FI91858B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja Download PDF

Info

Publication number
FI91858B
FI91858B FI874789A FI874789A FI91858B FI 91858 B FI91858 B FI 91858B FI 874789 A FI874789 A FI 874789A FI 874789 A FI874789 A FI 874789A FI 91858 B FI91858 B FI 91858B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
imidazole
methyl
prepared
benzodioxin
compound
Prior art date
Application number
FI874789A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91858C (fi
FI874789A (fi
FI874789A0 (fi
Inventor
Jean Gobert
Jean-Pierre Geerts
Eric Cossement
Philippe Michel
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI874789A0 publication Critical patent/FI874789A0/fi
Publication of FI874789A publication Critical patent/FI874789A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91858B publication Critical patent/FI91858B/fi
Publication of FI91858C publication Critical patent/FI91858C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

> 91858
Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja lH-imidatsoleja - Förfarande för framställning av farmakolo-giskt aktiva substituerade 1H-imidazoler Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja lH-imidatsoleja, niiden optisesti aktiivisia isomeerejä ja raseemisia seoksia, joiden kaava on ozi y. r
\ 1 3 N
‘^cjrtxr R4 1 2 R1 jossa R1( R2, R3 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R4 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai 1-4 hiiliatominen alkoksiradikaali, toinen symboleista ja Y2 on vetyatomi ja toinen OZ2-radi-kaali ja Z1 ja Z2 tarkoittavat toisistaan erillisinä kumpikin vetyatomia tai 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia, ja Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, tai sen toksittomia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja.
Eurooppalaisessa patentissa nro 24.829 on kuvattu 4-bentsyyli-lH-imidatsoleja, joiden bentsyyliryhmä sisältää fenyyliryhmäs-sä erilaisia substituentteja valittuina vetyatomeista ja kloori-, bromi-, fluori-, metyyli-, etyyli-, metoksi-, amino-, hydroksi- ja nitroryhmistä. Näillä yhdisteillä on antihyper- 91S58 2 tensiivisiä, haavaumien vastaisia, diureettisia, sedätiivisia, analgeettisia, tulehduksenvastaisia ja trankvilloivia ominaisuuksia.
Eurooppalaisessa patentissa nro 58.047 on kuvattu samankaltaisia 4-(fenyylialkyyli)-lH-imidatsoleja, joissa kuitenkin fenyylialkyyliryhmän alkyyliradikaali sisältää 1-6 hiiliatomia; useimmissa yhdisteissä on imidatsolirengas lisäksi subs-tituoitu 1-7 hiiliatomisella alkyyliradikaalilla, fenyyliryh-mällä tai substituoidulla tai substituoimattomalla bentsyyli-radikaalilla. Näillä yhdisteillä on antitromboottisia, antihy-pertensiivisiä, mikrobiovastaisia ja sienten vastaisia ominaisuuksia .
Eurooppalaisessa patentissa nro 72.615 on myös kuvattu samankaltaisia 4-bentsyyli-lH-imidatsoleja, joissa kuitenkin bent-syyliryhmä on substituoitu alkyyliradikaalilla a-asemassa. Bentsyyliryhmä sisältää fenyylirenkaassa erilaisia substitu-entteja valittuina vety- ja halogeeniatomeista, metyyli-, etyyli-, hydroksi- ja metoksiradikaaleista ja kahden viereisen hiiliatomin välisestä metyleenidioksisillasta. Tässä jälkimmäisessä patentissa kuvatut farmakologiset kokeet osoittavat, että näillä yhdisteillä on antihypertensiivisiä, antitromboottisia ja diureettisia ominaisuuksia. J.M. SAVOLA, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 334. (1986), 423-9 [Chem.
Abstr. 106. (1987), 95591η], on tutkinut rotilla eräiden sellaisten 4-(fenyylialkyyli)-lH-imidatsolien hypotensiivisia-ja bradykardisia aktiivisuuksia, joissa fenyylirengas on substituoitu 2-, 2,3- tai 2,6-asemissa metyyliradikaaleilla. Havaittujen muiden vaikutusten lisäksi tässä tutkimuksessa on osoitettu, että hydroksyyliradikaalin liittäminen sillan a-asemaan imidatsoli- ja fenyylirenkaiden väliin alentaa aina hypotensiivisia ja bradykardisia aktiivisuuksia.
Missään edellä mainituissa dokumenteissa ei kuitenkaan ole mainittu anti-iskeemistä aktiivisuutta.
91858 3 Käsillä oleva keksintö tuo esiin uudet, substituoidut 1H-imidatsolit, joilla on erinomaisia anti-iskeemisiä sydän-, aivo- ja kudosominaisuuksia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää mm. yleisesti iskemian indusoimien tautien estämiseen ja hoitamiseen. Näistä taudeista on angina pectoris kliininen ilmenemismuoto akuutille sydänlihaksen iskemialle, joka johtuu hetkellisestä epätasapainosta sydänlihaksen hapentarpeen ja koronaariverenkierron tuoman hapen välillä. Tämä epätasapaino voi vakavissa tapauksissa johtaa sydänlihaksen infarktiin.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat tästä syystä erityisen hyödyllisiä angina pectoris -taudin ja sydänlihaksen infarktin hoitoon. Olemme lisäksi havainneet, että eräillä uusilla yhdisteillä ei ole merkittävää hypotensiivistä aktiivisuutta.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla joko raseemisena seoksena tai jompana kumpana optisesti aktiivisena (d ja 1.) isomeerinä, kun molekyyli sisältää yhden asymmetrisen hiiliatomin. Kun molekyyli sisältää 2 asymmetristä hiiliatomia, yhdisteet ovat yleensä diastereoisomeerien seoksena. Myös nämä eri muodot sisältävät käsillä olevan keksinnön piiriin.
Kun symbolit Z1 ja Z2 yleiskaavassa I tarkoittavat kukin vetyatomia, tyypillinen esimerkki yksittäisistä käsillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä on esimerkiksi 3-[{lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli, kun taas symbolit ja Z2 yleiskaavassa I ovat kukin 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, käsillä olevan keksinnön mukainen yksittäinen yhdiste on esimerkiksi 4 -[(2,6-dimetoksi-3-metok-simetyylifenyyli)metyyli]-lH-imidatsoli. Siinä tapauksessa, että symbolit Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, käsillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan mainita yksittäisinä esimerkkeinä 4-[(4H-1,3-bentso-dioksin-8-yyli)-metyyli]-lH-imidatsoli (Y1 = 0Z2; Y2 = H) , 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli ( (Υχ = H; Y2 = 0Z2) ja 4 - [1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-etyyli]-1H-imidatsoli (Yj^ = OZ2; Y2 = H) .
91858 4
Hyvinä pidettyjä käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat yleiskaavan I mukaiset 1H-imidatsolit, joissa R1 ja R2, R4 ja R5 ovat kukin vetyatomi, R3 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja Ζτ ja Z2 toisistaan riippumatta ovat kukin vetyatomi ja Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2- tai C-(CH3)2-radikaalia; sekä niiden toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Erityisen hyvänä pidettyihin käsillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetan-oli; - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetan-oli ; - 3-[1-(lH-imidatsol-4-yyli)etyyli]-6-hydroksibentseenimetan- oli ; - 3- [1-(lH-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-6-hydroksibentseenime-tanoli; - 4-[1-(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli; - 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli; - 4- [1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-1H-imidatsoli; ja - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyyli]-1H-imidatsoli.
Edellä jo mainittiin, että esillä olevan keksintöön sisältyvät myös yleiskaavan I mukaisten uusien yhdisteiden toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen esimerkkeihin kuuluvat epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo ja orgaaniset hapot kuten etikka-happo, sitruunahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo ja maleiinihappo.
Yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Z1 ja Z2 toisistaan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomista 91858 5 alkyyliradikaalia ja yhdessä tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, voidaan valmistaa pelkistämällä tavanomaisilla menetelmillä kaavan (II) mukainen imidatsoliyhdiste OZ, Yi Ro XX^ Qf
X R —N
Ϊ 3 Rs I
Rt jossa R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, R6 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R? tarkoittaa samaa kuin Rx bentsyyli- tai trifenyylimetyyliradikaalia, R8 tarkoittaa samaa kuin R4 edellä tai klooriatomia, toinen symboleista Υχ ja Y2 on vetyatomi ja toinen on 0Z2-radikaali ja Z1 ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä pelkistäminen suoritetaan yleisesti sanoen joko jääeti-kassa tai metanolissa katalyytin, esimerkiksi palladium/hiilen läsnäollessa, lämpötilassa 20-80°C ja mieluummin noin 80°C ja 2-5 baarin paineisen vetykaasun alla tai nestemäisessä ammoniakissa alkalimetallin kuten litiumin tai mieluummin natriumin läsnäollessa ja apuliuottimessa kuten tolueenissa tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Kun kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden fenyylirenkaassa on mukana klooriatomi (Rg = Cl), tämä klooriatomi poistuu pelkistämisen aikana.
Yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Z1 ja Z2 ovat vetyatomeja, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (III) mukainen 4-[[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksi-6(tai 8)-yyli]metyyli]-lH-imidatsoli vesipitoisessa happome-diumissa 91858 6 GZi Yi Ra ,= .....
YÄ N
H i jossa « R-j^, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen symboleista Y1 ja Y2 on vetyatomi ja toinen on OZ2-radikaali ja Ζχ ja Z2 yhdessä tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia.
Hydrolyysi suoritetaan mineraalihapon kuten vesipitoisen suolahapon (pH 2-3) avulla ja lämpötilassa 20 - 100°C noin 1-2 tunnin aikana.
Tämän jälkeen reaktioseos tehdään alkaliseksi pH-arvoon 8 - 8,6 epäorgaanisen emäksen kuten natriumhydroksidin avulla ja reaktiotuote otetaan talteen suodattamalla. Epäorgaaniset suolat poistetaan siitä pesemällä vedellä ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta.
Toisen suoritusmuodon mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset substituoidut lH-imidatsolit, joissa Y± - OZ2 ja Y2, Z±, Z2 ja R3 ovat vetyatomeja, valmistaa myös pelkistämällä tavanomaisilla menetelmillä kaavan (IV) mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsol-4-yyli]-2-hydroksibentsoaatti OH R3 R^OOC J. ^R= R* Ri 91858 7 j ossa R1, R2i R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja mieluummin metyyli- tai etyyliradikaali.
Tämä pelkistäminen voidaan suorittaa erilaisten hydridien, mieluummin litiumalumiinihydridin avulla refluksointilämpöti-lassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa. Jälkimmäisen etuna on, että sillä saadaan nopea, sivutuotteeton ja täydellinen reaktio.
Toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä lähtemällä kaavan I mukaisista lH-imidatsoleista.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Rg on vetyatomi ja R7 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai radikaali, joka voidaan helposti poistaa pelkistämällä, ja jotka myös ovat uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa jommalla kummalla seuraa-vista menetelmistä.
a) Kaavan V mukainen organometalliyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen 4-(R3-CO)-lH-imidatsolin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti OZi Yx O OZ, Yx r3 X X Me JL N R3 __--N Ra ιί9ί[
I I
Re R? R -7
(V) f VI) (II) jossa R6 = H ja R-?/H
jossa R2, R3, R7, R8, Y2, Zj ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edel lä, jolloin R7 on jokin muu kuin vety ja Me on MgBr tai Li; 8 91 8 b 8 b) kaavan VII mukainen ketoni saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen organomagnesiumyhdisteen kanssa seuraavan kaavion mukaisesti
OZ, Y! 0Z i Ϊ, R-S
_ C —NR-, .___
° I + R^MgHal-> ÖH
V= Re Y= Rp _ N
R-r R-t·
(VII) (VIII) (II) jossa R«s = H ja R7/H
j ossa R2, R3, R7, Rg, Y1# Y2, Zx ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali, jolloin R7 on jokin muu kuin vetyatomi, ja Hai on halogeeniatomi.
Edellä olevat menetelmät a) ja b) suoritetaan mieluummin tetrahydrofuraanissa inertissä kaasukehässä. Kun on kysymys yhdisteitä, joissa Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2-radikaa-lia, lämpötila, jossa tämä eksoterminen reaktio suoritetaan, voi nousta 50°C:een. Kun on kysymys yhdisteistä, joissa Ζλ ja Z2 toisistaan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia ja yhdessä tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia ja jotka ovat parempia lämmölle, reaktiolämpötila pidetään yleensä 0 - 20°C:ssa ja joka tapauksessa lämpötila ei saa nousta yli 40°C:een.
Edellä olevien menetelmien a) ja b) mukaisesti valmistetut kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rg on klooriatomi, voidaan mahdollisesti muuntaa pelkistämällä tavanomaisilla menetelmillä vastaaviksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R0 on vetyatomi.
Kaavan V mukaiset organometallijohdokset saadaan tunnetulla tavalla saattamalla magnesium tai litium reagoimaan vastaavien bromijohdosten kanssa. Kun on kysymys yhdisteistä, joissa Z3 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2-radikaalia. Kaavan V mukai- li 9 91 858 sen organometalliyhdisteen muodostumislämpötila voi nousta 50°C-.een. Kun on kysymys yhdisteistä, joissa ja Z2 toisistaan riippumatta tarkoittavat 1-4 hiiliatomia alkyyliradi-kaalia ja yhdessä tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia, lämpötila pidetään alle 40°C:een.
