NO149660B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (r,r) optisk isomer av labetalol - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktiv (R,R) optisk isomer av labetalol, nemlig 5- {(R)-l-hydroxy-2- [(R)-(l-methyl-3-fenylpro-pyl)aminoj-ethyllsalicylamid, hvilken (R,R) optiske isomer er hovedsakelig fri for de tilsvarende (R,S), (S,R) og (S,S)

optiske isomerer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-

salter derav.

Substansen labetalol er kjent fra britisk patentskrift

1 266'058 og US patentskrift 4 012 444. Dens farmakologiske

egenskaper er diskutert av Farmer og medarbeidere i British Journal of Pharmacology, 45: 660-675 (1972), og betegnet AH5158.

Den har vist seg å blokkere a- og (3-adrenerge reseptorer og

har blitt antatt å være anvendbar ved behandling av arrhythmia, hypertensjon og angina pectoris.

De enestående farmakologiske egenskaper til labetalol og

dens bruk som et antihypertensivt middel er angitt å være en funksjon av den sterke balanse mellom dens a- og (3-blokkerende aktiviteter. Fra US patentskrift 4012444 fremgår det at en liten forandring i kjemisk struktur av labetalol påvirker i ødeleggende grad denne balanse, og selv i de få analoge forbindelser hvor balansen bibeholdes, er den absolutte styrke av disse forbindelser for liten for at disse skal være nyttige anti-hypertensive midler. Ved behandling av hypertensjon er derfor labetalol den forbindelse som velges blant de som er beskrevet i britisk patentskrift 1 266 058 og US patentskrift 4 012 444.

Labetalol har to asymmetrisk substituerte carbonatomer, og

kan derfor foreligge som to diastereoisomerer og fire optiske isomerer. Britisk patentskrift 1 266 058 og US patentskrift 4 012 44 beskriver at forbindelser slik som labetalol har optisk

aktive former, men gir ingen eksempler på en optisk aktiv form.

Disse patentskrifter angir at "de racemiske blandinger kan opp-

løses etter kjente metoder, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre etterfulgt av fraksjonert krystallisasjon"

men beskriver ingen oppløsningsmetode. Eksempel 14 i hvert patentskrift beskriver riktignok separasjonen av labetalol i to diastereoisomerer "1" og "2", under anvendelse av benzosyre, men dette er ikke en optisk oppløsning. I britisk patentskrift 1 541 932 og 1 541 933 er "isomer 1" betegnet som "diastereoisomer A" og er karakterisert som den diastereoisomer hvis hydrokloridsalt har det høyeste smeltepunkt. Disse to britiske patentskrifter beskriver også at diastereoisomer A er et verdifullt antiarrhytmisk middel da det har sterkt redusert 3-adrenerg-blokkerende aktivitet og er derfor nyttig ved behandling av pasienter som lider av myo-cardialt infarkt.

Det er nå funnet at diastereoisomer A er sammensatt av de

(S,R) og (R,S) optiske isomerer av labetalol, mens diastereoisomer

B er sammensatt av de (S,S) og (R,R) optiske isomerer. Det er

også overraskende funnet at den nye (R,R) optiske isomer av labetalol utviser, sammenlignet med labetalol, både en uventet høy økning i 3-adrenerg-blokkerende styrke og en nedsettelse i a-adrenerg-blokkerende styrke. Når således den (R,R) optiske isomer sammenlignes med labetalol, er forholdet mellom 3-adrenerg-blokkerende styrke og den a-adrenerg-blokkerende styrke funnet å

være meget stort og uventet øket. I særdeleshet har dyretester indikert at den (R,R) optiske isomer har ca. tolv ganger den 3-blokkerende styrke av labetalol, men bare ca. en tredjedel av den a-blokkerende styrke av labetaol. Disse egenskaper kunne ikke på noen måte forutsies teoretisk, spesielt eftersom den Ø-blokkerende styrke av diastereoisomer B ikke er vesentlig forskjellig fra den av labetalol, og den a-blokkerende styrke av diastereoisomer B er halvparten av labetalol. Når aktivitetene av de fire optiske isomerer av labetalol sammenlignes, er det klart at aktivitetene

av diastereoisomerene A og B og av labetalol ikke kan beregnes fra aktivitetene av deres komponenter. Sagt på en annen måte vil de a - og 3-blokkerende aktiviteter av de fire optiske isomerer av labetalol ikke utgjør middelverdien for de a- og 3-blokkerende aktiviteter av labetalol og dets diastereoisomerer A og B.

