NO169960B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter Download PDFInfo
- Publication number
- NO169960B NO169960B NO874572A NO874572A NO169960B NO 169960 B NO169960 B NO 169960B NO 874572 A NO874572 A NO 874572A NO 874572 A NO874572 A NO 874572A NO 169960 B NO169960 B NO 169960B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- imidazole
- benzodioxin
- methanol
- imidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims description 16
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- -1 imidazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 11
- PGVXBSSEVQUMQM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-(1h-imidazol-5-ylmethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC=CC(CC=2NC=NC=2)=C1O PGVXBSSEVQUMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- KTSRARHGUNNUMM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-(1h-imidazol-5-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(CC=2NC=NC=2)=C1 KTSRARHGUNNUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BINNIVNYZGLJMD-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(CO)=C(O)C=1C(C)C1=CNC=N1 BINNIVNYZGLJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MMRYYLAXJRZBFI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[1-(1h-imidazol-5-yl)pentyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(CO)=C(O)C=1C(CCCC)C1=CN=CN1 MMRYYLAXJRZBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQYLLBSWWRWWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEAVQAGKMZDQPL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C)(C)OCC2=C1 WEAVQAGKMZDQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- AUWMCRRSAJFWBB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C=12OC(C)(C)OCC2=CC(Cl)=CC=1C(O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUWMCRRSAJFWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Br ZIYRDJLAJYTELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- AERLTEMPKSJYLV-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2COCOC=2C=1C(O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AERLTEMPKSJYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound C1=NC(C(=O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXHBDLBUHRTUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHENMMNANRJKPC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)pentan-1-one Chemical compound C1=NC(C(=O)CCCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BHENMMNANRJKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAEKMZAJXCJDRD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethoxy-4-(1-methoxyethyl)benzene Chemical compound COC(C)C1=CC=C(OC)C(Br)=C1OC PAEKMZAJXCJDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPEAALQLTYRZAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethoxy-4-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C(Br)=C1OC RPEAALQLTYRZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUZZUQMQEKBGLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2,6-trimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C=12OC(C)(C)OCC2=CC(C)=CC=1CC1=CN=CN1 JUZZUQMQEKBGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHUUOTBYUCJRSN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound O1COCC2=CC(Cl)=CC(Br)=C21 IHUUOTBYUCJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- JTWDGUCQGGXZOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CC=2N=CNC=2)=C1O JTWDGUCQGGXZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- HGTPDLWBOCVFGC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=NC(C(O)CCCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGTPDLWBOCVFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYRJUCFHDWSTLE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(O)(C)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DYRJUCFHDWSTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VENJCSPXSQGEMP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-6-(methoxymethyl)phenol Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C(Br)=C1O VENJCSPXSQGEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJSOQSKMGPNHPK-UHFFFAOYSA-N 5-(4h-1,3-benzodioxin-6-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=C2OCOCC2=CC=1CC1=CNC=N1 PJSOQSKMGPNHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFGCVOZZRFLBFW-UHFFFAOYSA-N 5-(4h-1,3-benzodioxin-8-ylmethyl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2COCOC=2C=1CC1=CN=CN1 BFGCVOZZRFLBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CN=CN1 FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPAVXPXHCIPTJW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1CC1=CNC=N1 ZPAVXPXHCIPTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAMUJQFYUNRQFB-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(C)C1=CN=CN1 XAMUJQFYUNRQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDGBIIWNEFMNFG-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(CCCC)C1=CN=CN1 VDGBIIWNEFMNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFGWVOWFCKDMGR-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4h-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=2COCOC=2C=1C(C)C1=CN=CN1 LFGWVOWFCKDMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYWOERDCOZKMQW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-tritylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYWOERDCOZKMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGJVSIQVFQXHFL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound O1COCC2=CC(Br)=CC=C21 PGJVSIQVFQXHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- NNAFFZPDGFKEFW-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;ethanol Chemical compound N.CCO.ClCCl NNAFFZPDGFKEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DYPWHTXFTDCLDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)CCCC1CC1=CNC=N1 DYPWHTXFTDCLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- POOJAURTWANDQB-UHFFFAOYSA-N (2,2,6-trimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C=1C(C)=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POOJAURTWANDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSXRIQSYLFXEKU-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-(1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)C1=CN=CN1 SSXRIQSYLFXEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFSWAEWNLYXOCO-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-methylimidazol-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=NC(C(O)C=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=CC=2)=C1 FFSWAEWNLYXOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNSSZFNDKQDWBZ-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound C=12OC(C)(C)OCC2=CC=CC=1C(O)C1=CN=CN1 YNSSZFNDKQDWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXWQQPZVSXUKIX-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1h-imidazol-5-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12OC(C)(C)OCC2=CC=CC=1C(O)C1=CN=CN1 IXWQQPZVSXUKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CVSNQZVXFMLQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUMBNRYBRSDBH-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC(C(O)C=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=C(Cl)C=2)=C1 ZEUMBNRYBRSDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTIRSGZUZFCTBZ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-tritylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2COCOC=2C=1C(=O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTIRSGZUZFCTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C1=NC(C(O)C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMCBMIZVYBLKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSOIDUBHIGDIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-(1h-imidazol-5-yl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(O)(C)C1=CN=CN1 AOSOIDUBHIGDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQYIRJYGXJQPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-(1h-imidazol-5-yl)pentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(O)(CCCC)C1=CN=CN1 LAQYIRJYGXJQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWXCEBORUOQVCS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-(1-tritylimidazol-4-yl)pentan-1-ol Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(O)(CCCC)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWXCEBORUOQVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKBJFWOGWUHRDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-(1-tritylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2COCOC=2C=1C(O)(C)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DKBJFWOGWUHRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC(C=O)=C1 CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPBGDOKCKFPQK-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC(CO)=C(O)C(CC=2NC=NC=2)=C1 CEPBGDOKCKFPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDLXEBXCZHRMAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-6-(1-methoxyethyl)phenol Chemical compound COC(C)C1=CC=C(OC)C(Br)=C1O RDLXEBXCZHRMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVRSNICKUNKOQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-6-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1O RVRSNICKUNKOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQBMRHIBQHHDAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(1-hydroxyethyl)-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)O)C(O)=C1Br RQBMRHIBQHHDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZFXOEGJQLAANV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C(O)=C1Br PZFXOEGJQLAANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMJZDKIYVISXBW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(CC=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=CC=2)=C1 PMJZDKIYVISXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVBBAXQBXFKTMO-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxin-6-yl-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2OCOCC2=CC=1C(O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NVBBAXQBXFKTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSOJMFJZZGOALN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C=12OC(C)(C)OCC2=CC=CC=1CC1=CN=CN1 GSOJMFJZZGOALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOAYNEVLDZMYAG-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12OCOCC2=CC(C)=CC=1CC1=CN=CN1 GOAYNEVLDZMYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJIANZDZFOGHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(C)C1=CC=C(OC)C(CC=2NC=NC=2)=C1OC RKJIANZDZFOGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWDQCJFPDXIUOH-UHFFFAOYSA-N 5-[methoxy-(2,2,6-trimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C(C)=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(OC)C1=CNC=N1 KWDQCJFPDXIUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HREUGOAZLRNTEM-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-imidazole Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CN=CN1 HREUGOAZLRNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NAVAXDKFVNJBJK-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]-(1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound COC(C)C1=CC=C(OC)C(C(O)C=2NC=NC=2)=C1OC NAVAXDKFVNJBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMZKMSOWGYCHV-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethoxy-3-(methoxymethyl)phenyl]-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C(C(O)C=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC ZPMZKMSOWGYCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDMRYMOPNBJEMN-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethoxy-3-(methoxymethyl)phenyl]-(1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C(C(O)C=2NC=NC=2)=C1OC VDMRYMOPNBJEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical class OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJIUVHGZWUKOF-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=NC(C(O)C=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=CC=2)=C1C DGJIUVHGZWUKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLJCHJEMVMADU-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(1-tritylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C=12OC(C)(C)OCC2=CC(Cl)=CC=1C(=O)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NVLJCHJEMVMADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWBJTXJJKPGEM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=C(C(O)C=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=C(Cl)C=2)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DNWBJTXJJKPGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIBMBVKZVFQKH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[(1-methylimidazol-4-yl)methyl]phenol Chemical compound CN1C=NC(CC=2C(=C(CO)C=CC=2)O)=C1 OQIBMBVKZVFQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNJTCCCYICKGP-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]phenol Chemical compound N1C=NC(CC=2C(=C(CO)C=CC=2)O)=C1C ZFNJTCCCYICKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJXZQLMUBJVMW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-methoxymethyl]-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(OC)C=1N=CNC=1C PFJXZQLMUBJVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXUKQZWRDQHPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(CC=2C=3OC(C)(C)OCC=3C=CC=2)=C1C AGXUKQZWRDQHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OCOCC2=C1 TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAWDFOVROWERJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4h-1,3-benzodioxin-8-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=2COCOC=2C=1CC1=CN=CN1 VXAWDFOVROWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical class ClCC1=CN=CN1 HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPICKFFOKWHMKA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-methoxymethyl]-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(OC)C1=CNC=N1 MPICKFFOKWHMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINMHZXNICQKJG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-8-yl)-methoxymethyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2COC(C)(C)OC=2C=1C(OC)C1=CNC=N1 VINMHZXNICQKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGWKXYQBMMXLH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,6-dimethoxy-3-(methoxymethyl)phenyl]methyl]-1h-imidazole Chemical compound COCC1=CC=C(OC)C(CC=2N=CNC=2)=C1OC QSGWKXYQBMMXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLOVFKCCOOPDM-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,6-dimethoxy-3-(methoxymethyl)phenyl]methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC1=CC=C(OC)C(CC=2N=CNC=2)=C1OC SYLOVFKCCOOPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATLTZSRBBGEOBD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,2,6-trimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound O1C(C)(C)OCC2=CC(C)=CC(Br)=C21 ATLTZSRBBGEOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYAMAIMIKKQOD-UHFFFAOYSA-N [2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]-(1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound COC(C)C1=CC=C(OC)C(C(O)C=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LZYAMAIMIKKQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QBVWKXODXGVIQR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(Br)=C1O QBVWKXODXGVIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive, substituerte lH-imidazoler, deres optisk aktive isomerer og racemiske blandinger og de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Europapatent nr. 24.829 beskriver 4-benzyl-lH-imidazoler hvis benzylgruppe inneholder i fenylringen forskjellige substituenter valgt fra hydrogenatomer og klor-, brom-, fluor-, methyl-, ethyl-, methoxy-, amino-, hydroxy- og nitro-grupper. Disse forbindelser har anti-bypertensive, anti-sår, diuretiske, sedative, analgesiske, anti-inflammatoriske og beroligende egenskaper.
Europapatent nr. 58.047 beskriver lignende 4-(fenylalkyl)-lH-imidazoler, men hvori alkylradikalet av fenylalkylgruppen inneholder 1 til 6 carbonatomer, og i de fleste av forbindelsene er imidazolringen ytterligere substituert med et alkylradikal med 1 til 7 carbonatomer, en fenylgruppe eller et substituert eller usubstituert benzylradikal. Disse forbindelser utviser antithrombotiske, antihypertensive, antimikrobielle og antifungale egenskaper.
Europapatent nr. 72.615 beskriver også lignende 4-benzyl-lH-imidazoler, men hvori benzylgruppen er substituert i alfa-stilling med et alkylradikal. Benzylgruppen inneholder i fenylringen forskjellige substituenter valgt fra hydrogen- og halogenatomer, methyl-, ethyl-, hydroxy- og methoxy-grupper, og methylendioxybroen mellom to tilstøtende carbonatomer. De farmakologiske forsøk beskrevet i dette sistnevnte patent, viser at forbindelsene har antihypertensive, antithrombotiske og diuretiske egenskaper. J.M. Savola i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 334,
(1986 ), 423-9 [Chem. Abstr. 106, (1987), 95591n] har studert i rotter den hypotensive og bradycardiale aktivitet av enkelte 4-(fenylalkyl)-lH-imidazoler hvori fenylringen er substituert i 2-, 2,3- eller 2,6-stillinger med methylradikaler. Blant andre effekter er det vist i denne studie at innføring av et hydroxyradikal i alfa-stilling av broen mellom imidazol- og fenylringene alltid reduserer den hypotensive og bradycardiale aktivitet.