Kun bromijohdokset ovat bromattuja 4H-1,3-bentsodioksiineja (Z1 ja Z2 = -CH2-), ne voidaan valmistaa saattamalla paraform-aldehydi reagoimaan sopivan bromifenolin kanssa, kun taas on johdokset ovat bromattuja 2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodiok-siineja (Zλ ja Z2 = -C(CH3)2-), ne voidaan saada saattamalla 2,2-dimetoksipropaani reagoimaan sopivasti substituoidun bromatun 2-hydroksibentseenimetanolin kanssa, joka jälkimmäinen on valmistettu sopivasta bromifenolista ja formaldehydin vesiliuoksesta.
Nämä bromijohdokset, joissa Ζχ ja Z2 tarkoittavat alkyyliradi-kaalia, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, voidaan valmistaa alkyloi-malla tunnetuilla menetelmillä vastaavat bromifenolit.
4-(R3-CO)-lH-imidatsolit voidaan yleismenetelmällä saada hapettamalla vastaavat lH-imidatsoli-4-metanolit aktiivisen mangaanidioksidin avulla menetelmällä, jota ovat kuvanneet: J.L. KELLEY, C.A. MILLER ja E.W. McLEAN (J.MED.Chem., 20, (1977), 721 - 723).
Kaavan VII mukaiset ketonit valmistetaan hapettamalla kaavan II mukaiset vastaavat alkoholit, joissa R3 ja Rfi ovat vetyatomeja, esimerkiksi antamalla mangaanidioksidin vaikuttaa klooratussa liuottimessa, mieluummin kloroformissa, kiehumispisteessä .
Tällöin kaavan II mukainen lähtöalkoholi on valmistettu edellä kuvatulla menetelmällä a).
10 91558
Kaavan VIII mukaiset organomagnesiumyhdisteet saadaan tunnetulla tavalla saattamalla magnesium reagoimaan vastaavan alkyylihalogenidin kanssa.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Rg ja R7 ovat vety-atomeja, ovat myös uusia yhdisteistä. Ne valmistetaan pelkistämällä vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja R7 on radikaali, joka helposti voidaan poistaa pelkistämällä (esimerkiksi bentsyyli- tai trifenyylimetyyli-radikaali). Tämä reaktio voidaan suorittaa nestemäisessä ammoniakissa natriumin läsnäollessa. Reaktion kulkua on kuitenkin vaikea seurata, joten se suoritetaan mieluummin hydro-genolysoimalla balladium/hiilen läsnäollessa alkoholissa lämpötilassa 20 - 80°C ja 2 - 5 baarin kaasukehässä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet, joissa Rg on alkyyliradi-kaali, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja R7 on vetyatomi, saadaan pelkistämällä kaavan Rg0H mukaisessa alkoholissa (Rg on alkyy-liradikaali, jossa on 1 - 4 hiiliatomia) vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi ja R7 on radikaali, joka voidaan helposti poistaa pelkistämällä.
Useimmissa tapauksissa tämä pelkistäminen ei johda ainoastaan halutun kaavan II mukaisen alkyyliyhdisteen muodostumiseen (Rg = alkyyli; R7 = H), vaan saadaan tämän alkoksiyhdis-teen ja vastaavan kaavan II mukaisen alkoholin (Rg = R7 = H) seos. Tätä yhdistettä käytetään yleensä sellaisenaan seuraa-van vaiheen suorittamiseen, jossa pelkistämällä poistetaan ORg-radikaali. Haluttaessa voidaan kaavan II mukainen alkoholi, (Rg = R7 = H) ja kaavan II mukainen alkoksiyhdiste (Rg = alkyyli; R7 = H) kuitenkin eristää puhtaana, esimerkiksi kromatografoimalla seos.
Lisäksi voidaan kaavan II mukaisten alkoholien (Rg = R7 = H) hydrokloridit muuntaa helposti kaavan II mukaisten alkoksiyh-disteiden (Rg = alkyyli; R? = H) hydroklorideiksi vain kuumentamalla vastaava kaavan RgOH mukaista alkoholia.
li 91858 11
Kun kaavan II mukaisen lähtöyhdisteen fenyylirenkaassa on mukana klooriatomi (R* = Cl) , edellä kuvatun pelkistysmenetel-män kuluessa se yleensä poistuu samanaikaisesti kuin helposti poistettavissa oleva R7-radikaali.
Kaavan III mukaiset 4-[[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksi-6(tai 8)-yyli]metyyli]-lH-imidatsolit valmistetaan pelkistämällä tavanomaisilla menetelmillä kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2, R3, R5, Rg, R7, Rg, Y-j^ ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia.
Tämä pelkistäminen suoritetaan yleensä joko jääetikassa tai metanolissa katalyytin, esimerkiksi palladium/hiilen läsnäollessa lämpötilassa 20 - 80°C ja mieluummin noin 80°C 2-5 baarin paineisen kaasukehän alla tai nestemäisessä ammoniakissa alkalimetallin kuten litiumin tai mieluummin natriumin läsnäollessa ja apuliuottimessa kuten tolueenissa tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Tämän pelkistämisen kuluessa poistuu klooriatomi, joka mahdollisesti mukana lähtöyhdisteen II fenyylirenkaassa (R8 = Cl).
Lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset alkyyli 3-[(lH-imi-datsoi-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatit voidaan valmistaa monivaiheisella menetelmällä: a) kaavan IX mukainen 2-okso-sykloheksaanikarboksylaatti saatetaan reagoimaan natriumetoksidin läsnäollessa kaavan X mukaisen 4-kloorimetyyli-lH-imidatsolin kanssa, jolloin saadaan seuraavan kaavion mukaisesti kaavan XI mukainen alkyyli 1-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-oksosykloheksaanikarbok-sylaatti / ! R Rl r. r· r* ,y\ (XI) (IX) (χ) 12 91858 b) kaavan XI mukaista alkyyli 1-[1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-okso-sykloheksaanikarboksylaattia kuumennetaan useita tunteja noin 100 - 105°C lämpötilassa natriumetoksidin ylimäärän läsnäollessa, jolloin molekyyli toisintuu seuraavan kaavion mukaisesti kaavan XII mukaiseksi alkyyli 2-[(1H-imidatsol-4 -yyli)metyyli]-2-oksosykloheksaanikarboksylaatiksi ^ O R 23 X .C00R„ r.oocX_J^n CJ j. C? --Ä S" l i Rl K -a, K 1 (XI) (XII) c) kaavan XII mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -2-okso-sykloheksaanikarboksylaatti hapetetaan bromilla etikkahapossa refluksointilämpötiloissa useita tunteja, jolloin saadaan alkyyli 3-((1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hyd-roksibentsoaatin ja sen imidatsolirenkaan 2- ja/tai 5-asemissa bromattuja johdosten seos, minkä jälkeen saatu seos hydro-genolysoidaan palladium/hiilen ja rodium/hiilen läsnäollessa 3,5 baarin vetypaineessa, jolloin lopulta saadaan seuraavan kavion mukaisesti kaavan IV mukainen alkyyli 3-[(imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatti C Rc OH Ra R^OOC II N R2 R^OOC^Xv^ N R2 R-* ^a R« R a (XII) (IV) Näissä kaavoissa R1# R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rg on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja mieluummin metyyli- tai etyyliradikaali.
l! 91858 13
Kaavan X mukaiset 4-kloorimetyyli-lH-imidatsolit voidaan valmistaa vastaavista lH-imidatsoli-4-metanoleista tunnetuilla menetelmillä.
Edellä jo mainittiin, että kaavan I mukaisilla substituoiduil-la lH-imidatsoleilla sekä niiden toksittomilla, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on erinomaisia anti-iskeemisiä sydän-, aivo- ja kudosominaisuuksia. Jäljempänä kuvatut farmakologiset testit osoittavat nämä tärkeät ominaisuudet.
Seuraavat käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet on testattu farmakologisesti: - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste A): - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-5-metyyli-bent-seenimetanoli (yhdiste B): - 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste C): - 6-[(6-metyyli-4H-l,3-bentsodioksin-4-yyli)metyyli]-IH-imi-datsoli-hydrokloridi (yhdiste D): - 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-hydrokloridi (yhdiste E): - 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli (yhdiste F): - 4-[(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste G): - 4-[1-(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste H): - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyyli]-lH-imidatsoli (yhdiste I): - 3[l-(lH-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli (yhdiste J): - 4-[[2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]metyyli]-1H-. imidatsoli-hydrokloridi (yhdiste K): 14 91858 - 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) etyyli]-1H-imidatsoli (yhdiste L): - 3-[1-(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli (yhdiste M): - d-4-[1- (4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) etyyli] -1H-imidatsoli (yhdiste N).
1. Anti-iskeeminen svdänaktiivisuus 1.1 Rotilla
Sepelvaltimon sitominen indusoi anestetisoidussa rotassa, jonka rintaontelo on avattu, pysyvän sydäniskemian (kts.
H. SELYE et. ai.. Angiology, 11, (1960), 398 - 407), joka aiheuttaa epikardiaalisen sydänkäyrän R-aallon kasvun (kts. L.G.T. RIBERTO et. ai. . J. Electrocardiol. , 12., (1979), 89 - 93), Yhdisteen anti-iskeeminen vaikutus pienentää R-aallon kasvua.
Taulukossa I on esitetty testatuille yhdisteille annos (DE20/ mg/kg), joka annettuna 5 rotan ryhmille intravenöösis-ti, alentaa eläinryhmässä keskimäärin vähintään 20 % R-aallon kasvua. Seuraavia yhdisteitä käytettiin referenssiyhdisteinä: propranololi: alfa-(isopropyyliamino)-3-(1-naftyylioksi)-2- propanoli; verapamiili: alfa-[3-[[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli] metyy- liamino] propyyli] propyyli] -3,4-dimetoksi-alfa-(1-metyylietyyli)bentseeniasetonitriili; difedipiini: dimetyyli 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitro- fenyyli)-3,5-pyridiinikarboksylaatti.
li 91858 15
Taulukko I
Testattu yhdiste DE2Q (mg/kg) A 0,006 B 0,22 C 0,20 D 0,09 E 0,25 F 0,24 G 0,26 J 0,26 L 0,03 M 0,02 N < 0,23 propranololi 9,47 verapamiili 0,32 nifedipiini 1,70 1.2. Koirilla
Sepelvaltimon sitominen aiheuttaa valveilla olevilla koirilla, joilla on pneumaattinen sepelvaltimon sulkija, epikardiaalisen sydänkäyrän S-T-segmentin kasvun. Yhdisteen anti-iskeeminen vaikutus johtaa S-T-segmentin kasvun pienenemiseen, (kts. P.R. MAROKO ja E. BRAUNWALD, Circ., 53, 1976, Suppl. I), 162-168; S.E. EPSTEIN et ai., Circ. 53, (1976, Suppl. I), 191-198.
Taulukossa II on esitetty testatuille yhdisteille annos (DE20, mg/kg), joka intravenöösisti 10 eläimen ryhmälle annettuna alentaa eläinryhmässä keskimäärin 20 % T-S-segmentin kasvua.
Taulukko II
16 91858
Testattu yhdiste DE20 (mq/ka) A 0,002 B 0,02 C 0,02 D 0,09 E 0,01 F 0,24 G 0,26 H 0,007 I 0,1 J 0,03 K 0,31 L 0,008 M 0,0007 propanoli 0,53 Näistä taulukoista voidaan havaita, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyvin aktiivisia ja parempia kuin referenanssiyhdisteet.
2. Anti-iskeemian aivoaktiivisuus
Kahden karotidin sitominen anestetisoiduilla hiirillä aiheuttaa progressiivisesti vähintään puolessa eläinmäärässä kuoleman 90 min. jälkeen.
Tässä testissä annetaan 18 eläimen ryhmälle intraperitoneaa-lisesti 01,2 mg/kg yhdistettä A liuotettuna 10 ml:aan fysiologista suolaliuosta 30 minuuttia ennen suonien sitomista.
Myös 18 eläimestä muodostuvalle kontrolliryhmälle annetaan samalla hetkellä vain fysiologista suolaliuosta (0,9 % nat-riumkloridin vesiliuos). 30 ja 90 minuutin kuluttua suonien sitomisen jälkeen merkitään ylös eloonjääneiden eläinten il 91858 17 määrät vertailuryhmässä ja käsitellyssä ryhmässä. Saadut tulokset on annettu taulukossa III:
Taulukko III
Testattu yhdiste Eloonjääneiden eläinten määrä Aika(min)
Kontrolliryhmä Käsitelty ryhmä A 12/18 17/18 30 A 9/18 15/18 90 Tämä taulukko osoittaa, että yhdiste A lisää merkittävästi eloonjääneiden eläinten määrää yhdisteellä A käsitellyssä ryhmässä verrattuna kontrolliryhmässä eloonjääneiden eläinten määrään. Saavutettu suojaus, joka lasketaan ABBOTTein kaavalla (kts. FINNEY, Statist.Meth.in Biol. Assay, 2. painos., 1964) on 66 % 90 minuutin jälkeen.