Enkelte av aktivitetene er meget større enn hva som kunne for-

ventes på basis av at matematiske proporsjoner, i særdeleshet den høye 3-blokkerende aktivitet av (R,R) optiske isomer. Denne aktivitet er meget høyere enn den 3-blokkerende aktivitet av

diastereoisomer B slik at antagonisme tydelig foreligger mellom (S,S) og (R,R) optiske isomerer når det gjelder den 3-blokkerende aktivitet. Denne grad av antagonisme kunne ikke på noen måte forut-sees. I fravær av denne antagonisme viser den (R,R) optiske isomer en balanse av egenskaper som gjør denne til den valgte optiske isomer ved behandling av hypertensjon. Den (R,R) optiske isomer utviser i særdeleshet kraftig antihypertensiv aktivitet og en hurtig start av aktiviteten, samtidig som den hovedsakelig mangler de uønskede bieffekter som vanligvis forbindes med a-blokade, f.eks. postural hypotensjon.

Den etterfølgende tabell viser forbindelsene mellom labetalol, dens diastereoisomerer A og B og de fire rene optiske isomerer. Under hver forbindelse er gitt dens styrke som a-blokkerende og derefter som 3-blokkerende middel, alle i forhold til verdiene for labetalol (angitte verdier 1,0 for hver blokkerende aktivitet):

Denne tabell viser klart den uventet høye 3-blokkerende aktivitet og forholdet mellom 3~ og a-blokkerende aktiviteter som utvises

vfed den (R,R) optiske isomer. I tillegg er den (R,R) optiske isomer funnet å utvise større direkte perifer vasodilasjonsaktivitet enn labetalol, og dette bidrar også til dens anti-hypertensive aktivitet.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det derfor den (R,R)-optiske isomer av labetalol, nemlig 5-{(R)-1-hydroxy -2-[(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)amino]ethylj salicylamid som kan karakteri-seres ved hjelp av dets hydrokloridsalt som er dimorft, med smeltepunkter på 133-134°C, og på 192-193,5°C, og en [a]^<6> på ca. -30,6° (konsentrasjon 1 mg/ml, ethanol), hvilken (R,R) optiskeisomer er hovedsakelig fri for de tilsvarende (R,S), (S,R) og (S,S) optiske isomerer, og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike salter innbefatter spesielt det ovenfor angitte hydrokloridsalt, sulfatet, maleat, tartrat og citratsalter,

og også acetatet, fthalat, succinat, lactat, malat., cinnamat , hydrobromid og fosfatsalter.

Så vxdt man kjenner til har ingen lykkes i å oppløse labetalol ved standardmetoder, og ingen individuell optisk isomer av labetalol har hittil vært beskrevet. Man har forsøkt flere standardmetoder for oppløsning av labetalol ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, men ingen av disse standatdnetoder har lykkes.

I særdeleshet har alle forsøk på å oppløse diastereoisomer B av labetalol under anvendelse av følgende reagenser sviktet: N-acetyl-L-leucin, N-tosyl-L-(+)-glutaminsyre, N-tosyl-L-leucin og N-tosyl-D-leucin. Man har derfor konkludert med at forsøk på å oppløse diastereoisomer B ved slike metoder sannsynligvis vil mislykkes,

og at stereospesifikk syntese mest sannsynlig gir en mer fruktbar vei til de individuelle isomerer av labetalol og i særdeleshet til den (R,R) optiske isomer. En spesielt foretrukket utførelses-form av en slik stereospesifikk syntese er vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna:

I dette reaksjonsskjerna er forbindelse (6), (7), (8) og (9) nye forbindelser.

