JPS63132876A - 置換１ｈ−イミダゾール化合物 - Google Patents

置換１ｈ−イミダゾール化合物

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JPS63132876A JP62278144A JP27814487A JPS63132876A JP S63132876 A JPS63132876 A JP S63132876A JP 62278144 A JP62278144 A JP 62278144A JP 27814487 A JP27814487 A JP 27814487A JP S63132876 A JPS63132876 A JP S63132876A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換１Ｈ−イミダゾール化合物およびそ
の非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩、ならびにそ
の製造方法およびその治療的夏用に関する。
本発明はまた、これらの新規化合物を含有する医薬組成
安に関する。
ヨーｑツＡ？％許第２４，８２９号には４−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾール化合物が開示されておジ、これらの
化合物におけるベンシル基はその７エ二ル環が水素原子
およびクロル、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メ
トキシ、アミン、ヒドロキシおよびニトロ基から選ばれ
る種々の置換基を有する。これらの化合物は抗高血圧、
抗潰瘍、利尿、鎮静、鎮痛、抗炎症およびトランキライ
ブ−性を有する。
ヨーロッパ特許第５８，０４７号には類似の４−（フェ
ニルアルキル）−１Ｈ−イミダゾール化合物が開示され
ているが、これらの化合物におけるフェニルアルキル基
のアルキル基は炭素原子１〜６個を含有し、これらの化
合物の大部分において、イミダゾール環は炭素原子１〜
７個を有するアルキル基、フェニル基または置換されて
いるかあるいは非置換であるベンジル基によりさらに置
換されている。これらの化合物は抗血栓症、抗高血圧、
抗微生物および抗カビ性を有する。
ヨーロッパ％許第７２，６１５号には葦た、類似の４−
ベンゾルー１Ｈ−イミダゾール化合物が開示されている
が、これらの化合物におけるベンジル基はα−位置で、
アルキル基により置換されている。このベンシル基はそ
のフェニル環に水素おヨヒハロｒン原子、メチル、エチ
ル、ヒドロキシおよびメトキシ基から選ばれる種々の置
換基および２個の隣接する炭素原子間のメチレンジオキ
シ架橋を有する。この特許に記載されている実験は、こ
れらの化合物が抗高血圧、抗血栓症および利尿作用性を
有することを証明している。Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉ
ｅｄｅｂｅｒｇ’ａ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏ
ｌ、、６６４（１９８６年）、４２３〜４２９貞［：　
Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ。
１０＜５、（１９８７年）、９５５９１　ｎ）においテ
、Ｊ、Ｍ、　５ＡＴＯＤＡはフェニル環が２−１２．３
−または２，６−位置でメチル基により置換されている
成る群の４−（フェニルアルキル）−１Ｈ−イミダゾー
ル化合物の血圧降下および脈拍緩徐活性をラットにおい
て研究している。この研究はイミダゾール環とフェニル
環との間の架橋位置にヒドロキシｔｅ導入すると、他の
効果のうちの特に血圧降下および脈拍緩徐活性が常に減
じられることを証明している。
しかしながら、抗虚血活性は前記文献のいづれにも記載
されていない。
本発明は優れた心臓、脳および組織に対する抗虚血作用
性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供する。
これらの化合物は、中でも、一般的に虚血により生じる
障害の予防および処置に使用することができる。これら
の障害の中で、狭心症は心筋の酸素要求量と冠状血管系
による酸素供？＠量との間の一時的不均衡の結果として
生じ、この不均衡が非常に重篤な場合に、心筋梗塞ｔ−
’Ｅねくことができる、急性心筋虚血の臨床的発現症状
である。この理由から、本発明による新規化合物は狭心
症および心筋梗塞の処置に特に有用である。
さらに、本発明により、これら新規化合物の成る群は有
意の血圧降下活性を有することがまた見い出された。
本発明による新規化合物は一般式Ｉ 〔式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は同一または異なる
ことかでき、それぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭
素原子１〜４個を有するアルキル基金表わし、Ｒ４は水
素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基または炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
基を表わし、記号Ｙ１およびＹ２の一方は水素原子を表
わしそして他方はＯ２２基を表わし、セしてｚｌおよび
ｚ２はそれぞれ独立して、両刃ともに水素原子または炭
素原子１〜４個を有するアルキル基を表わすか、あるい
はｚｌと２２とは一緒になって−ＣＦ（、−’！たは−
Ｃ（ＣＨｓ）＋−基を表わす〕 を有する置換１Ｈ−イミダゾール化合物およびその非毒
性の医薬的に許容されうる酸付加塩でめる。
一般式Ｉで示される化合物はその分子中に１個の不斉炭
素原子を有する場合に、ラセミ体混合物の形であるかま
たは光学活性（ｄおよびｔ）異性体の一つの形であるこ
とができる。分子が二個の不斉炭素原子を含有する場合
に、これらの化合物は一般に、シアステレオマ−の混合
物の形である。
これらの種々の形の化合物が本発明の範囲内に含まれる
。
一般式Ｉにおいて、記号ｚｌおよびｚ２がそれぞれ水素
原子を表わす場合に、本発明による特定の代表的化合物
は、たとえば３−（（１）１−イミダゾール−４−イル
）メチル）−２−ヒドロキシベンゼンメタノールであｐ
１他方、一般式１１ｆＣおいて、記号２工およびｚ２が
それぞれ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わ
す場什に、本発明による特別の化合物の例には４−ＣＣ
２，６−ジメトキシ−３−メトキシメチルフェニル）メ
チルクー１Ｈ−イミダゾールがある。式Ｉにおいて、記
号２工と２２とが一緒になって一〇Ｆ（２−または−ｃ
（ｃＨ３）２−基を表わす場合に、本発明による化合物
の特定の例として、４−（（４Ｆ（−１，３−ペンゾゾ
オキシンー８−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ−”　
（Ｙ１＝　ＯＺ＊　ｓ　Ｙ２　＝　Ｈ）、４−Ｃ（４Ｈ
−１，６−ペンゾゾオキシンー６−イル）メチル〕−Ｉ
Ｈ−イミダゾール（Ｙｌ　＝　Ｈｐ　Ｙｚ　＝ＯＺａ　
）および４−［１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ｉ。
６−ベンゾジオキシン−８１ル）エチル〕−１Ｈ−イミ
ダゾ−／’（Ｙｌ冨Ｏ２２ｐ　Ｙ＋””Ｈ）をあげるこ
とができる。
本発明による好ｌしい化合物は一般式Ｉにおいて、Ｒ１
１Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子を表わし、
Ｒ：Ｊが水素原子全表わすかまたは炭素原子１〜４個を
有するアルキル基勿表わし、そしてｚｌおよびｚ２がそ
れぞれ独立して、水素原子７表わすか、あるいはｚｌお
よびｚ２が一緒になって、−ＣＩ（２−または−ＣＣＣ
Ｈｓ）ｚ−基を表わす相当する化付物およびその非毒性
の医薬的に許容されうる酸付加塩でめる。
本発明による特に好ましい化合物は次の化付物を包含す
る： ３−（（ｉＨ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２
−とドロキシベンゼンメタノール、５−ＣＣ１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕−６−ヒトロキシベンゼ
ンメタノール、３−（１−（ＩＦ（−イミダゾール−４
−イル）エチル〕−２−ヒＶロキシベンゼンメタノール
、３−［１−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）ペンチ
ルクー２−ヒドロキシベンゼンメタノール、４−（（４
Ｈ−１，３−ペンゾゾオキシンー８−イル）メチルクー
１Ｈ−イミダゾールおよびその塩酸塩、 ４−（１−（４Ｆ（−１，３−ペンゾゾオキシンー８−
イル）エチルクー１Ｈ−イミダゾール、４−（（２，２
−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イ
ル）メチル）−１１（−イミダゾール、 ４−（１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１ｔ３−ペンデ
シオキシン−８−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール
、および ４−　［１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１＃　３−ベ
ンゾジオキシン−８−イル）ペンチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール。
すでに前述したように、本発明はまた、一般式Ｉで示さ
れる新規化合物の非毒性で医薬的に許容されうる酸付加
塩を包含する。医薬的に許容されうる酸の例は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸お
よび酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸お
よびマレイン酸のような有機酸を包含する。
一般式Ｉにおいて、ｚｌおよびｚ２がそれぞれ独立して
、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わすか、あ
るいはｚｌと２２とが一緒になって、−ＣＨ２−または
−〇（ＣＦ？３）２−基を表わす相当する置換１Ｈ−イ
ミダゾール化合物は弐Ｈ （式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記の意味を有し、Ｒ６
は水素原子であるか、筐たは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基でる’）、Ｒ？は前記のＲ２と同一の意味を
有するかあるいは還元により容易に分離できる基、たと
えばベンジル基筒たはトリフェニルメチル基であり、Ｒ
ｅは前記のＲ４と同一の意味を有するかまたは塩素原子
でめジ、記号Ｙ工およびＹｊ！の一方は水素原子であり
、そして他方はＯＺ２基であり、そしてｚｌおよびｚ２
は前記の意味を有する） で示されるイミダゾール化合物を常法に従い還元するこ
とによｌ）＃造することができる。
この還元は一般に、氷酢酸中またはメタノール中で、触
媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下に、２０〜
８Ｄ’Ｏ，好ましくは約８０℃の温度で、２〜５バール
の圧力で水素雰囲気下に行なうか、あるいは液体アンモ
ニア中で、リチウムまたは好１しくにナトリウムのよう
なアルカリ金属およびトルエン葦たはテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルのような補助齢媒の存在の下で行な
う。
式Ｈで示される原料化合物のフェニル壇上に塩素原子が
存在する場合（Ｒ，＝　ＣＬ　）に、この塩素原子は還
元処理中に除去される。
一般式Ｉにおいて、ｚｌおよびｚ２が水素原子である相
当する置換１Ｈ−イミダゾール化合物は式（式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ５は前記の意味を有し、記号
Ｙ１および！２の一方は水累原子金表わしそして他方は
Ｏ２２基を表わし、セしてｚｌおよびｚ２は一緒になっ
て一〇（ＣＨ３）２−基を表わす）で示される４−（（
２，２−ジメチル−４Ｈ−１１６−ペンゾジオキシンー
６（または８）−イル〕メチル）−１Ｈ−イミダゾール
化合物を水性酸媒質中で加水分解することにより製造す
ることができる。
この加水分解は水性塩酸（−２〜６）のような鉱酸を用
いて、２０〜１００℃の温度で、約１〜２時間行なう。
反応混合物は引続いて、水酸化す）　ＩＪウムのような
無機塩基を用いて８〜８．６の−にアルカリ性にし、反
応生成物は濾過により採取する。水で洗浄して無機塩を
除去し、次いで適当な溶剤から再結晶させる。
もう一つの態様に従い、一般式■において、ＹＬ　＝　
ＯＺ２でありそしてＹ２、Ｚｌ、ｚ２およびＲ３が水素
原子である相当する置換１Ｈ−イミダゾール化合物はま
た、式■ （式中Ｒ１、Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有し
、セしてＲｏは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、
好ましくはメチルまたはエチル基である）で示されるア
ルキル３−（（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
）−２−ヒドロキシベンゾエートを常法により還元する
ことにより製造することもできる。
この還元は種々の水素化物、好適には水素化リチウムア
ルミニウムを用いて、還流温度において不活性有機溶媒
、たとえばテトラヒドロ７ラン中で行なうことができる
。この方法は迅速で、明快でそして完全な反応を生じさ
せる利点を有する。
非毒性で医薬的に許容されうる酸付加塩は式■で示され
る１Ｈ−イミダゾール化合物を原料としてそれ自体既知
の方法により製造することができる。
弐…において、Ｒ６が水素原子であり、そしてＲ７が炭
素原子１〜４個と有するアルキル基まンζは還元により
容易に除去できる基である相百する原料化合物はまた新
規化合物であり、次の二種の方法の一つによりＲ造する
ことができる二ａ）下記の反応式に従い、式Ｖで示され
る有機金属化合物を式■で示される４−（Ｒ３−Ｃｏ）
−１Ｈ−イミダゾールと反応させる： （ｆ）　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　（Ｉｔ）　
（式中Ｒ，−ＨでありそしてＲ７←Ｈでろる） （上記各式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ？、Ｒ８、Ｙｌ、
Ｙ、、ｚｌおよびｚ２は前記の意味を有し、Ｒ〒は水素
原子以外の基でありそしてＭｅはＭｇＢｒまたはＬｌを
表わす） ｂ）下記の反応式に従い、式■で示されるケトン化合物
を式１で示される有機マグネシウム化合物と反応させる
： （上記各式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｙｌ、Ｙ２、Ｚ
ｌおよびｚ２は前記の意味を有し、Ｒ３は炭素原子１〜
４個を有するアルキル基でろ’）、Ｒｑは水素原子以外
の基であり、そしてＨａｌ、はノ・ログン原子である）
。
上記方法ａ）および方法ｂ）は好ましくはテトラヒドロ
フラン中で不活性雰囲気下に行なう。ｚｌと２２とが一
緒になって一〇Ｈ２−基を表わす化合物の場合に、この
発熱反応を行なわれる温度は５０℃に達することがある
。Ｚｌおよびｚ２がそれぞれ独立して、炭素原子１〜４
個金有するアルキル基である化合物およびｚｌと２２と
が一緒になって一〇（ＣＨ３）２−基を表わす化合物の
場合に、この反応は熱に対してさらに敏感であり、反応
温度は一般に、０〜２０℃に保持し、いづれにしても、
４０℃を超えてはならない。
上記方法ａ）および方法］））Ｋ従い製造され、セして
Ｒ８が塩素原子である式…で示される化合物は常法に従
う還元によｐ式■においてＲ８が水素原子である相当す
る化合物に変換することができる。
式Ｖで示される有機金属誘導体は既知の方法で、マグネ
シウムまたはリチウムを相当する臭素誘導体と反応させ
ることにより得られる。ｚｌと２２とが一緒になって−
ｄＨ２−基を表わす化合物の場合に、式Ｖで示される有
機金属化合物の生成温度は５０℃に達することがある。
Ｚ工と２２とがそれぞれ独立して、炭素原子１〜４個を
有するアルキル基を表わす化合物およびｚｌと２２とが
一緒になって−Ｃ（ＣＨ３）＋−基を表わす化合物の場
合に、温度は４０℃以下に保持する。
臭素誘導体が臭素化４Ｆ（−１，３−ペンゾゾオキシン
化合物（Ｚｘ　＋　Ｚ２　＝　−ＣＨｚ−）である場合
に、これらの化合物はパラホルムアルデヒドを相当する
ブロモフェノールと反応させることにより製造すること
ができ、他方、この誘導体が臭素化２゜２−ジメチル−
４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン化合物（Ｚｌ　＋Ｚ２
　＝　−Ｃ（ＣＨｓ）ａ−）である場合に、これらの化
合物は２，２−ジメトキシプロパンを相当して置換され
ている臭素化２−ヒドロキシベンゼンメタノールと反応
させることによシ得ることができ、この臭素化化合物は
相当するブロモフェノールおよびホルムアルデヒドの水
溶液から製造される。
ｚｌおよびｚ２が炭素原子１〜４個を有するアルキル基
金表わす臭素誘４体は相消するブロモフェノール化合物
のアルキル化により既知の方法により製造できる。
式■で示される４（Ｒ３−Ｃｏ）−１Ｈ−イミダゾール
化合物は、一般的方法で、相当する１Ｈ−イミダゾール
−４−メタノール化合物を、Ｔ、Ｌ、　ＫＫＬＬＥＹ　
１Ｃ，Ａ、　Ｍ工ＬＬＥＲおよびＥ、Ｗ、　ＭｃＬＥＡ
Ｎにより記載されている方法（、Ｔ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、、２０（１９７７年）、７２１〜７２３頁〕に従い
、活性二酸化マンガンを用いて酸化することにより得る
ことができる。