3 . Anti-iskeeminen kudosaktiivisuus
Kalsiumionien kerääntyminen iskeemiseen kudokseen on eläinten fysiopatologiassa osoitus solujen vahingoittumisen tilasta (kts. A.D. SHARMA et ai. . J.Clin.Invest., 72, (1983), 802-818).
Kun anestetisoiduilla rotilla suljetaan sepelvaltimo pitkäaikaisesti 8150 min). tämä aiheuttaa kalsiumionien kerääntymisen (+ 250 %) kuolioituneen alueen kudokseen.
Tässä testissä annetaan testattava yhdiste intravenöösisti 10 minuuttia ennen sepelvaltimon sulkemista 1 minuutin aikana vähintään 6 rotan ryhmälle. Annos on 100 μg/kg liuotettuna 0,8 ml fysiologista suolaliuosta. Välittömästi tämän antamisen jälkeen infuusioidaan hitaasti testattavaa yhdistettä 2,5 tuntia annoksen ollessa 100 μg/kg/h. Kuolioitunut alue irrotetaan leikkaamalla ja kalsiumionien kerääntyminen kudokseen mitataan atomiabsorbtiospektrometrialla käyttämällä Hide-to OHHARAN et ai. kuvaamaa menetelmää (J.Mol.Cell. Cardiol., 14. (1982), 13 - 20). Kontrolliryhmälle, joka muodostui vähin tään 6 rotasta, annettiin vain fysiologista suolaliuosta.
18 91858
Yhdisteen A aktiivisuutta verrataan samoissa olosuhteissa annettuun verapamiiliin; käytetty verapamiiliannos on kuitenkin 320 μg/kg eikä 100 μg/'kg. Seuraavassa taulukossa IV on annettu keskimääräisen kalsiumionikonsentraation lasku (%) käsitellyn ryhmän iskeemisessä kudoksessa verrattuna keskimääräiseen kalsiumionikonsentraatioon kontrolliryhmän iskeemisessä kudoksessa. Tulokset osoittavat, että vaikka annettu annos on 3 kertaa alhaisempi kuin verapamiilin annos, yhdiste A torjuu yli kaksi kertaa niin aktiivisesti kalsiumionien suodattu-misen kuoliintuneen alueen kudokseen.
TAULUKKO IV
Testattu yhdiste Kalsiumionikonsentraation lasku kudoksessa (%)_ verapamiili 18 A 40 4. Toksisuus Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritelty NMRI-uroshiirillä Irwinin testin avulla (S. Irwin, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222 - 257).
Testattavia yhdisteitä annetaan kasvavat annokset itraperi-toneaalisesti kolmen hiiren ryhmille, kunnes tappava annos on saavutettu (annos, joka aiheuttaa 2 eläimen kuoleman kolmesta 48 tunnin sisällä).
Seuraavassa taulukossa V on annettu käsillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille saatu tappava annos mg/kg:na. Tästä taulukosta voidaan havaita, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole kovin toksisia. Tappava annos on selvästi aktiivisia annoksia korkeampi.
Il 91858 19
TAULUKKO V
Testattu yhdiste Tappava annos (mg/ka) A 204 B > 218 C 613 D 80 E 253 F 73 G 258 H 69 I 300 J 260 K 31,2 L 25,8 Käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan antaa oraalisesti, parenteraali-sesti tai rektaalisesti.
Farmaseuttiset seokset, joita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen, voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, esim. päällystettyinä tai päällystämättöminä tabletteina, pillereinä, lääkerakeina, gelatiinikapseleina, liuoksina, siirappeina ja vastaavina. Seokset, joita voidaan käyttää parenteraaliseen antamiseen, ovat tähän antamistapaan tunnettuja farmaseuttisia seoksia, esim. vesi- tai öljyliuoksia, -suspensioita tai -emulsioita. Rektaalista antamista varten käytetään käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältäviä seoksia yleensä lääkepuikkoina.
Farmaseuttiset muodot kuten ruiskutettavat liuokset, ruiskutettavat suspensiot, tabletit, tipat, lääkepuikot ja vastaavat, valmistetaan farmaseuttien yleisesti tuntemilla menetelmillä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sekoitetaan kiinteän tai nestemäisen, toksittoman ja farmaseuttisesti hyväksyttävän 20 91858 kantajan ja valinnaisesti dispergointiaineen, hajotusaineen, tabletointiaineen ja vastaavan kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä myös makeutusaineita ja värjäysaineita.
Aktiivisen yhdisteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen potilaasta ja antamistavasta ja erityisesti antamistaajuudesta.
Päivittäinen annostus voi vaihdella suurella annostusyksik-köalueella, esim. 0,1 ng - 1 mg aktiivista yhdistettä, antamistavasta riippuen. Päiväannostus voi siten olla esim.
0,1 μg - 100 μg, mieluummin 1 μg - 80 μg, kun yhdiste annetaan intravenöösisti.
Seoksesta, joka sisältää käsillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä, on annettu ei-rajoittavana esimerkkinä seuraava formulaatio intravenöösiin antamiseen tarkoitetulle steriilille liuokselle: yhdiste A 250 μg natriumasetaatti 19,15 mg natriumkloridi 81 mg etikkahappo 3,59 mg steriili vesi ad 10 ml
Seuraavat esimerkit havainnollistavat käsillä olevan keksinnön mukaisten lH-imidatsolien sekä niiden välituotteiden valmistamista. Näissä esimerkeissä määritettiin ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) Perkin-Elmer-laitteella taajuudella 60 MHz käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaa-nia; kemialliset siirtymät on annettu delta (ppm) -arvoina. Kirjaimet s, d, t, q, m ja J tarkoittavat vastaavasti sing-lettiä, dublettia, triplettiä, kvartettia, multiplettia ja kytkentävakioita hertseinä.
li 91 S 5 8 21
Esimerkki 1 Kaavan II mukaisten lähtövhdisteiden (Rc = H; R? = C1-C1-alkwli tai trifenwlimetwli) valmistaminen menetelmällä a) A. Kaavan V mukaisten organometallijohdosten bromijohdospre-kursorien valmistaminen.
1. 8-bromi-6 -kloori-4H-1,3-bentsodioksiini.
l.a. 2-bromi-4-kloorifenoli.
Tämä yhdiste valmistetaan I.I. LAPKINin et ai. menetelmällä (kts. Zh.Obshch.Khim., 35, (2) (1965), 251 - 253 (Chem. Abstr.
62, (1965)m, 13111) .
l.b. 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiini.
Seokseen, jossa on 229 ml väkevää rikkihappoa ja 620 ml etik-kahappoa ja joka on jäähdytetty 15°C:een, lisätään yhdellä kertaa 311 g paraformaldehydiä (pesty ensin 200 ml :11a etikka-happoa) ja tämän jälkeen 462,6 g (2,23 moolia) 2-bromi-4-kloorifenolia. Reaktioseosta sekoitetaan 148 tuntia 15°C:ssa.
Sen jälkeen se neutraloidaan 3,1 litralla natriumhydroksidin 7,8N vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja liuotetaan sen jälkeen tolueeniin. Liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen tislataan, jäännöstä sekoitetaan heksaanissa ja annetaan kiteytyä, jolloin saadaan 364 g 8-bromi-6-kloori-4H-l, 3-bentsodioksiinia . Saanto 65,5 % teoreettisesta; sulamispiste 108 - 110°C.
Analyysi C8H6BrCl02 %:
Lask.: C 38,47 H 2,40
Saatu: 38,9 2,51 Tämä yhdiste valmistetaan edellä kohdassa l.b. kuvatulla tavalla lähtemällä reaktiokomponenttien seuraavista määristä: 3,8 litraa etikkahappoa, 654 ml väkevää rikkihappoa, 1 kg 22 91858 (5,78 moolia) 4-bromifenolia ja 870 g (28,9 moolia) parafor-maldehydiä. Reaktion kestoaika on 120 tuntia 0°C:ssa.
Reaktioseos neutraloidaan liuoksella, joka sisältää 1350 g natriumhydroksidia liuotettuna 13 litraan vettä, minkä jälkeen saatu sakka erotetaan suodattamalla ja liuotetaan sen jälkeen 7 litraan tolueenia. Orgaaninen faasi kuivataan tislaamalla aseotrooppisesti, formaldehydi polymeerit poistetaan suodattamalla kuumana ja tämän jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännökset tislataan alipaineessa. Saadaan 933 g 6-bromi-4H-1,3-bentsodioksiinia. Saanto 75 % teoreettisesta; kiehumispiste 80 - 90°C/0,13 mbar. Tuote kiteytyy sekoitettaessa di-iso-propyylieetteri/heksaani-seoksessa; sp.: 43 - 47°C.
NMR (CDC13): delta 4,88 (2H,S,Ar-CH2), 5,24 (2H,s,-0CH20-), 6,39 (1H,d,J=8,7Hz,ArH), 7,13 (1H,m,ArH), 7,31 (1H,dd,J=8,7 ja 2,4 Hz,ArH).
3. 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini.
3.a. 3 -bromi-5-kloori-2-hydroksibent seenimetanoii.
880 g (4,241 moolia) 2-bromi-4-kloorifenolia liuotetaan 8,2 litraan 38 % vesipitoista formaldehydiliuosta (noin 100 moolia). Seos jäähdytetään jäähauteella ja sekoitetaan sen jälkeen 1380 g kanssa (24 moolia) kaliumhydroksidia, joka lisätään 100 g erinä. Lisääminen suoritetaan 150 minuutin aikana 18 - 23°C:ssa. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia ympä-ristölämpötilassa ja sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan progressiivisesti vesihauteella 40°C:een. Reaktio on lievästi eksoterminen, ja seoksen lämpötila vakiintuu noin 45°C:een.
Sen jälkeen sekoittamista jatketaan 178 tuntia 40°C:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään. Lisätään 2 litraan vettä ja tämän jälkeen tehdään happameksi pH-arvoon 3 lisäämällä 1420 ml väkevää suolahappoa. Uutetaan 2 litralla dikloo-rimetaania ja sen jälkeen 6 kertaa 1 litralla dikloorimetaa-nia. Orgaaninen faasi pestään 2 litralla vettä, kuivataan li 91858 23 vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa .
Saatu puhdistamaton jäännös (1490 g) sisältää noin 68,6 % 3- bromi-5-kloori-2-hydroksibentseenimetanolia jän öin 23,8 % reagoimatonta 2-bromi-4-kloorifenoli-lähtöainetta. Tämä seos käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
3 .b. 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksiini 1490 g edellisessä vaiheessa saatua puhdistamatonta jäännöstä liuotetaan seokseen, jossa on 20 litraa tolueenia ja 4,68 litraa 2,2-dimetoksipropaania, kun mukana on 296 g montrao-rilloniitti K10-savea (juuri dehydratoitu tislaamalla aseo-trooppisesti tolueenin kanssa). Reaktioseoksen lämpötila nousee 30°C:een; sekoittamista jatketaan tässä lämpötilassa 115 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja tolueeni poistetaan alipaineessa. Saatu jäännös puhdistetaan tislaamalla alipaineessa. Saadaan 527 g 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3 -bentsodioksiinia, jonka puhtaus on 90 % (analyysi HPLC-kroma-tografisesti): kiehumispiste: 100 - 112°C/0,026 mbar. Kokonaissaanto 75 % teoreettisesta (laskettuna käytetystä 2-bromi- 4- kloorifenolimäärästä).
NMR (CDC13) : delta 1,55 (6H,s,C(CH3)2) , 4,78 (2H,s,CH2), 6,9 (lH,m,ArH), 7,4 (lH,m,ArH).
4. 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini 4.a. 5-bromi-2-hydroksibentseenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan edellä kohdassa 3.a. kuvatulla tavalla lähtemällä 4-bromifenolista. Uuttamiseen käytetyn di-kloorimetaanin haihduttamisen jälkeen saadaan 709 g jäännöstä, joka kromatografoidaan 1,2 kg:lla silikaa (eluentti: dikloori-metaani). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 602 g jäännöstä, joka sisältää noin 50 % haluttua 5-bromi-2-hydrok- 91858 24 sibentseenimetanolia (analyysi HPLC-kromatografisesti). Tämä jäännös käytetään seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.
4. b. 6-bromi - 2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiini 572 g edellisessä vaiheessa saatua jäännöstä liuotetaan seokseen, jossa on 12,5 litraa kuivaa tolueenia ja 2,94 litraa 2.2- dimetoksipropaania. Tähän lisätään 186 g montmorilloniitti K10:a ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 25 tuntia.
Sen jälkeen suodatetaan ja orgaaninen faasi tislataan alipaineessa ja jäännös liuotetaan uudelleen 600 ml:aan tolueenia.
Tämä liuos johdetaan pylvään läpi, joka sisältää 3 kg alumiinioksidia (eluointiaine: 6 1 tolueenia). Eluaatti haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 180 g jäännöstä, joka tislataan alipaineessa. Saadaan 60 g 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H- 1.3- bentsodioksiinia. Kiehumispiste 110 - 130°C/0027 mbar. Lähtöaineena käytetyn 4-bromifenolin määrästä laskettu saanto on noin 10 %.
NMR (CDC13) : delta 1,52 (6H,s,C(CH3)2) , 4,80 (2H,s,CH2), 6,71 (lH,d,J=7,9Hz,ArH), 7-07-7,5 (2H,m,ArH).