En anti-ischemisk aktivitet er imidlertid ikke angitt i noen av de ovenfor angitte publikasjoner.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, substituerte lH-imidazoler med glimrende hjerte-, cerebrale og vev-anti-ischemiske egenskaper. Disse forbindelser kan bl.a. anvendes for forhindring og behandling av sykdommer fremkalt av ischemia generelt. Blant disse sykdommer er angina pectoris et klinisk uttrykk for en akutt myocardial ischemia som er resultatet av en momentan ubalanse mellom det myocardiale oxygenbehov og oxygentilførselen av den koronare sirkulasjon, hvis ulikevekt i meget alvorlige tilfeller kan føre til myocardialt infarkt. Av denne grunn er de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen spesielt anvendbare for behandling av angina pectoris og av myocardialt infarkt. I tillegg er det også funnet at enkelte av de nye forbindelser utviser en ikke usignifikant hypotensiv aktivitet.
De nye forbindelser fremstilt etter analogifrem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen er substituerte lH-imidazoler med den generelle formel:
hvor
hver av Rlr R2, R3 og R5 uavhengig av de øvrige betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer,
R4 er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, ett av symbolene Yx og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et OZ2-radikal, og
Z1 og Z2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, eller Z1 og Z2 sammen betegner et -CH2- eller -C(CH3)2-radikal,
og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene av generell formel I kan enten
foreligge i form av en racemisk blanding eller i form av en av de optisk aktive (d og 1) isomerer når molekylet inneholder et enkelt asymmetrisk carbonatom. Når molekylet inneholder to asymmetriske carbonatomer, er forbindelsene generelt i form av en blanding av diastereoisomerer.
Når symbolene Zj og Z2 i generell formel I hver
betegner et hydrogenatom, er spesifikke eksempler på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen f .eks. 3-[(lH-imidazol-4-yl) -methyl ]-2-hydroxybenzenmethanol, mens når symbolene Zy-
og Z2 i generell formel I hver betegner et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, er f .eks. en spesifikk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen 4-[(2,6-dimethoxy-3-methoxymethyl-fenyl)-methyl]-lH-imidazol. I det tilfelle hvori symbolene Z-L og Z2 sammen betegner et -CH2- eller -C(CH3) 2-radikal,
kan det som spesifikke eksempler på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nevnes 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-lH-imidazol (Yj^ = OZ; Y2 = H), 4-[(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-methyl]-lH-imidazol (Y^ = H; Y2 = 0Z2) og 4-[l-(2,2 —dimethy1—4H—1,3—benzodioxin—8—yl)—ethyl]—1H—imidazol
(Y1= 0Z2; Y2 = H).
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er lH-imidazoler av generell formel I hvori R-^, R2, R4 og R5
hver betegner et hydrogenatom, R 3 betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, og Z-^ og Z2 betegner separat hver et hydrogenatom, og Z-^ og Z2 betegner sammen et -CH2- eller C-(CH3)2-radikal, såvel som de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge.oppfinnelsen som er særlig foretrukne, er: 3- [ (lH-imidazol-4-yl) -methyl ] - 2 - hydroxybenzenmethanol (forb. A i Tabell I); 3 - [ (lH-imidazol-4-yl) -methyl ]-6 - hydroxybenzenmethanol (forb. C i Tabell I); 3- [1- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl ]-2-hydroxybenzenmethanol (forb. MI Tabell I); 3- [1- (lH-imidazol-4-yl) -pentyl 3 -2-hydroxybenzenmethano (forb. J i Tabell I);
og deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som allerede angitt, innbefatter foreliggende oppfinnelse også fremstilling av de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nye forbindelser av generell formel I. Eksempler på farmasøytisk akseptable syrer innbefatter uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, benzosyre, salicyl-syre og maleinsyre.
De nye substituerte lH-imidazoler med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ved at man: a) for fremstilling av forbindelser hvor hver av Z1 og Z2 betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller sammen betegner et -CH2- eller -C(CH3 )2-radikal, reduserer en imidazolforbindelse med den generelle formel:
hvor R2, R3 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, R6 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, R7 er som angitt for Rx ovenfor eller er benzyl eller trifenylmethyl, R8 er som angitt for R4 ovenfor eller er et kloratom, ett av symbolene Y1 og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et OZ2-radikal, og Zx og Z2 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av forbindelser hvor Zx og Z2 er hydrogenatomer, hydrolyserer i et vandig, surt medium en 4-[[2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]-methyl-lH-imidazol med den generelle formel:
hvor Rlf R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger,
ett av symbolene Y.,^ og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et OZ2-radikal, og Zr og Z2 sammen betegner et -C( CH3 )2-radikal, eller
c) for fremstilling av forbindelser hvor Yx = 0Z2, og Y2, Zx, Z2 og R5 er hydrogenatomer, reduserer et alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat med den generelle formel:
hvor R-l, R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og R9 er et alkylradikal med 1-4 carbonatomer,
og en forbindelse med formel (I) oppnådd under punkt a), b) eller c) ovenfor om ønsket overføres til et ikke-toksisk, far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Reduksjonen i henhold til fremgangsmåte a) av analo-gifremgangsmåten utføres generelt i henhold til konvensjonelle metoder enten i iseddik eller i methanol i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium-på-carbon, ved en temperatur på fra 20 til 80 °C, og fortrinnsvis 80°C, og under en hydrogenatmosfære ved et trykk på fra 2 til 5 bar, eller i flytende ammoniakk i nærvær av et alkalimetall slik som lithium eller fortrinnsvis natrium, og et hjelpeløsningsmiddel slik som toluen eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran. Når kloratomet er til stede på fenylringen i utgangsforbinelsene av formel II (R8 = Cl), elimineres dette kloratom under reduksjonsforløpet.
Hydrolysen ifølge fremgangsmåte b) av den foreliggende analogifremgangsmåte utføres ved hjelp av en uorganisk syre, slik som vandig saltsyre (pH 2 til 3) og ved en temperatur på fra 20 til 100°C, i fra 1 til 2 timer.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte c) av analogifrem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres i henhold til konvensjonelle metoder ved hjelp av forskjellige hydrider, fortrinnsvis lithiumaluminiumhydrid, ved tilbakeløpstemperaturen i et inert, organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Dette sistnevnte har den fordel at det gir en rask, ren og fullstendig reaksjon. Alkylradikal R i formel IV er for-
trinnsvis et methyl- eller ethylradikal.
De ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syre-addisj onssalter kan fremstilles ut fra lH-imidazolene av formel I etter i og for seg kjente metoder.
Utgangsforbindelsene av formel II hvori Rg er et hydrogenatom og Ry betegner et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, eller et radikal som lett kan fjernes ved reduksjon, og som også er nye forbindelser, kan fremstilles ved en av følgende to metoder: a) omsetning av en organometallisk forbindelse av formel V med et 4-(R3-CO)-lH-imidazol av formel VI i henhold til
følgende ligning:
hvori R2, <R>3, R5, Ry, Rg, Y-j_, <Y>2, 1\ og Z2 har de ovenfor angitte betydninger, Ry er forskjellig fra et hydrogenatom, og Me betegner MgBr eller Li;
b) omsetning av et keton av formel VII med en organomagnesiumforbindelse av formel VIII i henhold til følgende
ligning:
hvori <R>2, R5, Ry, Rg, <Y>1, <Y>2, Z± og Z2 har de ovenfor angitte betydninger, R3 er et alkylradikal med 1 til 4
carbonatomer, Ry er forskjellig fra et hydrogenatom, og Hal betegner et halogenatom.
De ovenfor angitte fremgangsmåter a) og b) utføres fortrinnsvis i tetrahydrofuran under en inert atmosfære. Når det gjelder forbindelser hvori Z^ og Z2 sammen betegner et -CH2-radikal, kan temperaturen ved hvilken denne eksoterme reaksjon utføres, nå 50°C. Når det gjelder forbindelser hvori Z-^ og Z2 separat betegner et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer og sammen betegner et -C(CH3)2-radikal, hvilke er mer følsomme overfor varme, opprettholdes reaksjons-temperaturen generelt ved 0 til 20°C, og må ikke i noe tilfelle overskride 40°C.
Forbindelsene av formel II fremstilt i henhold til de ovenfor angitte fremgangsmåter a) og b) og hvori Rg er et kloratom, kan eventuelt omdannes til de tilsvarende forbindelser av formel II hvori Rg er et hydrogenatom, ved reduksjon i henhold til konvensjonelle metoder.
De organometalliske derivater av formel V erholdes på kjent måte ved omsetning av magnesium eller lithium med de tilsvarende bromderivater. Når det gjelder forbindelser hvori Z-^ og Z2 sammen betegner et -CH2-radikal, kan temperaturen ved dannelsen av den organometalliske forbindelse av formel V nå 50°C. Når det gjelder forbindelser hvori Z-j_ og Z2 separat betegner et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer og betegner sammen et -C(CH-})2-radikal, holdes temperaturen under 40°C.
Når bromderivatene er bromerte 4H-1,3-benzodioxiner (Z-L og Z2 = -CH2~), kan de fremstilles ved omsetning av paraformaldehyd med en egnet bromfenol, mens når derivatene er bromerte 2,2-diméthyl-4H-l,3-benzodioxiner (Z^ og Z2 = -C(CH3)2-), kan de erholdes ved omsetning av 2,2-dimethoxypropan med en bromert 2-hydroxybenzenmethanol, hensiktsmessig substituert, idet den sistnevnte fremstilles fra en egnet bromfenol og en vandig løsning av formaldehyd.
De bromderivater hvori Z-^ og Z2 betegner et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, kan fremstilles ved alkylering av de tilsvarende bromfenoler i henhold til kjente metoder.
4-(R3-CO)-lH-imidazolene av formel VI kan erholdes på generell måte ved oxydasjon av de tilsvarende lH-imidazol-4-methanoler ved hjelp av aktivt mangandioxyd i henhold til den metode som er beskrevet av J.L. Kelley, CA. Miller og E.W. McLean (J.Med.Chem., 20, (1977), 721-723).
Ketonene av formel VII fremstilles ved oxydasjon av de tilsvarende alkoholer av formel II hvori R3 og Rg er hydrogenatomer, f.eks. ved virkningen av mangandioxyd i et klorert løsningsmiddel, fortrinnsvis i kloroform, ved kokepunktet, idet utgangsalkoholen av formel II fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte a).
Organomagnesiumforbindelsene av formel VIII erholdes på kjent måte ved omsetning av magnesium med det tilsvarende alkylhalogenid.
Utgangsforbindelsene av formel II hvori Rg og Ry er hydrogenatomer, er også nye forbindelser og fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel II hvori Rg er et hydrogenatom og Ry er et radikal som lett kan fjernes ved reduksjon (f.eks. et benzyl- eller trifenylmethyl-radikal). Denne reduksjon kan utføres i flytende ammoniakk i nærvær av natrium. Imidlertid er det vanskelig å følge reaksjonsforløpet slik at det foretrekkes å utføre en hydrogenolyse i nærvær av palladium-på-carbon i en alkohol, ved en temperatur på fra 20 til 80°C og under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på fra 2 til 5 bar.
Utgangsforbindelsene av formel II hvori Rg er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer og Ry er et hydrogenatom, erholdes ved reduksjon i en alkohol av formel RgOH, (hvori Rg er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer) av en tilsvarende forbindelse av formel II hvori Rg er et hydrogenatom og Ry er et radikal som lett kan fjernes ved reduksj on.
I de fleste tilfeller resulterer denne reduksjon ikke bare i dannelse av den ønskede alkoxyforbindelse av formel II (Rg = alkyl; Ry = H), men en blanding av denne alkoxyforbindelse og den tilsvarende alkohol av formel II (Rg = Ry = H) erholdes. Denne blanding anvendes generelt som sådan for utførelse av det etterfølgende trinn for fjerning av ORg-radikalet ved reduksjon. Om ønsket, kan imidlertid alkoholen av formel II (Rg = Ry = H) og alkoxyforbindelsen av formel II (Rg = alkyl; Ry = H) isoleres i ren tilstand, f.eks. ved kromatografi av blandingen.