式■で示されるケトン化合物は式■において、Ｒ３およ
びＲ６が水素原子である相当するアルコール化合物を、
たとえば塩素化溶媒中、好ましくはクロロホルム中で、
沸点において二酸化マンガンの作用により酸化すること
によ＃）製造する。弐■で示される原料アルコールは前
記方法ａ）により製造される。
式■で示される有機マグネシウム化合物は既知の方法で
、マグネシウムと相当するアルキル基金イげとの反応に
より得られる。
式■において、Ｒ６およびＲ？が水素原子である相当す
る原料化合物はまた新規化合物であり、式ＨにおいてＲ
６が水素原子でありモしてＲ？が還元により容易に除去
できる基（たとえばペンシル基またはトリフェニルメチ
ル基）である相当する化合物の還元によシ製造される。
この還元は液体アンモニア中でナトリウムの存在下に行
なうことができる。しかしながら、この反応の進行は困
難であるので、好ましくはアルコール中でカーボン上パ
ラジウムの存在下に、２０〜８０°Ｃの温反および２〜
５バールの圧力の水素雰囲気下において水素添加分解を
行なう。
式■において、Ｒ６が炭素原子１〜４１ｗＩを有するア
ルキル基であり、セしてＲ７が水素原子である相当する
原料化合物は弐Ｒ，ＯＨ（式中Ｒ６は炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）で示されるアルコール中で
、式■において、Ｒ６が水素原子であり、セしてＲ，が
還元により容易に分離できる基である相当する化合物を
還元することにより得られる。
大部分の場合に、この還元は所望の式Ｈのアルコキシ化
合物（式中Ｒ，＝アルキル、Ｒ７＝　Ｈ）の生成だけを
導かず、このアルコキシ化合物と式■の相当するアルコ
ール（式中Ｒ，＝　Ｒ，＝　Ｈ）との混合物が得られる
。この混合物は一般に、還元によりＯＲ，基を分離する
後続の反応を行なうためなどに用いられる。しかしなが
ら、所望により、式Ｈのアルコール（式中Ｒ，＝　Ｒ，
＝　Ｈ）と式Ｈのアルコキシ化合物（式中Ｒ，＝アルキ
ル、Ｒｙ　＝　Ｈ）は、たとえば混合物のクロマトグラ
フィ処理により純粋な状態で単離することができる。
ざらｉＣマた、式■で示されるアルコール化合物（式中
Ｒ，＝　Ｒ，＝　Ｅ（）の塩酸塩は式Ｒ６０Ｈ”Ｃ示’
ｊ５れる相当するアルコール中で単純に加熱することに
よシ式■で示される相当するアルコキシ化合物（式中Ｒ
，＝アルキル、Ｒ，＝Ｈ）の塩酸塩に容易に変換するこ
とができる。
式■で示される原料化合物のフェニル環に塩素原子が存
在する場合（式中Ｒ８＝　Ｃ１）に、この塩素原子は前
記還元処理中に容易に分離できるＲ２基と同時に除去さ
れる。
式■で示される４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン−６（または８）−イルコメチル
１−１Ｈ−イミダゾール化合物は常法により、式■にお
いて％　Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’Ｆ、Ｒ８、Ｙ
ＬおよびＹ２が前記の意味を有し、セして２□およびｚ
２が一緒になって−Ｃ（ＣＨ３）ｇ　　基を表わす相当
する化合物の還元によりＨ造される。
この還元は一般に氷酢酸中で、ｌたはメタノール中で、
触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下に、２０
〜８０℃、好ましくは約８０℃の温度で２〜５バールの
圧力で水素雰囲気下に行なうか、あるいは液体アンモニ
ア中でリチウムまたは好適にはナトリウムのようなアル
カリ金属の存在下に、およびまたトルエンまたはエーテ
ル、たとえばテトラヒドロフランのような補助溶媒の存
在下に行なう。式■で示される原料化合物の７エ二ル環
に存在することができる塩素原子（式中、Ｒ８＝　ＣＬ
　）はこの還元中に除去される。
原料物質として使用される弐■で示されるアルキル３−
（（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−ヒ
ドロキシベンゾエート化合物は次の多工程法によシ製造
することができる：ａ）下記の反応式に従い、式■で示
されるアルキル２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシ
レートをナトリウムエトキシドの存在下に式Ｘで示され
る４−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールと反応させ、
弐Ｍで示されるアルキル１−（：（ＩＥ（−イミダゾー
ル−４−イル）メチルツー２−オキソ−シクロヘキサン
カルボキシレートを生成させる：（ＩＸ）　　　　　　
　（Ｘ）　　　　　　　　　　（Ｘｉ）ｂ）式Ｍで示さ
れるアルキル１−（（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
メチルツー２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレー
トを過剰のナトリウムエトキシドの存在下に、約１００
〜１［］５℃の温度で数時間加熱して、その結果として
分子の転位を生じさせ、下記の反応式に従いアルキル３
−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルツー２−
オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートを生成させる
二 Ｃ）下記の反応式に従い、式■で示されるアルキル３−
（（ＩＥ（−イミダゾール−４−イル）メチルツー２−
オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートを酢酸中で臭
素を用いて、還流温度において数時間酸化して、アルキ
ル３−（（ｉＨ−イミダゾール−４−イル）メチル）−
２−ヒドロキシベンゾエートとそのイミダゾール環の２
位置および（または）５位置が臭素化されているその誘
導体との混合物を生成させ、次いでこの生成する混合物
をカーボン上パラジウムおよびカーボン上ロジウムの存
在下に、３．５バールの水素圧において水素添加分解し
、最終的に、式■で示されるアルキル３−（（ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）メチルクー２−ヒドロキシベン
ゾエート化合物を生成させる： 上記各式において、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３およびへは前記の
意味を有し、セしてＲ９は炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である。
式Ｘで示される４−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール
化合物は相当する１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
化合物から既知の方法による塩素化により製造すること
ができる。
すでに前述したように、式Ｉで示される新規な置換１Ｈ
−イミダゾール化合物、ならびにそれらの非毒性の医薬
として許容されうる酸付加塩は優れた心臓、脳および組
織に対する抗−虚血作用性を有する。これらの重要な性
質は後記の薬理学的試験により証明されている。
本発明による次の化合物をこれらの薬理学的試験に使用
した二 ３−（（１！（−イミダゾール−４−イル）メチルツー
２−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物Ａ）、 ３−［（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ＃）−２
−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゼンメタノール（化合
物Ｂ）、 ３−［：（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
６−ヒトロキシベンゼンメタノール（化合物Ｃ）、 ４−　（（６−メチル−４Ｈ−１＃　３−ペンゾゾオキ
シンー８−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
（化合物Ｄ）、 ４−Ｃ（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）
メチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（化合物Ｋ）、 ４−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ペンゾゾオ
キシンー８−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（化
合物Ｖ）、 ４−ＣＣ２，２，６−ドリメチルー４Ｈ−１゜６−ペン
ゾゾオキシンー８−イル）メチルクー１Ｈ−イミダゾ〜
ル（化合物Ｇ）、 ４−［１−（４Ｅ（−１，３−ペンゾゾオキシンー８−
イル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール（化合物Ｈ）、 ４−［１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾ
ジオキシン−８−イル）ペンチル〕−１Ｈ−イミダゾー
ル（化合物工）、 ３−（１−（１Ｂ−イミダゾール−４−イル）ペンチル
〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物Ｊ）、 ４−（Ｃ２，６−ジメトキシ−６−（１−メトキシエチ
ル）フェニル〕メチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（
化合物Ｋ）、 ４−〔１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾ
ジオキシン−８−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール
（化合物Ｌ）、 ３−（１−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）エチル）
−２−ヒドロキシベンゼンメタノール（化合物Ｍ）、 ｄ−４−（１−（４Ｅ（−１，３−ベンゾジオキシン−
８−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物Ｎ）
。
１、心臓系抗虚血活性 １．１　　ラットにおける試験 麻酔し、開胸したラットにおいて、冠状血管結紮によシ
安定した心臓系虚血を生じさせる（　Ｈ，１ＬＹＪｎ等
によるＡｎｇｌｏｌｏｇｙ　ｉ　ｉ、（１９６０年）、
３９８〜４０７頁参照〕、この結果として、心外膜（ｅ
ｐｉｃａｒｄｉａｌ　）心電図のＲ波の上昇が生じる［
：　Ｌ、（）、Ｔ、　ＲよりＫＴＲＯ等によるＪ、　ｍ
ｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｈ　。
１２（１９７９年）、８９〜９５頁参照〕。被験化合物
の抗虚血作用はこのＲ波の上昇の減少をもたらす。
第１表は被験化合物について、一群５匹のラットに静脈
内投与した場合に、これらの群の動物におけるＲ波の上
昇の少なくとも２０チを平均して減少させる投与量ＣＩ
ｎ９／ｌｃ９単位によるＤＥ２ｐ）を示している。下記
の化合物を対照化合物として使用した： プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ　）　：　ｌ　
−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ
）−２−プロパツール、 ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）　：α−［：３−
（（：２−（３，４−７メトキシフエニル）エチル〕メ
チルアミノ）プロピル）−３，４−ツメトキシーα−（
１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル、＝フエゾ
ビン（ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ　）　：ジメチル１゜４−
ジヒドロ−２，６−ゾメチルー４−（２−二トロフェニ
ル）−３，５−ビリジン力ル〆キシレート。
第１表 ム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００６Ｂ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，２２ｃ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，２０Ｄ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０９ｚ　　　　　　　
　　　　　　　　　　０−２５ｖ　　　　　　　　　　
　　　　　　　０−２４Ｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０−２６：ｒ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０−２６ｒ、　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０−０３Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０−０２Ｎ　　　　　　　　　＜　０−２３ （ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ） １．２　　犬における試験 冠状気道閉塞器（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｐｎｅｕｍａｔｉ
ｃ　ｏｃｃｌｕｄｅｒ　）を付けた覚醒している犬にお
いて、冠状血管閉塞は心外膜心電図の８−Ｔ域を高める
。被験化合物の抗虚血作用はこのＳ−Ｔ域の上昇を減少
させる（　Ｐ、Ｒ，ＭＡＲＯＫＯおよびＥ、　ＢＲＡＵ
ＮＷＡＬＤによるＣ１ｒｃ、、５３（１９７６年、５ｕ
ｐｐ１．工）、１６２〜１６８頁および８．Ｅ、　ＫＰ
８Ｔｌ工Ｎ等によるＣ１ｒｃ、　、５３（１９７６年、
５ｕｐｐ１．工）、１９１〜１９７貞参照〕。
第２表は被験化合物について、一群１０匹の動物に静脈
投与した場合に、これらの群の動物のＳ−Ｔ域の上昇を
少なくとも２０チ、平均して減少させる投与ｉ（ｍｙ　
／　ｔｃｇ単位によるＤＦｊｊ！Ｏ）を示している。
第２表 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，００２Ｂ　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０２ＣＯ，０２ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０９Ｋ　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１？　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２４Ｇ　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｏ，２６ＨＤ、００７ エ　　　　　　　　　　　　　　　　０．１Ｊｆ］、０
３ Ｋ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，３１Ｌ　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．００８Ｍ　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ；０ｆ）０７プロパノロ
ール　　　　　　　０．５にれらの表から、本発明によ
る化合物は非常に活性であり、対照化合物より優れてい
ることを見ることができる。
２、脳系抗虚血活性 麻酔したマウスにおいて、２本の頚動脈を結紮すると、
９０分後に動物の少なくとも半分は漸進的に死亡する。
この試験では、一群１８匹の動物に、生理食塩水１Ｑｍ
ｌに溶解した化合物Ａｔ″０．２Ｌｎ９／に４１の投与
量で結紮を行なう前の３０分に腹腔的投与する。
１８匹の動物よりなる対照群には開蓋の生理食塩水（０
，９％塩化ナトリウム水溶液）だけを与える。次いで、
結紮後の６０分および９０分に、対照群および処置群の
生残っている動物の数を記録する。得られた結果を第３
表に示す： 第　３　表 Ａ　　　　　１８匹中１２匹　１８匹中１７匹　　　　
３０Ａ　　　　　１８匹中２匹　　１８匹中１５匹　　
　　９０この表は化合物Ａが化合物Ａで処置された群に
おける生残る動物の数を対照群の生残る動物の数に比較
して有意に増加させることを示している。
達成され、そしてＡＢＢＯＴＴの式〔Ｆ工ＮＮＩ！：Ｙ
による５ｔａｔｉｓｔ、　Ｍｅｔｈ、　ｉｎ　Ｂｉｏｌ
　Ａｓ５ａｙ％第２版、１９６４年参照〕により計算さ
れた防護チは９０分後に６６ｅｓである。
３、組織における抗虚血活性 動物病態生理学において、虚血組織中のカルシウムイオ
ンの蓄積は細胞の病気状態上示唆する（　Ａ、Ｄ、ＳＨ
ＡＲＭＡ等による１、　Ｃｌ１ｎ、工ｎｖｅｓｔ、、７
２（１９８３年）、８０２〜８１８頁参照〕。麻酔した
ラットにおいて長時間（１５０分）の冠状動脈閉塞を行
なうと、壊死域の組織中にカルシウムイオンが蓄積する
（＋２５０幅）。
この試験では、生理食塩水Ｑ、８ａｊＫ溶解した被験化
合物を１００４／に４／時間の投与量で、一群少なくと
も６匹のラットに冠状動脈閉塞前の１０分の時点におい
て１分間静脈投与する。この投与後に直ちに、被験化合
物を１００１４／に４／／時間の投与量で２．５時間ゆ
っくり注入する。壊死域を切り離し、組織カルシウムイ
オン蓄積をＨｌｄｅｔＯ０ＨＨＡＲＡ等により開示され
ている自動式吸収分光測定法（、Ｔ、　Ｍｏ１．　Ｃｅ
１．　Ｃａｒｄｉｏｌ、、１４（１９８２年）、１３〜
２０頁参照〕により測定する。少なくとも６匹のラット
よりなる対照群には生理食塩水だけを与える。
化合物Ａの活性を同一状態下に投与されたベラパミルと
比較した；しかしながら、ベラパミルは１００μｇ／イ
