Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego izomeru optycznego (R, R) labetalolu, czyli 5- {(R)-l-hydroksy-2H[ propylo) amdino]-etylo} salicyloamidu i jego do¬ puszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli ad¬ dycyjnych.Labetalol jest substancja znana z brytyjskiego opisu patentowego nr 1266 058 i z opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444, natomiast wlasciwosci farmakologiczne tej sub¬ stancji omówione sa przez Farmera i in. w British Journal of Pharmacology, 45 660-675 (1972), gdzie oznaczono ja symbolem AH 5158. Wykazano, ze labetalol blotkuje receptory a- i (J-adrenergiczne i wysunieto sugestie, ze moze byc uzyteczny przy leczeniu niemiarowosci, nadcisnienia i dusznicy bolesnej.Jedyne w swoim rodzaju wlasciwosci farmako¬ logiczne labetalolu i jego uzytecznosc jako srod¬ ka przeciw nadcisnieniu Wskazuja na to, ze w znacznej mierze stanowia one funkcje doskonalej równowagi aktywnosci a- i {^blokujacej labeta¬ lolu. Jak wynika ze wspomnianego opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444 niewielkie zmiany struktury chemicznej labetalolu wplywaja szkodliwie na te równowage, a jezeli na¬ wet u kilku zwiazków analogicznych równowaga ta jest zachowana, to wykazuja one zbyt mala moc absolutna, aby mozna je bylo uwazac za uzyteczne jako srodki przeciw nadcisnieniu. Dlatego tez, w 10 15 20 25 30 zakresie leczenia nadcisnienia, labetalol jest zwiazkiem wybranym sposród tych, które opisano we wspomnianych opisach patentowych brytyjskim nr 1226 058 i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444.Labetalol posiada dwa asymetryczne podstawio¬ ne atomy wegla i w zwiazku z tym moze istniec w postaci dwTóch diastereoizomerów i czterech izo¬ merów optycznych. Oczywiscie opisy patentowe brytyjski nr 1266 058 i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444 zawieraja wzmianki o tym, ze taki zwiazek jak labetalol ma izomery optycz¬ ne, ale brak w nich przykladu jakiejs postaci op¬ tycznie czynnej. W opisach tych mówi sie, ze „mieszaniny racemiczne moga byc rozdzielane kon¬ wencjonalnymi metodami, na przyklad przez two¬ rzenie soli z optycznie czynnym kwasem a nastep¬ nie frakcjonowana krystalizacje", ale nie podaje sie zadnego sposobu rozdzielania.Przyklad XIV kazdego z opisów dotyczy wpraw¬ dzie rozdzielania labetalolu na dwa diasteroizo- mery „1" i „2" przy uzyciu kwasu benzoesowego, ale nie jest to rozdzial optyczny. W brytyjskich opisach patentowych nr nr 1 541 932 i 1 541 933 „izomer 1" okreslony jest jako „diastereoizo- mer A" i jest charakteryzowany jako diastereo- izomer, którego sól chlorowodorowa ma wyzsza temperature topnienia. Te dwa brytyjskie opisy patentowe mówia równiez o tym, ze diastereo- izomer A jest cennym srodkiem przeciw niemia- 129 1143 1MU4 4 rowosci, poniewaz ma mocno obnizona aktywnosc blokowania receptorów fj-adrenergicznych i dla¬ tego jest uzyteczny w leczeniu ludzi cierpiacych na zawal miesnia sercowego.Stwierdzono, ze diastereoizomer A sklada sie z 5 izomerów optycznych (S, R) i (R, S) labetalolu, natomiast diastereoizomer B sklada sie z izome¬ rów optycznych (S, 3) f (R, R) labetalolu. CalkoT wicie nieoczekiwanie stwierdzono równiez, ze no¬ wy izomer optyczny (R, R) labetalolu wykazuje w 10 porównaniu z labetalolem jako takim równoczes¬ nie niespodziewanie wysoka zdolnosc blokowania receptorów p-adrenergicznych jak i niewielka zdolnosc blokowania receptorów ct-adrenergicznych.Tak wiec, jezeli izomer optyczny (R, R) porówna 15 sie z labetalolem, to mozna stwierdzic, ze stosunek zdolnosci blokowania receptorów p-adrenergicznych