5. 8-bromi-2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiini Tämä yhdiste valmistetaan menetelmällä: H.E. KATZ ja D.J. CRAM (J.Am.Chem.Soc., 106. (1984), 4977). Se eristetään jäännökse nä, joka käytetään seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.
6 . l-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseeni 6. a. 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentseenimetanoli 28 g (0,12 moolia) metyyli-3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentso-aatti (valmistettu menetelmällä: T.M. CRESP et ai.. J.Chem.
Soc.Perkin Trans., osa 1, (1973), 340 - 345), joka on liuotet tu 250 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 0°C:ssa 75 minuutin kuluessa suspensioon, jossa on 6,06 g (0,159 moo- 91858 25 lia) litiumalumiinihydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania .
Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ympäristön lämpötilassa.
Sen jälkeen lisätään seos, jossa on 11,5 ml vettä ja 12 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen tehdään happameksi lisäämällä 28,6 ml väkevää suolahappoa, joka on liuotettu 300 ml:aan vettä. Seos uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännös (22,9 g) käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saanto 91 % teoreettisesta .
NMR (CDC13): delta 3,88 (3H,s,OCH3), 4,72 (2H,s,CH2), 6,45 (1H,d,J=8,6Hz,ArH) , 7,1 (1H,d, J=8,6Hz,ArH) .
6.b. 2-bromi-3-metoksi-6-metoksimetyylifenoli
Seosta, jossa on 22,8 g 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksibentseeni-metanolia, 230 ml 2,2-dimetoksipropaania ja 23 g montmorillo-niitti K10:a (juuri dehydratoitu tislaamalla aseotrooppisesti tolueenin kanssa) 200 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 90 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 24,1 g 2-bromi-3-metoksi-6-metok-simetyylifenolia, joka voidaan kiteyttää uudelleen di-isopro-pyylieetterissä. Saanto 99 % teoreettisesta:
Sp.: 98 - 100°C.
Analyysi C9H11Br03 %: lask. : C 43,72 H 4,45 saatu: 44,32 4,49 6.c. 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseeni 24,1 g (0,098 moolia) 2-bromi-3-metoksi-6-metoksimetyyli-fenolia ja 27,7 g metyylijodidia liuotetaan 200 ml:aan asetonia, kun mukana on 14,82 g (0,107 moolia) kaliumkarbonaattia.
Tätä liuosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa sekoittaen 2,5 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetään ja mineraalisuolat erotetaan suodattamalla ja suodos tislataan asetonin poistami- 91858 26 seksi. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja tislataan alipaineessa. Saadaan 13,1 g l-bromi-2,6-dimetoksi- 3-metoksimetyylibentseeniä. Saanto 51 % teoreettisesta; kp.: 92 - 115°C/0,005 mbar.
NMR (CDC13): delta 3,4 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 3,9 (3H,s,OCH3), 4,48 (2H,s,CH2), 6,74 (1H,s,J=8,6Hz,ArH), 7,33 (1H,d,J=8,6Hz,ArH) 7 . l-bromi-2,6-dimetoksi-3-81-metoksietyyli)bentseeni 7 . a. 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksi-alfa-metyylibentseenime-tanoli 64,3 g (0,262 moolia) 3'-bromi-2'-hydroksi-4'-metoksiaseto-fenonia (valmistettu menetelmällä: T.M. CRESP et ai.. J.Chem.
Soc.Perkin Trans., osa 1, (1973), 340 - 345), joka on liuotet tu 560 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 80 minuutin kuluessa ja 13 - 18°C lämpötilassa suspensioon, jossa on 13,89 g (0,367 moolia) natriumboorihydridiä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen sekoittamista jatketaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä 140 ml tetrahydrofuraania, joka sisältää 3 ml vettä, minkä jälkeen siihen jälleen lisätään 60 ml vettä. Seos tehdään happameksi lisäämällä 415 ml suolahapon IN vesiliuosta. Tetrahydrofuraani poistetaan alipaineessa ja vesifaasi uutetaan 4 kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen tislataan.
Saatu jäännös (70 g) käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa .
7 .b. 2-bromi-3-metoksi-5-81-metoksietyyli) fenoli Tämä yhdiste valmistetaan edellä kohdassa 6.b. kuvatulla menetelmällä lähtemällä 65 g:sta edellisessä vaiheessa saatua 3-bromi-2-hydroksi-4-metoksi-alfa-metyylibentseenimetanolia.
91858 27
Kvantitatiivisella saannolla saatu puhdistamaton tuote käytetään seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.
NMR (CDC13): delta 1,48 (3H,d,J=6,6Hz,CH3), 3,55 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 4,54 (1H,q,J=6,6Hz,CH), 6,48 (1H,d,J=8,6Hz,ArH), 7,02 (1H,d,J=8,6Hz,ArH) 7.c. l-bromi-2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)bentseeni Tämä yhdiste valmistetaan edellä kohdassa 6a.c. kuvatulla menetelmällä lähtemällä edellisessä vaiheessa eristetystä 2-bromi-3-metoksi-6-(1-metoksietyyli)fenolista. Saadaan 56 g 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)bentseeniä. Saanto 77 % teoreettisesta: kp.: 95 - 120°C/0,001 mbar.
NMR (CDC13): delta 1,42 (3H,d,J=6,6Hz,CH3), 3,23 (3H,s,OCH3), 3,88 (3H,s,OCH3), 3,90 (3H,s,OCH3), 4,68 (lH,q,J=6,6Hz,CH), 6,79 (lH,d,J=8,6Hz,ArH), 7,38 (1H,d,J=8,6Hz,ArH) B. Kaavan 6 mukaisten 4- (R3-CO)-1H-imidatsolien valmistaminen 1. l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydi 1.a. 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan J.L. KELLEYn et ai. kuvaamalla menetelmällä, (J. Med. Chem. , 2j), (1977), 721 - 723).
Saanto 71,3 % teoreettisesta; Sp.: 236°C.
1.b. 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydi
Myös tämä yhdiste valmistetaan J.L. KELLEYn et ai. (loc. cit.) menetelmällä, saannon ollessa 87,5 % teoreettisesta;
Sp.: 190 - 198°C.
91858 28 2. l-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydi Tämä yhdiste valmistetaan G. LINDGRENin et ai. menetelmällä (J.Het.Chem., 17, (1980), 679).
3. 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboks-aldehydi 3.a. 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan belgialaisessa patentissa no.
878.490 kuvatulla menetelmällä. Saanto on 59,3 % teoreettisesta .
3.b. 5-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 230 ml (1,659 moolia) trietyyliamiinia lisätään 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 100 g (0,673 moolia) 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia 1,5 litrassa dimetyyliformamidia ja joka pidetään lämpötilassa välillä 10 ja 14°C. Tämän jälkeen lisätään 8 - ll°C:ssa liuos, jossa on 192 g (0,69 moolia) trifenyylimetyylikloridia 2 litrassa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja kaadetaan sen jälkeen 14 litraan jäitä. Sekoittamista jatketaan 1 tunti, minkä jälkeen saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään 6 litralla vettä ja kuivataan. Tämä sakka otetaan jälleen 4 litraan kiehuvaa etanolia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla kuumana. Näin saadaan ensimmäinen erä (19 g; sp. 255 - 260°C) haluttua tuotetta. Alkoholisuodos suodatetaan kuumana Noriitin läpi, minkä jälkeen väkevöidään ja jäähdytetään samalla sekoittaen. Haluttua tuotetta kiteytyy toinen erä. Se erotetaan suodattamalla saannon ollessa 28,3 g; sp. 255 - 262°C. Lopuksi suodos tislataan alipaineessa ja saatu jäännös liuotetaan 1 litraan 95:5 v/v dikloorimetaani-metanoli-seosta ja saatu liuos puhdistetaan johtamalla pylvään läpi, jossa on 1,8 kiloa silikaa (0,2 - 0,5 mm) eluointiaine: 80:20 v/v dikloorimetaa-ni-metanoli-seos). Haluttua tuotetta saadaan näin lisää 91858 29 72,1 g. Yhteensä saadaan 119,4 g tuotetta, joka käytännöllisesti katsoen sisältää vain yhtä kahdesta mahdollisesta isomeeristä 4- ja 5-asemissa, nimittäin 5-metyyli-l-trifenyyli-metyyli-1H-imidatsoli-4-metanolia. Saanto on 50,1 % teoreettisesta. Näin saatu tuote käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
3. c. 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboks- aldehydi
Liuosta, jossa on 19 g (0,0536 moolia) edellisestä vaiheesta saatua tuotetta 400 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan refluk-soiden 85 minuuttia, kun mukana on 32,65 g (0,375 moolia) mangaanidioksidia. Mangaanisuolat poistetaan suodattamalla dicaliitin läpi ja suodos tislataan. Jäännös kiteytetään uudelleen 200 ml:sta etyyliasetaattia. Näin saadaan ensimmäinen erä (4,37 g) haluttua tuotetta. Toinen erä (9,43 g) saadaan väkevöimällä emäliuokset 60 mlrksi ja kiteyttämällä.
Saanto 73,5 % teoreettisesta; sp. 195 - 196°C. Saatu tuote sisältää vain yhtä asemaisomeeria.
Analyysi C24H2oN20 % lask.: C 81,18 H 5,68 N 7,95 saatu: 81,37 6,25 7,95 4. 1-(l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-1-etanoli 4.a. alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan J.L. KELLEY et ai. menetelmällä (J.Med.Chem., 20, (1977), 721 - 723).
4.b. 1-(1-trifenyylimetyyli-1H-imidatsoli-4-yyli)-1-etanoli
Seosta, jossa on 221,3 g (2,544 moolia) mangaanidioksidia ja 56,9 g (0,161 moolia) alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia liuotettuna 2,5 litraan kloroformia, kuumennetaan refluksoiden 90 minuuttia. Sen jälkeen liuos 91858 30 jäähdytetään noin 50°C:een, suodatetaan ja kloroformia poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan isopropyylial-koholia ja suodatetaan kuumana Norit:en läpi. Tuote kiteytyy jäähdytettäessä. Saadaan 32,8 g 1-(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-etanolia. Saanto 58 % teoreettisesta; sp. 158 - 160°C.
Analyysi C24H20N2O % lask.: C 81,82 H 5,68 N 7,95 saatu: 81,89 5,65 7,90 5 . 1- (l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli) -l-pentanoni 5 . a. aifa-n-butyyli-1-trifenyylimetyyli -1H-imidatsoli-4-me-tanoli
Liuos, jossa on 0,22 moolia n-butyylimagnesiumbromidia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti argon-kaasun alla seokseen, jossa on 67,6 g (0,2 moolia) 1-trifenyylime-tyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiä (saatu edellä kohdassa l.b. kuvatulla tavalla) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen lämpötila pidetään noin 20°C:ssa jäähdyttämällä jäähauteella.
Kun lisäys on suoritettu, sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään peräkkäin 11 g ammoniumkloridia ja 100 ml vettä. Seos uutetaan dikloorimetaa-nilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja dietyylieetterin 2:1 v/v seoksesta. Saadaan 45,8 g alfa-n-butyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia, saanto 585 teoreettisesta, sp. 119 - 120°C.
Analyysi C27H28N20 % lask.: C 81,82 H 7,07 N 7,07 saatu: 79,13 6,82 6,65 9 Ί 658 31 5 .b. 1-(l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-pentanoni Tämä yhdiste valmistetaan edellä kohdassa e.b. kuvatulla menetelmällä lähtemällä edellisessä vaiheessa saadusta alfa-n-butyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista.
Kloroformin haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan kromatograf isesti silikalla (eluointiaine ·. di-kloorimetaani). Saadaan 39 g 1-(1-trifenyylimetyyli)-lH-imi-datsoli-4-yyli)-1-pentanonia. Saanto 85,5 % teoreettisesta; sp. 115 - 118°C.
Analyysi C27H26N2° % lask.: C 82,23 H 6,60 N 7,11 saatu: 82,18 6,61 7,14 C. Kaavan V mukaisen organmetallijohdoksen reaktio kaavan VI mukaisten 4-(R3-C0)-lH-imidatsolien kanssa 1. alfa-(6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyyli-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 121 g (0,485 moolia) 8-bromi-6-kloori-4H-l,3-bentsodioksiinia, joka on liuotettu 400 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisätään tipoittain refluksoituvana pidettyyn suspensioon, jossa on 12,16 g (0,05 moolia) magnesiumia 430 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania.
Lisäyksen suorittamisen jälkeen refluksoidaan vielä 30 minuuttia ja seos jäähdytetään noin 40°C:een. Näin muodostettu organomagnesium-yhdiste lisätään nopeasti 40°C:een esikuumen-nettuun liuokseen, jossa on 164 g (0,485 moolia) 1-trifenyyli-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiä 2 litrassa tetrahydrofuraania .
Lisäyksen kuluessa lämpötila nousee 50°C:een. Sekoittamista jatketaan 1 tunti 40°C-.ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja hajotetaan lisäämällä 1 litra ammoniumkloridin 32 91 858 kyllästettyä vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään metanolilla ja dietyylieetterillä. Näin saadaan 140,7 g tuotetta. Tuote puhdistetaan edelleen sekoittamalla 1 litrassa vettä. Tuote erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja sen jälkeen dietyylieetterillä. Saadaan 121,3 g alfa-(6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trife-nyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 49,2 % teoreettisesta; sp. 233 - 235°C.