ｇではなく、３２０μｇ／にｇの投与量で使用した。
下記第４表には、対照群の虚血組織の平均カルシウムイ
オン濃度に比較して、処置群の虚血組織の平均カルシウ
ムイオン濃度の減少（％単位）が生じることが示されて
いる。この結果はベラパミルよりも三分の−の低投与量
で投与されたにもかかわらず、化合物Ａが壊死域の組織
中へのカルシウムの侵入との戦いにおいて２倍以上活性
であることを示している。
第４表 ベラパミル　　　　　　　　１８ Ａ　　　　　　　　　　　４０ ４、　毒性 本発明による化合物の毒性は雄のＭＭＲエマウスにおい
て工ｒｗｉ　ｎの試験〔Ｓ、工ＲＶ工Ｎによるｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｉａ　　％　　　１　３
　　（１９６８年　）　、２２２〜２５７頁〕を用いて
測定した。
被験化合物は一群３匹のマウスに、前進増加投与量で致
死投与量（すなわち、４８時間以内に６匹のうち２匹の
動物を致死させる投与量）に達するまで腹腔内投与する
。
下記第５表は本発明による化合物について見い出された
致死投与ｉを９　／　ｋｇで示す。この表から、本発明
による化合物は非常に非毒性であり、致死投与量は活性
投与量よシ光分に高いことを見ることができる。
第５表 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０４Ｂ　
　　　　　　　　　　　　　　　　＞２１８Ｄ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８０Ｅ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５３Ｆ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７３Ｈ６９ 工　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６００Ｊ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６０Ｋ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｌ−２Ｌ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．８本発明に
よる化合物を含有する医薬組成物は経口、非経口または
直腸投与することができる。
経口投与に使用できる医薬組成物は固体または液体形で
あることができ、たとえば被覆または非被覆錠剤、ビル
、ドラギー、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ等の形
であることができる。非経口投与に使用できる組成物は
この投与方式に係り知られている医薬組成物、たとえば
水性または油性溶液、懸濁液あるいはエマルションであ
る。直腸投与には、本発明の化合物を含有する組成物は
一般に生薬の形で使用される。
注射用溶液、注射用Ｓ濁液、錠剤、調剤、生薬等のよう
な形の製剤は医薬当業者に机在使用されている方法によ
り調製される。本発明による化合物を固体または液体状
の非毒性で医薬的に許容されうる担体および必袂に応じ
て、分散剤、崩壊剤、安定化剤等と混合する。所望によ
り、甘味剤および着色刹那を加えることもできる。
これらの医薬組成物中における活性化合物のパーセンテ
ージは患者および投与方式により、さらに特に投与の頻
度により広い限界内で変えることができる。
一日投与計画に関しては、投与方式により活性化合物０
．１μｙ〜１９の広い範囲内の投与単位で変えることが
・できる。従って、たとえば−日投与量は、化合物を静
脈投与する場合に、０．１μＩ〜１６０４、好ましくは
１μｙ〜８０μｌであることができる。
本発明の化合物を含有する組成物の非限定的例として、
下記の静脈投与用菌溶液の形の組成物があげられる： 化合物Ａ２５０μｇ Ｍｌｌ　ト’Ｊ　ウＡ　　　　　　　　１９．１５Ｉｎ
９塩化ナトリウム　　　　　　　８Ｌｌａ９酢酸　　　
　　　　　　　　３．５９　＃夕救菌水　　　　　　　
　全量を１Ｑｉｕにする量次例は本発明による１Ｈ−イ
ミダゾール化合物ならびにそれらの中間体の製造を例示
するためのものである。これらの例において、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトルは内部対照としてテトラメチル
シランを使用し、Ｐθｒｋｉｎ−Ｋ１ｍｅｒ装置におい
て６　Ｑ　ＭＨｚで測定し次；化学シフトはデルタ（ｐ
ｐｍ　）で示す。記号日、ｄｓ　ｔｌ（１％　ｍおよび
Ｊはそれぞれ、シングレット、ダブレット、トリプレッ
ト、フォーチット、マルチプレットおよびヘルツ単位の
カップリング定数を表わす。
例　　１ 式ｎＣ式中Ｒ，ｗ−Ｈ；　Ｒ７５−ｃ１〜Ｃ４アルキル
またはトリフェニルメチル〕の原料化合物の方法ａ）に
よる製造 Ａ０式Ｖの有機登城誘導体の臭素誘導体罰駆化合−物の
製造 １．８−ブロモ−６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジ
オキシン １、ａ　２−ブロモー４−クロロフェノールこの化合物
は１．工、　ＬＡＰＫＩＮ等の方法により製造する（　
ｚ、ｈ、　０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、　＊　　３５　（
２）　（１９６５年）２５１〜２５６頁；　Ｃｈｅｍ、
Ａｂｓｔｒ、　６２　。
（１９６５年）、１３１１１頁参照］。
１、ｂ　８−ブロモー６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベン
ゾジオキシン １５°Ｃに冷却した、濃硫酸２２９継と酢酸６２０１と
の混合物に、バラホルムアルデヒド６１１ｇ（これは予
め酢酸２００１１ｔ／で洗浄する〕を一度に全部加え、
次いで２−ブロモー４−クロロフェノール４６２．６　
ｇ（２，２３モル）を加える。反応混曾物に１５℃で１
４８時間撹拌する。次いで、水酸化ナトリウムの７．８
Ｎ水浴液６．１ノで中性にする。生成された沈殿を濾別
し、乾燥させ、次いでトルエン中に溶解する。溶液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸留する。残留
物をヘキサン中で撹拌し、結晶化さセる。８−ブロモ−
６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン６６４ｇ
が得られる。収率：理論量の６５．５チ；一点：１０８
〜１１０℃。
元素分析：　Ｃ３Ｈ６ＢｒＣ１Ｏ，について（％）：計
算値：Ｃ３８，４７Ｒ２，４０ 実測値：　　３８．９　　　　２・５１２．６−ブロモ
−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン この化合物は前記１．ｂ　　に記載のとおりにして、次
の量の反応剤を原料として製造する二酢酸６．８ノ、濃
硫＃６５４Ｍ、４−ブロモフェノール１ｋｇ（５，７８
モル）およびバラホルムアルデヒド８７０ｇ（２８，９
モル）。反応時間は０℃で１２０時間である。
反応混合物を、水１３７中に溶解した水酸化ナトリウム
１３５０．！ｉ＋含有溶液で中性にした後に、得られた
沈殿’ｔ　６．１取し、次いでトルエン７１に溶解する
。有機相を共沸蒸留により乾燥させ、熱いうちに痔過し
てホルムアルデヒド１合体を除去し、次いで減圧で蒸発
させる。残留物を減圧下に蒸留する。６−ブロモー４Ｈ
−１，ｔ−ベンゾジオキシン９３６ｇが得られる。収率
：理論量の７５％；沸点二８０〜９０°Ｏ１０，１３バ
ール。生成物はジイソプロぎルエーテル／ヘキサン混合
物中で撹拌すると結晶化する；融点：４３〜４７”０Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：デルタ４．８８（２Ｈ，８゜
Ａｒ−ｃａ、）　、　　！：１．２４　（２Ｈｅ　　ｓ
　ｔ　　−○ＣＨ２０−）、　　６．３９（Ｉ　Ｈ，Ｌ
Ｌ、Ｊ−８，７Ｈｚ、　　Ａｒ）１　）、　　７．１３
（ＩＨ。
ｍ、　　ＡｒＨ）、　　７．５１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　
Ｊ−８−７および２−４　Ｒ２，ＡｒＨ）　。
６．８−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ
−１，３−ベンゾジオキシン ６、ａ　６−ブｏ−Ｆ：！−５−りｏｅ＋　−２−ヒド
ロキシベンゼンメタノール ２−ブロモー４−クロロフェノール８８０ｇ（４，２４
１モル）をホルムアルデヒドの６８チ水治故８．２７　
（約１００モル）に溶解する。混合物を水浴上で冷却さ
せ、次いで水酸化カリウム１３８０ｇ（２４モル）をｉ
ｏｏｇづつ加えて混合する。この除却は１８〜２６℃の
温度で１５０分の期間にわたって行なう。撹拌ヲ呈温で
２時間続け、次いで反応混合物を水浴上で４０℃まで除
徐に加熱する。この反応は僅かに発熱性であり、混合物
の＠度は約４５℃で安定する。撹拌ヶ次いで４０６Ｃで
１７８時間続ける。
反応混合物は引続いて冷却させる。水２７に加え、次い
で濃塩酸１４２０継によりｐ）１３に酸性化する。抽出
？ジクロロメタン２１で、次いでジクロロメタン１１で
６回、行なう。有機相全水２１で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、溶媒全欠いで減圧下に蒸発させる
。
得られた粗製残留物（１４９０ｇ）は６−ブロモー　５
−／クロー２−ヒドロキシベンゼンメタノール約６８．
８　％および未反応の２−ブロモ−４−クロロフェノー
ル原料化合物約２３．８　％　’に含有する。この混合
物をその一！ま、次の工程で使用する。
３、ｂ　８−ブローＥ−−６−クロロー２，２−ジメチ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン 前工程で得られた粗製残留物１４９０ｇを）ルエン２０
１および２．２−ジメトキシプロパン４．６８１に、モ
ントモリロナイトＫＩＱ（）ルエンを用いる共沸蒸留に
より新たに脱水したもの〕２９６Ｉの存在下に俗解する
。混合物の温度は６０°Ｇに高まる；この温度で撹拌を
１１５時間続ける。反応混合惣を繍過し、次いでトルエ
ン？減圧下に除去する。得られた残￥Ｉｉ物全減圧１に
蒸留することにより！ＩＩＩ製する。８−ブロモ−６−
クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジ、
ｔ　＃　−／　ｙ　５２７　、！ｉ’が９０チの純度（
ＨＰＬＣクロマトグラフィにより分析）で得られる；沸
点：１０゜〜１１２℃／　０．０２６バール。総収率：
理論閂の７５％（２−ブロモー４−クロロフェノールの
使用量にもとづく）。
ＮＭＲ（ｃＤｃｏ３）　：デルｆｉ　１−５５　（６Ｈ
＊　　ａ　＊　Ｃ（ＣＨ３）２）　ｅ４．７８　（２Ｈ
９ｓ、　　ＣＨ２）Ｉ　　６．９　（Ｉ　Ｈ，ｍ。
ＡｒＨ）　＋　　７−４　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ、　　Ａｒ
Ｈ）。
４．６−ブロモー２．２−ジメチル−４Ｈ−１。
３−ベンゾジオキシン ４、ａ　　５−７’ｌ：ｌモー２−ヒドロキシベンゼン
メタノール この化合物は前記３．ａに記載のとおりにして、４−ブ
ロモフェノールから出発して製造する。抽出に用いられ
たジクロロメタン全蒸発させた後に、得られた残笛物７
０９ｇ’ｉｒシリカ１．２に４上でクロマトグラフィ処
理する（溶出液ニジクロロメタン）。
浴剤全蒸発させた後に、所望の５−ブロモ−２−ヒドロ
キシベンゼンメタノール約５０％’を含有する（　Ｉ（
ＰＬＣクロマトグラフィにより分析）残留物６０２ｇが
得られる。この残留物はそのまま、次の工程で使用する
。
４、ｂ　６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６
−ベンゾジオキシン 前記工程で得られた残留物５７２ｇｔ−乾燥トルエン１
２．５　Ｊおよび２．２−ジメトキシプロパン２．９４
１に溶解する。モントモリロナイトに１０１８６／ｉ’
にそこに加え、混合物を室温で２５時間撹拌する。次い
で濾過し、有機相全減圧下に蒸留し、残留物をトルエン
６００酎に再溶解する。この密液ｔ１アルミナ３に４含
有カラムに通す（溶出液：トルエン６））。溶出液を減
圧下に蒸発させ、得られた残留物１８０ｇ’に減圧下に
蒸留し、６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３
−ベンゾジオキシン６０ｇを得る；沸点：１１ｏ〜１３
０’Ｃ／　０．０２７バール。原料化合物として用いら
れた４−ブロモフェノールの社にもとづく収率は約１０
チである。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：デｋｊ’　１．５２（ｔ５　
Ｈ，ｓ。
Ｃ（ＣＨ３）２　Ｌ　　４．８０　（２Ｈ，Ｂ、　　ｃ
）１２）、　　６．７１（Ｉ　Ｈ、ｄ＊　　Ｊ−７，９
Ｈ２ｖ　　ＡｒＨ）　−７，０７−７，５（２Ｈ，ｍ、
　　ＡｒＨ）。
５．８−ブロモ−２，２，６−）ジメチル−４Ｈ−１，
６−ベンゾジオキシン この化合物はＨ，Ｅ、　ＫＡＴＺおよびり、Ｊ、　ＣＲ
ＡＭ　（７）方法（Ｊ、　Ａｍ、　（：！ｈｅｍ、　３
ｏＣ，、Ｉ　Ｑ６（１９８４年）、４９７７頁〕に従い
製造される。残留物の形で単離される化合物はそのまま
、次の工程で便用する。
６．１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−６−メトキシメ
チルベンゼン ６、ａ　６−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゼンメタノール メチル３−７’ロモー２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾニー）　２８　ｇ（０，１２モル）〔この化合物は
Ｔ、　Ｍ、　ＣＲＥＳＰ等の方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、、第１隼［１９７３年〕、
３４０〜６４５頁）によ！ｌ裂製造れる〕七テトラヒド
ロフラン２５０ｎＬｔＶＣ俗解し、０℃で、テトラヒド
ロフランＩＱＱｄ中の水素化リチウムアルミニウム６．
０６　ｇ（０，１５９モル）の懸濁液に、７５分間にわ
たり滴下して加える。反応混合物を室級で３時間撹拌１
°る。引続いて、水１１．５ｍとテトラヒドロフラン１
２μとの混合物會加え、次いで水３００Ｍに溶解した濃
塩酸２８．６μで酸性にする。
混合物上ジクロロメタンで油田する。有機相を水で洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥をゼ、次いで減圧
下に蒸発させる。残留物（２２，９ｇ）はそのまま、次
の工程で使用する。収率：理論量の９１チ。
ＮＭＲ（ａＤｅｘ、ン：デルｊ１３−８８　（３Ｈ、ｅ
　、　　０ＣＨ３）。
４．７２（２Ｈ，８，ＣＨ２）、６．４５（ＩＨ，ｄ。
Ｊ　＝　８−６　Ｈ２，ＡｒＨ）　＊　　７．１（’　
Ｈｅ　　ｄｅ　Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＡｒＨ）− ６、ｂ　２−ブロモー６−ノドキシ−６−メトキシメチ
ルフェノール トルエン２０　Ｏｄ中の６−ブロモ−２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼンメタノール２２．８　！！、２．
２−ジメトキシプロパン２６０１およびモントモリロナ
イトＫＩＱ（）ルエンを用いる共沸蒸留により新たに脱
水させたもの）２６ｇの混合物を塞己で９０分間攪拌す
る。Ｕ過し、俗媒會除去した後に、２−ブロモ−３−メ
トキシ−６−メドキシメチルフエノール２４．１９に得
る。この主取物はジインプロピルエーテルから桝結晶さ
ゼることができる。収率：理論量の９９％：―点：９８
〜１００　’Ｃ。
元素分析：Ｃ９Ｈ２２Ｂｒ０２について（チ）：計算値
：Ｃ４３，７２Ｈ４，４５ 実測値：　　４４．３２　　　４．４９６、Ｃ１−ブロ
モ−２，６−ジメトキシ−６−メトキシメチルベンゼン ２−ブａモー６−ノドキシ−６−メトキシメチルフェノ
ール２４．１　ｇ（、０，０９８モル）およびヨー化メ
チル２７．７９　ｋアセト７２００ｍｊ中に、炭酸カリ
ウム１４．８２９　（０，１０７モル）の゛存在や下で
溶解する。この浴沿を還流温度で撹拌しなから２．５時
間加熱する。次いで冷却し、＃機塩を篩別し、濾液を蒸
留してアセトンを除去する。残笛物勿水中に取ｖ入れ、
ジグロロメタンで油田する。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧
１に蒸留する。１−ブロモー２，６−ジメトキシ−６−
メトキシメチルベンゼン１３．１　ｇｄ！得られる。収
率−理論量の５１％；沸点：９２〜１１５℃／　０．０
０５ミリバール。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：デルｐ　３．４　（３Ｈｔ　
　ｓ　ｓ　　ＯＣＨ３）ｔ３．３３　（３Ｈ，８，ＯＣ
Ｈ３）−３−９（３Ｈ＋　　”＊ＯＣＨ３Ｌ　　４−４
８　（２Ｈ，θ、　　ＣＨ２）、　　６−７４（１Ｈｅ
　　ｓ＊　　Ｊ−８，６Ｈｚ、　　ＡｒＨＬ　　７．３
３（ＩＨｅ　　ｄｅ　　Ｊ　−８，６Ｈ２，Ａｒｕ　）
。
７．１−ブロモ−２，６−シメトキシー６−（１−メト
キシエチル）ベンゼン ７、ａ　６−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−
α−メチルベンゼンメタノール テトラヒドロフラン５６０ｒＩＬｔに溶解した３′−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−４′−メトキシアセトフェノン
６４．３９　（０，２６２モル）〔この化合物はＴ、　
Ｍ、　ＣＲＥＳＰ等の方法（Ｊ、（’ｈｅｍ、１１３ｏ
ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ’１’ｒａｎｓ　、第１章（１９７３
年〕、３４０−３４５員）に従い製造される〕全テトラ
ヒドロフラン３００酎中のホウ素水素化ナトリウム１３
．８９　、！ｉ＋（０，３６７モル）の懸濁液に１６〜