Enn videre kan hydrokloridene av alkoholene av formel II (Rg = Ry = H) lett omdannes til hydrokloridene av alkoxyforbindelsene av formel II (Rg = alkyl; Ry = H) ved enkel oppvarming i den tilsvarende alkohol av formel RgOH.
Når et kloratom er til stede på fenylringen av utgangsforbindelsen av formel II (Rg = Cl), elimineres dette generelt samtidig med det lett fjernbare Ry-radikal under det ovenfor beskrevne reduksjonsforløp.
4- [ [2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]-methyl ]-lH-imidazoler av formel III fremstilles ved reduksjon i henhold til konvensjonelle metoder av en forbindelse av formel II hvori R2, <R>3, <R>5, Rg, Ry, Rg, Yj_ og Y2 har de ovenfor angitte betydninger, og Z-^ og Z2 sammen betegner -C(CH3)2<->radikalet.
Denne reduksjon utføres generelt enten i iseddik eller i methahol i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium-på-carbon, ved en temperatur på fra 20 til 80°C, og fortrinnsvis rundt 80°C under en hydrogenatmosfære ved et trykk på fra 2 til 5 bar, eller i flytende ammoniakk i nærvær av et alkalimetall slik som lithium eller fortrinnsvis natrium, og i et hjelpeløsningsmiddel slik som toluen eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran. Et kloratom eventuelt tilstedeværende på fenylringen av utgangsforbindelsen av formel II (Rg =C1), elimineres under dette reduksjonsforløp.
Alkyl-3- [(1H-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxy-benzoater av formel IV anvendt som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved en flertrinnsprosess:
a) omsetning i nærvær av natriumethoxyd av et alkyl-2-oxocyclohexancarboxylat av formel IX med et 4-klormethyl-lH-imidazol av formel X under dannelse av et alkyl-1-[(lH-imidazol-4-yl) -methyl ]-2-oxocyclohexancarboxylat av formel XI i henhold til følgende ligning: b) oppvarming av alkyl-1- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-oxo-cyclohexancarboxylat av formel XI i flere timer ved en temperatur på fra 100 til 105°C i nærvær av et overskudd av natriumethoxyd, hvilket resulterer i omleiring av molekylet under dannelse av et alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-oxocyclohexancarboxylat av formel XII i henhold til ligningen:
c) oxydasjon av alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-oxo-cyclohexancarboxylat av formel XII med brom i
eddiksyre ved tilbakeløpstemperaturen i flere timer under
dannelse av en blanding av alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat og av dets derivater bromert i 2-og/eller 5-stilling av imidazolringen, og hydrogenolyse av den resulterende blanding i nærvær av palladium-på-carbon og rhodium-på-carbon under et hydrogentrykk på 3,5 bar, som sluttelig gir alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat av formel IV i henhold til ligningen:
I de ovenfor angitte formler har R^, R2, R 3 og R4 de ovenfor angitte betydninger, og Rg er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, og fortrinnsvis et methyl- eller ethyl-radikal.
4-klormethyl-lH-imidazoler av formel X kan fremstilles fra de tilsvarende lH-imidazol-4-methanoler ved klorering i henhold til kjente metoder.
Som allerede angitt, utviser de nye substituerte lH-imidazoler av formel I, såvel som deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, glimrende hjerte-, cerebral- og vev-anti-ischemiske egenskaper. De farmakologiske tester beskrevet i det etterfølgende, viser disse viktige egenskaper.
De følgende av de nye substituerte lH-imidazoler ble underkastet de farmakologiske tester: 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol (forbindelse A); 3-[(1H-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxy-5-methyl-benzenmethanol (forbindelse B); 3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-6-hydroxybenzenmethanol (forbindelse C); 4- [(6-methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol-hydroklorid (forbindelse D); 4- [(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol-hydroklorid (forbindelse E); 4- [(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1K-imidazol (forbindelse F); 4- [(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol (forbindelse G); 4- [1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-lH-imidazol (forbindelse H); 4- [1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-pentyl]-1H-imidazol (forbindelse I); 3- [1-(lH-imidazol-4-yl)-pentyl]-2-hydroxybenzenmethanol (forbindelse J); 4- [ [2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-fenyl]-methyl]-1H-imidazol-hydroklorid (forbindelse K); 4- [1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-1H-imidazol (forbindelse L); 3- [l-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-2-hydroxybenzenmethanol (forbindelse M); d-4- [1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-lH-imidazol (forbindelse N).
1. Hjerte- anti- ischemisk aktivitet
1. 1 I rotter
I bedøvede og thoractomiserte rotter fremkaller en koronar ligatur en stabil hjerte-ischemia (se H. Selye et al., Angiology, YL, (1960), 398-407) som resulterer i en økning av R-bølgen av det epikardiale elektrokardiogram (se L.G.T. Ribeiro et al., J. Electrocardiol., 12, (1979), 89-95). Den anti-ischemiske virkning av en forbindelse resulterer i en reduksjon av økningen av R-bølgen.
Tabell I viser for forbindelsene underkastet testen, den dose (ED20 i mg/kg) som administrert intravenøst til en gruppe på 5 rotter, fremkaller en gjennomsnittlig reduksjon på minst 20% av økningen av R-bølgen på gruppen av dyr. Følgende forbindelser ble anvendt som referanseforbindelser: propranolol: 1-(isopropylamino)-3-(1-nafthyloxy)-2-propanol; verapamil : alfa-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-methylamino ]-propyl ]-3,4-dimethoxy-alfa-(1-methylethyl)-benzenacetonitril;
nifedipin : dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-fenyl)-3,5-pyridincarboxylat.
1. 2. I hunder
I bedøvede hunder som bærer en pneumatisk, koronar lukker, fremkaller den koronare okklusjon en økning av S-T-segmentet av det epikardiale elektrokardiogram. Den anti-ischemiske virkning av en forbindelse resulterer i en reduksjon av økningen av S-T-segmentet (se P.R. Maroko og E. Braunwald, Circ, 5_3, (1976, suppl. I), 162-168; S.E. Epstein et al., Circ. 5_3, (1976, suppl. I), 191-197).
Tabell II viser for forbindelsene som ble underkastet testen, den dose (ED20 i mg/kg) som administrert intravenøst til en gruppe på 10 dyr, fremkaller en midlere reduksjon på minst 20% av økningen av S-T-segmentet på gruppen av dyr.
Fra disse tabeller fremgår det at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er meget aktive og bedre enn referanse f orbindelsene .
2. Cerebral anti- ischemisk aktivitet
Ligatur av de to halspulsårer i bedøvede mus fremkaller progressivt døden for minst halvparten av dyrene etter 90 minutter.
I denne test ble det til en gruppe på 18 dyr administrert intraperitonealt, 30 minutter før ligaturene ble foretatt, en dose på 0,2 mg/kg av forbindelse A oppløst i 10 ml fysiologisk saltløsning. En kontrollgruppe, også sammensatt av 18 dyr, mottok bare i samme øyeblikk den fysiologiske saltløsning (en 0,9% vandig løsning av natriumklorid). 30 og 90 minutter etter at ligaturene ble foretatt, ble antall overlevende dyr i kontrollgruppen og i den behandlede gruppe notert. De erholdte resultater er angitt i tabell III:
Denne tabell viser at forbindelse A signifikant øker antallet av overlevende dyr i gruppen behandlet med forbindelse A i sammenligning med antallet av overlevende dyr i kontrollgruppen. Beskyttelsen oppnådd og beregnet i henhold til Abbots formel (se Finney, Statist. Meth. in Biol. Assay, 2. utg., 1964) er 66% etter 90 minutter.
3. Vev- anti- ischemisk aktivitet
I dyre-fysiopatologi er akkumuleringen av kalsiumioner i ischemiske vev en indikasjon på en tilstand med celleskade (se A.D. Sharma et al., J. Clin. Invest., 72,
(1983), 802-818). En koronar arterieokklusjon med lang varighet (150 minutter) utført på bedøvede rotter, resulterer i en akkumulering av kalsiumioner (+ 250%) i vevet av den nekrotiserte region.
I denne test administreres testforbindelsen intravenøst over et tidsrom på 1 minutt, 10 minutter før koronar arterieokklusjon, til en gruppe av minst 6 rotter, i en dose på 100 ug/kg oppløst i 0,8 ml fysiologisk saltløsning. Denne administrering følges umiddelbart av en langsom infusjon av testforbindelsen i en dose på 100 ug/kg/time i 2,5 timer. Den nekrotiserte sone dissekeres ut, og vevkalsiumionakkumuleringen måles ved atomabsorp-sjonsspektrometri i henhold til prosedyren beskrevet av Hideto Ohhara et al., (J. Mol. Cell. Cardiol., 1_4, (1982), 13-20). En kontrollgruppe sammensatt av minst 6 rotter, mottok bare den fysiologiske saltløsning.
Aktiviteten av forbindelse A ble sammenlignet med verapamil administrert under samme betingelser, men det ble anvendt en dose på 320 yug/kg verapamil istedenfor 100 ug/kg.
I den etterfølgende tabell IV er det angitt reduksjonen (i %) av den midlere kalsiumionkonsentrasjon i ischemisk vev av den behandlede gruppe sammenlignet med den midlere kalsiumionkonsentrasjon i det ischemiske vev av kontrollgruppen. Resultatene viser at selv om den administrerte dose er 3 ganger lavere enn dosen av verapamil, er forbindelse A mer enn dobbelt så aktiv når det gjelder å motvirke infiltrasjon av kalsium inn i vevet av den nekrotiserte region.
4. Toksisitet
Toksisiteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt bestemt på NMRI hannmus ved hjelp av Irwins test (S. Irwin, Psychopharmacologia, 13_, (1968), 222-257).
Progressive doser av testforbindelsen ble administrert intraperitonealt til grupper på tre mus inntil den letale dose ble nådd (den dose som bevirker død av 2 av
.3 dyr innen 48 timer).
Den etterfølgende tabell V angir den letale dose i mg/kg for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Det fremgår fra denne tabell at disse forbindelser ikke er særlig toksiske, idet den letale dose er godt over de aktive doser.
De farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt.
De farmasøytiske preparater som kan anvendes for oral administrering, kan være faste eller væskeformige, f.eks. i form av belagte eller ubelagte tabletter, piller, drageer, gelatinkapsler, løsninger, siruper og lignende. Preparatene som kan anvendes for parenteral administrering, er farmasøytiske preparater kjent for denne administreringsmåte, f.eks. vandige eller oljeaktige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. For rektal administrering anvendes generelt preparater inneholdende forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i form av stikkpiller. De farmasøytiske former slik som injiserbare løsninger, injiserbare suspensjoner, tabletter, drops, stikkpiller og lignende, fremstilles etter metoder som for tiden anvendes av farmasøyter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blandes med en fast eller væskeformig, ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt med et dispergeringsmiddel, et oppbrytende middel, et stabiliseringsmiddel og lignende. Om ønsket, kan søtningsmidler og farvestoffer og lignende, også tilsettes.
Prosenten av aktiv forbindelse i de farmasøytiske preparater kan varieres innen vide grenser, i henhold til pasienten og administreringsmåten, og spesielt i henhold til administreringshyppigheten.
Med hensyn til den daglige posologi, kan denne varieres innen et vidt område av doseringsenheter, f.eks. fra 0,1 ^jg til 1 mg aktiv forbindelse, avhengig av administreringsmåte. Således kan f.eks. den daglige dose være fra 0,1 jug til 160 ug, fortrinnsvis fra 1 jag til 80 ug, når forbindelsene administreres intravenøst.
Som et ikke-begrensende eksempel på et preparat inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan angis følgende formulering for en steril løsning for intravenøs administrering:
De etterfølgende eksempler 4, 5, 6 og 8 illustrerer fremstillingen av lH-imidazolene i henhold til analogifrem-gangsmåten, mens eksempler 1-3 og 7 illustrerer fremstillingen av utgangsmaterialer. I eksemplene ble de kjernemagnetiske resonansspektre (NMR) bestemt med en Perkin-Elmer-apparatur ved 60 MHz, under anvendelse av tetramethylsilan som intern referanse, og de kjemiske skiftninger er indikert i delta (ppm). Bokstavene s, d, t, q, m og J indikerer hhv. en singlett, dublett, triplett, kvartett, multiplett og koplingskonstantene i Hertz.