"0" viser en usubstituert fenylgruppe og stjerner indikerer asymmetrisk substituerte carbonatomer, og de forskjellige trinn kan beskrives generelt som følger:

A: (i) Dannelse av fenolatsalt med en sterk base i et organisk løsningsmiddel; (ii) innføring av en beskyttende gruppe på det fenoliske oxygenatom; (iii) bromering med brom i et inert organisk løsningsmiddel. B: (i) Kondensasjon til en Schiff-base, f.eks. ved oppvarming i et vannublandbart organisk løsningsmiddel i nærvær av syrekatalysator med azeotrop fjerning av vann; (ii) reduksjon av Schiff-basen til et sekundært amin; (iii) oppløsning av dette sekundære amin i dets optiske antipoder og isolering av (+)-(R)-optisk isomer.

C: Kondensasjon til et tertiært amin ved omsetning i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel.

Dl: Reduksjon.

R2: Separasjon av isomerer, f.eks. ved kromatografi.

E: Hydrogenolyse av beskyttende grupper med hydrogen og en katalysator, og isolering av den (R,R) optiske isomer, f.eks. som et syreaddisjonssalt.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de beskyttende grupper fjernes fra en N,0-beskyttet (R,R) optisk isomer eller syreaddisjonssalt derav, hvor uttrykket "N,0-beskyttet" indikerer at det basiske nitrogenatom og den fenoliske hydroxygruppe er beskyttet, hvoretter den resulterende (R,R) optiske isomer isoleres som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

De beskyttende grupper er fortrinnsvis slike grupper som kan fjernes ved hydrogenolyse, f.eks. ved hjelp av hydrogen og palladium på carbon. Eksempler på slike grupper innbefatter'

N- eller 0-benzyl, N- eller O-benzyloxycarbonyl, N-eller 0-benzhydryl, N-triklorethoxycarbonyl eller N-tritylgruppen. Fortrinnsvis er begge beskyttende grupper benzylgrupper. Alterna-tivt kan de beskyttende grupper være slike grupper som kan fjernes ved mild hydrolyse, f.eks. en N- eller O-benzyloxycarbo-

nyl eller N-trifluoracetylgruppe. Fortrinnsvis reduseres 2-0-benzyl-5- {(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-J-fenylpropyl)benzylamino]ethylIsalicylamid med fjerning av de beskyttende benzylgrupper ved hydrogenolyse.

Den N,0-beskyttede (R,R) optiske isomer som anvendes som utgangsmateriale i den ovenfor angitte fremgangsmåte erholdes fortrinnsvis ved oppløsning av en N,O-beskyttet (R,R) (S,R) diastereoisomer-blanding. Denne oppløsning kan hensiktsmessig ut-føres ved fysikalske metoder, f.eks. ved kromatografi, spesielt på silikagel. Denne N,0-beskyttede (R,R) (S,R) diastereoisomere blanding kan erholdes ved reduksjon av et N,O-beskyttet 5-{n-[(R)-l-methyl-3-fenylpropyl]glycylJ salicylamid, fortrinnsvis ved hjelp av et borhydrid i et organisk løsningsmiddel, spesielt natriumborhydrid i en lavere alkanol slik som methanol eller ethanol. Andre reduksjonsmidler som hensiktsmessig kan anvendes innbefatter lithiumborhydrid eller et alkalimetallalkylborhydrid, f.eks.

lithium eller kalium tri-s-butylborhydrid eller lithium eller kalium tri-(3-methyl-2-butyl)borhydrid, i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran.

Det N,0-beskyttede 5- [n-[(R)-l-methyl-3-fenylpropyl]glycyl] salicylamid kan erholdes ved kondensasjon av et 4-0-beskyttet-a-brom-3-carbamoylacetofenon med et (R)-N-beskyttet-l-methyl-3-fenylpropylamin, f.eks. i nærvær av et overskudd av det sistnevnte reagens, eller av triethylamin eller 2,2,6,6-tetramethylpiperidin eller spesielt av kaliumcarbonat som syrebindende middel, og også

av dimethylformamid som organisk løsningsmiddel.