do zdolnosci blokowania receptorów a-adrenergicz- nych jest znacznie i niespodziewanie zwiekstzony.Zwlaszcza badania przeprowadzone na zwierzetach 20 wykazaly, ze izomer optyczny (R, R) ma w przy¬ blizeniu 12-krotna zdolnosc p-blokujaca labetalolu, ale tylko okolo 1/3 zdolnosci a-blokujacej labeta¬ lolu.Wlasciwosci te nie mogly byc w zaden sposób przewidziane teoretycznie, zwlaszcza, ze dzialanie p-blokujace diastereoizomeru B nie rózni sie w istotnym stopniu od dzialania, które posiada labe- talol, a dzialanie a-blokujace diastereoizomeru B stanowi polowe odpowiedniego dzialania labetalo¬ lu. Naturalnie, jezeli porówna sie aktywnosc czte¬ rech izomerów optycznych labetalolu, to staje sie jasne, ze aktywnosc diastereoizomerów A i B oraz 1,2; 0,16 izomer (S, R)- izomer (R, S)- 4,9; 0,05 0,4; 0,3 labetalolu jako takiego nie moga byc wyliczone z aktywnosci ich skladników. Odwrotnie, aktyw¬ nosc a- i p-blokujace czterech izomerów optycz¬ nych labetalolu nie pozwalaja na obliczenie zwy¬ klej przecietnej, dajacej aktywnosci a- i 0-bloku- jace labetalolu i jego diastereoizomerów A i B.Niektóre sposród tych aktywnosci sa znacznie wyzsze niz mozna byloby tego oczekiwac opiera¬ jac sie na prostych zasadach proporcji matema¬ tycznych, zwlaszcza tak wysoka aktywnosc p-blo- kujaca izomeru optycznego (R, R).Aktywnosc ta jest duzo wyzsza niz aktywnosc ^-blokujaca diastereoizomeru B, tak wiec, w za¬ kresie aktywnosci jl-blokujacej wystepuje oczywi¬ sty antagonizm miedzy izomerami optycznymi (S, S) i (R, R). Takiego stopnia antagonizmu nie mozna bylo w zaden sposób przewidziec. W Dia¬ ku tego antagonizmu izomer optyczny (R, R) wy¬ kazuje równowage wlasciwosci, która decyduje o 65 ywnosc najlepszej przydatnosci te^o izomeru do leczenia i dla- nadcisnienia. Szczególnie izomer optyczny (R, R) nacych posiada duza aktywnosc przeciwnadcisnieniowa i cechuje go natychmiastowe zapoczatkowanie dzialania przy praktycznym braku niepozadanych 1 S1^ Z skutków ubocznych, zwiazanych zwykle z a-kj°- 5 a o u, kada, na przyklad pozorowanego podcisnienia, izome— Nastepujacy schemat przedstawia powiazanie . £Ot miedzy labetalolem, jego diastereoizomerami A i B ze no— i czterema czystymi izomerami optycznymi. Na schemacie podano dla kazdego zwiazku jego moc loczes- jako srodka a-blokujacego, a nastepnie jako srod- ka p-blokujacego, przy czym wartosci te ocjnie- * sione sa do wartosci labetalolu, oznaczonego war- 'znvch .....«-»¦*» J ' tosciami 1,0 dla kazdej aktywnosci blokujacej.Ze schematu wyraznie wynika niespodziewani* )sunek wysoka aktywnosc p-blokujaca i niespodziewanie -xny wysoki stosunek aktywnosci a-, 6^blokujacej, któ- arcicz— ~& re posiada izomer optyczny (R,R). Ponadto izomer y' optyczny (R, R) posiada, jak stwierdzono, wieksza z^ a zdolnosc bezposredniego rozszerzania naczyn ob- przy" wodowych niz labetalol, co równiez przyczynia sie a ° u* do jego aktywnosci przeciwnadcisnieniowej.Zgodnie z tym, co omówiono wyzej, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie izomer optyczny sposób 25 (R,R) labetalolu, czyli 5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R)-(l- ialanie metylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} salicyloamid, sie w charakteryzujacy sie posiadaniem soli chlorowodór labe- rowej, która jest zwiazkiem dwupostaciowym o eru B temperaturach topnienia okolo 133—134°C i okolo setalo- *° 192—193,5°C oraz [a]**D okolo -30,6° przy steze- czte- niu 1 mg/ml w etanolu, z tym, ze wspomniany ije sie izomer optyczny (R, R) jest praktycznie wolny od B oraz odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i 