Analyysi C3iH25ClN203 % lask.: C 73,15 H 4,91 N 5,50 saatu: 73,21 4,94 5,48 2. alfa-(4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)-1-trifenyylimetyyli- lH-imidatsoli-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin edellä oleva yhdiste lähtemällä kuitenkin 6-bromi-4H-l,3-bentsodioksiinista ja l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistä. Reaktioseoksen hajottamisen jälkeen reaktiotuote uutetaan dikloorimetaanilla ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoho-lista. Tuotetta saadaan toinen erä kromatografoimalla emäli-uosten haihduttamisen jälkeen saatu jäännös. Saanto 53 % teoreettisesta; sp. 165 - 167°C.
Analyysi % lask.: C 78,48 H 5,48 N 5,91 saatu: 78,19 5,82 5,84 3 . alfa- (6-kloori-2,2 -dimetyyli-4H-l, 3 -bentsodioksin-8 -yy li) -1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 2 ml dibromietaania lisätään suspensioon, jossa on 26,73 g (1 mooli + 10 % ylimäärä) magnesiumia 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, ja reaktio käynnistetään lämmittämällä seos noin 30°C:een. Välittömästi tämän jälkeen siihen lisätään tipoittain 2775 g (1 mooli) 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiinia liuotettuna 250 ml:aan tetrahydrofuraania sellaisella tavalla, että lämpötila ei ylitä 40°C. Lisäykseen 91858 33 kuuluu noin 150 minuuttia. Organomagnesiumyhdiste jäähdytetään noin 10°C:een (saostuu osittain) ja sen jälkeen se lisätään liuokseen, jossa on 338 g (1 mooli) 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydiä 2,8 litrassa tetrahydrofuraania ja joka on etukäteen jäähdytetty 0°C:een. Lisäyksen aikana seoksen lämpötila nousee vähitellen 20°C:een. Sekoittamista jatketaan tässä lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen lisätään 53,5 g (1 mooli) ammoniumkloridia. Sekoitetaan 1 tunti, jonka jälkeen lisätään vettä ja sekoittamista jatketaan vielä 1 tunti. Tetrahydrofuraani poistetaan alipaineessa. Jäännös otetaan 5 litraan dikloorimetaania ja pestään 2 litralla vettä, joka sisältää 30 g natriumbisulfiittia. Vesifaasi erotetaan ja pestään 1 litralla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit pestään jälleen, kuivataan tämän jälkeen vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen 4 litrasta tolueenia 80°C:ssa ja suodatetaan kuumana Noriten läpi. Näin saadaan 335,6 g alfa-(6-kloori-2,2-dimetyy-1Ϊ-4Η-1,3-bentsodioksin-8-yyli) -1-trifenyylimetyyli-lH-imidat-soli-4-metanolia, joka sisältää 1 moolin tolueenia.
Sp. 120 - 188°C.
Analyysi C33H29C1N2°3 + C7H8 % lask.: C 76,81 H 5,78 N 4,37 saatu: 74,78 5,24 4,73
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä kohdassa 3 kuvatulla menetelmällä.
4 . alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyyli-1H-imidatsoli-4-metanoli Lähdetään 8 -bromi - 6 - kloori - 2,2 -dimetyyli -4H-1,3 -bent sodioks i i -nista ja l-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistä. Organomagnesiumyhdiste lisätään 0°C:ssa. Saanto 63,5 % teoreettisesta, sp. 131 - 136°C (uudelleenkit. etyyliasetaatista). Analyysi C17H17ClN203 % lask.: C 58,35 H 5,51 N 9,08 Cl 11,55 saatu: 58,47 5,54 8,97 11,49 91658 34 5. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8 -yyli)-5-metyyli-1-trifenyylimetyyli-1H-imidatsoli-4 -metanoli Lähdetään 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-siinista ja 5-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistä. Organomagnesiumyhdiste lisätään 0°C:ssa. Saanto 50 % teoreettisesta; sp. 100 - 120°C (uudelleenkit. asetonitriilistä).
NMR (CDCI3): delta 1,4 (6H,m,CH3-C-CH3), 1,94 (3H,s,CH3), 4,79 (2H,S,CH2), 5,98 (1H,S,CH0H), 6,65 - 7,70 (18H,m,ArH + ImH) 6. alfa-(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Lähdetään 8-bromi-2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksiinista ja 1-trifenyylimetyyli-1H-imidatsoli-4 -karboksaldehydistä. Organomagnesiumyhdiste lisätään ympäristön lämpötilassa. Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla (15 μτη) (eluointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 31 % teoreettisesta; sp. 205 - 215°C (uudelleenkit. asetonitriilistä) .
NMR (CDCI3): delta 1,3 (3H,m,CH3-C-CH3), 1,38 (3H,s,CH3-C- CH3), 2,21 (3H,s,CH3), 4,78 (2H,s,CH2), 6,02 (1H, leveä s, CHOH), 6,72 (2H,m, ImH + OH), 7,0 - 7,65 (18Hm,m, ArH + ImH) 7. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)-1-tri -fenyylimetyyli-1H-imidatsoli-4-metanoli Lähdetään 6-bromi-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksiinista ja 1-trifenyylimetyyli-1H-imidatsoli-4-karboksaldehydistä. Reak-tioseoksen lämpötila ei ylitä 40°C:tta. Saanto 54,5 % teoreettisesta; sp. 155 - 162°C (uudelleenkit. asetonitriilistä).
i! 91858 35 NMR (DMSO): delta 1,43 (6H,s,CH3-C-CH3), 4,77 (3H,s,CH2), 5,53 (2H,s,CH ja OH), 6,7 - 7,7 {2OH,m,ArH +
ImH) 8 . alfa- (2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli) -l-trifenyy-limetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Lähdetään 1-bromi-2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylibentseenistä j a 1- trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4 - karboksaldehydistä . Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla. Tuote on lasimainen, maitomainen aine. Saanto 48 % teoreettisesta.
NMR (DMSO): delta 3,36 (3H,s,OCH3), 3,7 (6H,s,2xOCH3), 4,43 (2H,s,CH2), 6,0 - 6,4 (ΙΗ,τη,ΟΗ), 6,5 - 7,6 (2 OH, m, ArH + ImH + OH) 9. alfa [2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]-1-tri-fenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoii Lähdetään l-bromi-2,6-dimetoksi-3 - (1-metoksietyyli)bentseenis-tä ja 1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-karboksaldehydistä. Reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla (elu-ointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 49,7 % teoreettisesta; sp. 96 - 99°C (uudelleenkit. asetonitriilis-tä) .
Analyysi C34H34N204 % lask.: C 76,4 H 6,36 N 5,24 saatu: 76,37 6,31 5,29 10. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli) -alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4 -metanoli 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3 -bentsodioksiinin orga-nomagnesiumyhdiste valmistetaan edellä kohdassa 3. kuvatulla tavalla. Sen jälkeen lisätään 20 minuutin kuluessa ja ylittämättä 25°C:n lämpötilaa 15 g (0,046 moolia) tätä organomagne- 36 91 858 siumyhdistettä liuokseen, jossa on 15 g (0,0426 moolia) 1-(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-1-etanolia ja 150 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 165 minuuttia ja sen jälkeen hajotetaan 2,5 grammalla ammoniumkloridia, joka on liuotettu 50 ml taan vettä. Se uutetaan dikloorimetaanilla; orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen tislataan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 98:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1- trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia saadaan 5,68 g; sp. 182 - 184°C (uudelleenkit. etyyliasetaatista) . Tämä yhdiste on identtinen esimerkissä 2.B.2. valmistetun yhdisteen kanssa.
11. alfa-n-butyyli-alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bent-sodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoii-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellinen yhdiste saattamalla 8-bromi-6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodi-oksiinin organomagnesiumyhdiste reagoimaan 1-(1-trifenyylime-tyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)-l-pentanonin kanssa. Saanto 54,6 % teoreettisesta; sp. 124°C (kiteytetty uudelleen petrolieette-ristä).
NMR (CDC13) : delta 0,6 - 3,3 (15H,m,C4H9 ja CH3-C-CH3) , 4,26 (1H, leveä s,OH), 4,78 (2H,s,CH2), 6,7 - 8,0 (19H,m,ArH + ImH) 12. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyy-li-1H-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridi 15,88 g alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-l-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu edellä kohdassa 4. kuvatulla tavalla) joka on liuotettu 160 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan 3,5 baarin vetypaineessa 50°C:-ssa 150 minuuttia, kun mukana on 3 g 10 % palladium/hiiltä.
i; 91858 37
Katalyytti erotetaan sen jälkeen suodattamalla, liuotin poistetaan ja jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterissä. Eetteri-faasi erotetaan dekantoimalla ja saatu jäännös kiteytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 2 Kaavan II mukaisten lähtövhdisteiden (Rc = H, R? = C1-C1-alkwli tai trifenwlimetwli) valmistaminen menetelmällä b).
A. Kaavan VII mukaisten ketonien valmistaminen 1. (6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(1-trifenyylimetyy-li-lH-imidatsoli-4-yyli)-ketoni Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä l.B.4.b. kuvatulla menetelmällä lähtemällä alfa-(6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8 -yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkissä l.C.l. kuvatulla tavalla). Saanto 95 % teoreettisesta; sp. 175 - 182°C. Etanolista uudelleen kiteytetty näyte sulaa 182 - 185°C:ssa ja 203°C:ssa.
Analyysi C31H23C1N203 %: laskettu C 73,45 H 4,54 N 5,53 Cl 7,01 saatu 72,48 4,48 5,18 6,96 2. (6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli) (1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)ketoni Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä l.B.4.b. kuvatulla tavalla lähtemällä alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentso-dioksin-6-yyli) -l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metnaolis-ta (valmistettu kuten esimerkissä I.C.3.). Saanto 88 % teoreettisesta (käytännöllisesti katsoen puhdas tuote); sp. 200 - 205°C.
Analyysi C33H27C1N203 %: laskettu C 74,08 H 5,05 N 5,24 Cl 6,64 saatu 74,17 5,03 5,22 6,73 38 91858 B. Kaavan VII mukaisen ketonin reaktio kaavan VIII mukaisen organomagnesiumyhdisteen kanssa 1. alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli 30°C suspensio, jossa on 0,148 moolia metyylimagnesiumjodidia 150 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään ympäristön lämpötilassa liuokseen, jossa on 17,3 g (0,033 moolia) (6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)ketonia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötila nousee 40°C:een. Kun lisäys on tapahtunut sekoittamista jatketaan 1 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 8 g ammoniumkloridia ja sekoittamista jatketaan vielä 1 tunti. Tämän jälkeen lisätään 100 ml vettä ja reaktioseos uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen 100 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 13,77 g alfa-(6-kloori-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-afla-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 80 % teoreettisesta; sp. 248 - 250°C (haj.).
Analyysi C34H31C1N203 %: laskettu C 73,49 H 5,16 N 5,36 Cl 6,7 saatu 73,41 5,05 5,26 6,93 2. alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli Tämä yhdiste valmistetaan kuten edeltävä yhdiste lähtemällä metyylimagnesiumjodidista ja (6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (1-trifenyylimetyyli-1H-imidatsol-4 -yyli)ketonista. Dikloorimetaanin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytyy sekoitettassa dietyylieetterissä. Saanto 80% teoreettisesta; sp. 182 - 184°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) .
I! 39 9Ί 658
Analyysi C34H31C1N203 %: laskettu C 74,11 H 5,63 N 5,08 Cl 6,45 saatu 73,98 5,65 5,00 6,49 Tämä yhdiste on identtinen esimerkissä 1.C.10. valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 3 Kaavan II mukaisten lähtövhdisteiden (Rc = H tai C1-C1-alkwli, R? = H) valmistaminen 1. 4 -[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (metoksi)- metyyli]-lH-imidatsoli-hydrokloridi ja alfa-(2,2-dime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-me-tanoii-hydrokloridi 125,4 g (0,23 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu kuten esimerkissä I.C.3.), joka osittain on liuotettu 1250 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan aluksi 2,7 baarin suuruisessa vetypaineessa, kun mukana on 6 g 10 % palladium/hiiltä. Reaktio suoritetaan 60°C lämpötilassa. Katalyytti erotetaan sen jälkeen suodattamalla Hyflo-cel:een läpi ja metanoli poistetaan alipaineessa. Jäännös otetaan 100 mlraan metanolia ja jäähdytetään jäähauteella. Kiteytynyt trifenyylimetaani erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Saatua jäännöstä sekoitetaan vähintään 12 tuntia 650 ml:ssa dietyylieetteriä. Sakka erotetaan suodattamalla ja pestään dietyylieetterillä. Saadaan 64,59 g amorfista jauhetta, joka muodostuu halutun alkoholin ja O-metyylijohdoksen seoksesta suhteessa 35:65 (määritetty NMR:n avulla). Tätä seosta käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Tuotteiden tämän seoksen 5,36 g:n painoinen näyte kiteytetään uudelleen 20 ml:sta etanolin ja dietyylieetterin 1:1 v/v seosta. Puhdas alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridia eristetään 1,35 g.