Det 4-0-beskyttede-a-brom-3-carbamoylacetofenon kan fremstilles ved beskyttelse av den fenoliske hydroxygruppe i 5-acetylsalicyl-amid, f.eks. ved dannelse av et alkalisalt og benzylering med benzylklorid. Bromatomer i sidekjeden kan derefter innføres ved bromering med brom i kloroform.

Det (R)-N-beskyttede-i-methyl-3-fenylpropylamin kan fremstilles ved kondensasjon av et amin som bærer en egnet beskyttende gruppe, f.eks. benzylamin, med benzylaceton, fortrinnsvis under tilbakeløpskjøling i et vannublandbart organisk løsningsmiddel,

og i nærvær av en sterkt sur katalysator, f.eks. p-toluensulfon-syre, med kontinuerlig fjerning av vann. Den resulterende Schiff-base reduseres deretter under milde betingelser,, f.eks. med natriumborhydrid i methanol, for ikke å fjerne den beskyttende gruppe. Alternativtkan den N-beskyttende gruppe direkte innføres i l-methyl-3-fenylpropylamin. Det N-beskyttede l-methyl-3-fenylpropylamin kan deréfter oppløses på nytt og den (+)-(R)-optiske isomer isoleres, f.eks. med N-p-toluensulfonyl-(L)-leucin etterfulgt av N-acetyl-(L)-leucin, eller med N-p-toluensulfonyl-(D)-leucin. Andre reagenser som kan anvendes innbefatter 2,3,5,6-di-0-isopropyliden-2-keto-(L)-gluconsyre and D- og L-formene av dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og mandelsyre. Om ønsket kan oppløsningen utsettes inntil trinn C (kondensasjon) er blitt ut-ført.

Den (R,R) optiske isomer av labetalol og dens farma-søytisk akseptable, syreaddisjonssalter, hovedsakelia fri for de tilsvarende (R,S) , (S,R) og (5,S) optiske isomerer kan således fremstilles ved kondensering av et 4-0-beskyttet-a-brom-3-carbamoyl-acetofenon med et N-beskyttet-l-methyl-3-fenylpropylamin under dannelse av et N,O-beskyttet 5- | N-[(R)-1-methy1-3-fenylpropyl] glycyl} salicylamid enten ved anvendelse av et (R)-N-beskyttet-1-methyl-3-fenylpropylamin i den foregående kondensasjon eller ved oppløsning av det resulterende racemiske N,O-beskyttede 5-[N-l-methyl-3-fenylpropyl)glycyl] salicylamid, reduksjon av det N,0-beskyttede 5- £n-[(R)-l-methyl-3-fenylpropyl]glycylj salicylamid til en blanding av et N,O-beskyttet 5- [(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)amino]ethylj salicylamid og den tilsvarende (S,R) optiske isomer, separering fra denne blanding av det N ,O-beskyttede 5- (_ (R)-l-hydroxy-2-[ (R) -(l-methyl-3-f enyl-propyl) amino]ethylj salicylamid, fjerning av de beskyttende grupper derfra, og isolering av 5- £(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(l-methyl-3-fenyl-propyl )amino]ethylJ salicylamid som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Særlig egnet er kondenserin<g> av 4-benzvloxv-a-brom-j-carJoamoyl-acetofenon med

(R)-(+)-N-benzyl-l-methyl-3-feny1-propylamin til 2-0-benzyl-5-(N-benzyl-N-[(R)-l-methyl-3-fenylpropyl]glycylJ salicylamid, redusering av denne forbindelse til en blanding av 2-0-benzyl-5-[(R) -l-hydroxy-2- [ (R) - (l-methyl-3-f enylpropyl) benzylamino] ethylj salicylamid og den tilsvarende (S,R) optiske isomer, separering fra denne blanding av 2-p<->benzyl-5- ^(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-fenylpropyl)benzylamino]ethylj salicylamid, fjerning av de beskyttende N- og O-benzylgrupper ved hydrogenolyse og isolering av 5- |^(R)-l-hydroxy-2-[ (R) - (l-methyl-3-f enylpropyl) amino] ethylj salicylamid som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Disse reaksjonstrinn kan utføres under de oven-

for beskrevne betingelser. Således kan kondenseringstrinnét fortrinnsvis utføres i nærvær av kaliumcarbonat som syrebindende middel, o'g i dimethylformamid som inert organisk løsningsmiddel. Reduksjonstrinnet utføres fortrinnsvis ved hjelp av et alkali-metallborhydrid i et inert organisk løsningsmiddel, og separasjons-trinnet utføres hensiktsmessig ved kromatografi.