Eksempel 1
Fremstilling av utgangsforbindelser av formel II ( Rg = H; Ry = C^- C^- alkyl eller trifenylmethyl) ved metode a)
A. Fremstilling av bromforløperne av de organometalliske derivater av formel V.
1. 8-brom-6-klor-4H-l,3-benzodioxin.
l.a. 2-brom-4-klorfenol.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden ifølge I.I. Lapkin et al. (se Zh. Obshch. Khim., 35, (2) (1965), 251-253; Chem. Abstr. 62, (1965), 13111).
1. b. 8-brom-6-klor-4H-l,3-benzodioxin.
I en blanding av 229 ml konsentrert svovelsyre og 620 ml eddiksyre, avkjølt til 15°C, ble tilsatt alt på en gang, 311 g paraformaldehyd (på forhånd vasket med 200 ml eddiksyre), etterfulgt av 462,6 g (2,23 mol) 2-brom-4-klorfenol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 148 timer ved 15°C. Den ble deretter nøytralisert med 3,1 liter av en 7,8 N vandig løsning av natriumhydroxyd. Det dannede bunnfall ble filtrert fra, tørket og deretter oppløst i toluen. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter destillert. Residuet ble omrørt i hexan og fikk krystallisere. 364 g 8-brom-6-klor-4H-l,3-benzodioxin ble erholdt. Utbytte: 65,5% av teoretisk; sm.p.: 108-110°C. Analyse for Cg<H>g<B>rC102 i %:
Beregnet: C 38,47 H 2,40
Funnet: 38,9 2,51
2. 6-brom-4H-l,3-benzodioxin.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i l.b., ut fra følgende mengder av reaktanter: 3,8 liter eddiksyre, 654 ml konsentrert svovelsyre, 1 kg (5,78 mol) 4-bromfenol og 870 g (28,9 mol) paraformaldehyd. Varigheten av reaksjonen var 120 timer ved 0°C.
Etter nøytralisering av reaksjonsblandingen med en løsning inneholdende 1350 g natriumhydroxyd oppløst i 13 liter vann, ble det erholdte bunnfall filtrert fra og ble deretter oppløst i 7 liter toluen. Den organiske fase ble tørket ved azeotrop destillasjon, filtrert varm for å fjerne formaldehydpolymerer og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble destillert under redusert trykk. 933 g 6-brom-4H-l,3-benzodioxin ble erholdt. Utbytte: 75% av teoretisk; k.p.: 80-90°C/0,13 mbar. Produktet krystalliserte når det ble omrørt i en blanding av diisopropylether/hexan; sm.p.: 43-47°C.
NMR (CDC13): delta 4,88 (2H, s, Ar-CH2), 5,24 (2H, s, -0CH20-), 6,39 (1H, d, J = 8,7 Hz, ArH), 7,13 (1H, m, ArH), 7,31 (1H, dd, J = 8,7 og 2,4 Hz, ArH) .
3. 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.
3.a. 3-brom-5-klor-2-hydroxybenzenmethanol.
880 g (4,241 mol) 2-brom-4-klorfenol ble oppløst i 8,2 liter 38% vandig løsning av formaldehyd (ca. 100 mol). Blandingen ble avkjølt på et isbad og ble deretter blandet med 1380 g (24 mol) kaliumhydroxyd, tilsatt i 100 g porsjoner. Tilsetningen ble utført over en periode på 150 minutter ved en temperatur på fra 18 til 23°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved omgivende temperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet progressivt på et vannbad til 40°C. Reaksjonen var svakt eksoterm, og temperaturen på blandingen stabiliserte seg rundt 45°C. Omrøringen ble deretter fortsatt i 178 timer ved 40°C.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt. 2 liter vann ble tilsatt, etterfulgt av surgjøring til pH 3 ved hjelp av 1420 ml konsentrert saltsyre. Ekstraksjon ble utført med 2 liter diklormethan og deretter 6 ganger med 1 liter diklormethan. Den organiske fase ble vasket med 2 liter vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk.
Det erholdte, urene residuum (1490 g) inneholdt ca. 68,8% 3-brom-5-klor-2-hydroxybenzenmethanol og ca. 23,8% 2-brom-4-klorfenol utgangsmateriale som ikke var omsatt. Denne blanding ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.
.3. b. 8-brom-6-klor-2 , 2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin.
1490 g av urent residuum erholdt i foregående trinn, ble oppløst i 20 liter toluen og 4,68 liter 2,2-dimethoxypropan i nærvær av 296 g montmorillonitt K10 (friskt dehydratisert ved azeotrop destillasjon med toluen). Temperaturen på blandingen steg til 30°C, og omrøringen ble opprettholdt ved denne temperatur i 115 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og toluenet ble fjernet under redusert trykk. Det erholdte residuum ble renset ved destillasjon under redusert trykk. 527 g 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin ble erholdt med en renhet på 90% (analyse ved HPLC-kromatografi); k.p.: 100-112°C/0,026 mbar. Totalt utbytte: 75% av teoretisk (basert på mengden av anvendt 2-brom-4-klorfenol).
NMR (CDC13): delta 1,55 (6H, s, C(CH3)2)/ 4,78 (2H, s, CH2),
•6,9 (1H, m, ArH), 7,4 (1H, m, ArH).
4. 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.
4.a. 5-brom-2-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i 3.a., ut fra 4-bromfenol. Etter fordampning av diklormethan anvendt for ekstraksjonen, ble det erholdt 709 g residuum som ble kromatografert på 1,2 kg silica (elueringsmiddel: diklormethan). Etter fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 602 g residuum inneholdende ca. 50% av den ønskede 5-brom-2-hydroxybenzenmethanol (analyse ved HPLC-kromatografi). Dette residuum ble anvendt som sådant i det neste trinn.
4. b. 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.
572 g residuum erholdt i foregående trinn, ble oppløst i 12,5 liter tørr toluen og 2,94 liter 2,2-dimethoxypropan. 186 g montmorillonitt K10 ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 25 timer ved omgivende temperatur. Blandingen ble deretter filtrert, den organiske fase ble destillert under redusert trykk, og residuet ble oppløst på nytt i 600 ml toluen. Denne løsning ble ført gjennom en kolonne inneholdende 3 kg alumina (elueringsmiddel: 6 liter toluen). Eluatet ble fordampet under redusert trykk og ga 180 g residuum som ble destillert under redusert trykk. 60 g 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin ble erholdt. K.p.: llO-130°C/0,027 mbar. Utbyttet, basert på mengden av anvendt 4-bromfenol som utgangsmateriale, var ca. 10%.
NMR (CDC13)<:> delta 1,52 (6H, s, C(CH3)2), 4,80 (2H, s, CH2),
6,71 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,07-7,5 (2H, m, ArH) .
5. 8-brom-2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden ifølge H.E. Katz og D.J. Cram (J. Am. Chem. Soc., 106, (1984), .4977). Den ble isolert i form av et residuum som ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.
6. l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen.
6.a. 3-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenmethanol.
28 g (0,12 mol) methyl-3-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (fremstilt i henhold til metoden ifølge T.M. Cresp et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., del 1, (1973), 340-345) oppløst i 250 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt i løpet av 75 minutter ved 0°C til en suspensjon av 6,06 g (0,159 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivende temperatur. Deretter ble det tilsatt en blanding av 11,5 ml vann og 12 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av surgjøring med 28,6 ml konsentrert saltsyre oppløst i 300 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormethan. De organiske faser ble vasket med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet (22,9 g) ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn. Utbytte: 91% av teoretisk.
NMR (CDC13): delta 3,88 (3H, s, OCH3); 4,72 (2H, s, CH2),
6,45 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,1 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).
6.b. 2-brom-3-methoxy-6-methoxymethylfenol.
En blanding av 22,8 g 3-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenmethanol, 230 ml 2,2-dimethoxypropan og 23 g montmorillonitt K10 (friskt dehydratisert ved azeotrop destillasjon med toluen) i 200 ml toluen ble omrørt ved omgivende temperatur i 90 minutter. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 24,1 g 2-brom-3-methoxy-6-methoxymethylfenol som kan omkrystal-liseres fra diisopropylether. Utbytte: 99% av teoretisk; sm.p.: 98-100°C.
Analyse for CgH-LiBr03 i %:
Beregnet: C -43,72 H 4,45
Funnet: 44,32 4,49
6.c. l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen.
24,1 g (0,098 mol) 2-brom-3-methoxy-6-methoxy-methylfenol og 27,7 g methyljodid ble oppløst i 200 ml aceton i nærvær av 14,82 g (0,107 mol) kaliumcarbonat. Denne løsning ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen under omrøring i 2,5 timer. Den ble deretter avkjølt, mineral-saltene ble filtrert fra, og filtratet ble destillert for å fjerne acetonet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert under redusert trykk. 13,1 g l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen ble
erholdt. Utbytte: 51% av teoretisk; k.p.: 92-115°C/0,005 mbar.
NMR (CDCI3): delta 3,4 (3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3),
3,9 (3H, s, OCH3), 4,48 (2H, s, CH2) , 6,74 (1H, s, J = 8,6 Hz, ArH), 7,33 (1H, d,
J = 8,6 Hz, ArH).
7. l-brom-2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-benzen.
7.a. 3-brom-2-hydroxy-4-methoxy-alfa-methylbenzenmethanol.
64,3 g (0,262 mol) 3'-brom-2<1->hydroxy-4'-methoxy-acetofenon (fremstilt i henhold til metoden ifølge T.M. Cresp et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., del 1, (1973), 340-345) oppløst i 560 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt i løpet av 80 minutter og ved en temperatur på fra 13 til 18°C, til en suspensjon av 13,89 g (0,367 mol) natriumborhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Omrøringen ble deretter fortsatt i 2 timer ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble spaltet ved tilsetning av 140 ml tetrahydrofuran inneholdende 3 ml vann, hvorpå 60 ml vann ble igjen tilsatt. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 415 ml av en IN vandig løsning av saltsyre. Tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk, og den
vandige fase ble ekstrahert 4 ganger med diklormethan. De organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter destillert. Det erholdte residuum (70 g) ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.
7.b. 2-brom-3-methoxy-6-(1-methoxyethyl)-fenol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i 6.b. ut fra 65 g 3-brom-2-hydroxy-4-methoxy-alfa-methylbenzenmethanol erholdt i det foregående trinn. Det urene produkt, erholdt i kvantitativt utbytte, ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.
NMR (CDCI3): delta 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 3,35
(3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,54
(1H, g, J = 6,6 Hz, CH), 6,48 (1H, d,
J = 8,6 Hz, ArH), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).
7.c. l-brom-2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-benzen.
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i 6.c. ut fra 2-brom-3-methoxy-6-(1-methoxyethyl)-fenol isolert i foregående trinn. 56 g l-brom-2,6-dimethoxy- 3-(1-methoxyethyl)-benzen ble erholdt. Utbytte: 77% av teoretisk; k.p.: 95-120°C/0,001 mbar.
NMR (CDC13): delta 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 3,23 (3H,
s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,68 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz, ArH).
B. Fremstilling av 4-(R3-CO)-lH-imidazoler av formel VI.
1. 1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.
1.a. 1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet av J.L. Kelley et al., (J. Med. Chem., 20, (1977), 721-723). Utbytte: 71,3% av teoretisk; sm.p.: 236°C-
1. b. 1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.
Denne forbindelse ble også fremstilt i henhold til metoden ifølge J.L. Kelley et al. (loe. eit.), utbytte 87,5% av teoretisk; sm.p.: 190-198°C.
2. l-methyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden ifølge G. Lindgren et al. (J. Het. Chem., 17,
(1980), 679). 3. 5-methy1-1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.
3.a. 5-methyl-lH-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 878.490, og utbyttet var 59,3% av teoretisk.