Tällä tuotteella ei ole terävää sulamispistettä (hajoaa).
40 91858
Analyysi C14H16N203 .HC1 %: laskettu C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97 saatu 55,81 5,77 8,94 11,83
Hydrogenolyysin kuluessa muodostunut O-metyylijohdos erotetaan reaktioseoksesta, neutraloidaan lisäämällä ammoniakkia ja puhdistetaan samanaikaisesti kromatografisesti. Saatu 4-[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(metoksi)metyyli]-1H-imidatsoli muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn liuosta metanolissa. Sp. 150 - 155°C (haj.)
Analyysi C15H18N203 .HCl %: laskettu C 57,97 H 6,12 N 9,02 Cl 11,43 saatu 55,12 6,08 9,10 11,40 2. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-5-metyy-li-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridi ja 4-[2,2-dime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)(metoksi)metyyli]-5-metyyli-lH-imidatsoli-hydrokloridi 17,5 g (0,032 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)-5-metyyli-1-trifenyylimetyyli-1H-imidat-soli-4-metanoli (valmistettu esimerkissä I.C.5.), joka on liuotettu 300 ml:aan metanolia, hydrogenolysoidaan 3,5 baarin vetypaineessa 50°C:ssa 3 tunnin aikana, kun mukana on 1,5 g 10 % palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan sen jälkeen suodattamalla, liuotin poistetaan ja jäännöstä sekoitetaan di-etyylieetterissä trifenyylimetäänin poistamiseksi. Jäännös, joka on saatu dekantoimalla pois eetterifaasi, karakterisoidaan NMR-spektrolyysin avulla. Se on seos, jossa on 65 % O-metyylijohdoksen hydrokloridia ja 35 % alkoholin hydroklori-dia. Tämä seos käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
n 91858 41 3. 4 -[(2,2,6-trimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli) (metok-si)metyyli]-1H-imidatsoli ja 4 - [ (2,2,6-trimetyyli-4H-1,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli 9,45 g (0,0183 moolia) alfa-(2,2,6-trimetyyli-4H-1,3-bentso-dioksin-8-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkissä I.C.6.), joka on liuotettu 300 ml: aan metanolia, hydrogenolysoidaan 2 baarin vetypaineessa 4 tuntia 80°C:ssa, kun mukana on 0,6 g 10 % palladium/hiiltä. Sen jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan. Saadusta jäännöksestä poistetaan trifenyylimetaani sekoittamalla dietyylieetterissä, minkä jälkeen jäännös kromatografoi-daan 700 g: 11a silikaa (10 μτη) (eluointiaine: 95,5 v/v dikloo-rimetaai-metanoii). 4-[(2,2,6-trimetyyli ja 4-[ (2,2,6-trime-tyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsolin 60:40 seos eristetään ja tunnistetaan NMR:n avulla metoksira-dikaalia vastaavan piikin mukanaolosta (DMSO; delta 3,13).
Seos käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
4. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)-1H-imidatsoli -4 -metanoli Käytetty menetelmä on sama kuin mikä on kuvattu edellä kohdassa 2, mutta lähdetään alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-sin-6-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoiista (valmistettu esimerkissä I.C.7.). Saatu jäännös kromatografoi-daan silikalla (15 μιη) (eluointiaine: 95:5 v/v dikloorimetaa-ni-metanoli). Eristetty alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodi-oksin-6-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Analyysi C14H16N2°3 laskettu C 64,62 H 6,15 N 10,77 saatu 64,37 6,40 10,68 91858 42 5 . alfa-(2,2-dimetyyli -4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) -ΙΗ-imi- datsoli-4-metanoli 5,75 g (0,25 moolia) natriumia lisätään paloittain suspensioon, jossa on 21,46 g (0,04 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dime-tyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkissä l.C.3.) kahdessa litrassa ammoniakkia ja 200 ml:ssa tolueenia. Sekoittamista jatketaan 40 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos hajotetaan lisäämällä 6,42 g (0,12 moolia) ammoniumkloridia. Tähän lisätään 500 ml tolueenia, jossa on 10 % metanolia ja ammoniakki haihdutetaan ja lisätään 500 ml vettä. Tolueenifaasi erotetaan dekantoimalla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja sen jälkeen tislataan. Trifenyylimetaania sisältävä jäännös liuotetaan osittain 50 ml:aan vettä, jossa on 3,3 ml väkevää suolahappoa, ja sen jälkeen saavu suspensio uutetaan dietyyli-eetterillä. Tämän jälkeen vesifaasi säädetään nat-riumbikarbonaattilisäyksellä pH-arvoon 8 ja tämän jälkeen uutetaan dikloorimetaanilla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 3,5 g alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia. Saanto 33 % teoreettisesta. Tuote muodosti hydrokloridin (voidaan kiteyttää uudelleen etanolin ja dietyylieetterin 1:1 v/v seoksesta, jolla on lasimainen ulkomuoto ja jolla ei ole terävää sulamispistettä .
Analyysi C14H16N203 .HC1 %: laskettu C 56,66 H 5,40 N 9,44 Cl 11,97 saatu 55,81 5,77 8,94 11,83 6 . alfa-(2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli) -1H-imidatso- li-4-metanoli
Menetelmä on täsmälleen sama kuin edellä kohdassa 1. käytetty mutta se suoritetaan 80°C:ssa ja lähdetään alfa-(2,6-dimetok-si-3-metoksimetyylifenyyli)-1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli- 4-metanolista (valmistettu esimerkissä I.C.8.). Kiteytyneen trifenyylimetäänin poistamisen ja metanolin haihduttamisen ti 91858 43 jälkeen puhdistetaan saatu jäännös kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 80:20 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saadaan öljy, joka karakterisoidaan NMR-spektrin avulla. Saanto 68 % teoreettisesta.
NMR (CDC13): delta 3,38 (3H,s,OCH3), 3,66 (3H,s,OCH3), 3,76 (3H,s,OCH3), 4,43 (2H,s,CH2), 6,28 (1H,S,CH), 6,69-7,70 (6H,m,ArH+ImH+OH+NH).
7. alfa-[2,6-dimetoksi-3-(1-metoksietyyli)fenyyli]-lH-imi-datsoli-4-metanoli alfa-[2,6-dimetoksi-3-{1-metoksietyyli)fenyyli]-1-trifenyyli-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkissä l.C.9.) hydrogenolysoidaan kuten edellä kohdassa 6. Saanto 79,6 % teoreettisesta; sp. 138 - 145°C (kiteytetty uudelleen tetrahydrofuraani-dietyylieetteristä).
Analyysi C15H20N2°4 %: laskettu C 61,64 H 6,85 N 9,59 saatu 61,48 7,0 9,38 8. alfa-n-butyyli-alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli
Menetelmä on täysin sama kuin edellä kohdassa 1., mutta se suoritetaan 80°C:ssa lähtemällä alfa-n-butyyli-alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trifenyylimetyy-li-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkissä l.C.l-1.). Jäännös, joka on saatu trifenyylimetäänin suodattamisen ja metanolin haihduttamisen jälkeen, käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
9. alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli -lH-imidatsoli-4-metanoii-hydrokloridi
Menetelmä on täysin sama kuin edellä kohdassa 2., mutta käytetty lämpötila on 20°C ja lähdetään alfa-(6-kloori-2,2-dime- 44 91858 tyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-l-trifenyyli-metyyli-1H-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkissä 2.B.2.). Saanto on käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen; sp. 85 - 100°C (hajoaa). Analyyttinen näyte valmistetaan sekoittamalla dietyylieetterissä.
Analyysi C15H18N203 .HCl %: laskettu C 57,97 H 6,12 N 9,01 Cl 11,43 saatu 57,94 6,95 8,12 9,51
Esimerkki 4 Kaavan 1 mukaisten lH-imidatsolien (Z·^ - Z2 = alkvvli la Z1 + Z2 = -CH2~) valmistaminen 1. 4-[4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]1H-imidatsoli -hydrokloridi 50,85 g (0,1 moolia) alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkissä l.C.l.), joka on liuotettu 500 ml:aan etikkahappoa, hydrataan 2,41 baarin vetypaineessa 2 tuntia 80°C:ssa, kun mukana on 3 g 10 % palladium/hiiltä. Sen jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuotin tislataan alipaineessa. Saatu jäännös uutetaan 3 kertaa dietyylieetterillä muodostuneen trifenyylimetaanin poistamiseksi. Tämän jälkeen se kiteytetään uudelleen 50 ml:sta asetonitriiliä. Saadaan 21,2 g 4-[(4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) metyyli]-1H-imidatsoli-hydrokloridia. Saanto 83 % teoreettisesta; sp. 168 - 173°C. Analyysi C12H12N202 . HCl %: laskettu C 57,03 H 5,15 N 11,09 Cl- 14,06 saatu 57,01 5,20 11,02 13,83 2. 4 -[(4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellinen yhdiste, mutta lähtemällä 25 g (0,052 moolia) alfa-(4H-1,3-bentsodioksin -6 -yyli) -1-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanoiia (valmistettu esimerkissä I.C.2.). Muodostunut trifenyylimetaa-ni poistetaan uuttamalla 3 kertaa heksaanilla ja jäännös puh- «i 91858 45 distetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 95:5 v/v dikloorimetaani-metanoli). Tuotetta sisältävät jakeet haihdutetaan ja jäännös otetaan ammoniakin laimeaan liuokseen meta-nolissa. Tämä liuos tislataan ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. 4 - [ (4H-1,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli] -1H-imidatsolia saadaan 3,5 g. Saanto 31,2 % teoreettisesta; sp. 14 5°C.
Analyysi C12H12N2°2 laskettu C 66,66 H 5,55 N 12,96 saatu 66,14 5,62 12,69 3 . 4- [ (2,6-dimetoksi-3-metoksimetyylifenyyli)metyyli] -1H- imidatsoli-hydrokloridi 6,75 g (0,0243 moolia) alfa-(2,6-dimetoksi-3-metoksimetyyli-fenyyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkissä 3.6.), joka jo on liuotettu 200 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 1 litraan nestemäistä ammoniakkia. Ensin lisätään 1,3 g (0,0243 moolia) ammoniumkloridia ja sen jälkeen 30 minuutin aikana paloittain 1,12 g (0,0486 moolia) natriumia.
Sen jälkeen kun natrium on hävinnyt kokonaan, lisätään 1,3 g ammoniumkloridia ja tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 300 ml tolueenia, jossa on 10 ml metanolia. Sen jälkeen ammoniakki haihdutetaan vesi-hauteella. Lisätään 100 ml vettä ja orgaaninen faasi dekantoi-daan. Tämä kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 05:4,5:0,5 v/v/v dikloorimetaani-metanoli-ammoniakki). Saadaan 1,81 g maitomaista tuotetta. Saanto on 28,4 % teoreettisesta. Se liuotetaan di-isopropyylieetteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä yksi ekvivalentti suolahapon liuosta isopropyyli-alkoholissa; sp. 130 - 135°C.
Analyysi C14H18N203 . HC1 %: laskettu C 56,28 H 6,36 N 9,38 saatu 56,13 6,39 9,10 91 858 46 4. 4 - [ [ (2,6-dimetoksi-3-(1-metoksimetyyli)fenyyli]metyyli] - 1H-imidatsoli-hydrokloridi
Toimitaan täsmälleen samalla tavoin kuin edellä kohdassa 3., mutta lähdetään alfa-[2,6-dimetoksi-3-{1-metoksietyyli)fenyyli] -lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkissä 3.7.). Tolueenin haihduttamisen jälkeen saatu öljy otetaan dietyylieetteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä suolahapon liuosta metanolissa. Saanto 68,5 % teoreettisesta, sp. 168 - 170°C.
Analyysi C15H20N2O3 · HCl %: laskettu C 57,6 H 6,72 N 8,96 Cl- 11,36 saatu 57,52 6,84 8,89 11,27 5 . 4- [1- (4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) etyyli] -lH-imidatsoli
Toimitaan täsmälleen samoin kuin edellä kohdassa 1., mutta lähdetään alfa-(6-kloori-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-alfa-metyyli-l-trifenyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolista (valmistettu esimerkissä 2.B.I.). Trifenyylimetaanin poistamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään alka-liseksi pH-arvoon 8 lisäämällä natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Muodostunut sakka liuotetaan uudelleen dikloori-metaaniin. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kroma-tografoidaan silikalla (eluointiaine: 95:4,5:0,5 v/v/v dikloo-rimetaani-metanoliammoniakki). Saanto 52 % teoreettisesta; sp. 145 - 148°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) .
Analyys i C13H14N202 %: laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,68 6,11 12,10 Näin saatu yhdiste on raseeminen seos. Tämä rasemaatti erotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen seuraavalla menetelmällä .
li 47 91 858 2,47 g (0,0165 moolia) d-viinihappoa, joka on liuotettu 33 ml-.aan isopropyylialkoholia, lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 7,57 g (0,0329 moolia) raseemista 4-[1-(4H-1,3-bent -sodioksin-8-yyli) etyyli]-lH-imidatsolia 263 ml-.ssa isopropyylialkoholia. Hiutalemainen sakka erottuu. Suspensiota sekoitetaan 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen otetaan 300 ml:aan kiehuvaa isopropyylialkoholia; liukenematon aines erottuu kiteytymällä. Seos jäähdytetään 45°C:een ja sitä sekoitetaan 4 tuntia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen se suodatetaan kuumana (45°C). Kiteistä suolaa (hemitartraatti) saadaan 3,21 g. Sp. 164°C [alfa] ^ = +40,8 (c = 1, metanoli) .