１８℃の温度で８０分間にわたり、滴下して加える。そ
の後、撹拌を室温で２時間続ける。反応混合物を水６１
含有テトラヒドロフラン１４０就の添加により分解し、
次いで水６０ｉｌそこに再び加える。混合物全１Ｎ塩酸
水浴液４１５ｔｔｔｔｔｙ）添加により酸性にする。テ
トラヒドロフラン全減圧下に除去し、水性相をジクロロ
メタンで４回抽出する。有機相を症水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで蒸留する。得られた残留物（７０＃
）はそのまま次の工程で使用する。
７３ｂ　２−ブロモ−６−メドキシー６−（１−メトキ
ンエチル）フェノール この化合ｖＩＪは前記６．’ｏ　　Ｋ＝己載の方法によ
ジ、原料化合物として、目１」記工程で得られた３−ブ
ロモー２−ヒドロキシ−４−メトキシ−α−メチルベン
ゼンメタノール６５ｇ？使用して製造する。
定値的数基で得られた粗生成物はそのまま、次の工程で
使用する。
ＩＭＦ、　（ＣＤＣｌ３）　：デ””１−４８（３ｕ、
ａ、Ｊ−６，６Ｈｚ、　　ＣＨ３）、　　３−３５　（
３Ｈ，ｓ、　　ＯＣＨ３）。
３−８８　（３Ｈ９’、０ＣＨ３Ｌ　　Ｃ５４（１”ｖ
　　ｑｅＪ　＝６．６Ｈ２，ＣＨ）、　　６−４８　（
’　Ｈｖ　　”ｓ　　Ｊ−８，６Ｈｚ、　　ＡｒＨ）、
　　７．０２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，６Ｈｚ、ＡｒＨ
）。
７．０１−ブロモ−２，６−シメトキシー６−（１〜メ
トキシエチル）ベンゼン この化合物は前記６．０　　に記載の方法により、原料
化合物として、、　Ｄｉｌ記工程で単離された２−ブロ
モー３−メトキシ−６−（１−メトキシエチル）フェノ
ールを使用して製造する。１−ブロモ−２゜６−シメト
キシー３−（１−メトキシエテル）ベンゼン５６ｇが得
られる。収率：理論量の７７チ；沸点：９５〜１２０’
Ｏ／　０．００１ミリバール。
服Ｒ（ＣＤＣｌ５）　：デルタ１．４２（３Ｂ、ｄ、Ｊ
＝６．６　Ｈｚ、　　ＣＨ３，ｌ、　　３．２３　（３
Ｈ，ｅ、　　ＯＣＨ，）。
３−８　８　　（３Ｈ，ｓ、　　ＯＣＨ３）、　　ろ、
９０（３Ｈ，８゜ＯＣＨ３）　＊　　Ｃ６８、（Ｉ　Ｈ
、’Ｌ　、Ｊ　＝６．６　Ｒ２、ＣＨ）　＋６．７９　
（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　　ＡｒＨ）、　
　７．３８（Ｉ　Ｈ，ａ、　　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ、
　　Ａｒ４（）。
Ｂ０式■で示される４　−（Ｒ３−Ｃｏ　）　−１Ｈ−
イミダゾール化合物の製造 １．１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−カルボキシアルデヒド １、ａｌ−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−メタノール この化合物はＪ、　Ｌ、　ＫＥＬＬＥｙ等により記載さ
れた方法（Ｊ　、　ｕｅａ、　ｃｈｅｍ、　、　　２０
　（１９７７年）、７２１〜７２６頁〕に従い製造する
。収率：理論量の７１．６φ；０点２２６６℃。
１、ｔ）１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−カル４？キシアルデヒド この化合物はまた、Ｊ、　Ｌ、　ＫＥＬＬＥＹ等の方法
（補記文献）に従い製造する。収率：理論量の８７．５
チ；融点＝１９０〜１９８℃。
２．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒド Ｃの化合物はＧ、　ＬＩＮＤＧ部Ｎ等の方法（Ｊ、Ｈθ
ｔ。
ｃｈｏｍ、　、　　１７　（１９８０年）、６７９頁〕
に従い製造する。
３．５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾールー４−カルボキシアルデヒド６、ａ　５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール この化合物はベルギー特Ｉ７ｆ第８７８．４９０号に記
載の方法に従い製造する。収率：理市祉の５９．３チ。
３、ｂ　５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−メタノール ジメチルホルムアルデヒ）７１．５／中の５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール１００ｇ（０，６
７３モル〕の、１０〜１４℃に保持され。
ている溶液に、トリエチルアミン２３０　ｒｎｌ　（１
−６５９モル）を１５分間の間に加える。引続いて、ジ
メチルホルムアミド２ノ中のトリフェニルメチルクロリ
ド１９２９　（０’−６９モル）全含有する沼液全８〜
１１゛Ｃで導入する。反応混合物ｔ２時間撹拌し、次い
で氷１４Ａ上に注ぎ入れる。撹拌全１時間続け、その後
、得らｒした沈殿七〇、儒取し、水６１で洗浄し、次い
で乾燥させる。この化６１−次いで沸とうエタノール中
に再度、取り入れ、３浴性物質を熱いうちの濾過により
分離する。こ才しにより、所望の生成物の第１次収穫（
１９ｇ；融点：２５５〜２６０℃）が得られる。アルコ
ール性位濠はＮｏｒｉｔ上で熱いうちに繞過し、次いで
０縮し、ｂｔ拝しながら冷却させる。所望の生成物の第
２次収獲物が晶出する。この生成物をＶ−取する。収量
は２８．３　ｇである。融点：２５５〜２６２℃。さら
に、源８ｉを減圧下に蒸留し、得られた残留物を９５：
５（容ｆｆｌ／容量〕ジクロロメタンーメタノール混合
物に浴解し、得られた溶液をシリカ（０，２〜０．５關
）１．８１ｃ９のカラムに通すことにより精製する〔浴
用液：８０：２０（容量／容量）ジクロロメタン−メタ
ノール混−８物〕。所望の生成ｖｌＪ７２−１ｇがさら
に得られる。４位置および５位置における２　ｆｍの可
能な異性体のうちの芙〃的に１種だけ、すなわち５−メ
チル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミタ゛ゾール
ー４−メタノール全含有する生成物が総量で１１９．４
　ｇの量で得られる。収量は理論量の５０．１係である
。得られた生成物は七のまま、次の工程で使用する。
３、Ｃ５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボキシアルデヒド 前記工程からの生成物１９　ｇ（０，０５３６モル）の
クロロホルム４００己中の溶液ｒ二酸化マンガン３２．
６５　、！９　（０，３７５モル）の存在の下で、８５
分間加熱還流でセる。マンガン塩２　Ｄｉｃａｌｉｔθ
上で濾過することにより除去し、線源全蒸留する。
残留物を酢酸エチル２００−から再結晶させる。
所望の生成物の第１次収穫物４．３７９が得られる。
母ｉｔ６ｏｍの容積まで濃縮し、次いで結晶化させるこ
とにより第２次収穫物９．４３　ｇが得られる。
収率：理論量の７３．５チ；融点：１９５〜１９６°Ｃ
０元素分析：　Ｃ２４Ｈ２ＯＮ２０について（チ）：計
算値：Ｃ８１，１８Ｎ５．６８　　Ｎ７．９５実測値：
　　８１．３７　　６，２５　　７．９５４．１−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）−１−エタノン ４、　ａ　　α−メチル−１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−メタノール この化合物はＪ、　Ｌ、　ＫＥＬＬＥＹ等の方ｉ　（Ｊ
−Ｍｅａ。
ｑｈｅｍ−＊　２０　（’　９７７年）、７２１〜７２
３ｊｌｊ〕に従い製造する。
４、ｔ＋１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−１−エタノンクロロホルム２．５
ノに溶解したα−メチル−１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−メタノール５６．９　ｇ（０，
１６１モル）および二酸化マンガン２２１．３ｇ（２，
５４４モル）の混合物を９０分間加熱還流させる。溶液
を次いで約５０°Ｃに冷却させ、隠逸し、次いでクロロ
ホルム全留去する。残留物をイソプロピルアルコール４
０　ＱｍＡに溶解し、次いでＨｏｒｉｔ上で熱いうちに
４１過する。生ＩＮ、物は冷却すると結晶化する。１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−エタノン３２．８　ｇが得られる。
収車：理論量の５８％；融点：１５８〜１６０℃。
元素分析：　Ｃ２４Ｈ２゜Ｎ２０について（％）：計算
値：Ｃ８１，８２Ｎ５．６８　　Ｎ７．９５実測値：　
　８１．８９　　５．６５　　７．９０５．１−（１−
）リフェニルメチルー１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−１−ペンタノン５、ａ　　α−ｎ−ブチル−１−トリ
フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−４−メタノール
テトラヒドロフラン７５祷中の臭化マグネシウムｎ−ブ
チル０．２２モルの溶液をアルゴン雰囲気下に、テトラ
ヒドロフラン５００祷中の１−トリフェニルメチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド６７．６
　ｇ（０，２モル）（この化合物は前記１．　ｔ）　　
に記載のようにして得られる）にゆっくり加える。混合
物の温度は水浴上で冷却することにより約２０℃に保持
する。添加が完了したたらは、撹拌を室温で６０分続け
、次いで塩化アンモニウム１１ｐおよび水１［１［］１
ｄ″ｋｌ１１次加える。混合物をジクロロメタンで抽出
する。有機相全無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、
次いで減圧下に蒸発させる。残留物を２：１（容量／容
置）酢［エチル−ジエチルエーテル混合物から再結晶さ
せる。α−ｎ−ブチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノール４５．８１が得られる
。収率：理論量の５８チ；謎点：１１９〜１２０°Ｃ０ 元素分析：Ｃ２ヮＨ２８Ｎ２０について（チ）：計算値
：ｃ８１．８２　　Ｎ７．０７　　Ｎ７．０７実測値：
　　７９，１３　　６．８２　　６．６５５、ｔ）１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−ペンタノンこの化合物は前記４．ｂ　　に
記載の方法により、原料化合物として前工程で得られた
α−ｎ−ブチル−１−）　ＩＪフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−メタノール全使用して製造する。
クロロホルムの蒸発後に得られた油状残留物をシリカ上
でクロマトグラフィ処理することによりＮ製する（溶出
液ニジクロロメタン）。１−（１−ドリフエニルメテル
ー１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ペンタノン３
９１が得られる。収率：理論量の８５．６％；融点：１
１５〜１１８°００元素分析：Ｃ２フＨ２５Ｎ２０につ
いて（％）：計算値：Ｃ８２，２３Ｈ６，６０Ｎ７．１
１実測値：　　８２．１８　　６，６１　　７．１４Ｃ
０式■で示される有機金属誘専体と式■で示されル４−
　（、Ｒ３−Ｃｏ　）　−１Ｈ−イミダソール化合物と
の反応 １、α−（６−クロロ−４Ｈ−１，３−ペンプジオキシ
ンー８−イル）　−１−）　ＩＪフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノールテトラヒドロフラン４
００−に俗解した８−ブロモー６−クロロ−４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン１２１　ｇ（０，４８５モル）を
、窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン４３０ｒＩ
Ｌｔ中のマグネシウム１２．１６　ｇ（０，５七ル）の
還流されている懸濁液に滴下して加える。
冷加が完了した時点で、還流′に３０分間続け、次いで
混合物全豹４０’Ｃに冷却きせる。このようにして生成
された有機マグネシウム化付物ｔテトラヒドロフラン２
！に俗解でれ、４０°Ｃに前加熱されている１−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシア
ルデヒド１６４ｇ（０，４８５モル）に迅速に加える。
この添加時間中に一度は５０℃に上昇する。撹拌′（Ｉ
−４０’Ｃで１時間続ける。反応混付物を仄いて００Ｃ
に冷却させ、次いで塩化アンモニウムの飽和水浴液１１
ｏ范加により分解する。生成した沈殿全濾別し、メタノ
ールで、次いでジエチルエーテルで洗浄する。生成物１
４０．７　、！９がこのようにして得られる。生成物は
水１１中で撹拌することによりさらに精製する。生成物
を濾取し、エタノールで、次いでジエチルエーテルで洗
浄する。α−（６−クロロ−４Ｈ−１ｅ５−ベンゾジオ
キシン−８−イル）−１−）ジフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−メタノール１２１．３ｇが得られる
。収車：理論量の４９６２チ；融点：２６６〜２６５℃
。
元素分析：Ｃ３１Ｈ２５ＣＩＮ２０３について（％）二
計算値：Ｃ７３，１５Ｈ４，９１Ｎ５．５０実測値：　
　７３，２１　　４，９４　　５．４８２、α−（４ａ
−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−トリフ
ェニルメチル−ＩＨ−イミダ−！−ル−４−メタノール この化合物は前記化合物と同様に、原料化合物として６
−ブロモー４Ｉ（−１，３−ベンゾジオキシンおよび１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カル
ボキシアルデヒド全使用して製造する。反応混付物全分
解した後に、反応主成物ｔジクロロメタンで油田し、次
いでイソプロピルアルコールから再結晶させる。母液の
蒸発後に得られた残留物のクロマトグラフィによジ、生
成物の第２次収穫物を得る。収率：理論量の５３％；融
点＝１６５〜１６７℃。
元素分析：　Ｃ３１Ｈ２６Ｎ２０３について（％）：計
算値：Ｃ７８，４８Ｈ５，４８Ｎ５．９１実測値：　　
７８．１９　　５．８２　　５．８４６、α−（６−ク
ロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−ペンゾジオキ
シンー８−イルクー１−トリフエ子ルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−メタノール 無水テトラヒドロフラン２５０１Ｍ中のマグネシウム２
６．７３　ｇ（１モル＋１０％過剰１〕の（議ｌ蜀ｆｌ
ｆにジブロモエタン２ｆｆ１１−加え、約３０’Ｃに加
縣して、反応全開始させる。直後に、テトラヒドロフラ
ン２５０ｒＩＬｔ中に俗解した８−ブロモ−６−クロロ
−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ペン・Ｉジオキシ
ン２７７．５．９　（１モル）を一度が４０　’Ｃ？Ｌ
−超えないような方法でそこに滴下して加える。除却に
は約１５分間を懺する。この有機マグネシウム化合物會
約１０’Ｃに冷却させ（部分的沈殿が生じる）、次いで
予め０℃に冷却したテトラヒドロフラン２．８１　中の
１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾールー４−カ
ルボキシアルデヒド３６８ｇ（１モル）の溶液に加える
。この添加中に、混合物の温度は次第に２０℃に上昇す
る。撹拌をこの温度で１時間続け、次いで塩化アンモニ
ウム５３．５　、ｌｉｔ　（１モル）を加える。１時間
撹拌した後に、水１３ｉｊｉ加え、撹拌をさらに１時間
続ける。
テトラヒドロフランを減圧下に除去する。残留物全ジク
ロロメタン５１中に取ｖ入れ、ｌ亜硫酸ナトリウム３０
ｇ含有水２ノで洗浄する。水性相に分離し、ジクロロメ
タン１１で洗浄する。有機相全再び、水で況浄し、次い
で無水＋ｉｔ、ｒｊｌｌナトリウム上で乾燥させ、次い
で溶媒を減圧下に除去する〇残留物をトルエン約４１か
ら８０℃で再結晶させ、熱いうちに、Ｎ０ｒｉｔ上で濾
過する。このようにして、トルエン１分子を含有するα
−（６−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキシン−８−イル）−１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール３３５．６９が
得られる。融点：１２０℃の後１８８℃。
元素分析：　Ｃ３３Ｈ２，ＣＩＮ２Ｏ３＋　Ｃ，Ｈ８に
ついて（チ）：計算値：Ｃ７６，８１Ｈ５，７８Ｎ４．
３７実測値：　　７４．７８　　５，２４　　４．７３
前記３に記載の方法により、次の化合物が製造される。
４、α−（６−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノール 原料化合物として、８−プロモー６−クロロ−２，２−
ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシンおよび１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒ
ドを使用する。有機マグネシウム化合物の添加は０℃で
行なう。収率：理論量の６３．５　％　；融点：１６１
〜１３６℃（酢酸エチルから再結晶後）。
元素分析：　Ｃ１，Ｈｌ、ＣＩＮ２Ｏ３Ｋついて（％）
：計算値：　０５８．３５　　Ｈ５，５１Ｈ９，０８Ｃ
１１１，５５冥測値：　　５８．４７　　５．５４　　
８．９７　　１１．４９５、α−（６−りｐロー２．２
−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イ
ル）−５−／チルー１−　）　＋７フエニルメチルー１
Ｈ−イミダゾールー４−メタノール 原料化合物として、８−プロモー６−クロロ−２，２−
ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシンおよび５−
メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−カルボキシアルデヒドを使用する。有機マグネシ
ウムの添加は０℃で行なう。収率：理論量の５０％；融
点：１００〜１２０’Ｃ（アセトニトリルから再結晶後
）。
龍Ｒ（ＣＤＣ１３）　：デルタ１．４　（６Ｈ，ｍ。
ｃａ３−ｃ−ｃａ３）　−’　、９４　（３Ｈ＊　　ｓ
　、ＣＨ３）　−Ｃ７９（２Ｈｓ　　８ｙ　　ＣＨ２）
１　５．９８　（Ｉ　Ｈｌ　　１１．　　ＣＨＯＨ）。
６．６５−７．７０（１８Ｈ，ｍ、　　Ａｒａ＋ｘｍｕ
）。
６、α−（２，２，６−）ジメチル−４Ｈ−１。
６−ペンゾジオキシンー８−イルクー１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール 原料化合物として、８−プロモー２．２．６−ドリメチ
ルー４ＥＩ−１，３−ベンゾジオキシンおよび１−トリ
フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒドを使用する。有機マグネシウム化合物は室温
で加える。反応生成物はシリカ（１５μＩｎ）上でクロ
マトグラフィによ！ｌｌ楕製する〔溶出液：９８：２（
容量／容ｔ）ジクロロメタン−メタノール〕。収率：理
論量の３１チ；融点：２０５〜２１５°Ｃ（アセトニト
リルから再結晶後）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ１．３（３Ｈ，θ。
ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ３）　ｔ　　’、３８　（３Ｈｅ　　
８　、　　ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ５）。
２．２１（３Ｈ，日、　　ＣＨ３Ｌ　　４．７８　（２
８９Ｂ。
ＣＨ２）、　６．０２　（Ｉ　Ｈ，広い８．ＣＨＯＨ）
。
６．７２（２Ｈ，ｍ、　　ＩｍＨ＋ＯＨ）、　　７．０
−７．６５（１５Ｈ，ｍ、　　ＡｒＨ＋ＩｍＨ）。
７、α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジ
オキシン−６−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノール 原料化合物として、６−ブロモー２，２−ジメチル−４
Ｈ−１，３−ベンゾジオキシンおよび１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒ
ドを使用する。反応混合物の温度は４０　Ｃｋ超えない
。収率：理論量の５４．５チ；融点：１５５〜１６２℃
（アセトニトリルから再結晶後）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：デルタ１．４３（６Ｈ，８゜Ｃ
Ｈ３−Ｃ−ＣＨ５）、　　４．７７　（２Ｈ，ａ、　　
ＣＨ２）ｅ　５−５３（２Ｈ＊　Ｅｌ、　ＣＨおよびＯ
Ｈ）　、　６．６−７．７　（２０Ｈ。
ｍ、　　Ａｒ）（＋　ＩｍＨ）。
８、α−（２，６−ジメトキシ−６−メトキシメチルフ
ェニル）　−１−トＩＪフェニルメチルー１Ｈ−イミダ
ゾール−４−メタノール 原料化合物として、１−ブロモ−２，６−ジメトキシ−
６−メトキンメチルベンゼンおよび１−トリフェニルメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルがキシアルデヒド
を使用する。反応生成物はシリカ上でクロマトグラフィ
により梢壊し、ガラス状ラックの形で得られる。収率：
理論量の４８チ。
ＮＭＲ（ＣＤＣ’１３）　：デルタ３．３６（３Ｈ，８
゜０ＣＲ３）−６Ｊ　（６Ｈ，ｓ−２Ｘ　ＯＣＨ３）＊
　　４．４３（２Ｈ＋　　’ｅ　、ＣＨ２）＊　’６．
０−６．４　（１Ｈ，ｍ。
ＣＨ）＝　　６−５−７−６（２ＤＨ，ｍ、ＡｒＨ＋Ｉ
ｍＨ＋ＯＨ）。
９、α−〔２，６−シメトキシー３−（１−メトキシエ
チル）フェニル〕−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−メタノール 原料化合物として、１−ブロモ−２，６−シメトキシー
３−（１−メトキシエチル）ベンゼンおよび１−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルざキシア
ルデヒドを使用する。反応生成物はシリカ上でクロマト
グラフィにより精製する〔溶員液：９８：２（容量／容
量）ジクロロメタン−メタノール）。収率：理論量の４
９．７％：鑓点＝９６〜９９℃（アセトニトリルから再
結晶後）。
元素分析：　Ｃ３４Ｈ３４Ｎ２０４について（チ）；計
算値：Ｃ７６，４Ｈ６，３６Ｎ５．２４実測値：　　７
６．３７　　６，３１　　５．２９１０、α−（６−ク
ロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−ペンゾジオキ
シンー８−イル）−α−メチルづ一トリフェニルメチル
ー１Ｈ−イミダゾールー４−メタノール ８−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１
，３−ベンゾジオキシンの有機マグネシウム化合物を前
記６に記載のようにして製造する。
次いで、２０分で、２５℃會超えない温度において、テ
トラヒドロフラン１５０ｒ！Ｌｔに俗解した１−（１−
１リフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−１−エタノン１５　ｇ（０，０４２６七ル）にこの有
機マグネシウム化合物１５ｇ（０，０４６モル）を加え
る。反応混合物を１６５分間撹拌し、次いで水５０−に
俗解した塩化アンモニウム２．５ｇにより分解させる。
ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、仄いて蒸留する。残留物はシリカ上のク
ロマトグラフィにより精製する〔浴出液：９８：２（容
量／容蓋）ジクロロメタン−メタノール〕。
α−（６−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１゜６−
ペンゾジオキシンー８−イル）−α−メチル−１−トリ
フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
５．６８９が得られる。一点：１８２〜１８４°Ｃ（酢
酸エチルから再結晶後）。
この化合物は例２．　Ｂ、　２で製造された化合物と同
一である。
１１、α−ｎ−ブチル−α−（６−クロロ−２，２−ジ
メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−３−イル）
−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
メタノール この化合物は前記化合物と同様に、８−ブロモ−６−ク
ロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキ
シンの有機マグネシウム化合物音１−（１−）ジフェニ
ルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ペン
タノンと反応させることにより製造する。収率：理論量
の５４．６チ；一点：１２４°Ｃ（石油エーテルから再
結晶後）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　”、デルタ０−６−３．３（１
５Ｈ，ｍ。
Ｃ，Ｒ９およびＣＨ３−Ｃ−ＣＨ３）　＊　４−２６　
（’　Ｈ＊広いｓ、ＯＨ）、４−７８　（２Ｈ，ｓ、　
　ＣＨ２）ｅ　　６−７−８．０　　（１９Ｈ，ｍ、　
Ａｒａ　＋　工ｍａ　）。
１２、α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１＄３−ベンゾ
ジオキシン−８−イル）−１−メチル−１）（−イミダ
ゾール−４−メタノール塩酸塩 メタノール１５Ｑｒｎｔに溶解したα−（６−クロロ−
２，２−ジメチル−４Ｅ（−１，３−ベンゾジオキシン
−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダプール−４−
メタノール１５．８８．９　（この化合物に前記４と同
様にして表遺される）全カーボン上１０％パラジウムの
存在下に、５０℃で６．５バールの水素圧において１５
０分間水素添加分解する。触媒ケ次いで濾別し、溶媒を
除去し、残留物上ジエチルエーテル中で撹拌する。エー
テル性相奮デカンテーションにより除去し、得られた残
留物は次の工程でそのまま使用する。
例　　２ 方法ｂ）による式■で示される原料化合物（式中、Ｒ５
＝　Ｈ％　　Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ４アルキルｌたはトリフェ
ニルメチル）の製造 Ａ０式■で示されるケトン化合物の製造１、（６−クロ
ロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）　（
１−トＩＪフェニルメチルーＩＨ−イミダゾール−４−
イル）ケトンこの化合物は例１．　Ｂ、　４．　ｔ）　
　に記載の方法により、原料化合物としてα−（６−ク
ロロ−４Ｈ−１，６−ペンプリオキシン−８−イル）−
１−１−ジフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
メタノール（この化合物は例１．　Ｃ，１において製造
されている）を用いて製造する。収車：理論社の９５チ
；融点：１７５〜１８２°Ｃ０エタノールから再結晶さ
せた試料は融点１８２〜１　’８５　’Ｃおよび２０６
９Ｃを有する。
元素分析−Ｃ３１Ｈ２３Ｃ””２０３について（％）−
計算値：　０７３．４５　　Ｉ（４，５４１５３Ｃ１７
，０１笑測値：　　７２．４８　　４．４８　　５．１
８　　６．９６２、（６−クロロ−２，２−ジメチル−
４Ｈ−１，３−ペンデジオキクン−８−イル）（１−ト
リフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ケ
トン この化合物（グ例１．Ｂ、４．ｂ　　に記載の方法によ
り、原料化合物として、α−（６−クロロ−２゜２−ジ
メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）
−１−トリフェニルメチル−１ｆ（−イミダ１戸−ルー
４−メタノール（この化合物は例１．０．６で製造され
ている）を使用して製造する。
収皐：理論量の８８チ（実質的に純粋な生成物）；融点
：２００−２０５℃。
元素分析：　Ｃ３３Ｈ２フＣＩＮ２Ｏ３について（％）
：計算値：　Ｃ７４，０８Ｒ５，０５Ｎ５．２４　　Ｃ
１６，６４災ｊｔｉｊ値：　　７４．１７　５．０３　
５．２２　　６．７３Ｈ６式■で示されるケトン化合物
と式■で示される有機マグネシウム化合物との反応 １、α−（６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシ
ン−８−イル）−α−メチル−１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−イルｒソールー４−メタノール ６０℃の＠度のジエチルエーテル１５０ｄ中のメチルマ
グネシウムヨーダイト０．１４８モルの懸濁液を室温で
、テトラヒドロフラン２００祷に溶解した（６−クロロ
−４Ｈ−１、ろ−ベンゾジオキシン−８−１ル）（１−
）　’Ｊフェニルメチルー１Ｈ−イミダ１戸−ルー４−
イル）ケトン１７．３ｇ（０，０３３モル）に加える。
反応混合物の温度は４０℃に上昇する。添加が完了した
ならば、撹拌を室温で１時間続ける。次いで塩化アンモ
ニウム８ｇ’に加え、撹拌をさらに１時間続ける。可転
いて、水ＩＱＱｍＡｉ加え、反応混合物をジクロロメタ
ンで２回抽出する。有機＠を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで溶媒ｋＯｋ、圧下に除去する。
残留物を酢酸エチル１［］Ｑｄから再結晶させる。
α−（６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−
８−４ル）−α−メチル−１−トＩＪフェニルメチルー
１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール１３−７７　、！
Ｔ’が得られる。収率：理論量の８０チ；融点：２４８
−２５０℃（分′Ｍ）。
元素分析：Ｃ３２Ｈ２フＣＩＮ２Ｏ３について（φ）：
計算値：ｃ７３．４９　　Ｒ５，１６１ｉｂ−６６Ｃ工
６．７夾測値：　　７３．４１　　５−０５　５．２６
　　６．９５２．α−（６−クロロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，６−ペンゾジオキシンー８−イル）−α−
メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
ー４−メタノール この化合物（グ前記化合物と同様に、原料化合物として
メチルマグネシウムヨーダイトおよび（６−クロロ−２
，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８
−イル）（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）ケトン七便用して製造する。ジクロロメ
タンの蒸発後に得られた残留物はジエチルエーテル中で
撹拌すると、結晶化する。収率：理論量の８０チ；融点
：１８２〜１８４°Ｃ（酢酸エチルから再結晶後）。
元素分析：　Ｃ３４ＨｓｌＣＩＮｚＯ３について（％）
二計算値：　Ｃ７４，１１Ｈ５，６３Ｎ５．０８　　Ｃ
１６，４５実測値：　　７３．９８　５．６５　５．０
０　　６．４９この化合物は例１．Ｃ０１０，で製造さ
れた化合物と同一である。
例　　３ 式…で示される原料化合物（式中、Ｒ６＝ＨｇたはＣ１
〜Ｃ４アルキル、Ｒ，−Ｈ）の製造１．４−（（２，２
−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イ
ル）（メトキシ）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
およびα−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾ
ジオキシン−８−イル）−１Ｈ−１ミダゾール−４−メ
タノール塩酸塩 メタノール１２５０ｍに溶解したα−（６−クロロ−２
，２−ジメチル−４ｕ−’ｅ３−ベンゾジオキシンー８
−イル）−１−）ジフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−メタノール１２５．４．９　（０，２３モル）
（この化合物は例１．０．６で製造されている）全カー
ざ７１１０％パラジウム６ｇの存在下に、２．７バール
の初勘水累圧で水素龜加分解する。反応は６０℃のｉ度
で行なう。触媒’に？＆いでＨ７ｆｌＱ−セル上で濾別
し、次いでメタノールを減圧下に分離する。残留物全メ
タノール１００−中に取り入れ、次いで水浴上で冷却さ
せる。結晶化したトリフェニルメタンヲ濾別し、濾液全
蒸発之セる。得られた残留物をジエチルエーテル６５Ｏ
ｄ中で少なくとも１２時間撹拌する。
沈殿全濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。所
望のアルコール化合物とＯ−メチル誘導体との３５：６
５割合の混合物（ＮＭＲ分析により測定）よりなる無定
形粉末６４．５９．９が得られる。゛この混合物はその
［Ｌ次の工程で使用する。
この生成混合物の試料５．３６　、ｌｉ’を１＝１（容
量／容負）エタノール−ジエチルエーテル混合物２０尼
から再結晶きせる。純粋なα−（２，２−ジメチル−４
Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−メタノール塩酸塩１．３５　！１が単
離される。この生成物は明瞭な融点（分解）を有しない
。
元素分析：　Ｃ，Ｈ工、Ｎ２Ｏ３，ＨＣＩについて（チ
）：計算値：　Ｃ５６，６６Ｈ５，４０Ｈ９，４４Ｃ１
１１，９７実測値：　　５５．８１　５．７７　８．９
４　　１１．８３水系添加分解中に生成された０−メチ
ル誘導体は反応混脅物から分離し、アンモニアの添加に
より中和し、同時に、クロマトグラフィにより精製する
。得られ九４−Ｃ（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−
ペンゾジオキシンー８−イル）（メトキシ）メチル）−
１Ｈ−イミダプール全塩化水素のメタノール溶液の添加
により塩酸塩に変換する。
融点：１５０−１５５°Ｃ（分解）。
元素分析：　Ｃ１５Ｈ１ＢＮ２０３−　Ｈ（’１につい
て（チ）：計算値：Ｃ５７，９７Ｈ６，１２Ｈ９，０２
Ｃ１１１，４３笑測値：　　５８．１２　　６．０８　
　９．１０　　１１．４０２、α−（２，２−ジメチル
−４！（−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）−５
−メチル−１Ｈ−イミダ・戸−ルー４−メタノール塩酸
塩および４−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−ペ
ンゾジオキシンー８−イル）（メトキシ）メチルツー５
−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 メタノール６００酎に溶解したα−（６−クロロ−２，
２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−
イル）−５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−メタノール１７．５　Ｎ　（０，０
３２モル）（この化合物は例１、Ｃ，５で製造されてい
る）をカーボン上１０チパラジウム１．５ｇの存在下に
、５０℃で６．５バールの水素圧において３時間水素添
加分解する。触媒金欠いで濾別し、溶媒を除去し、残留
物上ジエチルエーテル中で撹拌してトリフェニルメタン
全分離する。エタノール性相ｔデカンテーションにより
除去した後に得られる残留物はそのＮＭＲスペクトルで
確認し、Ｏ−メチル誘導体の塩酸塩６５チとアルコール