R,R-isomerenkan isoleres som den fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Disse salter kan fremstilles efter kjente metoder.

Hydrokloridsaltet av den nye (R,R)-optiske isomer er dimorftog foreligger i to krystallinske former med smeltepunkt på 133-134°C og på 192-193,5°C. De karakteriserende konstanter som er angitt i eksemplet (del E) er for den høyeresmeltende (sannsynligvis den termodynamisk mer stabile) krystallinske form, selv om hver form kan erholdes.

De a- og p-blokkerende aktiviteter som er omtalt tidligere

i denne beskrivelse kan bestemmes efter kjente metoder, f .eks. de som er beskrevet av Farmer og medarbeidere, Brit. J. Pharm., £5, 660 (1972); Robson, J. Pharm. Exp. Therap., 175, 157 (1970), og Levy, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 204, 14 3 (1973).

Det etterfølgende eksempel beskriver fremstilling av den aktive forbindelse og mellomprodukter ved fremstilling av denne.

E ksempel

A. 4- bezy loxy- g- brom- 3- carbamoylacetPjf enon (4 )

Tilsett til en løsning av 115,4 g (0,644 mol) 5-acetylsalicyl-amid (1) i 1,2 liter dimethylformamid 33,1 g (0,613 mol) natrium-methoxyd i små porsjoner under avkjøling og omrøring. Oppvarm blandingen på et dampbad og tilsett 75 ml (0,652 mol) benzylklorid dråpevis. Fortsett oppvarming og omrøring i 7 timer. Hell efter avkjøling og omrøring blandingen over i 6 liter isvann inneholdende 15 g natriumcarbonat. Filtrer, vask grundig med vann, oppslutt med 700 ml ethanol, avkjøl og filtrer på nytt under dannelse av analytisk rent 4-benzyloxy-3-carbamoylacetofenon, Sm.p. 157-160°C.

Tilsett til en omrørt løsning under tilbakeløp av 127,0 g (0,47 mol) 4-benzyloxy -3-carbamoylacetofenon "v 1,2 liter kloroform noen få ml av en løsning av 76,5 g (0,49 mol) brom i 220 ml kloroform og vent inntil farven er forsvunnet (5-10 minutter). Avkjøl den varme løsning til romtemperatur og tilsett den gjenværende bromløsning dråpevis under omrøring ved romtemperatur inntil utfelling starter. Kok reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling og fortsett den dråpevise tilsetning. Efter koking under tilbake-løp i 10 minutter efter fullførelse av tilsetningen, avkjøl løs-ningen på et isbad, filtrer fra det faste materiale og vask dette med kald kloroform. Omrør det urene faste materiale i 20 minutter i 800 ml iskaldt vann, filtrer fra, vask grundig med vann og tørk. Omkrystalliser fra methylketon under dannelse av to mengder av

et produkt (4), sm.p. 150-152°C og 146-149°C, hvor begge kan anvendes for fremstilling av 2-0-benzyl-5- [N-benzyl-N-[(R)-1-methy1-3-feny1-propy1]glycylj salicylamid (6).