Kiteiden erottamisesta saatu suodos käsitellään seuraavassa kohdassa b) kuvatulla tavalla.
a) Edellä saadut kiteet kiteytetään ensin uudelleen 2 kertaa o c isopropyylialkoholista. Sp. 178°C. [alfa] ^ = +53,3 (c = 1, metanoli).
Sen jälkeen 1 g tätä suolaa liuotetaan 33 ml:aan vettä ja liuos tehdään alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisäämällä natrium-hydroksidin IN vesiliuosta. Muodostetaan sakka, joka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 1 ml:sta etyyliasetaattia. Oikealle kääntävää isomeeriä d-4-[1-(4H-1,3-bentsodiok-sin-8-yyli)etyyli]-1H-imidatsolia saadaan 0,457 g.
Sp. 113,7°C. [alfa]= +69,8 (c = 1, metanoli).
Analyysi C13H14N2°2 laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,88 6,06 12,13 b) . Isopropyylialkoholi poistetaan suodoksesta haihduttamalla alipaineessa. Saatu jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisäämällä natriumhydroksidin IN vesiliuosta. Saostunut vapaa emäs erotetaan suodattamalla ja käsitellään sen jälkeen isopropyylialkoholissa puolella ekvivalentilla 1-viinihappoa. Muodostunut saostunut suola erote- 48 91858 taan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoho-lista.
Sp. 178°C. [alfa]^ = -51,57 (c = 1, metanoli).
Sen jälkeen tämä suola liuotetaan uudelleen veteen ja liuos tehdään alkaliseksi pH-arvoon 9,5 lisäämällä natriumhydrok-sidin IN vesiliuosta. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään 2 kertaa etyyliasetaatista. Vasemmalle kääntävää isomeeriä 1-4-[4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsolia saadaan 0,296 g. Sp. 114,4°C. [alfa]= -72,6 (c = 1, metanoli).
Analyysi ci3H14N202 %: laskettu C 67,83 H 6,09 N 12,17 saatu 67,78 6,10 12,24 6. 4- [8-metyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H- imidatsoli-hydrokloridi Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavalla. Sp. 175 - 183°C (hajoaa).
Analyysi C13H14N202.HC1 %: laskettu C 58,58 H 5,63 N 10,51 saatu 56,47 5,63 9,93
Esimerkki 5 Kaavojen I ia III mukaisten 4- fl- Γ2.2-dimetw-1Ϊ-4Η-1,3-bentsodioksin-6(tai 8)-vvlil alkvvlil-lH-imidatsolien (Z1 + Z2 = -CfCH-jK-) valmistaminen 1. 4- [ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]- 1H-imidatsoli 3,4 g (0,013 moolia) alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin- 6-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkissä 3.4.) hydrogenolysoidaan metanolissa 5 tuntia 80°C:ssa 2,8 baarin vetypaineessa, kun mukana on 10 % palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan sen jälkeen suodattamalla ja liuotin li 91858 49 poistetaan alipaineessa. Saatu jäännös kromatografoidaan silikalla (eluointiaine: 90:10 v/v dikloorimetaani-metanoli) .
4-[2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-1H-imidatsolia saadaan 3 g. Saanto 94 % teoreettisesta; sp. 150 -170°C.
NMR (DMSO): delta 1,45 (6H,s,CH3-C-CH3), 3,78 (2H,s,CH2)/ 4,77 (2H,s,CH2), 6,5 - 7,7 (5H,m,ArH+ImH).
2.a. 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l, 3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1H-imidatsoli 94,13 g (0,317 moolia) alfa-(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodiok-sin-8-yyli)-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridia (valmistettu esimerkissä 3.1 tai 3.5) lisätään 1 litraan vedetöntä nestemäistä ammoniakkia. Reagenssit saadaan liukenemaan kokonaan lisäämällä 1 litra tetrahydrofuraania. 14,6 g (0,634 moolia) natriumia lisätään sen jälkeen paloittain. 5 minuuttia sen jälkeen kun natrium on hävinnyt, lisätään 34 g ammoniumklori-dia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 1,56 litraa metanolin 10 % liuosta tolueenissa. Tämän jälkeen ammoniakki haihdutetaan vesihauteella. Lisätään 780 ml vettä ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan 2 kertaa 500 ml :11a tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 1 litralla vettä, sen jälkeen kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja tislataan alipaineessa. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen 900 ml:sta kiehuvaa asetonia. Näin saadaan 57,8 g 4- [ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)-metyyli]-lH-imidatsolia, sp. 160 - 170°C. Saanto 74,5 % teoreettisesta .
Analyysi C14H16N2°2 %: laskettu C 68,85 H 6,56 N 11,48 saatu 69,15 6,70 11,53 2.b. Sama yhdiste valmistetaan esimerkissä 3.5 kuvatulla tavalla käyttämällä lähtöaineena 0,8 g (0,0015 moolia) alfa-(6-kloori-2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-trife- 50 91858 nyylimetyyli-lH-imidatsoli-4-metanolia (valmistettu esimerkissä l.C.3.) ja 0,245 g (0,0106 moolia) natriumia. Tolueenifaa-sin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan 150 g:lla silikaa (10 μιη) (eluointiaine: 95:5 v/v etyyliase-taatti-metanoli). Saadaan 123 mg tuotetta, joka on identtinen edellä kohdassa 2.a. saadun tuotteen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä kohdassa 2.a. kuvatulla menetelmällä.
3. 4-[(2,2-dimetyyli-4H-2,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1-metyyli-lH-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan lähtemällä alfa-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1-metyyli-1H-imidatsoli-4-metanoli-hydrokloridista (valmistettu esimerkissä 1.C.12.). Saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine 18:2 v/v dikloorimetaani-metanoli). Saanto 67 % teoreettisesta; sp. 67 - 72°C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieet-teriheksaanista).
Analyysi C15H18N2°2 laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 69,93 7,54 10,78 4. 4 -[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-5-metyyli-1H-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan lähtemällä 9,68 g:sta esimerkissä 3.2. valmistettua seosta, joka sisältää O-metyyli ja alkoholi-johdosten hydroklorideja. Se puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 90:10 v/v dikloorimetaani-metanoli). Haluttua tuotetta saadaan 4 g: sp. 172 - 178°C (kiteytetty uudelleen dikloorimetaanista).
Analyysi C15H18N2°2 laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 67,55 6,98 10,38 il 91858 51 5. 4-[(2,2,6-trimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli) metyyli] -lH-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan käyttämällä 2,3 g esimerkissä 3.3 valmistettua seosta, joka käsittää O-metyylijohdosta. Haluttua tuotetta eristetään 0,9 g; sp. 152 - 155°C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista).
Analyysi C15H18N2°2 %: laskettu C 69,74 H 7,02 N 10,84 saatu 69,82 7,04 10,64 6. 4 -[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan alfa-82,2-dimetyyli-4H-l,3-bentso-dioksin-8-yyli)-aifa-metyyli-lH-imidatsoli-4-metanoli-hydro-kloridista (valmistettu esimerkissä 3.9.). Tolueenin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytyy sekoitettaessa 60°C:ssa di-isopropyylieetterissä. Saanto 60 % teoreettisesta; sp. 118 ja 130°C.
Analyysi C15H18N2°2 %: laskettu C 69,76 H 6,97 N 10,85 saatu 69,64 6,95 10,72 7. 4- [1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)pentyy-li]-lH-imidatsoli Tämä yhdiste valmistetaan pelkistämällä alfa-n-butyyli-alfa-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)-1H-imidatsoli-4-metanoli (valmistettu esimerkissä 3.8.). Saanto 23,6 % teoreettisesta; sp. 108 - 112°C (kiteytetty uudelleen syklohek-saanista).
Analyysi ci8H24N2°2 laskettu C 72,0 H 8,0 N 9,33 saatu 72,08 8,15 9,32 52 91858
Esimerkki 6 Kaavan I mukaisten 3 - f1-(1H-imidatsoli-4-vvli)-alkvvlil-2(tai 6)-hvdroksibentseenimetanolien (Z1 = Z2 = H) valmistaminen 1. 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli 82,83 g (0,339 moolia) 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli-metyyli]-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkissä 5.2.) suspendoidaan 1645 ml:aan vettä (pH 7,9) ja liuotetaan lisäämällä 80 minuutin kuluessa 349 ml suolahapon IN vesiliuosta.
Kun tämä lisäys on suoritettu, on liuoksen pH 2,5. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 1 tunti öljyhauteella 120°C:ssa. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään, käsitellään 5 g:lla Norti:ia ja suodatetaan lisäämällä 242,5 ml natrium-hydroksidin IN vesiliuosta (pH 8,5). Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Tämän jälkeen sakka liuotetaan 3,3 litraan etyyliasetaattia Norit:in ja muutaman natriumsulfaattigramman läsnäollessa. Tämän jälkeen seos suodatetaan, väkevöidään 400 ml:ksi ja annetaan kiteytyä, 3-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -2-hydroksibent-seenimetanolia saadaan 55,67 g. Saanto 80,4 % teoreettisesta; sp. 152 - 155°C.
Analyysi ChH12N202 %: laskettu C 64,69 H 5,92 N 13,72 saatu 65,05 5,69 13,72
Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellä kuvatulla menetelmällä : 2. 3-[(1-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-bentseenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan 7 g:sta 4-[(2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-1-metyyli-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkissä 5.3.). Haluttua tuotetta saadaan 5,6 g.
il 91858 53
Saanto 73 % teoreettisesta; sp. 139 - 144°C (kiteytetty uudelleen asetonitriilistä).
Analyysi C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 65,81 6,65 12,55 3. 3-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-bentseenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan 4 g:sta 4 -[(2,2-dimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-5-metyyli-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkissä 5.4.). Haluttua tuotetta saadaan 2,7 g.
Saanto 80 % teoreettisesta; sp. 126 - 130°C (kiteytetty uudelleen asetonitriilistä).
Analyysi C12H14N2°2 laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 66,25 6,44 12,76 4. 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksi-5-metyyli-bentseenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan 3 g:sta 4-[ (2,2,6-trimetyyli-4H-l,3 -bentsodioksin-8-yyli)metyyli]-lH-imidatsolia (valmistettu esimerkissä 5.5.). Haluttua tuotetta saadaan 2,4 g. Saanto 95 % teoreettisesta; sp. 170 - 175°C (hajoaa).
Analyys i C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 66,02 6,56 12,73 5. 3-[1-(lH-imidatsol-4-yyli)etyyli]-2-hydroksibentseenime-tanoli Tämä yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 4-[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yyli)etyyli]-lH-imidatsoli (valmistettu esimerkissä 5.6.). Saanto 60 % teoreettisesta, sp. 135 - 136°C.
91 858 54
Analyysi C12H14N202 %: laskettu C 66,03 H 6,46 N 12,83 saatu 65,97 6,44 12,80 6. 3 -[1-(1H-imidatsol-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibent-seenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 4 -[1-(2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-8-yli)pentyyli]-lH-imidatsoli (valmistettu esimerkissä 5.7.). Saanto 94 % teoreettisesta; sp. 93°C.
Analyysi C15H20N2°2 laskettu C 69,23 H 7,69 N 10,77 saatu 69,30 7,70 10,81 7. 3 -[(1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetanoli Tämä yhdiste valmistetaan 4 g:sta 4-[ (2,2-dimetyyli-4H-l,3-bentsodioksin-6-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli (valmistettu esimerkissä 5.1.). Haluttua tuotetta saadaan 1,6 g. Saanto 48 % teoreettisesta; sp. 149 - 155°C (hajoaa).
Analyysi cnHi2N2°2 %: laskettu C 64,70 H 5,88 N 13,72 saatu 65,11 6,11 13,45
Esimerkki 7 Kaavan IV mukaisten alkvvli 3 -Γ(lH-imidatsoli-4-vvli)metvvlil -2-hvdroksibentsoaatti-lähtöai-neiden valmistaminen
Etyyli 3-[(1H-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatti a. Etyyli 3-[ (1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-oksosyklohek-saanikarboksylaatti
Natriummetoksidin liuos valmistetaan liuottamalla argon-kaasun alla 58,2 g (2,53 moolia) natriumia 2 litraan absoluuttista etanolia. Liuos jäähdytetään l0°C:een ja lisätään nopeasti 91858 55 ja voimakkaasti sekoittaen 195,5 g (1,15 moolia) etyyli-2-oksosykloheksaanikarboksylaattia. Natriumsuola saostuu ja seosta sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa ja jäähdytetään sen jälkeen -10°C:een. Tähän lisätään tipoittain 193,5 g (1,26 moolia) 4-kloorimetyyli-1H-imidatsoli-hydrokloridia liuotettuna 1 litraan absoluuttista etanolia. Reaktioseos pidetään -106°C:~ ssa 1 tunti ja annetaan sen jälkeen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja pidetään tässä lämpötilassa 20 tuntia samalla sekoittaen 2 litraa liuotinta tislataan pois ilmakehän paineessa ja lisätään 30 - 40°C:ssa natriumetoksidin liuos, joka on muodostettu liuottamalla 79,35 g (3,45 moolia) natriumia 1,2 litraan absoluuttista etanolia. Liuottimen tislausta jatketaan, kunnes reaktioseoksen lämpötila nousee 100 - 105°C:een. Tällöin tislaus lopetetaan ja reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisätään 200 ml absoluuttista etanolia. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 9,9N metanoliliuosta. Lämpötilan annetaan nousta 10°C:een. Muodostunut natriumoksidi poistetaan sentrifugoimalla. Liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan 180 g ruskeaa öljyä. Sentrifugoimalla saatu sentrifugoitu natriumkloridisakka pestään kaksi kertaa 1 litralla dikloorimetaania. Tämän jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan tätä öljyä vielä 60 g. Öljy puhdistetaan kromatografisesti silikalla (pylvään halkaisija 80 mm; silika Merck TLC 60 H 15 μπί; eluointiaine: 93:6,5:0,5 v/v/v dikloorimetaani-etanoliammoniakki). Lopuksi saadaan 138 g etyyli-3-[(1H-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-2-okso-syklohek-saanikarboksylaattia öljynä, joka jähmettyy hitaasti (diaste-reoisomeerien seos). Saanto 48 % teoreettisesta.