化合物の塩瞭塩３５％よりなる混合物である。この混合
物にそのまま、次の工程で使用する。
３．４−Ｃ（２，２，６−）ジメチル−４Ｈ−１，６−
ペンゾジオキシンー８−イル）（メトキシ）メチルツー
１Ｈ−イミダゾールおよび４−ＣＣ２，２，６−ドリメ
チルー４Ｈ−１，６−ペンゾジオキシンー８−イル）メ
チルツー１Ｈ−イミダゾール メタノール６００酩中に俗解したα−（２，２゜６−ド
リメチルー４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル
）−１−）リフェニルメチルー１Ｈ−イミダゾール−４
−メタノール９．４５　ｇ（０，０１８３モル〕（この
化合物は例１．　Ｃ，６において製造されている）をカ
ーボン上１０チパラジウム０．６９の存在下に、８０’
Ｃで２バールの水素圧において４時間水素ざｉ加分解す
る。融媒を次いで濾別し、欠いで溶媒を分離する。得ら
れた残留物全ジエチルエーテル中で撹拌し、トリフェニ
ルメタン全除去し、次いでシリカ（１０μ”）７００ｇ
上でクロマトグラフィ処理する〔溶出液：９５：５（容
量／ｇｉ）ジクロロメタン−メタノール）。４−（（２
、２、６−）リメテルー４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシ
ン−８−イル）（メトキシ）メチル〕−ＩＥ（−イミダ
ゾールと４−ＣＣ２，２，６−ドリメチルー４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］−１Ｈ−イ
ミダゾールとの６０：４０混合物が単離される。生成物
はＮＭＲにより、メトキシ基に相当する−一りの存在に
より同定される（　ＤＭ８０　：デルタ３．１３　）。
この混合物はそのまま、次の工程で使用する。
４、α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジ
オキシン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタ
ノール 原料化合物としてα−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（この化
合物は例１．　Ｃ，７で製造されている）を使用して、
上記２に記載の方法と同一方法を用いる。得られた残留
物をシリカ（１５μｒｎ）上でクロマトグラフィ処理す
る〔浴出液：９５：５（容量／容量）ジクロロメタン−
メタノール〕。単離されたα−（２，２−ジメチル−４
Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−メタノール全酢酸エチルから再結晶さ
セる。融点：９６℃。
元素分析：　Ｃ１４Ｈｚ６Ｎ２０ｓについて（チ）：計
算値：Ｃ６４，６２Ｈ６，１５Ｎ１０．７７冥測値：　
　６４．３７　　６．４０　　１０．６８５、α−（２
，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール アンモニア２１およびトルエン２００−中のα−（６−
クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１゜３−ベンゾジオ
をシン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−メタノール２１．４６　ｇ（０，０
４モル）（この化合物は例１、Ｃ，３で製造されている
）の懸濁液に、ナトリウム５．７５　ｇ（０，２５モル
）を１片づつ加える。
撹拌ｔ？４０分間続け、次いで反応混合？！ｌケ塩化ア
ンモニウム６．４２　ｇ（０，１２モル）の添加にＪ：
９分解する。メタノール１０チを含有するトルエン５０
０ｍｊｈそこに加え、アンモニアケ蒸発させ、次いで水
５００ｍＡ’にそこに加える。トルエン組上デカンテー
ションにより分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、仄いて蒸留する。トリフェニルメタン？含有する残留
物をひ塩（ｄ　３．３　ｍＡ含有水５０ｒＩｔｔに部分
的に洛解し、得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出
する。水性相を引続いて、ム炭酸ナトリウムの伶加によ
りｐＨ８に調整し、次いでジクロロメタンで抽出する。
引続いて、溶媒を留去し、α−（２，２−ジメチル−４
ａ−１ｓ　３−ベンゾジオキシン−８−イル）−１ｇ−
イミダゾール−４−メタノール３．５ｇを得る。収率：
理論量の３６％。この生成物はガラス状外＆會有し、そ
して明確な融点を示さない塩酸塩を生成する〔エタノー
ル−ジエチルエーテルの１：１（容量／容量）混合物か
ら再結晶させる〕。
元素分析：　Ｃｌ４Ｈ１６Ｎ２０３−　ＨＣＩＫ　ツい
”Ｃ（％）二計算値：　ｃ５６．６６　　Ｂ５．４０　
　Ｎ９．４４　　Ｃ１１１，９７実測値：　　５５．８
１　　５，７７　　８．９４　　１１−８３６、α−（
２，６−ジメトキシ−６−メトキシメチルフェニル）　
−１Ｈ−イミダゾ／Ｌ／　−４−メタノール 方法は前記１と正確に同一であるが、原料化合物として
、α−（２，６−ジメトキシ−６−メトキシメチルフェ
ニル）−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−メタノール（この化合物は９ｄ１．Ｃ，８で製造
されている）を使用し、反応は８０℃で行なう。晶出し
たトリフェニルメタン全除去し、メタノールを蒸発させ
た後に、得られた残留物ｔシリカ上のクロマトグラフィ
により精製する〔溶出液：８０：２０（容量／容量〕ジ
クロロメタンーメタノール〕。ｍＡＲスにクトルで同定
される油状物が得られる。収率：理論量の６８係。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１４）　：デルタ３−３８（３Ｈ，Ｅ＋
。
ＯＣＨ３）、　　３．６６　（３Ｈ，ａ、　　ｏｃｎ３
）、　　３．７６（３Ｈ＋　　Ｉｌｌ、　　ｏＣＨ３）
ｅ　　４．４３（２Ｈ？　　８．　ＣＨ２）１６−２８
（ＩＨ，ｅ、ＣＨ）、６．６９−７．７０（６Ｈ，ｍ、
　　ＡｒＨ＋　ＩｍＨ＋　ＯＨ＋　ＮＨ）。
７、α−〔２，６−シメトキシー６−（１−メトキシエ
チル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル 上記６と同様に、α−〔２，６−シメトキシー３−（１
−メトキシエチル）フェニルツー１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（この化合物
は例１．ｃ、９でｌｔＱ　ｉ’Ｌｆされている〕？水素
添加分解する。収率：理論量の７９．６％　；　融点：
　’　３８〜１４５°Ｃ（テトラヒドロフラン−ジエチ
ルエーテルから再結晶後）。
元素分析：　Ｃｘ５Ｈ２ｏＮｚＯ４について（〜）：計
算値：Ｃ６１，６４Ｈ６，８５Ｎ９．５９実測値：　　
６１４８　　７．０　　　９．３８８、α−ｎ−ブチル
−α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオ
キシン−８−イル）−１Ｈ−イミダプール−４−メタノ
ール方法は前記１と正確に同一であるが、反応は８０°
Ｃで行ない、原料化合物として、α−ｎ−ブチル−α−
（６−ジクロロ−２，２−抄メチルー４Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキシン−８−イル）−１−トリフェニルメチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（この化合物は
例１．０．１１で製造されている）を使用する。トリフ
ェニルメタンの濾別およびメタノールの蒸発の後に得ら
れた残留物はそのまま、次の工程で使用する。
９、α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジ
オキシン−８−イル）−α−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−メタノール塩酸塩方法は前記２と正確に同一で
あるが、２０°Ｃの温度を使用し、原料化合物として、
α−（６−クロロ−２，２−ジメチル−４ａ−１ｔｓ−
ベンゾジオキシン−８−イル）−α−メチル−１−トリ
フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
（この化合物は例２．Ｂ、　２．で製造されている）を
用いる。収率は実質的に定量的である；融点二８５〜１
００℃（分解）。分析試料はジエチルエーテル中で撹拌
することにより製造する；融点ニア２−９０°Ｃ（分解
）。
元素分析：　Ｃ１５Ｈｘ８Ｎ２０３−　ＨＣＩについて
（％）二計算値：　Ｃ５７，９７Ｈ６，１２Ｎ９．０１
　　Ｃ１１１，４３実測値：　　５７．９４　　６．９
５　　８．１２　　　９．５１例　　４ 式Ｉで示される１Ｈ−イミダゾール化合物（式中、ｚｌ
−Ｚ２−７　ルキシおよびＺｌ　＋　Ｚ２　＝　−ＣＨ
２−）１．４−（（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−
８−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 酢酸５００継に溶解したα−（６−クロロ−４ａ−’＋
３−ベンゾジオキシンー８−イル）−１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール５０．８
５　ｇ（０，１モル）（この化合物は例１．Ｃ，１，で
製造されている）全カーボン上１０チパラジウム６１の
存在下に、２．４１バールの水紫圧において８０℃で２
時間水累添加分解する。触媒？次いで濾別し、浴媒會減
圧で蒸留する。得られた残留物をジエチルエーテルで３
回、抽出して、生成されたトリフェニルメタンを分離す
る。引続いて、アセトニトリル５ＱｍＡから再結晶させ
る。４−（（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イ
ル）メチル］−１Ｈ−イミダブール塩酸塩２１．２　ｇ
が得られる。収率：理論量の８６係；融点：１６８−１
７３°ｃ。
元累分析：Ｃ工２Ｈ工２Ｎ２０□、　ＨＣＩについて（
％）：計算値：　Ｃ５７，０３Ｈ５，１５Ｎ１１．０９
　　Ｃ１１４−０６実測値：　　５７．０１　　５．２
０　　１１．０２　　１３．８３２、　４−Ｃ（４Ｈ−
１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）メチルツー１Ｈ
−イミダゾールこの化合物は上記化合物と同様にして製
造するが、原料化合物とじて、α−（４）！−１，３−
ベンゾジオキシン−６−イル）−１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（この化合物
は例１．Ｃ０２，で製造されている）金剛いる。主成さ
れたトリフェニルメタンをヘキサンで数回抽出すること
により分離し、残留物ｔシリカ上のクロマトグラフィに
より精製する〔浴出液：９５：５（容置／容りジクロロ
メタン−メタノール〕。主成物を含有する留分全蒸発さ
せ、残留物ｔアンモニアのメタノール中稀浴液中に取り
入れる。この俗液會蒸留し、残留物全酢酸エチルから再
結晶させる。４−（（４ｆ（−１，３−ベンゾジオキシ
ン−６−イル）メチル）−１Ｈ−イミダ・ｌ−ル６．５
ｇが得られる。収率：理論量の６１．２％；融点＝１４
５°Ｃ０ 元素分析”　Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ２０２について（％）：計
算値：Ｃ６６，６６Ｈ５，５５Ｎ１２．９６実測値：　
　６６．１４　　５．６２　　１２．６９３．４−［：
（２，６−ジメトキシ−６−メトキシメチルフェニル）
メチル〕−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 テトラヒドロフラン２００μに予め俗解したα−Ｃ２，
６−シメトキシー３−メトキシメチルフェニル）−１Ｈ
−イミダ・ｌ−ルー４−メタノール６．７５　！ｉ（０
，０２４６モル）（この化合物は例６゜６、で製造され
ている）全液体アンモニア１．Ｊ中に導入する。先ず、
塩化アンモニウム１．６ｇ（、０，０２４３モル）？加
え、次いでナトリウム１．１２ｇ（０，０４８６モル）
を６０分間で１片つつ加える。ナトリウムが完全に見え
なくなった後に、塩化アンモニウム１．３９１ｉ＋−加
え、反応混合物を次いで６０分間撹拌する。メタノール
ＩＱｙｄ７含有するトルエン３０　Ｑ＋ａ６７次いで加
える。アンモニア全欠いで水浴上で蒸発させる。水ＩＱ
［］ｍＡ七次いで加え、有機相ｔデカンテーションによ
り分離する。これを無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
せ、溶媒を減圧で蒸発させる。得られた生成物全シリカ
上でクロマトグラフィにより精製する〔浴出液：　９５
　：　４．５　：　０．５　（容Ｊｉｍ／容量／容量）
ジクロロメタン−メタノール−アンモニア〕。ラックの
形の生成物１．８１Ｎが得られる。収率は理論量の２８
．４％である。主成物はジイソプロピルエーテルに溶解
し、次いで塩酸のイソプロピルアルコール溶液１当量の
添加により塩酸塩に変換する。
融点：１３０−１３５°Ｃ０ 元素分析：　Ｃ１４Ｈ１８’Ｎ２Ｏ３−ＨＣＩについて
（チ）：計算値：Ｃ５６，２８Ｈ６，３６Ｎ９．３８笑
測値：　　５６．１３　　６．３９　　９．１０４．４
−（Ｃ２，６−シメトキシー６−（１−メトキシエチル
）フェニルコメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 方法は上記３と正確に同一であるが、原料化合物として
、α−〔２，６−シメトキシー３−（１−メトキシエチ
ル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
（この化合物は例６．７．で製造されている）ｔ−便用
する。トルエンの蒸発後に得られた油状物をジエチルエ
ーテル中に取ｐ入れ、塩酸のメタノール浴液の添加によ
り塩酸塩に変換する。収率：理論量の６８．５％；融点
１６８−１７０°Ｃ０ 元素分析：Ｃ１５Ｈ２ｏＮ２ｏ３．ＨＣ１について（−
）：計ｎ　イｉ：ｃ５７．６　　　Ｈ６，７２Ｎ８．９
６　　　Ｃ１１１，３６実測値：　　５７．５２　６．
８４　８．８９　　　１１．２７５．　４−［１−（４
Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）エチルツー
１Ｈ−イミダゾール 方法に上記１と正確に同一であるが、原料化合物として
、α−（６−クロロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン
−８−イル）−α−メチル−１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−イミダゾール−４・−メタノール（この化合物は
例２．　Ｂ、　１．　　で製造されている）全使用する
。トリフェニルメタンを除去した後に、得らｎた残留物
を水に浴解し、浴液を塩化ナトリウムの飽和水浴液の硲
加によ！７ｐＨ８にアルカリ性にする。ｇＥ、成した沈
殿？ジクロロメタンに弗俗解する。有機相會無水硯酸す
）　ＩＪウム上で乾燥させ、沼媒を減圧１に蒸発さゼる
。残留物？シリカ上でクロマトグラフィ処理する〔溶出
液：　９５　：　４．５　：　０．５　（容量／容に／
容量）ジクロロメクンーメタノールーアンモニア）。収
率：理論量の５２％；一点＝１４５〜１４８℃（酢酸エ
チルから′ｐ＋結晶後）０ 元素分析：　（４３Ｈ１，Ｎ２Ｏ２について（％）：計
算値：Ｃ６７，８３Ｈ６，０９Ｎ１２．１７実測値：　
　６７．６Ｂ　　　６．１１　　１２．１０このように
して得られた化合＊ｒｚラセミ体混体物合物である。こ
のラセミ体は次の方法により七の元学活性異性体に分離
する。
イソプロピルアルコール６６−に済解したｄ−酒石酸２
．４７　Ｅｌ　（ｏ、０１６５モル）をイソプロピルア
ルコール２６３μ中のラセミ体形４−［１−（４Ｈ−１
，３−ベンゾジオキシン−８−イル）エチルツー１Ｈ−
イミダゾール７．５７．９　（０，０３２９モル）の熱
い溶液中に加える。フレーク状沈殿が分離する。この懸
濁液上室温で１６時間撹拌し、次いで液相ｔデカンテー
ションにより分離する。
得られた残留’＊ｖ沸とうイソプロざシアシフール３０
０祷中に取す人ｎる；子苗性物質が晶出する。
混合物’に４５℃に冷却させ、次いでこの幌度で４時間
撹拌する。次いで熱いうちに（４５°Ｃ）は過する。結
晶塩（半酒石酸塩）　３．２１　ｇが得られる。
融点：１６４℃。〔α］Ｄ　−＋４０．８（Ｃ−１、メ
タノール）。
この結晶全分離して生成する濾液を後記するｂ）に記載
のように処理する。
ａ）上記で得られた結晶を先ずイソプロピルアルコール
から２回再結晶させる。一点：１７８℃。
〔α〕ゎ　−＋　５３．３　（ｃ　−１、メタノール）
。
この塩１ｇｋ次いで水３３ｗＬｔに１１１１解し、溶液
を水酸化す）　ＩＪウムの１Ｎ水溶液の添加により−９
．５にアルカリ性にする。沈殿が生成する。この沈殿ｋ
　ｄｌ取し、酢酸エチル１ａから再結晶させる。
右旋性異性体ｄ−４−（１−（４Ｈ−１，３−ペンツジ
オキシン−８−イル）エチル）−１＊−イミダゾール０
．４５７　ｇが得られる。融点：１１３．７°Ｏ，Ｃα
）、−＋６９．８（ｃ−１、メタノール）。
元素分析：　Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０２について（％）：計
算値：Ｃ６７，８３Ｈ６，０９Ｎ１２．１７実測値：　
　６７．８８　　６．０６　　１２．１３ｂ）濾液を減
圧下に蒸発之セて、イソプロピルアルコールを除去する
。得られた残留物を水に俗解し、溶ｆ＆’を水酸化ナト
リウムの１Ｎ水溶液の添加によりｐ８９．５　Ｋアルカ
リ性にする。沈殿する遊離塩基を濾別し、次いで半当量
のｔ−酒石酸でイソプロぎルアルコール中において処理
する。沈殿して得られ友塩１６１取し、イソゾロビルア
ルコールから再結晶させる。一点：１７８℃。〔α〕。
−−５１，５７（Ｃ−１、メタノール）。
この塩で次いで水に浴解し、浴液全水酸化ナトリウムの
１Ｎ水沼液の添加により　ｐ８９．５にアルカリ性にす
る。生成する沈殿七唾別し、酢酸エチルから二回再結晶