B. ( R)-(+)- N- benzy1- 1- methyl- 3- fenylpropylamin ( 5)

Kok under tilbakeløpskjøling i en apparatur utstyrt med en Dean og Stark-felle, en løsning av 1,0 kg (6,75 mol) benzylaceton (3), 725 g (6,75 mol) benzylamin (2) og 5,0 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 7 liter benzen i 14 timer. Fjern løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 6,5 liter methanol. Tilsett under avkjøling og omrøring forsiktig 125 g natriumborhydrid og omrør blandingen i 16 timer ved romtemperatur. Fjern methanolen i vakuum, tilsett 2 liter vann og 4 liter benzen og ekstraher produktet i benzen. Tørk løsningen over vannfritt magnesiumsulfat, filtrer og destiller filtratet, og oppsaml fraksjonen med kokepunkt 145-150°C/0,5 mm. Oppløs 1,028 g (4,288 mol) av destillatet og 1,230 g (4,328 mol) N-p-toluensulfonyl-(L)-leucin i 7,2 liter kokende ethanol og la blandingen avkjøles til romtemperatur uten omrøring. Vask det resulterende bunnfall med en liten mengde iskald ethanol, rekrystalliser fra.4,8 liter ethanol, filtrer fra det faste produkt og vask det med iskald ethanol. Dette faste produkt er sterkt anriket med saltet av den uønskede (S)-enantiomer. Kombiner modervæskene fra den opprinnelige utfelling og fra rekrystallisasjonen, fjern løsningsmidlet og gjenvinn den fri base ved basgjøring med 500 ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd og ekstrahering med benzen. Oppløs efter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, filtrering og fjerning av benzenet, residuet (487 g (2,04 mol)) og 34'6 g (2,06 mol) N-acetyl-(L)-leucin i 2,0 liter kokende ethanol og la løsningen få avkjøles til romtemperatur. Filtrer fra produktet og omkrystalliser dette en gang fra 1,8

liter ethanol og deretter fra 4,0 liter acetonitril under dannelse av saltet av den ønskede (R)-enantiomer med N-acetyl-(L)-leucin, sm.p. 151-152°C. Gjør basisk med 400 ml vandig 2,5N natriumhydroxyd, ekstraher med ether, tørk over vannfritt magnesiumsulfat, filtrer og fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse av produktet (5) fa]^<6> = +4,5° (c=5,0, ethanol).

C . 2-0-benzyl-5--^N-benzyl-N- [ (R) -1-methy 1-3-f enyl-propyl] glycyl / salicylamid ( 6)

Omrør en blanding av 224 g (0,94 mol) (R)-(+)-N-benzyl-1-methyl-3-fenylpropylamin (5), 372 g (ca. 1,07 mol) 4-benzyloxy-a-brom-3-carbamoylacetofenon (4) og 372 g (2,7 mol) kaliumcarbonat i 1,6 liter dimethylformamid ved romtemperatur i 4 timer (reaksjonen er svakteksoterm). Tilsett 8,7 liter vann og ekstraher med ether, tørk over vannfritt natriumsulfat, filtrer og fjern etheren i vakuum (opp til 30-40°C) under dannelse av råproduktet (6) som en sirup.

D. 2-0-benzyl-5- [(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)

benzylamino] ethyl } salicylamid (- 7)

l.(a) Oppløs 520 g (ikke mer,enn 0,94 mol) urent 2-0-benzyl-5-jN-benzyl-N- [ (R)-l-methyl-3-f enylpropyl] glycyl} salicylamid (6)

i 3,1 liter ethanol og tilsett under omrøring og avkjøling porsjonsvis 35,5 g .(0,94 mol) natriumborhydrid. Omrør blandingen ved romtemperatur i 16 timer, fjern løsningsmidlet i vakuum, tilsett 3,2 liter vann.og oppvarm blandingen i 30 minutter på et dampbad. Avkjøl, ekstraher med benzen, tørk benzenlag over vannfritt natriumsulfat, filtrer, fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse avdet urene produkt som en sirup (forhold R,R:S,R ca. 85:15).