3.b. 5-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
230 ml (1,659 mol) triethylamin ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en løsning av 100 g (0,673 mol) 5-methyl-lH-imidazol-4-methanol i 1,5 liter dimethylformamid opprettholdt mellom 10 og 14°C. En løsning inneholdende 192 g (0,69 mol) trifenylmethylklorid i 2 liter dimethylformamid ble deretter innført mellom 8 og 11°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter helt over på 14 liter is. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvoretter det erholdte bunnfall ble filtrert fra, vasket med 6 liter vann og tørket. Dette bunnfall ble igjen tatt opp i 4 liter kokende ethanol, og det uløselige materiale ble fraskilt ved varm filtrering. En første masse (19 g, sm.p.: 255-260°C) av det ønskede produkt ble gjenvunnet. Det alkoholiske filtrat ble filtrert varmt på "Norit", ble deretter konsentrert og avkjølt under omrøring. En andre masse av det ønskede produkt krystalliserte ut. Dette ble filtrert fra, og utbyttet var 28,3 g, sm.p. 255-262°C. Sluttelig ble filtratet destillert under redusert trykk, og det erholdte residuum ble oppløst i 1 liter av en 95:5 v/v diklormethan-methanolblanding, og den erholdte løsning ble renset ved passasje gjennom en kolonne av 1,8 kg silica (0,2-0,5 mm) (elueringsmiddel: en 80:20 v/v diklormethan-methanolblanding). Ytterligere 72,1 g av det ønskede produkt ble således gjenvunnet. Totalt ble 119,4 g erholdt inneholdende praktisk talt bare en av de to mulige isomerer i 4- og 5-stilling, nemlig 5-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol. Utbyttet var 50,1% av teoretisk. Det erholdte produkt ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn. 3. c. 5-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.
En løsning av 19 g (0,0536 mol) av produktet fra det foregående trinn i 400 ml kloroform ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 85 minutter i nærvær av 32,65 g (0,375 mol) mangandioxyd. Mangansaltene ble fjernet ved filtrering over dicalitt, og filtratet ble destillert. Residuet ble omkrystallisert fra 200 ml ethylacetat. En første masse på 4,37 g av det ønskede produkt ble erholdt. En andre masse på 9,43 g ble erholdt etter konsentrering av modervæskene til et volum på 60 ml og krystallisering. Utbytte: 73,5% av teoretisk; sm.p.: 195-196°C. Produktet inneholdt bare 1-stillingisomeren. Analyse for C24<H>2<qn>20 i %:
Beregnet: C 81,18 H 5,68 N 7,95
Funnet: 81,37 6,25 7,95
4. 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-ethanon.
4.a. alfa-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden ifølge J.L. Kelley et al. (J. Med. Chem., 20,
(1977), 721-723).
4.b. 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-ethanon.
En blanding av 221,3 g (2,544 mol) mangandioxyd og 56,9 g (0,161 mol) alfa-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol oppløst i 2,5 liter kloroform, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Løsningen ble deretter avkjølt til ca. 50°C, ble filtrert, og kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst i 400 ml isopropylalkohol og filtrert varmt på "Norit". Produktet krystalliserte ved avkjøling. Det ble erholdt 32,8 g 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-ethanon. Utbytte: 58% av teoretisk; sm.p. 158-160°C. Analyse for C24H2qN20 i %:
Beregnet: C 81,82 H 5,68 N 7,95
Funnet: 81,89 5,65 7,90
5. 1-(1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.
5.a. alfa-n-butyl-1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol.
En løsning av 0,22 mol n-butylmagnesiumbromid i 75 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt, under en argonatmosfære, til 67,6 g (0,2 mol) 1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd (erholdt som beskrevet i l.b.) i 500 ml tetrahydrofuran. Temperaturen på blandingen ble opprettholdt ved ca. 20°C ved avkjøling på et isbad. Når tilsetningen var fullført, ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved omgivende temperatur, hvorpå 11 g ammoniumklorid og 100 ml vann ble suksesssivt tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormethan. De organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en 2:1 v/v ethylacaetat-diethyletherblanding. 45,8 g alfa-n-butyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol ble erholdt. Utbytte: 58% av teoretisk; sm.p.: 119-120°C. Analyse for C27H23<N>2O i %:
Beregnet: C 81,82 H 7,07 N 7,07
Funnet: 79,13 6,82 6,65 5.b. 1-(1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.
Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden beskrevet i 4.b. ut fra alfa-n-butyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol erholdt i foregående trinn. Det oljeaktige residuum erholdt ved fordampning av kloroformen, ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: diklormethan). 39 g 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.
Utbytte: 85,3% av teoretisk; sm.p.:115-118°C.
Analyse for C^I^gN^ i %:
Beregnet: C 82,23 H 6,60 N 7,11
Funnet: 82,18 6,61 7,14 C. Omsetning av et organometallderivat av formel V med 4-(R3-CO)-lH-imidazoler av formel VI. 1. alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
121 g (0,485 mol) 8-brom-6-klor-4H-l,3-benzodioxin oppløst i 400 ml tørt tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære til en suspensjon av 12,16 g (0,5 mol) magnesium i 430 ml vannfritt tetrahydrofuran opprettholdt under tilbakeløpskjøling.
Når tilsetningen var fullført, ble tilbakeløps-kjølingen opprettholdt i 30 minutter, og blandingen ble avkjølt til ca. 40°C. Den således dannede organomagnesiumforbindelse ble tilsatt hurtig til 164 g (0,485 mol) 1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd oppløst i 2 liter tetrahydrofuran på forhånd oppvarmet til 40°C.
Temperaturen steg til 50°C i løpet av tilsetningen. Omrøringen ble opprettholdt i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og ble spaltet ved tilsetning av 1 liter av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og vasket med methanol og med diethylether. 140,7 g produkt ble således gjenvunnet. Produktet ble ytterligere renset ved omrøring i 1 liter vann. Det ble filtrert fra, vasket med ethanol og deretter med diethylether. 121,3 g alfa-(6-klor-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol ble erholdt. Utbytte: 49,2% av teoretisk; sm.p.: 233-235°C.
Analyse for C31<H>25ClN20 i %:
Beregnet:C 73,15 H 4,91 N 5,50
Funnet: 73,21 4,94 5,48 2. alfa-(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt som den foregående forbindelse, men ut fra 6-brom-4H-l,3-benzodioxin og 1-trifenyImlethyl-1H-imidazol-4-carboxaldehyd. Etter spalting av reaksjonsblandingen ble reaksjonsproduktet ekstrahert med diklormethan og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Ved kromatografi av residuet erholdt etter fordampning av modervæskene, ble det erholdt en andre masse av produkt. Utbytte: 53% av teoretisk; sm.p.:165-167°C.
Analyse for c3i<H>26<N>2°3 i %:
Beregnet: C 78,48 H 5,48 N 5,91
Funnet: 78,19 5,82 5,84 3. alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol. 2 ml dibromethan ble tilsatt til en suspensjon av 26,73 g (1 mol + 10% overskudd) av magnesium i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran og ble oppvarmet til ca. 30°C for å starte reaksjonen. Umiddelbart deretter ble 277,5 g (1 mol) 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin i 250 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke overskred 40°C. Tilsetningen tok ca. 150 minutter. Organomagnesiumforbindelsen ble avkjølt til ca. 10°C (delvis utfelling), og den ble deretter tilsatt til en løsning av 338 g (1 mol) 1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd i 2,8 liter tetrahydrofuran som på forhånd var blitt avkjølt, til 0°C. Under tilsetningen øket temperaturen på blandingen gradvis til 20°C. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur, hvorpå 53,5 g (1 mol) ammoniumklorid ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble 18 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 5 liter diklormethan og ble vasket med 2 liter vann inneholdende 30 g natriumbisulfitt. Den vandige fase ble fraskilt og vasket med 1 liter diklormethan. De organiske faser ble igjen vasket med vann, ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra ca. 4 liter toluen ved 80°C og ble filtrert varmt på "Norit". 335,6 g alfa-(6-klor-
2.2- dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol som inneholder 1 molekyl toluen, ble således erholdt.
Sm.p.: 120°C etterfulgt av 188°C.
Analyse for C33<H>29CIN2O3<+><C>7<H>g i %:
Beregnet: C 76,81 H 5,78 N 4,37
Funnet: 74,78 5,24 4,73
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt ved den metode som er beskrevet under punkt 3. 4. alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-methyl-lH-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-1.3- benzodioxin og l-methyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Tilsetningen av organomagnesiumforbindelsen ble utført ved 0°C. Utbytte: 63,5% av teoretisk; sm.p.: 131-136°C (omkrystallisert fra ethylacetat).
•Analyse for C17<H>i7ClN203 i %:
Beregnet: C 58,35 H 5,51 N 9,08 Cl 11,55 Funnet: 58,47 5,54 8,97 11,49 5. alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-5-methyl-l-trifenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin og 5-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Tilsetningen av organomagnesiumforbindelsen ble utført ved 0°C. Utbytte: 50% av teoretisk; sm.p.: 100-120°C (omkrystallisert fra acetonitril).
NMR (CDC13): delta 1,4 (6H, m, CH3-C-CH3), <1,>94 (3H, s,
CH3), 4,79 (2H, s, CH2), 5,98 (1H, s, CHOH), 6,65-7,70 (18H, m, ArH + ImH). 6. alfa-(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-tri-fenyImethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra 8-brom-2,2,6-trimethyl-.4H-1,3-benzo-dioxin og 1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Organomagnesiumforbindelsen ble tilsatt ved omgivende temperatur. Reaksjonsproduktet ble renset ved kromatografi på silica (15 um) (elueringsmiddel: 98:2 v/v diklormethan-methanol). Utbytte: 31% av teoretisk; sm.p.: 205-215°C (omkrystallisert fra acetonitril).
NMR (CDC13)<:> delta 1,3 (3H, s, CH3-C-CH3), 1,38 (3H, s,
CH3-C-CH3), 2,21 (3H, s, CH3), 4,78 (2H, s, CH2), 6,02 (1H, bred s, CHOH), 6,72 (2H, m, ImH + OH), 7,0-7,65 (18H, m, ArH +ImH). 7. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-trifenyl-methy1-1H-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin og 1-trifenyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Temperaturen på reaksjonsblandingen oversteg ikke 40°C. Utbytte: 54,5% av teoretisk; sm.p.: 155-162°C (omkrystallisert fra acetonitril).
NMR (DMSO): delta 1,43 (6H, s, CH3-C-CH3), 4,77 (2H, s,
CH2), 5,53 (2H, s, CH og OH), 6,6-7,7 (20H, m, ArH + ImH). 8 . alfa-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylfenyl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxy-methylbenzen og 1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carbox-aldehyd. Reaksjonsproduktet ble renset ved kromatografi på silica og forelå i form av et glassaktig produkt. Utbytte: 48% av teoretisk.
NMR (CDCI3): delta 3,36 (3H, s, OCH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,43 (2H, s, CH2), 6,0-6,4 (1H, m, CH), 6,5-7,6 (20H, m, ArH +ImH + OH). 9. alfa-[2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-fenyl]-1-tri-fenyImethy1-1H-imidazol-4-methanol.
Fremstilt ut fra l-brom-2,6-dimethoxy-3-(1-methoxy-ethyl ) -benzen og 1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-carbox-aldehyd. Reaksjonsproduktet ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 98:2 v/v diklormethan-methanol). Utbytte: 49,7% av teoretisk; sm.p.: 96-99°C (omkrystallisert fra acetonitril).
Analyse for £34*13<4>^<0>4 i %:
Beregnet: C 76,4 H 6,36 N 5,24
Funnet: 76,37 6,31 5,29 10. alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trifenyImethy1-1H-imidazol-4-methanol.
Organomagnesiumforbindelsen av 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin ble fremstilt som beskrevet i 3. I løpet av 20 minutter og ved en temperatur som ikke oversteg 25°C, ble deretter 15 g (0,046 mol) av denne organomagnesiumforbindelse tilsatt til 15 g (0,0426 mol) 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-ethanon oppløst i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 165 minutter og ble deretter spaltet med 2,5 g ammoniumklorid oppløst i 50 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter destillert. Residuet ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 98:2 v/v diklormethan-methanol). 5,68 g alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trifenyImethy1-1H-imidazol-4-methanol ble erholdt; sm.p..: 182-184°C (omkrystallisert fra ethylacetat) . Denne forbindelse er identisk med den som ble fremstilt i eksempel 2.B.2. 11. alfa-n-butyl-alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt som den foregående forbindelse ved omsetning av organomagnesiumforbindelsen av 8-brom-6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin med 1-(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.
Utbytte: 54,6% av teoretisk; sm.p.: 124°C (omkrystallisert fra petroleumether).
NMR (CDC<I>3)<:> delta 0,6-3,3 (15H, m, C4H9 og CH3-C-CH3),
4,26 (1H, bred s, OH), 4,78 (2H, s, CH2),
6,7-8,0 (19H, m, ArH + ImH).
12. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-methyl-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid.
15,88 g alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-methyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt som i punkt 4 ovenfor), oppløst i 160 ml methanol, ble underkastet hydrogenolyse i nærvær av 3 g 10% palladium-på-carbon under et hydrogentrykk på 3,5 bar ved 50°C i 150 minutter. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble omrørt i diethylether. Den etheriske fase ble dekantert fra, og det erholdte residuum ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.
Eksempel 2.
Fremstilling av utgangsforbindelser av formel II ( Rg = H,
R-y = C^- C4~ alkyl eller trif enylmethyl) ved metode b) .
A. Fremstilling av ketoner av formel VII.
1. (6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-keton.
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel l.B.4.b. ut fra alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.l.).
Utbytte: 95% av teoretisk; sm.p.: 175-182°C. En prøve omkrystallisert fra ethanol, smelter ved 182-185°C og 203°C. Analyse for C31H23CIN2<O>3 i %: 2. (6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(1-tri-fenyImethy1-1H-imidazol-4-yl)-keton.
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel l.B.4.b. ut fra alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.3.). Utbytte: 88% av teoretisk (praktisk talt rent produkt); sm.p.: 200-205°C.
Analyse for C33H27CIN2O3 i %:
B. Omsetning av et keton av formel VII med en organomagnesiumforbindelse av formel VIII. 1. alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trif enyImethy1-lH-imidazoal-4-methanol. En suspensjon av 0,148 mol methylmagnesiumjodid i 150 ml diethylether ved en temperatur på 30°C, ble tilsatt ved omgivende temperatur til 17,3 g (0,033 mol) (6-klor-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)(1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-keton oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg til 40°C. Når tilsetningen var fullstendig, ble omrøringen opprettholdt i 1 time ved omgivende temperatur. Deretter ble det tilsatt 8 g ammoniumklorid, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. 100 ml vann ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med diklormethan. De organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra 100 ml ethylacaetat. 13,77 g alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trif enylmethyl-lH-imidazol-4-methanol ble erholdt. Utbytte: 80% av teoretisk; sm.p.: 248-250°C (spaltning).
Analyse for C32H27CIN2O3 i %:
2. alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methy1-1-trifenyImethy1-1H-imidazol-4-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt som den foregående forbindelse ut fra methylmagnesiumjodid og (6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(1-trifenyImethy1-1H-imidazol-4-yl)-keton. Residuet erholdt etter fordampning av diklormethanet, krystalliserte når det ble omrørt i diethylether. Utbytte: 80% av teoretisk; sm.p.: 182-184°C (omkrystallisert fra ethylacetat).
Analyse for C34<H>31C1N203 i %:
Denne forbindelse er identisk med den som ble fremstilt i eksempel 1.C.10.
Eksempel 3.
Fremstilling av utgangsforbindelser av formel II ( Rg = H eller C1- C4- alkyl, R7 = H). 1. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(methoxy)-methyl ]-lH-imidazol-hydroklorid og alfa-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid.
125,4 g (0,23 mol) alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.3.), delvis oppløst i 1250 ml methanol, ble underkastet hydrogenolyse i nærvær av 6 g 10% palladium-på-carbon under et begynnelses-hydrogentrykk på 2,7 bar. Reaksjonen ble utført ved en temperatur på 60°C. Katalysatoren ble deretter filtrert fra på "Hyflo"-cel, og methanolen ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 100 ml methanol og avkjølt på et isbad. Trifenylmethan som hadde krystallisert ut, ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet. Det erholdte residuum ble omrørt i minst 12 timer i 650 ml diethylether. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med diethylether. Det ble erholdt 64,59 g av et amorft pulver bestående av en blanding av den ønskede alkohol og O-methylderivatet i forholdet 35:65, bestemt ved NMR. Denne blanding ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.
En 5,36 g prøve av denne blanding av produkter ble omkrystallisert fra 20 ml av en 1:1 v/v ethanol-diethyletherblanding. 1,35 g rent alfa-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxion-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid ble isolert. Dette produkt ga ikke noe skarpt smeltepunkt (spaltning).
Analyse for C14<H>16<N>203.HC1 i %:
O-methylderivatet dannet under hydrogenolyse-forløpet, ble fraskilt fra reaksjonsblandingen, ble nøytralisert ved tilsetning av ammoniakk og ble samtidig renset ved kromatografi. Det erholdte 4-[(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)(methoxy)-methyl]-lH-imidazol ble omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av en løsning av hydrogenklorid i methanol. Sm.p.: 150-155°C (spaltning). Analyse for C1 5H-) gN203.HC1 i %:
2. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-5-methyl-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid og 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(methoxy)-methyl]-5-methyl-lH-imidazol-hydroklorid. • 17,5 g (0,032 mol) alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-5-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.5.), oppløst i 300 ml methanol, ble underkastet hydrogenolyse i nærvær av 1,5 g 10% palladium-på-carbon under et hydrogentrykk på 3,5 bar ved 50°C i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble omrørt i diethylether for å fjerne trifenylmethan. Residuet erholdt etter dekantering av etherfasen, ble karakterisert ved dets NMR-spekter og er en blanding omfattende 65% av hydrokloridet av 0-methylderivatet og 35% av hydrokloridet av alkoholen. Denne blanding ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn. 3. 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(methoxy)-methyl]-lH-imidazol og 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin- 8-yl)-methyl]-lH-imidazol. 9,45 g (0,0183 mol) alfa-(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.6.), oppløst i 300 ml methanol, ble underkastet hydrogenolyse i nærvær av 0,6 g 10% palladium-på-carbon i 4 timer ved 80°C under et hydrogentrykk på 2 bar. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fjernet. Det erholdte residuum ble omrørt i diethylether for å fjerne trifenylmethan, ble deretter kromatografert på 700 g silica (10 um) (elueringsmiddel: 95:5 v/v diklormethan-methanol). En 60:40 blanding av 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-(methoxy)-methyl ]-lH-imidazol ble isolert og identifisert ved NMR ved nærvær av en topp tilsvarende methoxyradikalet (DMSO: delta 3,13). Blandingen ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn. 4. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-1H-imidazol-4-methanol.
Den anvendte fremgangsmåte var den samme som beskrevet under foregående punkt 2., men det ble startet med alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-1-trifeny1-methyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.7.). Det erholdte residuum ble kromatografert på silica (15 um)
(elueringsmiddel: 95:5 v/v diklormethan-methanol). Den isolerte alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxion-6-yl)-1H-imidazol-4-methanol ble omkrystallisert fra ethylacetat. Sm.p.: 96°C.
Analyse for C14<H>15<N>2O3 i %:
5. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1H-imidazol-4-methanol.
5,75 g (0,25 mol) natrium ble tilsatt bit for bit til en suspensjon av 21,46 g (0,04 mol) alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.3.) i 2 liter ammoniakk og 200 ml toluen. Omrøringen ble fortsatt i 40 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble spaltet ved tilsetning av 6,42 g (0,12 mol) ammoniumklorid. 500 ml toluen inneholdende 10% methanol ble tilsatt, ammoniakken ble fordampet, og 500 ml vann ble tilsatt. Toluenfasen ble dekantert fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter destillert. Residuet inneholdende trifenylmethan, ble delvis oppløst i 50 ml vann inneholdende 3,3 ml konsentrert saltsyre, og den erholdte suspensjon ble ekstrahert med diethylether. Den vandige fase ble deretter justert til pH 8 ved tilsetning av natriumbicarbonat og ble deretter ekstrahert med diklormethan. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under dannelse av 3,5 g alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol. Utbytte: 33% av teoretisk. Produktet dannet et hydroklorid (omkrystalliserbart i en 1:1 v/v ethanol-diethyletherblanding) som hadde et glassaktig utseende og som ikke hadde noe skarpt smeltepunkt.
Analyse for C14<H>16<N>203.HC1 i %:
6. alfa-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylfenyl)-1H-imidazol-4-methanol.
Fremgangsmåten var nøyaktig den samme som i foregående punkt 1., men ble utført ved 80°C ut fra alfa-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylfenyl)-1-trifenyImethyl-1H-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.8.). Etter fjerning av det krystalliserte trifenylmethan og fordampning av methanolen ble det erholdte residuum renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 80:20 v/v diklormethan-methanol). En olje som ble karakterisert ved sitt NMR-spekter, ble erholdt. Utbytte: 68% av teoretisk.
NMR (CDCI3): delta 3,38 (3H, s, OCH3), 3,66 (3H, s, OCH3),
3,76 (3H, s, OCH3), 4,43 (2H, s, CH2),
6,28 (1H, s, CH), 6,69-7,70 (6H, m, ArH + ImH +
OH + NH).
7. alfa-[2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-fenyl]-1H-imidazol-4-methanol.
Som i foregående punkt 6., ble alfa-[2,6 dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-fenyl]-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.9.) underkastet hydrogenolyse. Utbytte: 79,6% av teoretisk; sm.p.: 138-145°C (omkrystallisert fra tetrahydrofuran-diethylether).
Analyse for C-j 5H2oN2°4 1 %:
8. alfa-n-butyl-alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1H-imidazol-4-methanol. Fremgangsmåten var nøyaktig den samme som i foregående punkt 1., men ble utført ved 80°C ut fra alfa-n-butyl-alf a- (6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.ll.). Residuet erholdt etter filtrering av trifenylmethan og fordampning av methanolen, ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn. 9. alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid.
Fremgangsmåten var nøyaktig som i foregående punkt 2., men en temperatur på 20°C ble anvendt, og man startet
fra alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel 2.B.2.). Utbyttet var praktisk talt kvantitativt; sm.p.: 85-lOO°C (spaltning). En analytisk prøve ble fremstilt ved omrøring i diethylether; sm.p.: 72-90°C
.(spaltning).
Analyse for C-^H-Lg^C^. HC1 i %:
Eksempel 4
Fremstilling av lH- imidazoler av formel I (Z= z2 = alkyl og__Z ]__+_Z 2 = - CH2-) 1. 4- [(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-lH-imidazol-hydroklorid.
50,85 g (0,1 mol) alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.l.) oppløst i 500 ml eddiksyre, ble underkastet hydrogenolyse i nærvær av 3 g 10% palladium-på-carbon i 2 timer ved 80°C under et hydrogentrykk på 2,41 bar. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble ekstrahert tre ganger med diethylether for å fjerne det dannede trifenylmethan. Det ble deretter omkrystallisert fra 50 ml acetonitril. 21,2 g 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-methyl ]-lH-imidazol-hydroklorid ble erholdt. Utbytte: 83% av teoretisk; sm.p.: 168-173°C.
Analyse for C12<H>12<N>2°2*HC1 1%:
2. 4- [(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-methyl]-lH-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt som den foregående forbindelse, men ut fra 25 g (0,052 mol) alfa-(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel I.C.2.). Det dannede trifenylmethan ble fjernet ved ekstrahering flere ganger med hexan, og residuet ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 95:5 v/v diklormethan-methanol). Frak-sjonene inneholdende produktet ble fordampet, og residuet ble tatt opp i en fortynnet løsning av ammoniakk i methanol. Denne løsning ble destillert, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat. 3,5 g 4-[ (4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-methyl]-lH-imidazol ble erholdt. Utbytte: 31,2% av teoretisk; sm.p.: 145°C.
Analyse for C-^H-^^C^ i %:
3. 4- [ (2,6-dimethoxy-3-methoxymethylfenyl)-methyl]-1H-imidazol-hydroklorid. 6,75 g (0,0243 mol) alfa-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylfenyl)-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel 3.6.) på forhånd oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, ble innført i 1 liter flytende ammoniakk. Først ble det tilsatt 1,3 g (0,0243 mol) ammoniumklorid og deretter i løpet av 30 minutter, 1,12 g (0,0486 mol) natrium bit for bit. Etter at natriumet hadde forsvunnet fullstendig, ble 1,3 g ammoniumklorid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. 300 ml toluen inneholdende 10 ml methanol, ble deretter tilsatt. Ammoniakken ble deretter fordampet på et vannbad. 100 ml vann ble tilsatt, og den organiske fase ble dekantert. Denne ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det erholdte produkt ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 95:4,5:0,5 v/v/v diklormethan-methanol-ammoniakk). 1,81 g av produkt i form av en lakk, ble erholdt, idet utbyttet var 28,4% av teoretisk. Dette ble oppløst i diisopropylether og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av en ekvivalent av en løsning av saltsyre i isopropylalkohol; sm.p.: 130-135°C. Analyse for C14<H>18<N>2<0>3.HC1 i %:4. 4- [ [2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-fenyl]-methyl]-lH-imidazol-hydroklorid.