させる。左旋性異性体ｔ−４−ＣＩ−（４Ｈ−１，３−
ベンゾジオキシン−８−イル）エチルツー１Ｈ−イミダ
ゾール０．２９６　ｇが得られる。一点：　１１４．４
℃。〔α〕。＝−７２，６（（！　−１、メタノール）
。
元素分析：　Ｃｘ５Ｈｘ４Ｎ２０ｚについて（φ）：計
算値：Ｃ６７，８３Ｈ６，０９Ｎ１２．１７災測値：　
　６７．７８　　６．１０　　１２−２４６．４Ｃ（６
−メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル
）メチル〕−１Ｈ−イミダプール塩酸塩 この化合物は同一の方法で製造される。融点：１７５−
１８３°Ｃ（分解）。
元素分析：　Ｃ１３Ｈ１，Ｎ２Ｏ２，ＨＣＩについて（
チ）：計算値：Ｃ５８，５８Ｈ５，６３Ｎ１０．５１実
測値：　　５６．４７　　５．６３　　　９．９３例　
　５ 式ｌおよび式Ｉｌｌで示される４−（１−（２，２−ジ
メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６（または
８）−イルコアルキル）−ＩＨ−イミダゾール〔式中Ｚ
ｌ　＋　Ｚ２　＝　−Ｃ（ＣＨ３）２−　］の装造 １、　４−１：（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキシン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ
ール α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキ
シン−６−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル３．４　、＠　（０，０１３モル）（この化合物は例
６．４．で製造されている）ｔメタノール中で８０°Ｃ
においてカーボン上１０チバラジウムの存在で、２．８
バールの水素圧下に５時間水素添加分解する。触媒を次
いで濾別し、溶媒を減圧下に除去する。得られ几残留物
ｔシリカ上でクロマトグラフィ処理する〔浴出欲：９０
：１０（容量／ＩＨｔ）ジクロロメタン−メタノール〕
。４−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−ペンデジ
オキフン−６−イルンメテル）−１Ｈ−イミダゾール６
ｇが得られる。収率：理論量の９４％；融点：１５０−
１７０℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：デルタ１．４５（６Ｈ，ｓ。
ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ３、）、　　３−７８　（２Ｈ，８，
ＣＨ２）、４．７７（２Ｈ１’ｖ　　”Ｈ２）　ｚ　６
．５−７．７（５Ｈ，ｍ。
ＡｒＨ＋ＩｍＨ）　。
２、ａ、４−Ｃ（２，２−ジメチ／Ｉ／　−４Ｈ−１＊
　３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル〕−１Ｈ−
イミダゾール α−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキ
シン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル塩酸塩９４．１３　、！ｉｉ　（、０，３１７モル）
（この化合物は例３．１．　ｔたは６．５．で製造され
ている）全無水液体アンモニア１ノ中に導入する。反応
剤の溶解をテトラヒＶロフラン１１の添加により完了さ
せる。ナトリウム１４．６　ｇ（０，６３４モル）全次
いで少しづつ加える。ナトリウムが見えなくなった後の
５分に、塩化アンモニウム６４ｇを加え、反応混合物？
次い’？３０分間撹拌する。次いでトルエン中のメタノ
ール１０嗟浴液１．５６１ｔｌ−加える。アンモニウム
次いで水浴上で蒸発させ、水７８０祷を加え、有機相全
分離する。水性相はトルエン５００成で二回抽邑するＣ
有機相全果め、水１１で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸留する。得られた
残留ｖｌケ沸とうアセトンから朽結晶をセる。このよう
にして、４−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキシン−８−イル）メチルツー１Ｈ−イミダプ
ール５　’７．８　ｇが得られる。融点：１６０〜１７
０’ｃ；収率：理論量の７４．６係。
元素分析：　Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０２について（％〕：計
算値：Ｃ６８，８５Ｈ６，５６Ｎ１１．４８実測値：　
　６９．１５　　６．７０　　１１．５３２、ｂ 同一化合物が原料化合物としてα−（６−クロロ−２，
２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−
イル）　−１−）　ＩＪフェニルメチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−メタノールｏ、ｓ　ｇ（０，００１５モル
）（この化合物は例１．Ｃ，３゜で製造されている）お
よびナトリウム０．２４５９（０，０１０６モル〕を使
用し、例６．５．に記載の方法により製造される。トル
エン相の蒸発後に得られ九残留物をシリカ（１０μｆｆ
１）１５０．ＳＦ上でクロマトグラフィ処理する〔溶出
液：９５：５（容ｉ／容ｉｔ）酢酸エチル−メタノール
〕。上記２．１！Ｌ、で得られた化合物と同一の生成物
１２６■が得られる。
次の化合物が上記２．ａ、に記載の方法により製造され
る。
３．４−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベンゾ
ジオキシン−８−イル）メチル〕−１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール この化合物は原料化合物として、α−（２，２−ジメチ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）−１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩
（この化合物は例１．ｃ、　１２゜において製造されて
いる）音用いてｉ造する。得られた残留物はシリカ上の
クロマトグラフィによジ鞘製する〔沼田液：９８：２（
容量／容量）ジクロロメタン−メタノール〕。収率：理
論鈑の６７％；８点：６７〜７２°Ｃ（ジイソプロピル
エーテル−ベンゼンから再結晶後）。
元素分析：Ｃ工５Ｈ１８Ｎ２０２について（％）：計算
値：ｃ６９．７４　　ｕ７．０２　　Ｎ１０．８４実測
値：　　６９．９３　　７．５４　　１０．７８４．４
−（（２，２−ジメチル−４Ｈ−１１３−ベンゾジオキ
シン−８−イル）メチル〕−１−メチルー１Ｈ−イミダ
ゾール この化合物は例３．２．で製造された相当する○−メチ
ル化会物の塩酸塩とアルコール誘導体との混合物９．６
８　、Ｍから製造する。生成物はシリカ上のクロマトグ
ラフィにより精製する〔沼田液：９０　：　１０　（容
Ｒ／容量ンジクロロメタンーメタノール）。所望の生成
物４ｇが得られる。融点：１７２〜１７８℃（ジクロロ
メタンから再結晶後）。
元素分析：　Ｃｘ５Ｈ１ｓＮｚＯｚについて（チ）：計
算値：ｃ６９．７４　　Ｈ７，０２Ｎ１０．８４実測値
：　　６７．５５　　６．９Ｂ　　　１０．３８５．４
−Ｃ（２，２，６１リメチル−４Ｈ−１。
６−ペンゾジオキシンー８−イル）メチル〕−１）Ｉ−
イミダゾール この化合物は例６．６．で製造された相当するＯ−メチ
ル誘導体を含有する混合物２．６ｇから製造する。所望
の生成物０．９　ｇが単離される。融点＝１５２〜１５
５°Ｃ（酢酸エチルから再結晶後）。
元素分析：Ｃ工５Ｈ１ＢＮ２０２について（チ）：計算
値：Ｃ６９，７４Ｈ７，０２Ｎ１０．８４実測値：　　
６９．８２　　７．０４　　１０．６４６．４−（１−
（２，２−ジメチル−４Ｈ−１。
３−ペンツジオキシン−８−イル）エテル〕−ＩＨ−イ
ミダゾール この化合物はα−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６−
ペンゾジオキシンー８−イル）−α−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−メタノール塩酸塩（この化合物は例３
．９．で製造されている）から製造する。トルエンの蒸
発後に得られた残留物はジイソプロピルエーテル中で６
０℃において結晶化する。収率：理論値の６０チ；融点
：１１８および１３０℃。
元素分析：　Ｃｘ５ＨｘａｔＪｚＯｚについて（％）：
計算値５ｃ６９−７６　　Ｈ６−９７Ｎ１０．８５実測
値：　　６９．６４　　６．９５　　１０．７２７．４
−（１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１。
ろ−ベンゾジオキシン−８−イル）ペンチル〕−ＩＨ−
イミダゾール この化合＠にα−ｎ−ブチル−α−（２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノール（この化合物１例６６
８．で製造されている）の還元によジ製造する。収率：
理篩量の２６．６チ；融点：１０８〜１１２°Ｃ（シク
ロヘキブンから再結晶後）。
元素分析：Ｃ工。Ｈ２４Ｎ２０２について（チ）：計算
値：ｃ７２．ＯＨ８，ＯＮ９．３３実測値：　　７２．
０８　８．１５　　９．３２例　　６ 式ｌで示される３−（１−（ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）アルキル〕−２（または６）−ヒドロキシベンゼ
ンメタノール化合物（式中チルツー２−ヒドロキシベン
ゼンメタノール４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，
３−ベンゾジオキシン−８−イル）、メチル］−１Ｈ−
イミダゾール８２．８３９　（０，３３９モル）（この
化合物は例５．２．で製造されている）？水１６４５祷
に懸濁しくｐｉ−１７，９）、次いで塩酸１Ｎ水沼液３
４９ｍ’ａ＝８０分間にわたり６加することにより溶解
する。この添加が完了した時点で、浴数のＰＨは２．５
である。反応混合物を次いで油浴上で１２０′Ｃにおい
て１時間加熱する。浴数？次いで冷却させ、Ｎｏｒｉｔ
　５　、ｌｉｔで処理し、欠いてＨｙｆｌｏ　−ｃｅｌ
上で濾過する。溶液を引続いて、水酸化ナトリウムの１
Ｎ水浴液２４２．５−の添加によりアルカリ性にする。
得られた沈殿全濾取し、水で洗浄し、次いで乾燥させる
。この沈殿？次いで酢酸エチル３．３１中に１ｑｏｒｉ
ｔおよび硫酸ナトリウム数ｇの存在の１で溶解させる。
混合物全榴過し、４００罰の容積に濃縮し、次いで結晶
化させる。６−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール５５．６７
　！！が得られる。収率：理論量の８０．４チ；融点：
１５２〜１５５°Ｃ０ 元素分析：Ｃ工、Ｈ工２Ｎ２０□について（チ）：計算
値：Ｃ６４，６９Ｈ５，９２Ｎ１３．７２実抑ｊ値：　
　６５．０５　　５．６９　　１３．７２上記方法によ
り、下記の化合物′に製造する：２．３−Ｃ（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−ヒ
ドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，６
−ペンゾジオキシンー８−イル）メチル〕−１−メチル
ー１Ｈ−イミダゾール７ｇ（この化合物は例５．６．で
製造されている）から製造する。
所望の生成物５．６ｇが得られる。収率：理論量の７６
チ；融点：１３９〜１４４°Ｃ（アセトニトリルから再
結晶後）。
元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１４Ｎ２０２について（％）：計
算値：Ｃ６６，０３Ｈ６，４６Ｎ１２．８３実測値：　
　６５．８１　　６．６５　　１２．５５３．３−１ｍ
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−Ｃ（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３
−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル〕−５−メチル
ー１Ｈ−イミダゾール４ｇ（この化合物は例５．４　　
で！Ｂ造されている）から製造する。
所望の生成物２．７ｇが得られる。収率：理論量の８０
％；融点＝１２６〜１３０’Ｃ（アセトニトリルから再
結晶）。
元素分析：Ｃ１□Ｈ１４Ｎ２０２について（％）：計算
値：Ｃ６６，０３Ｈ６，４６Ｎ１２．８３実測値：　　
６６．２５　　６．４４　　１２．７（５４，３−（（
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロ
キシ−５−メチルベンゼンメタノール この化合物は４−［（２，２，６−ドリメチルー４Ｈ−
１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル〕−１Ｈ
−イミダゾール３ｇ（この化合物はＨ１１５，５で製造
されている）から製造する。所望の生成物２．４ｇが得
られる。収率：理論量の９５％；融点：１７０〜１７５
°Ｃ（分解）。
元素分析：　Ｃｘ２Ｈ１４ＮｚＯ２について（％）：計
算値：Ｃ６６，０３Ｈ６，４６Ｎ１２．８３笑測値：　
　６６．０２　　６．５６　　１２．７３５、　３−　
ＣＩ　−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］
−２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合？！ｌは４−［１−（２，２−ジメチル−４Ｈ
−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）エチルクー１
Ｈ−イミダゾール（この化合物は例５゜６、で製造され
１いる）の加水分解により製造する。
収率：理論量の６０チ；融点＝１６５〜１６６°００元
素分析：　Ｃｘ２Ｈ１４ＮｚＯ２について（％）：計算
値：Ｃ６６，０３Ｈ６，４６Ｎ１２．８３実測値：　　
６５．９７　　６．４４　　１２．８０６、　３−　（
１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル〕−
２−ヒドロキシベンゼンメタノール この化合物は４−（１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１
，３−ベンゾジオキシン−８−イル）ペンチルツー１Ｈ
−イミダ・ｌ−ル（この化合物は例５．７．で製造され
ている）の加水分解により製造される。収率：理論量の
９４％；融点：９６°Ｃ０元累分析元素Ｃ１５ＨｚｏＮ
２０２について（％）：計算値：Ｃ６９−２３Ｈ４７，
６９ＮＩＱ、７７実測値：　　６９．３０　　７．７０
　　１０．８１７．３−Ｃ（ＩＩ（−イミダゾール−４
−イル）メチルツー６−ヒトロキシベンゼンメタノール
この化合物は４−　Ｃ（２、２−ジメチル−４Ｈ−１，
６−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル〕−ＩＨ−イ
ミダゾール４ｇ（この化合物は例５．１で製造されてい
る）から製造する。所望の生成物１．６ｇが得られる。
収率：理論量の４８％：融点：１４９〜１５５’Ｃ（分
解）。
元素分析：Ｃ工ＩＨ工２Ｎ２０２について（チ）：計算
値：Ｃ６４，７０Ｈ５，８８Ｎ１３．７２実測値：　　
６５．１１　　６．１１　　１３．４５例　　７ 式ｌｖで示される原料化合物アルキル３−１ｍ（ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチルツー２−ヒドロキシベ
ンゾエートの製造 エチル３−（（ＩＨ−イミダを戸−ルー４−イル）メチ
ルツー２−ヒドロキシベンゾエートａ、　エテル３−（
（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−オキ
ソ−シクロヘキサンカルボキシレート 無水エタノール２ノ中にナトリウム５８．２　！ｊ（２
，５３モル）全アルゴン雰囲気下に溶解することにより
ナトリウムエトキシドの′＃ｉ’ｅ装造する。
この浴液？！−１０°Ｃに冷却し、次いでエテル２−オ
キソ−シクロヘキサンカルボキシレート１９５．５ｇ（
１，１５モル）を激しく撹拌しなから早速く加える。ナ
トリウム塩全沈殿させ、混合物ｅ　２０　’Ｃで１時間
撹拌し、次いで一１０°Ｃに冷却する。無水エタノール
１１に浴解しｆｃ４−クロロメチル−１Ｈ−イミダプー
ル塩酸塩１９３．５ｇ（１，２６モル）′にそこに滴下
して加える。反応混合ｖ！Ｊを一１０℃で１時間保持し
、次いで室温に戻るままにおき、この温度で撹拌しなが
ら２０時間保持する。溶媒２１”ｋ大気圧で留去し、無
水エタノール１．２ノ中にナトリウム７９．３５．９　
（３，４５七ル）を溶解することにより生成されたナト
リウムエトキシドの溶液に３０〜４０℃で七〇に加える
。反応混合物の温度が１００〜１０５°ＣＫ達する１で
溶媒の蒸留金続ける。次いで蒸憾を止め、反応混合物を
１０時間加熱還流させる。仄いで室温に冷却し、無水エ
タノール２００ｍＡｋそこに加える。
混合物を次いで一１０’Ｃに冷却し、塩歌の９．９Ｎメ
タノール溶液４００成をそこに滴下して加える。
温度を１０℃に上昇でせる。生成された塩化ナトリウム
ケ遠心分離により除去する。浴媒ｔｅ、圧下に蒸発させ
た後に、褐色油状物１８０ｇが得られる。遠心分離によ
り得られた塩化ナトリウムの遠心分離沈着物はジクロル
メタン１ノで二回洗浄する。この溶媒を次いで減圧下に
分離し、このようにして油状物がさらに６０ｇ得られる
。油状物はシリカ上のクロマトグラフィにより精２１！
８１する〔カラム直径８Ｑ　ｍｕ　ニジリカＭｅｒｃｋ
ＴＬＣ６０Ｈ１５μ那；浴出液：　９３　：　６．５　
：　０．３　（容量／容量／容諏）ジクロロメタン−エ
タノール−アンモニア）。
最終的に、エチル３−Ｃ（ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−オキソーシクロヘキサンカルボキシ