De etterfølgende prosedyrer viser at denne reduksjon kan ut-føres med et uttall ytterligere reduksjonsmidler: (b) Tilsett 1 ml 0,5M kalium tri-sec-butylborhydridløsning i tetrahydrofuran til en kald løsning av 200 mg av det urene aminoketon (6) fra trinn C i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling på et isbad. Omrør i ytterligere 30 minutter. Oppvarm en prøve med noen få dråper methanol, tynnskiktskromatografi på silikagel under anvendelse av kloroform:ethylacetat (3:1) som fremkallingsmiddel viser at isomerforholdet (R,R):(S,R) i produktet er ca. 70:30. (c) Tilsett 0,5 ml 1,OM lithium tri-sec-butylborhydridløsning i tetrahydrofaran til en kald løsning av 100 mg av det urene aminoketon (6) fra trinn C i 10 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling på et isbad. Omrør i ytterligere 10 minutter, hydro-lyser deretter med noen få dråper av ethanol. Destiller fra løsningsmidlet og ekstraher residuet med benzen og vann. Separer benzenlaget, tørk dette over vannfritt natriumsulfat, filtrer og destiller all benzenet. Isomerforholdet (R,R):(S,R) i produktet er vist ved pmr-spektrum å være ca. 80:20. (d) Erstatning av løsningsmidlet (10 ml tetrahydrofuran) for det urene aminoketon (6) med 10 ml benzen i prosedyre (b) og (c) gir praktisk talt identiske resultater med de for prosedyrer (b) og

(c) .

(e) Oppløs 63,0 g urent aminoketon (6) fra trinn C i en blanding

av 960 ml benzen og 40 ml tetrahydrofuran, og dekanter- fra løs-ningen fra uløselig materiale. Tilsett denne løsning dråpevis

suspensjon av 4,20 g lithiumborhydrid i 480 ml benzen og 20 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling på et isbad. Omrør i ytterligere 2 timer, dekomponer med vann. Separer det organiske lag og tørk dette over vannfritt natriumsulfat. Filtrer og fordamp filtratet til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Isomerforholdet (R,R):(S,R) i produktet ble vist ved pmr-spektrum å være ca. 70:30.

2.(a) Kromatografer 47 g av den urene blanding fra f.eks. l.(a) på 1,5 kg silikagel av tynnskiktskvalitet med kloroform: ethylacetat (3:1) under dannelse av det rene produkt (7) som elueres først. Denne forbindelses pinir-spektrum i CDCl-, sir som følger* j

<$=1,02 (d,C-CH3 ; J=7 Hz), 1,42-2,00 (m,-C (CH3)-CH2~) , 3,66 (q,N-CH2-<C>6H5), 4,62 (q,CHOH), 5,15 (s,OCH2<-C>g<H>5). (b) Produktet fra l(b) til (e) kan oppløses tilsvarende: kromatografer eksempelvis produktet (53 g) fra 1(e) på 1200 g silikagelkolonne under anvendelse av kloroform:ethylacetat (3:1) som gir det rene produkt (7).

E. (-)-5- |_(R)-l-hydroxy-2-[ (R) - (l-methyl-3-fenylpropyl) -

amino] ethylj salicylamid- hydrokloridsalt ( 9)

Behandl en løsning av 3,0 g (0,0059 mol) 2-0-benzyl-5- ^(R)

-l-hydroxy-2-[(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)benzylamino]ethyl^ salicylamid i 30 mol ethylether med 2N etherisk saltsyre inntil ingen ytterligere utfelling finner sted. Vask det utfdte 2-0-benzyl-5- (_(R) -l-hydroxy-2- [ (R) - (l-methyl-3-f enylpropyl) benzylamino] ethylj salicylamidhydroklorid med ether for å fjerne overskudd av hydrogenklorid og oppløs i 100 ml ethanol. Tilsett til ethanolløsningen 300 mg av en 20%-ig palladiumhydroxyd på carbonkatalysator og hydrogener (3 atm., 3,1 kg cm -2) i en Paar-apparatur under rysting ved romtemperatur i 3 timer. Filtrer fra katalysatoren, fordamp og triturert det faste residuum med iso-propanol. Oppløs det faste materiale i 11 ml IN natriumhydroxyd, juster pH til 8 og utfell den frie base ved bobling av carbon-dioxyd. Oppsaml den frie base, vask denne med vann og tørk i vakuum ved 40°C. Kromatografer den fri base på 450 g silikagel og oppløs det rene produkt i 20 ml kokende acetonitril. Avkjøl løs-ningen og surgjør forsiktig med 2N etherisk HC1 til pH2. La gummien som utfelles stivne ved koking under tilbakeløpskjøling

i 10 minutter, filtrer fra det faste materiale, vask det med ethylether og omkrystalliser fra ethanol under dannelse av analytisk rent produkt (9) sm.p. 192-193,5°C (dec.), [a]^6 =

-30,6° (c=l,0, ethanol).

