod zmninjszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadzono do 1 liraa mieszaniny wody z lodem. Zawiesiną doprowadzono do pH 7,5 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Dodano 700 ml octanu ntylu i mieszano imeosywnin w ciągu 30 minut, po czym przesączono. Przesącz zdikantowano, warstwą wodną ekstaahowano 3 razy 500 ml octanu etylu. Wrstwy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 61 g oleju, który krystalizował. Placnk filtracyjny przemyto starannie octanem etylu, po czym wprowadzono go do 1,5 liraa octanu etylu i ekstaahowaw w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod zwinjszonym ciśnieniem otrzymując dodatkowo 7 g oleju. Produkt oczyszczono przez Ηιπ/ aogrefię na krzemionce /elunnt : mieszanina dichlolomntan-ntanolaamlniak 91,5:8:0,5/ i krystalizację z octanu etylu. Otrzymano 33,8 g 3-/”/lH-imidazol-4-ilo/metylo_7-2-hydrlksybenzenometanolu .
Wydajność 55%. Tnmppiatura topninnia 152 - 155°C.
156 482
Widmo NMR /Dt-ISO/: 1 3,80 /2H, s, ArCHglm/, 4,57 /2H, s, ArCH^O/, 5.58-7,32 /4H, 3 ArH i ImH/, 7,71 /1H, d, ImH/, 5,50 - 9,50 /3H ruchome: 20H i NH/.
Przykład II.
3-£/HH-imidazol-4-i0o/metylo _7_2-hydroksy-5,metylobenzenometanol.
Związek ten otzy/mano metodę opisaną w punkcie 1 powyżej, stosując jako związek wyjściowy 5-metylo-2-ketocyklheeksanokarboksylan etylu.
Temppeatura topnienia I70 - 175°C /rozl<ład/.
Widmo NMR /DMSO/: <T 2,03 /3H, s, CH3/, 3,64 /2H, s, ArCH^I//, 4,44 /2H, s, ArCH20-/, 6,73 /1H, s, ImH/, 5,92 /2H, m, ArH/, 7,65 /1H. s, ImH/, 6,50 - 9,50 /3H ruchome: 20H i NH/.
5-metylo-2-heΐ:ocykooeeksanokarboksylan etylu otrz/mano metodą S.Carlssona i mn. /Tetra-
CCORs
N / R2
Schemat 1 n
C00R5 RgO/C V R3 zVr2 CK/Na 5
R3 ©
Wzór 5
H 7 . / . z R3 V © K W ' Rl TK-Nn 2 WzÓr 6 Ri r/ccc ?3 /N R z-k/r, L—DuUiemanie ~ i)1——ί| ?
2) redukcja ~ ©©L
R ..u n
R<
Ri
Wzór 6
Rz,
Wzór 2
Y
R1
Wzór 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 3000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ΙΗ-imidaztlu o ogólnym ozorze 1, o którym
R f?2 i· Rg sę jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, a R^ oznacza atom wodoru, grupę alkiowwą o 1 - 4 atomach węgla lub grupę alkoksyoową o 1 - 4 atomach węgla, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwięzków z kwasami, znamienny tym, że poddaje się redukcji 3-/ l-ZiM-mmidazol-d-ilo/ alkilo7-2-hydroksyennzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2, w którym R , Rg, Rg i R^ maję wyżej podane znaczenie, a R$ oznacza grupę alkioweą o 1 - 4 atomach węgla, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały zwięzek o wzorze 1 w Jego farmakologicznie dopuszczalnę sól addycyjnę z kwasem,
2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3/”/lH-imiaaooUu-4-iio/metylo __7-2-hydroksyennznnometanolu redukuje się 3-/ / W-m:idazol-4loo/metylo J7-22hydroktybztnoesat etylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868626287A GB8626287D0 (en) | 1986-11-04 | 1986-11-04 | Substituted 1h-imidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL156482B1 true PL156482B1 (pl) | 1992-03-31 |
Family
ID=10606751
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987288655A PL156483B1 (en) | 1986-11-04 | 1987-11-02 | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives |
| PL1987288654A PL156482B1 (pl) | 1986-11-04 | 1987-11-02 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PL |
| PL1987268558A PL155119B1 (en) | 1986-11-04 | 1987-11-02 | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987288655A PL156483B1 (en) | 1986-11-04 | 1987-11-02 | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987268558A PL155119B1 (en) | 1986-11-04 | 1987-11-02 | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814343A (pl) |
| EP (1) | EP0269599B1 (pl) |
| JP (1) | JP2632877B2 (pl) |
| KR (1) | KR910003116B1 (pl) |
| AT (1) | ATE98640T1 (pl) |
| AU (1) | AU592733B2 (pl) |
| CA (1) | CA1301174C (pl) |
| CY (1) | CY1845A (pl) |
| DE (1) | DE3788507T2 (pl) |
| DK (1) | DK166584B1 (pl) |
| ES (1) | ES2060608T3 (pl) |
| FI (1) | FI91858C (pl) |
| GB (1) | GB8626287D0 (pl) |
| HK (1) | HK78895A (pl) |
| HU (1) | HU206684B (pl) |
| IE (1) | IE61901B1 (pl) |
| IL (1) | IL84322A (pl) |
| MY (1) | MY102578A (pl) |
| NO (1) | NO169960C (pl) |
| NZ (1) | NZ222382A (pl) |
| PL (3) | PL156483B1 (pl) |
| PT (1) | PT86040B (pl) |
| SU (4) | SU1662349A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA878170B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
| GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| JPH04252867A (ja) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Nissan Motor Co Ltd | 内燃機関の燃料供給装置 |