Prosedyren var nøyaktig den samme som i foregående punkt 3., men ut fra alfa-[2,6-dimethoxy-3-(1-methoxy-ethyl)-fenyl]-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel 3.7.). Oljen erholdt etter fordampning av toluenet, ble tatt opp i diethylether og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av en løsning av saltsyre i methanol. Utbytte: 68,5% av teoretisk; sm.p.: 168-170°C.
Analyse for C15<H>2o<N>2°3*HC1 i %:
5. 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-1H-imidazol.
Prosedyren var nøyaktig den samme som i foregående punkt 1, men ut fra alfa-(6-klor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-l-trifenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel 2.B.I.). Etter fjerning av trifenylmethan ble det erholdte residuum oppløst i vann, og løsningen ble gjort alkalisk til pH 8 ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av natriumcarbonat. Det dannede bunnfall ble oppløst på nytt i diklormethan. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silica (elueringsmiddel: 95:4,5:0,5 v/v/v diklormethan-methanol-ammoniakk). Utbytte: 52% av teoretisk; sm.p.: 145-148°C (omkrystallisert fra ethylacetat).
Analyse for C-L3<H>14<N>2O2 i %:
Den således erholdte forbindelse er i form av en racemisk blanding. Dette racemat ble separert i dets optisk aktive isomerer ved den etterfølgende metode.
2,47 g (0,0165 mol) d-vinsyre oppløst i 33 ml isopropylalkohol, ble tilsatt til en varm løsning av 7,57 g (0,0329 mol) av racemisk 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl ]-lH-imidazol i 263 ml isopropylalkohol. Et flakaktig bunnfall utskiltes. Suspensjonen ble omrørt i 16 timer ved omgivende temperatur, hvoretter væskefasen ble fjernet ved
dekantering. Det erholdte residuum ble tatt opp i 300 ml kokende isopropylalkohol, og det uløselige materiale krystalliserte ut. Blandingen ble avkjølt til 45°C og ble omrørt i 4 timer ved denne temperatur. Den ble deretter filtrert varm (45°C). 3,21 g av et krystallinsk salt (hemitartrat) ble erholdt. Sm.p.: 164°C.
[alfa]2<5>= +40,8 (c = L methanol).
Filtratet resulterende fra separeringen av krystallene, ble behandlet som beskrevet under etterfølgende punkt b).
a) De ovenfor erholdte krystaller ble først omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol. Sm.p.: 178°C. [alfa]D 2 5 =
+53,3 (c = 1, methanol).
1 g av dette salt ble deretter oppløst i 33 ml vann, og løsningen ble gjort alkalisk til pH 9,5 ved tilsetning av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd. Et bunnfall ble dannet som ble filtrert fra og omkrystallisert fra 1 ml ethylacetat. 0,457 g av den høyredreiende isomer d-4-[l-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl ]-lH-imidazol ble erholdt. Sm.p.: 113,7°C. [alfajp<5> = +69,8 (c = L methanol).
Analyse for C13H-] ^ 2°2 ^ <%:>
b) Filtratet ble fordampet under redusert trykk for å fjerne isopropylalkoholen. Det erholdte residuum ble
oppløst i vann, og løsningen ble gjort alkalisk til pH 9,5 ved tilsetning av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd. Den frie base som utfeltes, ble filtrert fra og ble deretter behandlet i isopropylalkohol med en halv ekvivalent 1-vinsyre. Det erholdte salt som utfeltes, ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Sm.p.: 178°C.
[alfa]p5 = -51,57 (c = 1, methanol).
Dette salt ble deretter oppløst på nytt i vann, og løsningen ble gjort alkalisk till pH 9,5 ved tilsetning av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd. Et bunnfall ble dannet som ble filtrert fra og omkrystallisert to ganger fra ethylacetat. 0,296 g av den venstredreiende isomer l-4-[l-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-lH-imidazol ble erholdt. Sm.p.: 114,4°C. [alfa]^<5> = -72,6 (c = 1, methanol). Analyse for C13H14N202 i %: 6. 4-[(6-methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol-hydroklorid.
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte. Sm.p.: 175-183°C (spaltning).
Analyse for C13<H>14<N>202.HC1 i %:
Eksempel 5
Fremstilling av 4-[ 1-[ 2, 2- dimethyl- 4H- l, 3- benzodioxin-6( eller 8)- yl]- alkyl]- lH- imidazoler av formel I og III ( Z_ i_ ±_ Z2 <=> - C( CH3)2-).
1. 4- [( 2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-methyl]-lH-imidazol
3,4 g (0,013 mol) alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel 3.4.) ble underkastet hydrogenolyse i methanol ved 80°C i 5 timer i nærvær av 10% palladium-på-carbon og under et hydrogentrykk på 2,8 bar. Katalysatoren ble deretter filtrert fra, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det erholdte residuum ble kromatografert på silica (elueringsmiddel: 90:10 v/v diklormethan-methanol). Det ble erholdt 3 g 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-methyl ]-lH-imidazol. Utbytte: 94% av teoretisk; sm.p.: 150-170°C.
NMR (DMSO): delta 1,45 (6H, s, CH3-C-CH3), 3,78 (2H, s,
CH2)f 4,77 (2H, s, CH2); 6,5-7,7 (5H, m, ArH + ImH). 2 .a. 4- [(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-lH-imidazol.
94,13 g (0,317 mol) alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid (fremstilt i eksempel 3.1. eller 3.5.) ble innført i 1 liter vannfri, flytende ammoniakk. Oppløsningen av reagenset ble fullført ved tilsetning av 1 liter tetrahydrofuran. 14,6 g (0,634 mol) natrium ble deretter tilsatt bit for bit. 5 minutter etter at natriumet hadde forsvunnet, ble 34 g ammoniumklorid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. 1,56 liter av en 10% løsning av methanol i toluen ble deretter tilsatt. Ammoniakken ble fordampet på et vannbad. 780 ml vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 500 ml toluen. De organiske faser ble kombinert og vasket med 1 liter vann, ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert under redusert trykk. Det erholdte residuum
ble omkrystallisert fra 900 ml kokende aceton. Det ble erholdt 57,8 g 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl>lH-imidazol; sm.p.: 160-170°C. Utbytte: 74,6% av teoretisk.
Analyse for Ci4<Hi>gN202 i %:
2.b. Den samme forbindelse ble fremstilt ved å starte fra 0,8 g (0,0015 mol) alfa-(6-klor-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-trifenyImethyl-1H-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempel l.C.3.) og 0,245 g (0,0106 mol) natrium etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3.5. Residuet erholdt etter fordampning av toluenfasen, ble kromatograf ert på 150 g silica (10 jam)
(elueringsmiddel: 95:5 v/v ethylacaetat-methanol). Det ble erholdt 123 g av produkt identisk med forbindelsen erholdt i foregående punkt 2.a.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet i 2. a. 3. 4- [(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-y1)-methyl]-1-methyl-lH-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt ut fra alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-methyl-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid (fremstilt i eksempel 1.C.12.). Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 98:2 v/v diklormethan-methanol). Utbytte: 67% av teoretisk; sm.p.: 67-72°C (omkrystallisert fra diisopropylether-hexan).
Analyse for ci5H;LgN202 i %:
4. 4- [(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-5-methyl-lH-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt ut fra 9,68 g av en blanding av hydrokloridene av O-methyl og alkoholderivatene fremstilt i eksempel 3.2. Den ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 90:10 v/v diklormethan-methanol). Det ble erholdt 4 g av det ønskede produkt; sm.p.: 172-17-8°C (omkrystallisert fra diklormethan). Analyse for £-^5^3^02 i %: 5. 4- [ (2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 2,3 g av blandingen inneholdende O-methylderivatet fremstilt i eksempel 3.3. 0,9 g av det ønskede produkt ble isolert; sm.p.: 152-155°C (omkrystallisert fra ethylacetat).
Analyse for Cis<H>^<g>^O^ i %:
6. 4- [l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-1H-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-alfa-methyl-lH-imidazol-4-methanol-hydroklorid (fremstilt i eksempel 3.9.). Residuet erholdt etter fordampning av toluenet, krystalliserte ved omrøring ved 60°C i diisopropylether. Utbytte: 60% av teoretisk; sm.p.: 118 og 130°C.
Analyse for ci5H]_gN202 i %:
7. 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-pentyl]-1H-imidazol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved reduksjon av alfa-n-butyl-alfa-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol (fremstilt i eksempell 3.8.). Utbytte: 23,6% av teoretisk; sm.p.: 108-112°C (omkrystallisert fra cyclohexan).
Analyse for 0-1^1124^02 i %:
Eksempel 6
Fremstilling av 3-[ 1-( lH- imidazol- 4- yl)- alkyl]- 2( eller 6)- hydroxybenzenmethanoler av formel I ( Zj - Z<p> = H). 1. 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
82,83 g (0,339 mol) 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.2.) ble suspendert i 1645 ml vann (pH 7,9) og ble oppløst ved tilsetning i løpet av 80 minutter av 349 ml av en IN
vandig løsning av saltsyre. Når tilsetningen var fullført, var pH på løsningen 2,5. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 1 time på et oljebad til 120°C. Løsningen ble deretter avkjølt, behandlet med 5 g "Norit" og filtrert på
"Hyflo"-cel. Løsningen ble deretter gjort alkalisk ved tilsetning av 242,5 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroxyd (pH 8,5). Det erholdte bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Dette bunnfall ble deretter oppløst i 3,3 liter ethylacetat i nærvær av "Norit" og noen få gram natriumsulfat. Blandingen ble deretter filtrert, konsentrert til et volum på 400 ml og fikk krystallisere. Det ble erholdt 55,67 g 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl-2-hydroxy]-benzenmethanol. Utbytte: 80,4% av teoretisk; sm.p.: 152-155°C.
Analyse for C11<H>12<N>202 i %:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den ovenfor beskrevne metode: 2. 3-[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 7 g 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1-methyl-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.3.). Det ble erholdt 5,6 g av det ønskede produkt. Utbytte: 73% av teoretisk; sm.p.: 139-144°C (omkrystallisert fra acetonitril).
Analyse for C'i2<H>^4<N>202 i %:
3. 3- [(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 4 g 4-[( 2, 2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-8-methyl] -5-methyl-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.4.). Det ble erholdt 2,7 g av det ønskede produkt. Utbytte: 80% av teoretisk; sm.p.: 126-130°C (omkrystallisert fra acetonitril).
Analyse for C-l2<h>14<n>2°2 •"• 9åZ
4. 3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxy-5-methylbenzen-methanol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 3 g 4-[ (2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-1H-imidazol (fremstilt i eksempel 5.5.). 2,4 g av det ønskede produkt ble erholdt. Utbytte: 95% av teoretisk; sm.p.: 170-175°C (spaltning).
Analyse for Ci2<H>l4<N>2°2 i %:
5. 3-[1-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved hydrolyse av 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-ethyl]-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.6.). Utbytte: 60% av teoretisk; sm.p.: 135-136°C.
Analyse for C12<H1>4N2°2 1 %:
6. 3- [1-(lH-imidazol-4-yl)-pentyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved hydrolyse av 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-pentyl]-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.7.). Utbytte: 94% av teoretisk; sm.p.: 93°C.
Analyse for ci5<H>2o<N>2°2 %:
7. 3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-6-hydroxybenzenmethanol.
Denne forbindelse ble fremstilt fra 4 g 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-methyl]-lH-imidazol (fremstilt i eksempel 5.1.). 1,6 g av det ønskede produkt ble erholdt. Utbytte: 48% av teoretisk; sm.p.: 149-155°C
. (spaltning).
Analyse for C-^2H12N2°2 %:
Eksempel 7
Fremstilling av utgangs- alkyl- 3-[( lH- imidazol- 4- yl)-methyl]- 2- hydroxybenzoater av formel IV
Ethyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl ]-2-hydroxybenzoat.
a. Ethyl-3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-oxo-cyclohexan-carboxylat.