(R,R) isomeren og dens farmasøytisk akseptable salter er nyttige ved behandling av cardiovasculære forstyrrelser, og i særdeleshet ved behandling av hypertensjon hos pattedyr.

De kan også anvendes for direkte perifer vasodilatasjon og ved behandling av glucoma. De administreres fortrinnsvis oralt,men kan også administreres ved injeksjon. Laboratorietester indikerer at den effektive orale dose (ED^) for (R,R) isomeren eller et farmasøytisk akseptablet salt derav typisk vil ligge innen om-rådet 0,01 til 25 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 5 mg/kg pattedyr-vekt.

Farmasøytiske preparater inne-

holder som aktiv bestanddel 5- £(R)-l-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-fenylpropyl)amino]ethyl^j salicylamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient, hvilken (R,R) optiskeisomer er hovedsakelig fri for de tilsvarende (R,S), (S,R) og (S,S) optiske isomerer. Preparatene er fortrinnsvis i form av enhetsdoser, f.eks.

tabletter, piller, kapsler, stikkpiller eller injiserbare preparater i ampuller. Preparatene kan °gsa være i form av pulvere, siruper, eliksirer eller suspensjoner. Den nødvendige daglige dose kan administreres i enkle eller oppdelte doser. Den nøyaktige dose som skal administreres vil selvsagt avhenge av forskjellige fak-torer slik som alder og vekt på pattedyret og den individuelle respons. Enhetsdoser inneholder fortrinnsvis fra 2 til 500 mg, helst fra 10 til 200 mg av (R,R) isomeren

(eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav) .

Typisk farmasøytisk akseptable bærere for bruk i de oven-

for beskrevne formuleringer er eksemplifisert ved: sukkere slike som lactose, sucrose, mannitol og sorbitol, stivelser slike som maisstivelse, tapiocastivelse og potetstivelse, cellulose og derivater slik som natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose og methylcellulose; kalsiumfosfater slik som dikalsiumfosfat og trikalsiumfosfat; natriumsulfat; kalsiumsulfat; polyvinylpyrroli-don; polyvinylalkohol; stearinsyre; jordalkalimetallstearater slike som magnesiumstearat og kalsiumstearat; vegetabilske oljer

slike som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje og maisolje; ikke-ioniske, kationiske og anioniske overflateaktive midler; ethylenglycolpolymerer; (3-cyclodextrin; fettalkoholer; hydrolyserte faste cerealer; og andre ikke-toksiske forenlige fyllstoffer, bindemidler, oppløsnende midler og smøremidler som vanligvis anvendes i farmasøytiske formuleringer.

Ved behandling av visse pasienter med R,R-isomeren

kan det være ønskelig å innbefatte andre farmasøytisk aktive bestanddeler i samme preparat. Ved behandling av pasienter hvori salt og vannretensjonen er et problem, kan eksempelvis effektive mengder av et diuretikum, f.eks. hydroklor-thiazid eller triklormethiazid innbefattes.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv (R,R) optisk isomer av labetalol, nemlig 5- £ (R)-l-hydroxy-2-t(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)amino]-ethyl} salicylamid, hvilken (R,R) optiske isomer er hovedsakelig fri for de tilsvarende (R,S), (S,R) og (S,S) optiske isomerer, og farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter derav,

karakterisert ved at de beskyttende grupper fjernes fra en N,O-beskyttet (R,R) optisk isomer eller syreaddisjonssalt derav, hvor uttrykket "N,O-beskyttet" indikerer at det basiske nitrogenatom og den fenoliske hydroxygruppe er beskyttet, hvoretter den resulterende (R,R) optiske isomer isoleres som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at 2-0-benzyl-5- £ (R) -1-hydroxy-2-[(R)-(l-methyl-3-fenylpropyl)benzylamino]ethyl} salicylamid reduseres med fjerning av de beskyttende benzylgrupper ved hydrogenolyse.