| GB9310965D0 (en) * | 1993-05-27 | 1993-07-14 | Ucb Sa | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
| DE69432263T2 (de) * | 1993-11-15 | 2003-12-04 | Schering Corp., Kenilworth | Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| WO2008088936A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| WO2008088937A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| US8013169B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-09-06 | Allergan, Inc | Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents |
| RU2373934C1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-11-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств |
| CN121511240A (zh) * | 2023-06-19 | 2026-02-10 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种取代咪唑衍生物、中间体、制备方法及其应用 |
| CN120865095A (zh) * | 2025-07-04 | 2025-10-31 | 武穴宏源药业有限公司 | 一种咪唑环合液的提纯方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US29761A (en) * | 1860-08-28 | Improvements in telegraphic apparatus | ||
| US4070472A (en) | 1974-02-07 | 1978-01-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| DE4224020A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Deutsche Aerospace | Verfahren zur Auslösung der Zündung eines Gefechtskopfes und Anordnung zum Durchführen des Verfahrens |
-
1986
- 1986-11-04 GB GB868626287A patent/GB8626287D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-14 CA CA000549258A patent/CA1301174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 ES ES87870149T patent/ES2060608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 PT PT86040A patent/PT86040B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 DE DE3788507T patent/DE3788507T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-30 ZA ZA878170A patent/ZA878170B/xx unknown
- 1987-10-30 IL IL84322A patent/IL84322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 NZ NZ222382A patent/NZ222382A/en unknown
- 1987-10-30 AT AT87870149T patent/ATE98640T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 EP EP87870149A patent/EP0269599B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 FI FI874789A patent/FI91858C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-31 KR KR1019870012264A patent/KR910003116B1/ko not_active Expired
- 1987-11-02 DK DK572987A patent/DK166584B1/da active
- 1987-11-02 JP JP62278144A patent/JP2632877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 MY MYPI87003010A patent/MY102578A/en unknown
- 1987-11-02 PL PL1987288655A patent/PL156483B1/pl unknown
- 1987-11-02 PL PL1987288654A patent/PL156482B1/pl unknown
- 1987-11-02 AU AU80593/87A patent/AU592733B2/en not_active Ceased
- 1987-11-02 PL PL1987268558A patent/PL155119B1/pl unknown
- 1987-11-02 US US07/116,325 patent/US4814343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-03 NO NO874572A patent/NO169960C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 SU SU874203647A patent/SU1662349A3/ru active
- 1987-11-03 IE IE296387A patent/IE61901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 HU HU874948A patent/HU206684B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-30 SU SU884356015A patent/SU1710558A1/ru active
- 1988-12-22 SU SU884613197A patent/SU1628857A3/ru active
- 1988-12-22 SU SU884613108A patent/SU1635899A3/ru active
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78895A patent/HK78895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184596A patent/CY1845A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4340598A (en) | Hypotensive imidazole derivatives | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| US4304915A (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4471120A (en) | Nor-tropane derivatives | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| DE68908374T2 (de) | Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel. | |
| US4841076A (en) | Benzopyran derivatives | |
| PL156482B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PL | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US4321378A (en) | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives | |
| US4853391A (en) | Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular | |
| US4585772A (en) | Agents for combating circulatory illnesses and their use | |
| JPH07103122B2 (ja) | イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬 | |
| US4818772A (en) | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| JPH06763B2 (ja) | ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体 | |
| US4021434A (en) | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate | |
| US4347251A (en) | Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines | |
| CN101282954A (zh) | 治疗剂 | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 |