Lähtöaineena käytetty etyyli 2-okso-sykloheksaanikarboksylaat-ti valmistetaan H.R. SNYDERin et ai. kuvaamalla menetelmällä, (Organic Syntheses, Coll. Voi.II, (1943), 531-534).
Lähtöaineena käytetty 4-kloorimetyyli-lH-imidatsoli-hydroklo-ridi valmistetaan R.A. TURNERin et ai. kuvaamalla menetelmällä, (J.Am.Chem.Soc., 71, (1949), 2801-2803).
56 71 858 b. Etyyli 3 - [ {ΙΗ-imidatsol-4-yyli) metyyli]-2-hydroksibentso-aatti 176 g (56,5 ml; 1,1 moolia) bromia, joka on liuotettu 400 ml:aan jääetikkaa, lisätään tipoittain 30 minuutin aikana 17-20°C:ssa ja argon-kaasun alla liuokseen, jossa on 37,5 g (0,55 moolia) etyyli 3-[ (lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-2-okso-sykloheksaanikarboksylaattia 1,5 litrassa jääetikkaa. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia.
Punainen liuos muuttuu vähitellen mustemmaksi. Seos jäähdytetään 20°C:een ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetaan 1,2 litraan 50 prosenttista vesipitoista etikkahappoa. Sen jälkeen lisätään spaattelin kärjeilinen anioninvaihtohartsia (Amberlite IR 45 asetaatti), 25 g 10 %:sta palladium/hiiltä ja hydrogenolyysi suoritetaan 150 minuutin aikana 3,5 baarin vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan seliitin läpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatu öljy liuotetaan 1 litraan jään ja veden seosta ja liuos säädetään pH-arvoon 8 lisäämällä natriumhydroksidin 2N vesiliuosta ja uutetaan nopeasti 5 kertaa 400 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasi yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografi-sesti silikalla (eluointiaine: 93,5:6,0:0,5 v/v/v dikloorime-taani-etanoli-ammoniakki) . Saadaan 75,9 g etyyli-3-[ (lH-imi-datsoli-4-yyli) metyyli]-2-hydroksibentsoaattia öljynä, joka hitaasti kiteytyy. Saanto 55 % teoreettisesta; sp. 133°C.
Analyysi C13H14N2°3 laskettu C 63,41 H 5,69 N 11,38 saatu 63,72 5,80 11,32 li 91858 57
Esimerkki 8 Kaavan I mukaisten 3-Γ(lH-imidatsoli-4-vvli) me-twlil -2-hvdroksibentseenimetanolien (Υχ = oz2.
Y2 = Y]_ = Z2 = Rr- = H) valmistaminen 3-[(lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli 22,8 g (0,6 moolia) litiumalumiinihydridiä lisätään pieninä erinä argon-kaasun alla liuokseen, jossa on 73,9 g (0,3 moolia) etyyli-3- [ (lH-imidatsol-4-yyli) metyyli] -2-hydroksibentso-aatti (valmistettu esimerkissä 7) 4 litrassa vedetöntä tetra-hydrofuraania. Lämpötila nousee vähitellen ja kun lisäys on tapahtunut loppuun, seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia.
Sen jälkeen se jäähdytetään 10°C:een ja lisätään tipoittain 200 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa ja saatu jäännös otetaan 1 litraan jään ja veden seosta.
Suspensio säädetään pH-arvoon 7,5 lisäämällä väkevää suolahappoa. Tähän lisätään 700 ml etyyliasetaattia ja tämän jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa 500 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 61 g öljyä, joka kiteytyy. Suodoskakku pestään huolellisesti etyyliasetaatilla. Kakku otetaan 1,5 litraan etyyliasetaattia ja uutetaan refluksoiden 3 tuntia. Sen jälkeen suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 7 g öljyä. Tuote puhdistetaan kromatografisesti silikalla (eluointiaine: 91,5:8:0,5 v/v/v dikloorimetaani-etanoli-ammoniakki), minkä jälkeen kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. 3-[(lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-2-hydroksibentseenimetanolia, joka on identtinen esimerkeissä 6.1. saadun yhdisteen kanssa, saadaan 33,8 g.
Saanto 55 % teoreettisesta.

Claims (5)

58 91858
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoi-tuja lH-imidatsoleja, niiden optisesti aktiivisia isomeerejä ja raseemisia seoksia, joiden kaava on °\ 1 f1 R3 N RsXcH~iX2 >0<R H ^ 2 jossa Rlf R2, R3 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R4 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali tai 1-4 hiiliatominen alkoksiradikaali, toinen symboleista ja Y2 on vetyatomi ja toinen (^-radikaali ja Z1 ja Z2 tarkoittavat toisistaan erillisinä kumpikin vetyatomia tai 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia, ja Ζχ ja Z2 yhdessä tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)2-radikaalia, tai sen toksittomia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen substituoidun lH-imidatsolin, jossa Z1 ja Z2 toisistaan erillisinä tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkyyliradikaalia ja yhdessä tarkoittavat -CH2- tai -C(CH3)^radikaalia, valmistamiseksi pelkistetään kaavan (II) mukainen imidatsoliyhdiste V1 f’ 'Ähr - R7 ti 91858 59 jossa R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, Rg on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, R7 tarkoittaa samaa kuin R1# bentsyyliä tai trifenyylimetyy-liä, Rg tarkoittaa samaa kuin R4 tai klooriatomia, toinen symboleista ja Y2 on vetyatomi ja toinen 0Z2-radikaali ja Ζχ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä, b) kaavan I mukaisen substituoidun lH-imidatsolin, jossa Z± ja Z2 ovat vetyatomeja, valmistamiseksi hydrolysoidaan vesipitoisessa happomediumissa kaavan (III) mukainen 4-[[2,2-dimetyyli-4H-1,3-bentsodioksin-6(tai 8)yyli]metyyli]-lH-imidatsoli °Z1 Y1 R3 *s Ä+c? - "
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3 -[(1H-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2 -hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2 K4 ] R1 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen Υχ ja Y2 on vetyatomi ja toinen 0Z2-radikaali ja Z1 ja Z2 yhdessä tarkoittavat -C(CH3)2-radikaalia, c) kaavan I mukaisen substituoidun 1H-imidatsolin, jossa Y1 on 0Z2 ja Y2, Z1, Z2 ja R5 ovat vetyatomeja, valmistamiseksi pelkistetään kaavan (IV) mukainen alkyyli 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-2-hydroksibentsoaatti OH R3 R4 | R, 91858 60 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R9 on 1-4 hiiliatominen alkyyliradikaali, ja mahdollisesti näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[(lH-imidatsoli-4-yyli)metyyli]-6-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[1-(lH-imidatsoli-4-yyli)etyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[1-(lH-imidatsoli-4-yyli)pentyyli]-2-hydroksibentseenimetanoli tai sen toksiton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. li 31858 61
FI874789A 1986-11-04 1987-10-30 Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja FI91858C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868626287A GB8626287D0 (en) 1986-11-04 1986-11-04 Substituted 1h-imidazoles
GB8626287 1986-11-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874789A0 FI874789A0 (fi) 1987-10-30
FI874789A FI874789A (fi) 1988-05-05
FI91858B true FI91858B (fi) 1994-05-13
FI91858C FI91858C (fi) 1994-08-25

Family

ID=10606751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874789A FI91858C (fi) 1986-11-04 1987-10-30 Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4814343A (fi)
EP (1) EP0269599B1 (fi)
JP (1) JP2632877B2 (fi)
KR (1) KR910003116B1 (fi)
AT (1) ATE98640T1 (fi)
AU (1) AU592733B2 (fi)
CA (1) CA1301174C (fi)
CY (1) CY1845A (fi)
DE (1) DE3788507T2 (fi)
DK (1) DK166584B1 (fi)
ES (1) ES2060608T3 (fi)
FI (1) FI91858C (fi)
GB (1) GB8626287D0 (fi)
HK (1) HK78895A (fi)
HU (1) HU206684B (fi)
IE (1) IE61901B1 (fi)
IL (1) IL84322A (fi)
MY (1) MY102578A (fi)
NO (1) NO169960C (fi)
NZ (1) NZ222382A (fi)
PL (3) PL156482B1 (fi)
PT (1) PT86040B (fi)
SU (4) SU1662349A3 (fi)
ZA (1) ZA878170B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0336759A1 (en) * 1988-04-07 1989-10-11 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
JPH04252867A (ja) * 1991-01-25 1992-09-08 Nissan Motor Co Ltd 内燃機関の燃料供給装置
GB9310965D0 (en) * 1993-05-27 1993-07-14 Ucb Sa 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides
ES2188649T3 (es) * 1993-11-15 2003-07-01 Schering Corp Fenil-alquil-imidazoles como antagonistas del receptor h3.
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9521680D0 (en) * 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
US8119807B2 (en) * 2007-01-12 2012-02-21 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US8013169B2 (en) * 2007-01-12 2011-09-06 Allergan, Inc Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
US7868020B2 (en) * 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US29761A (en) * 1860-08-28 Improvements in telegraphic apparatus
US4070472A (en) 1974-02-07 1978-01-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
DE4224020A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Deutsche Aerospace Verfahren zur Auslösung der Zündung eines Gefechtskopfes und Anordnung zum Durchführen des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
AU592733B2 (en) 1990-01-18
MY102578A (en) 1992-07-31
FI91858C (fi) 1994-08-25
AU8059387A (en) 1988-05-05
PT86040A (pt) 1987-11-01
ATE98640T1 (de) 1994-01-15
IL84322A0 (en) 1988-03-31
SU1710558A1 (ru) 1992-02-07
FI874789A (fi) 1988-05-05
NO874572L (no) 1988-05-05
IE872963L (en) 1988-05-04
GB8626287D0 (en) 1986-12-03
CY1845A (en) 1996-03-08
FI874789A0 (fi) 1987-10-30
EP0269599B1 (fr) 1993-12-15
JP2632877B2 (ja) 1997-07-23
DE3788507T2 (de) 1994-05-19
PL155119B1 (en) 1991-10-31
IL84322A (en) 1991-08-16
CA1301174C (en) 1992-05-19
PL268558A1 (en) 1988-09-01
HU206684B (en) 1992-12-28
IE61901B1 (en) 1994-11-30
PL156482B1 (pl) 1992-03-31
KR880006205A (ko) 1988-07-22
ES2060608T3 (es) 1994-12-01
NO874572D0 (no) 1987-11-03
NO169960C (no) 1992-08-26
PL156483B1 (en) 1992-03-31
SU1635899A3 (ru) 1991-03-15
ZA878170B (en) 1989-07-26
NZ222382A (en) 1991-07-26
HUT56547A (en) 1991-09-30
DK572987D0 (da) 1987-11-02
DK166584B1 (da) 1993-06-14
KR910003116B1 (ko) 1991-05-18
DK572987A (da) 1988-05-05
NO169960B (no) 1992-05-18
HK78895A (en) 1995-05-26
SU1628857A3 (ru) 1991-02-15
SU1662349A3 (ru) 1991-07-07
DE3788507D1 (de) 1994-01-27
JPS63132876A (ja) 1988-06-04
US4814343A (en) 1989-03-21
EP0269599A2 (fr) 1988-06-01
EP0269599A3 (en) 1990-03-14
PT86040B (pt) 1990-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5716969A (en) Azolylamine derivative
FI69075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4988690A (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
SK155095A3 (en) Substituted 1h-imidazoles
FI91858B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
US4616017A (en) Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
AU694944B2 (en) Novel triazole compound and production process and use thereof
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4908360A (en) 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones
CA1088068A (en) Piperidino-quinazolines
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
HU193615B (en) Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof
DK162092B (da) Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater
CS231970B2 (en) Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2000505466A (ja) ヒト及び獣医用途のための抗真菌活性を有するアゾール化合物
FI63935B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(substituerad alkoxi) piperidino)kinazoliner anvaendbara saosom antihypertensiva medel
GB2175899A (en) Azole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: UCB S.A.