0,5; 1,2 izomer (S, S)- izomer (R, R)- 0,8; 0,02 0,3; 12,3 [czone (S, S) oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie ktyw- soli. Sole te, to szczególnie Wspomniana wyzej sól ptycz- chlorowodorowa, sole takie, jak siarczan, malei- zwy- 50 nian, winian i cytrynian, jak równiez octan, fta- Dloku- lan, bursztynian, mleczan, jablczan, cynamonian, k i B. bromowodorek i fosforan. acznie O ile wiadomo, dotychczas nie udalo sie rozdzie- piera- lic standardowymi metodami labetalolu, a wiec jak tema- 55 dotad nie jest znany zaden pojedynczy izomer op- |l-blo- tyczny labetalolu. Co wiecej, próbowano wielu stan¬ dardowych metod rozdzielania labetalolu przez wnosc wytwarzanie soli z kwasem optycznie czynnym, w za- ale wszystkie te zwykle metody nie daly dobrego :zywi- 60 rezultatu. Szczególnie nie udaly sie próby rozdzie- znymi lenia diastereoizomeru B labetalolu przy zastoso- u nie waniu nastepujacych reagentów: N-acetylo-L-leu^- bia- cyny, kwasu N-tosylo-L-[+]-glutaminowego, N-to- ) wy- sylo-L-leucyny i N-tosylo-D-leucyny. Na tej pod- uje o 65 stawie wyciagnieto wniosek, ze wysilki zmierzaja- 10 15 20 2« 90 »ets \ 50 55 60 labetalol 1,0; 1,0 \ diastereoizomer A diastereoizomer B5 129 114 6 ce do rozdzielenia diastereoizomeru B takimi me¬ todami beda prawdopodobnie bezowocne i ze naj- prawdopodohnej synteza stereospecyficzGia bedzie bardziej obiecujaca droga Wytwarzania pojedyn¬ czych izomerów labetalolu, a zwlaszcza jego izo¬ meru optycznego (R, R). Szczególnie korzystny spo¬ sób przeprowadzenia takiej syntezy stereospecy- ficznej przedstawiony jest schematem reakcji na rysunku.Na schemacie przedstawione sa miedzy innymi nowe zwiazki o wzorach 6, 7, 8 i 9. Symbol „0" na rysunku oznacza niepodstawiona grupe fenylo- wa, a gwiazdki Wskazuja asymetrycznie podsta¬ wione atomy wegla. Przedstawiona na schemacie reakcja sklada sie z nastepujacych etapów: A: 1. Tworzenie soli fenolonowej z mocna zasa¬ da w rozpuszczalniku organicznym; 2. Wprowadzenie grupy ochronnej do fenolo¬ wego atomu tlenu; 3. bromowanie bromem w rozpuszczalniku organicznym.B: 1. Kondensacja zasady Schiffa, na przyklad przez ogrzewanie w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, w obec¬ nosci kwasnego katalizatora, przy usuwaniu wody w postaci azeotropu; 2. redukcja zasady Schiffa do drugorzedowej aminy; 3. rozdzielenie otrzymanej aminy na jej anty¬ pody optyczne i wyodrebnienie izomeru op¬ tycznego (+) — (R)-.C: Kondensacja do aminy trzeciorzedowej przez przeprowadzenie reakcji w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym w obecnosci srodka wiazacego kwas.D 1: Redukcja 2: Oddzielanie izomerów, na przyklad metoda chromatograficzna.E: Hydrogenoliza grup ochronnych przy uzyciu wodoru i katalizatora i oddzielanie izomeru optycznego (R, R), na przyklad w postaci kwa¬ sowej soli addycyjnej.Oczywiscie sposób wedlug wynalazku nie jest ograniczony do dokladnie opisanej Wyzej i zilu¬ strowanej schematem sekwencji reakcji. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowego izomeru optycznego (R, R) labetalolu i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych od odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S), polega na usunie¬ ciu grup ochronnych za pomoca hydrogenolizy z N,0-chronionego izomeru optycznego (R, R) lub je¬ go kwasowej soli addycyjnej, w którym to okres¬ leniu N,0-chroniony oznacza, ze zasadowy a!om azotu i fenolowa grupa hydroksylowa sa chronio¬ ne, i wyobrebnieniu otrzymanego izometru optycz¬ nego (R, R) w postaci wolnej zasady lub dopusz¬ czalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Grupami