En løsning av natriumethoxyd ble fremstilt ved oppløsning av 58,2 g (2,53 mol) natrium i 2 liter absolutt ethanol under en argonatmosfære. Den ble avkjølt til 10°C, og 195,5 g (1,15 mol) ethyl-2-oxo-cyclohexancarboxylat ble hurtig tilsatt under kraftig omrøring. Natriumsaltet utfeltes, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C og ble deretter avkjølt til -10°C. 193,5 g (1,26 mol) 4-klormethyl-lH-imidazol-hydroklorid oppløst i 1 liter absolutt ethanol, ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -10°C i 1 time og fikk deretter anta omgivende temperatur og ble holdt ved denne temperatur i 20 timer under omrøring. 2 liter løsningsmiddel ble destillert fra ved atmosfæretrykk, og en løsning av natriumethoxyd dannet ved oppløsning av 79,35 g (3,45 mol) natrium i 1,2 liter absolutt ethanol, ble tilsatt ved 30 til 40°C. Destillasjon av løsningsmidlet ble fortsatt inntil temperaturen på reaksjonsblandingen nådde 100-105°C. Destillasjonen ble deretter stoppet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Den ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, og 200 ml absolutt ethanol ble tilsatt. Blandingen ble deretter avkjølt til -10°C, og 400 ml av en 9,9N methanolisk løsning av saltsyre ble dråpevis tilsatt. Temperaturen fikk øke til 10°C. Det dannede natriumklorid ble fjernet ved sentrifugering. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det erholdt 180 g .av en brun olje. Den sentrifugerte avsetning av natriumklorid erholdt ved sentrifugering, ble vasket to ganger med 1 liter diklormethan. Dette løsningsmiddel ble deretter fjernet under redusert trykk, og ytterligere 60 g olje ble erholdt. Oljen ble renset ved kromatografi på silica (kolonnediameter 80 mm; silica Merck TLC 60 H 15 pm; elueringsmiddel: 93:6,5:0,5 v/v/v diklormethan-ethanol-ammoniakk). Det ble sluttelig erholdt 138 g ethyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)-methyl]-2-oxo-cyclohexan-carboxylat i form av en olje som langsomt stivnet (blanding av diastereoisomerer). Utbytte: 48% av teoretisk.
Ethyl-2-oxo-cyclohexancarboxylat anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved metoden beskrevet av H.R. Snyder et al., (Organic Syntheses, Coll. vol. II,
(1943), 531-534).
4-klormethyl-lH-imidazol-hydroklorid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved metoden beskrevet av R.A. Turner et al., (J. Am. Chem. Soc, 71_, (1949), 2801-2803).
b. Ethyl-3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat.
176 g (56,5 ml; 1,1 mol) brom oppløst i 400 ml iseddik ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter ved 17 til 20°C, og under en argonatmosfære, til en løsning inneholdende 37,5 g (0,55 mol) ethyl-3-[( lH-imidazol-4-yl) -methyl]-2-oxo-cyclohexancarboxylat i 1,5 liter iseddik. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den røde løsning ble gradvis sortere. Blandingen ble avkjølt til 20°C og ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 1,2 liter 50% vandig eddiksyre. En spatelspiss av anionbytterharpiks ("Amberlite" IR 45 acetat), 25 g 10% palladium-på-carbon og 25 g 10% rhodium-på-carbon ble deretter tilsatt, og hydrogenolysen ble utført i 150 minutter under et hydrogentrykk på 3,5 bar. Reaksjonsblandingen ble filtrert på celitt, og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Den erholdte olje ble oppløst i 1 liter av en is-vannblanding, og løsningen ble justert til pH 8 ved
tilsetning av en 2N vandig natriumhydroxydløsning, og ble hurtig ekstrahert 5 ganger med 400 ml ethylacetat. De organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 93,5:6,0:0,5 v/v/v diklormethan-ethanol-ammoniakk). Det ble erholdt 75,9 g ethyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl ]-2-hydroxybenzoat i form av en olje som langsomt krystalliserte. Utbytte: 55% av teoretisk; sm.p.: 133°C. Analyse for c13H;l4N203 i %:
Eksempel 8
Fremstilling av 3-[( lH- imidazol- 4- yl)- methyl]-2- hydroxybenzenmethanoler av formel I ( Y-^ - 0Z2r Y2 = Z-j = Z? = R5 = H).
3- [(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.
22,8 g (0,6 mol) lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt i små porsjoner under en argonatmosfære til en løsning av 73,9 g (0,3 mol) ethyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat (fremstilt i eksempel 7) i 4 liter vannfritt tetrahydrofuran. Temperaturen økte gradvis, og når tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den ble deretter avkjølt til 10°C, og 200 ml ethylacetat ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og det erholdte residuum ble tatt opp i 1 liter av en is-vannblanding. Suspensjonen ble justert til pH 7,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. 700 ml ethylacetat ble tilsatt, etterfulgt av kraftig omrøring i 30 minutter, hvorpå blandingen ble filtrert. Filtratet ble dekantert, og den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med 500 ml ethylacetat. De organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og ble deretter
fordampet under redusert trykk. Det ble erholdt 61 g av en olje som krystalliserte. Filterkaken ble omhyggelig vasket med ethylacetat. Kaken ble tatt opp i 1,5 liter ethylacetat og ble ekstrahert under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den ble deretter filtrert, og etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble 7 g olje gjenvunnet. Produktet ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: 91,5:8:0,5 v/v/v diklormethan-ethanol-ammoniakk) etterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat.
Det ble erholdt 33,8 g 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl] - 2-hydroxybenzenmethanol som er identisk med forbindelsen erholdt i eksempel 6.1. Utbytte: 55% av teoretisk.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte lH-imidazoler, innbefattende optisk aktive isomerer og racemiske bladninger, med den generelle formel:
hvor hver av Rlr R2, R3 og R5 uavhengig av de øvrige betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, R4 er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, ett av symbolene Yx og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et 0Z2-radikal, og Zx og Z2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, eller Z1 og Z2 sammen betegner et -CH2- eller -C(CH3)2-radikal, og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at man: a) for fremstilling av forbindelser hvor hver av Zx og Z2 betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer eller sammen betegner et -CH2- eller -C(CH3)2-radikal, reduserer en imidazolforbindelse med den generelle formel:
hvor R2, R3 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, R6 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, R7 er som angitt for Rj ovenfor eller er benzyl eller trifenylmethyl, R8 er som angitt for R4 ovenfor eller er et kloratom, ett av symbolene Yx og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et OZ2-radikal, og Zx og Z2 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) for fremstilling av forbindelser hvor Zx og Z2 er hydrogenatomer, hydrolyserer i et vandig, surt medium en 4-[[2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]-methyl-1H-imidazol med den generelle formel:
hvor Rlr R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, ett av symbolene Yx og Y2 betegner et hydrogenatom og det andre et OZ2-radikal, og Zx og Z2 sammen betegner et -C( CH3 )2-radikal, eller c) for fremstilling av forbindelser hvor Yx = 0Z2, og Y2, Zx, Z2 og R5 er hydrogenatomer, reduserer et alkyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzoat med den generelle formel:
hvor Rlr R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og R9 er et alkylradikal med 1-4 carbonatomer,
og en forbindelse med formel (I) oppnådd under punkt a), b) eller c) ovenfor om ønsket overføres til et ikke-toksisk, far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxybenzenmethanol og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-6-hydroxybenzenmethanol og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[l-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-2-hydroxybenzenmethanol og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[l-(lH-imidazol-4-yl)-pentyl]-2-hydroxybenzenmethanol og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868626287A GB8626287D0 (en) | 1986-11-04 | 1986-11-04 | Substituted 1h-imidazoles |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874572D0 NO874572D0 (no) | 1987-11-03 |
NO874572L NO874572L (no) | 1988-05-05 |
NO169960B true NO169960B (no) | 1992-05-18 |
NO169960C NO169960C (no) | 1992-08-26 |
Family
ID=10606751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874572A NO169960C (no) | 1986-11-04 | 1987-11-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4814343A (no) |
EP (1) | EP0269599B1 (no) |
JP (1) | JP2632877B2 (no) |
KR (1) | KR910003116B1 (no) |
AT (1) | ATE98640T1 (no) |
AU (1) | AU592733B2 (no) |
CA (1) | CA1301174C (no) |
CY (1) | CY1845A (no) |
DE (1) | DE3788507T2 (no) |
DK (1) | DK166584B1 (no) |
ES (1) | ES2060608T3 (no) |
FI (1) | FI91858C (no) |
GB (1) | GB8626287D0 (no) |
HK (1) | HK78895A (no) |
HU (1) | HU206684B (no) |
IE (1) | IE61901B1 (no) |
IL (1) | IL84322A (no) |
MY (1) | MY102578A (no) |
NO (1) | NO169960C (no) |
NZ (1) | NZ222382A (no) |
PL (3) | PL156483B1 (no) |
PT (1) | PT86040B (no) |
SU (4) | SU1662349A3 (no) |
ZA (1) | ZA878170B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0249772A (ja) * | 1988-04-07 | 1990-02-20 | Glaxo Group Ltd | イミダゾール誘導体 |
GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
JPH04252867A (ja) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Nissan Motor Co Ltd | 内燃機関の燃料供給装置 |
GB9310965D0 (en) * | 1993-05-27 | 1993-07-14 | Ucb Sa | 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-4-yl)alkyl)benzenecarboximidamides |
EP0729459B1 (en) * | 1993-11-15 | 2003-03-12 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists |
GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
WO2008086131A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Allergan, Inc. | Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents |
US7868020B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-01-11 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
WO2008088937A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Allergan, Inc. | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US29761A (en) * | 1860-08-28 | Improvements in telegraphic apparatus | ||
US4062967A (en) | 1974-02-07 | 1977-12-13 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Bis-guanidino-alkane compounds |
AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
DE4224020A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Deutsche Aerospace | Verfahren zur Auslösung der Zündung eines Gefechtskopfes und Anordnung zum Durchführen des Verfahrens |
-
1986
- 1986-11-04 GB GB868626287A patent/GB8626287D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-14 CA CA000549258A patent/CA1301174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 PT PT86040A patent/PT86040B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 ES ES87870149T patent/ES2060608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 FI FI874789A patent/FI91858C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 DE DE3788507T patent/DE3788507T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-30 IL IL84322A patent/IL84322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 EP EP87870149A patent/EP0269599B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 NZ NZ222382A patent/NZ222382A/en unknown
- 1987-10-30 AT AT87870149T patent/ATE98640T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 ZA ZA878170A patent/ZA878170B/xx unknown
- 1987-10-31 KR KR1019870012264A patent/KR910003116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-02 US US07/116,325 patent/US4814343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 MY MYPI87003010A patent/MY102578A/en unknown
- 1987-11-02 DK DK572987A patent/DK166584B1/da active
- 1987-11-02 PL PL1987288655A patent/PL156483B1/pl unknown
- 1987-11-02 PL PL1987288654A patent/PL156482B1/pl unknown
- 1987-11-02 JP JP62278144A patent/JP2632877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-02 AU AU80593/87A patent/AU592733B2/en not_active Ceased
- 1987-11-02 PL PL1987268558A patent/PL155119B1/pl unknown
- 1987-11-03 NO NO874572A patent/NO169960C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 SU SU874203647A patent/SU1662349A3/ru active
- 1987-11-03 IE IE296387A patent/IE61901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 HU HU874948A patent/HU206684B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-30 SU SU884356015A patent/SU1710558A1/ru active
- 1988-12-22 SU SU884613108A patent/SU1635899A3/ru active
- 1988-12-22 SU SU884613197A patent/SU1628857A3/ru active
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78895A patent/HK78895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184596A patent/CY1845A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0254545B1 (en) | Diamine compounds | |
FI69075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat | |
NO169960B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter | |
NO149660B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (r,r) optisk isomer av labetalol | |
EP0558487A1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
HUT70539A (en) | Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
NZ204369A (en) | Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them | |
EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
US20010056109A1 (en) | Imidazole derivatives | |
CA1088068A (en) | Piperidino-quinazolines | |
US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
NZ192744A (en) | 4-amino-2-piperidinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
EP0369334A2 (en) | 1-Aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
IE67059B1 (en) | A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts | |
FR2533212A1 (fr) | Benzo-et thieno-triazine-1,2,3 ones-4 procedes de preparation et medicaments les contenant | |
FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MAY 2002 |