レ−）１３８ｇが油状物の形で得られる。この生成物は
りつくり固化する（ジアステレオマーの混曾ｒ＄Ａ）。
収不：理１量の４８チ。
原料化合物として使用されたエテル２−オキソ−シクロ
ヘキサンカルざキシレートｉ　Ｉ（、Ｒ，５ＮＹＤＥＲ
等によジ開示された方法〔○ｒｇａｎｉｃ　３ｙｎｔｈ
ｅｓｅｓ。
（：Ｏｌｌ、紀■巻、（１９４３年）、５６１〜５６４
頁〕により製造される。
原料化合物として使用された４−クロロメチル−ＩＨ−
イミダゾール塩酸塩はＲ，Ａ、ＴＵＲＮＥＲ等により開
示された方法（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、　、　
　７１（１９４９年）、２８０１〜２８０６頁〕により
製造される。
ｂ、エチル３−（（１１（−イミダゾール−４−イル）
メチル’３−２−ヒＦロキシペンゾエート氷酢酸４００
祷に溶解された臭素１７６１（５６，５成；１．１モル
）を１７〜２０’Ｃで、アルゴン雰囲気下に、氷酢酸１
．５ノ中のエチル６−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕メチル〕−２−オキソ−シクロヘキサンカルボキシ
レート３７．５　、！７　（０，５５モル）會含万する
浴故に６０分以内に滴下して加える。反応混合物を次い
で４時間加熱還流さ一亡る。赤色沼叡は次第に暗色化す
る。
混合物を２０℃に冷却し、減圧下に蒸留する。残留物全
５０１酢酸水浴故１．２１中に取り入ｎる。
次いで、刃先量のアニオン交換４ｄｉ　ｌ］、ｙ　（Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔ、ｅＩＲ４５アセデート）、カーボン上
１０チパラジウム２５ｇおよびカーボン上１０チロジウ
ム２５ｇを加え、次いで水素添加分解’に３．５バール
の水素圧下に１５０分間行なう。反応混合物￥ｉ？Ｃｅ
１１ｔθ上で―過し、ｓ′ｇケ減圧下に蒸発させる。得
られた油状物を氷−水混合物１１に鹸解し、俗液全２Ｎ
水酸化す）　ＩＪウム水溶液の添加により８の１日に調
整し、次いで酢酸エチル４００ｍＡで五目、迅速に抽出
する。有機相全集め、嵩水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、飽過し、次いで減圧］に蒸発させる。残留物をシリ
カ上のクロマトグラフィにより精製する〔溶出？（Ｋ　
：　９３．５　：　６．０　：　（１，５（容量／容量
／容量）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア）。
エテル３−（（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
］−２−ヒドロキシベンゾニー　）　７５．９　’、９
が油状物の形で得られる。この生成物はゆつくｖ結晶化
する。収厖：理論撞の５５％；融点：１６３℃。
元素分析二〇１３Ｈ１４Ｎ２０３　Ｋ　’：）　イテ（
％）：計算値：Ｃ６３，４１Ｈ５，６９Ｎ１１．３８実
測値：　　６３．７２　　５．８０　　１１．３２例　
　８ 式ｌで示される３−Ｃ（ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル］−２−ヒドロキシベンゼンｙ’夕）−ル化合
物（式中Ｙｌ　−ｏｚ２、Ｙ２　＝　ｚ、　−Ｚ２！　
Ｒ，＝ａ　Ｈ）の製造 ３−Ｃ（ＩＨ−イミダプール−４−イル）メチル〕−２
−ヒドロキシベンゼンメタノール 水素化リチウムアルミニウム２２．８１　（０，６モル
）をアルゴン雰囲気下に、蒸水テトラヒドロフラン４ノ
中のエチル３−［（ＩＨ−イミｌ”Ｖ’−ルー４−イル
）メチル］−２−ヒＶロキシベンゾエー）　７３．９９
　（０，３モル）（この化合物は例７で製造されている
）の浴液に少しづつ加える。結膜は次第に上昇する。添
加が完了したならば、混合物全６時間加熱還流させる。
次いで、１０′Ｃに冷却し、次いで酢酸エチル２００＋
ＩＬｔｈ滴下して加える。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、得らオＬ７’Ｃ残留物を氷水混合物１１中に取り入
れる。この懸濁液？濃塩酸の添加によりｐ）１７．５に
調整テる。酢酸エチル７００ｍｔ’を七こに加え、次い
で６０分間激しく撹拌し、次いで薊過する。位液をデカ
ンテーションにより分離し、水性相を酢酸エテル５００
―で３回抽出する。有機相を集め、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥袋せ、濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。
結晶化する油状物６１ｇが得られる。
′ｄ！過ケーキ全酢酸エチルで注意して洗浄する。ケー
キ勿酢酸エチル１．５１中に取り入れ、仄いて６時間、
還流下に抽出する。次いで諺過し、溶剤を減圧下に蒸発
させた後に、油状物７ｇが得られる。
この生成物はシリカ上のクロマトグラフィにより〔溶出
液：９１．５：８：０．５（容量／容且／容量）ジクロ
ロメタン−エタノール−アンモニア〕、次いで酢酸エチ
ルからの再結晶によＶ精製する。６−［（ＩＨ−イミダ
・ｌ−ルー４−イル）メチル］−２−ヒドロキシベンゼ
ンメタノール３３．８．９が得られる。この生成物は例
６．１．で得られた化合物と同一である。牧羊：理論量
の５５係。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ
    独立して、水素原子を表わすかまたは炭素原子１〜４個
    を有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿４は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４個
    を有するアルキル基あるいは炭素原子１〜４個を有する
    アルコキシ基を表わし、 記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素原子を表わし、そ
    して他方はＯＺ＿２基を表わし、そして Ｚ＿１およびＺ＿２はそれぞれ独立して、両方ともに水
    素原子あるいは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
    表わし、あるいはＺ＿１とＺ＿２とは一緒になって、−
    ＣＨ＿２−または−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−基を表わす〕
    で示され、その光学活性異性体およびラセミ体混合物を
    包含する置換１Ｈ−イミダゾール化合物あるいはその非
    毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩。
  2. （２）式 I において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４および
    Ｒ＿５がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ＿３が水素原子
    を表わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル
    基を表わし、そしてＺ＿１およびＺ＿２がそれぞれ独立
    して、水素原子を表わすか、あるいはＺ＿１とＺ＿２と
    が一緒になって−ＣＨ＿２−または−Ｃ（ＣＨ＿３）＿
    ２−基を表わす相当する化合物またはその非毒性の医薬
    的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  3. （３）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
    〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその非毒
    性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  4. （４）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
    〕−６−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその非毒
    性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エ
    チル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはその
    非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. （６）３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペ
    ンチル〕−２−ヒドロキシベンゼンメタノールまたはそ
    の非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. （７）４−〔（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−
    イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性
    の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  8. （８）４−〔１−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−
    ８−イル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたはその非
    毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  9. （９）４−〔（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベン
    ゾジオキシン−８−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾー
    ルまたはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付加塩で
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. （１０）４−〔１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３
    −ベンゾジオキシン−８−イル）メチル〕−１Ｈ−イミ
    ダゾールまたはその非毒性の医薬的に許容されうる酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. （１１）４−〔１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３
    −ベンゾジオキシン−８−イル）ペンチル〕−１Ｈ−イ
    ミダゾールまたはその非毒性の医薬的に許容されうる酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  12. （１２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ
    独立して、水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を表わし、Ｚ＿４は水素原子を表
    わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基あ
    るいは炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基を表わし
    、記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素原子を表わし、
    そして他方はＯＺ＿２基を表わし、そしてＺ＿１および
    Ｚ＿２はそれぞれ独立して、炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基を表わすか、またはＺ＿１とＺ＿２とは一緒
    になって、−ＣＨ＿２−または−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−
    基を表わす〕 で示され、その光学活性異性体およびラセミ体混合物を
    包含する置換１Ｈ−イミダゾール化合物の製造方法であ
    って、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５は前記の意味を有し
    、Ｒ＿６は水素原子であるかまたは炭素原子１〜４個を
    有するアルキル基であり、Ｒ＿７は前記のＲ＿２と同じ
    意味を有するか、または還元により容易に分離できる基
    であり、Ｒ＿８は前記のＲ＿４と同じ意味を有するか、
    または塩素原子であり、記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方
    は水素原子を表わし、そして他方はＯＺ＿２基を表わし
    、そしてＺ＿１およびＺ＿２は前記の意味を有する） で示されるイミダゾール化合物を還元することを含む製
    造方法。
  13. （１３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ
    独立して、水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿４は水素原子を表
    わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基あ
    るいは炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基を表わし
    、記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素原子を表わし、
    そして他方はＯＺ＿２基を表わし、そしてＺ＿１および
    Ｚ＿２はそれぞれ水素原子を表わす〕で示され、その光
    学異性体およびラセミ体混合物を包含する置換１Ｈ−イ
    ミダゾール化合物の製造方法であって、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    前記の意味を有し、記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水
    素原子を表わし、そして他方はＯＺ＿２基を表わし、そ
    してＺ＿１およびＺ＿２は一緒になって−Ｃ（ＣＨ＿３
    ）＿２−基を表わす）で示される４−｛〔２，２−ジメ
    チル−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６（または８
    ）−イル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾールを水性酸媒質
    中で加水分解することを含む製造方法。
  14. （１４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して
    、水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４個を有す
    るアルキル基を表わし、Ｒ＿４は水素原子を表わすか、
    または炭素原子１〜４個を有するアルキル基あるいは炭
    素原子１〜４個を有するアルコキシ基を表わし、Ｙ＿１
    はＯＺ＿２基であり、そしてＹ＿２、Ｚ＿１、Ｚ＿２お
    よびＲ＿５は水素原子を表わす〕で示され、その光学活
    性異性体およびラセミ体混合物を包含する置換１Ｈ−イ
    ミダゾール化合物の製造方法であって、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の意
    味を有し、そしてＲ＿９は炭素原子１〜４個を有するア
    ルキル基である） で示されるアルキル３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）メチル〕−２−ヒドロキシベンゾエートを還元す
    ることを含む製造方法。
  15. （１５）治療的有効量の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ
    独立して、水素原子を表わすか、または炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を表わし、Ｒ＿４は水素原子を表
    わすか、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基あ
    るいは炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基を表わし
    、記号Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素原子を表わし、
    そして他方はＯＺ＿２基を表わし、そしてＺ＿１および
    Ｚ＿２はそれぞれ独立して、両方ともに水素原子または
    炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わすか、ある
    いはＺ＿１とＺ＿２とは一緒になって、−ＣＨ＿２−ま
    たは−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−基を表わす〕で示され、そ
    の光学活性異性体およびラセミ体混合物を包含する置換
    １Ｈ−イミダゾール化合物またはその非毒性の医薬的に
    許容されうる酸付加塩および医薬的に許容されうる固体
    または液体稀釈剤あるいは担体を含有する医薬組成物。
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