ochronnymi sa takie grupy, które moga byc usuniete przez hydrogenolize, na przyklad, przy uzyciu wodoru i palladu na weglu. Przykla¬ dami takich grup sa grupy N- lub O-tenzylowa, N- lub O-benzyloksykarbonylowa, N- lub O-benz- hydrylowa, N-trójchloroetoksykarbonylowa lub N-tritylowa. Korzystnie obiema grupami ochron¬ nymi sa grupy benzylowe.N,0-chroniony izomer optyczny (R, R), uzywany jako zwiazek Wyjsciowy w procesie prowadzonym 5 sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie korzy¬ stnie przez rozdzielenie N,0-chronionej mieszani¬ ny diastereoizomerycznej (R, R) (S, R). Rozdzial ten moze byc wygodnie dokonany metodami fizyczny¬ mi, na przyklad metoda chromatografii na zelu krzemionkowym. N,0-chronicna mieszanine diaste- reoizomeryczna (R, R) (S, R) mozna otrzymac przez redukcje N,0-chronionego 5-{N-[(R)-l-metylo-3- -fenylopropylojglicylo} salicyloamidu, korzystnie borowodorkiem w organicznym rozpuszczalniku, 15 zwlaszcza borowodorkiem sodu w nizszym alkano- lu, takim, jak metanol lub etanol. Innymi srodka¬ mi redukujacymi, które mozna dogodnie zastoso¬ wac sa borowodorek litu lub alkiloborowodorek metalu alkalicznego, na przyklad trój-II-rzed.-bu- 20 tyloborowodorek litu lub potasu lub trój-(3-mety- lo-2-butylo) borowodorek litu lub potasu, w roz¬ puszczalniku organicznym takim, jak czterowodo- rofuran.N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3-fenylopro- 25 pylo]glicylo} salicyloamid mozna uzyskac przez kondensacje 4-0-chronionego-a-bromo-3-karbamy- loacetofenonu z (R)-N-chroniona-l-metylo-3-fenylo- propyloamina, na przyklad w obecnosci nadmiaru drugiego z wymienionych reagentów lub trójetylo- 30 aminy albo 2,2,6,6-czterymetylopiperydyny, lub zwlaszcza weglanu potasu jako srodka wiazacego kwas, jak równiez dwumetyloformamidu jako roz¬ puszczalnika organicznego. 4-0-chroniony-u-broino-3-karbomyloacetofenon ^ mozna otrzymac przez wprowadzenie grupy ochronnej fenolowej grupy hydroksylowej 5-acety- losalicyloamidu, na przyklad przez utworzenie soli alkalicznej i tenzylowanie chlorkiem benzylu.Atom bromu w lancuchu bocznym moze byc wpro- 40 wadzony przez bromowanie bromem w chlorofor¬ mie.(R)-N-chroniona-l-metylo-3-fenylopropyloamine otrzymuje sie przez kondensacje aminy posiadajacej odpowiednia grupe ochronna, na przyklad benzylo- 45 aminy z benzyloacetonem, korzystnie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w nie mie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci silnie kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego przy ciag- 50 lym usuwaniu wody. Otrzymana zasade Schiffa poddaje sie nastepnie redukcji w lagodnych wa¬ runkach, na przyklad bromowodorkiem sodu w - metanolu tak, azeby nie doprowadzic do usuniecia grupy ochronnej .Alternatywnie, grupe N-ochra- 55 niajaca mozna wprowadzic bezposrednio do 1-me- tylo-3-fenylopropyloaminy. Otrzymana N-chronio- na l-metylo-3-fenylopropyloamine rozdziela sie nastepnie i wyodrebnia sie izomer optyczny (+)—(R), na przyklad stosujac N-p-toluenosulfo- 60 nylo-(LHeucyne, a nastepnie N-acetylo-(L)-leucyne lub N-p-toluenosulfonylo-(D)-leucyne. Innymi rea¬ gentami, które mozna zastosowac sa kwas 2,3,5,6- -dwu-0-izopropylideno-2-keto-(L)-gulonowy i izo¬ mery D- i L- kwasu dwubenzoilowinówego, dwu- 3- toluilowego i migdalowego. W razie potrzeby roz-7 129 114 8 dzial mozna odlozyc do czasy az zostanie przepro¬ wadzony etap C (kondensacja).Sposób wytwarzania izomerii optycznego (R,R) labetalolu i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych s od. qdpqwiectnich izomerów optycznych (R, S, (S, R) i (S, S) polega wiec na kondensacji 4-O-chronione- gp^a-bromo-3-karbomyloacetofenonu z N-chronio- na-l-metylo-3-fenylopropyloamina, przy czym otrzymuje sie N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3- 1( -fenylo-propylo]glicylo} salicyloamid, albo uzywa¬ jac do reakcji kondensacji (R)-N-chronionej-l-me- tylo-3-fenylopropyloaminy, albo rozdzielajac otrzy¬ many racemiczny N,0-chroniony 5-[N-l-metylo- -3-fenylopropylo/glicylo] salicyloamid, po czym u otrzymany N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3-fe- nylo-propylo]glicylo} salicyloamid redukuje sie do mieszaniny N,0-chronionego 5-{(R)-l-hydroksy-2- [(RMlnmetylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} salky- loamidu i odpowiedniego jego izomeru optycznego ao (S, R), która to mieszanine rozdziela sie i wyodreb¬ nia N,0-chroniony 5-{(R)-l-l-hydroksy-2-[(R)-l- metylo-3-feinylQpropylo/amino]etylo} salicyloamid, usuwa sie grupy ochronne z otrzymanego zwiazku i wyodrebnia sie 5-{(R)-l-hydrdksy-2-i[(R)-/lnmetylo- 25 3-fenylopropylo/amino]etylo} salicyloamid w po¬ staci wolnej zasady lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Korzystnym sposobem realizacji tego procesu jest przeprowadzenie nastepujacych etapów: konden- ^ sacja 4-benzyloksy-a-bromo-3-karbamyloacetofeno- nu z (+)—(+)-N-benzylo-l-metylo-3-fenylopropylo- amina, przy czym otrzymuje sie 2-0-benzylo-5{N- beinzylo-N-.[(R)-l-inetylo-3-feinylopropylo]glycylo} salicyloamid, redukcja otrzymanego zwiazku do 35 mieszaniny 2-0-benzylo-5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R)-l- metylo-3-fenylopropylo/benzyloamino]etylo} salicy- loamidu i odpowiedniego izomeru optycznego (S, R), wyodrebniania z tej mieszaniny 2-0-benzylo-5-{(R) -l-hydroksy-2-[(R)-l-metylo-3-fenylopropylo^ben- 40 zylo-amino]etylo} salicyloamidu, usuwania grup ochronnych N- i O-benzylowych z tego zwiazku na drodze hydrogenolizy i wydzielania <-)-5-{(R)/l-hy- droksy-2n[(R)-/lMmetylo-3-fenyloproipylo/aimino]etylo} salicyloamidu w postaci wolnej zasady lub w po- 45 staci dopuszczalnej fermaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Ten korzystny proces moze byc prowadzony w opisanych Wyzej warunkach. Tak wiec, etap kon¬ densacji prowadzi sie korzystnie w obecnosci we- 5Q glanu potasu jako srodka wiazacego kwas i dwu- metyloformamidu jako obojetnego rozpuszczalnika organicznego, etap redukcji prowadzi sie korzyst¬ nie stosujac borowodorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, a etap g5 oddzielania przeprowadza sie dogodnie metoda chromatograficzna.Izomer R,R wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli ad¬ dycyjnej. Sole te otrzymuje sie zwyklymi meto- 60 darni.Sól chlorowodorowa izomeru optycznego (R, R) jest dwupostaciowa i istnieje w dwóch postaciach krystalicznych o temperaturach topnienia 133— —134°C i 192—193,5°C. Stale charakterystyczne po¬ dane w przykladzie (czesc -EWotycza postaci kry* stalicznej topniejacej w wyzszej temperatura*, wiec prawdopodobnie bardziej trwalej termodyna¬ micznie, chociaz mozna otrzymac kazda forme-.Omawiana wczesniej w opisie aktywnosc a^ i jj-blakujaea moze byc oznaczona znanymi metoda¬ mi, na przyklad opisanymi w nastepujacych zród¬ lach: Farmer i in. Brit. J. Pharm. 45, 660 (I972)v, Robson, J. Pharm .Exp. Therap., 175, 157 (1970) i Levy, Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 204, 143 (1973).Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug Wynalazku — prowadzi on do otrzymania aktyw¬ nego zwiazku poprzez zwiazki przejsciowe.' Przyklad. A. 4-Benzyloksy-a-bromo-3-karba- myloacetofenon (zwiazek o wzorze 4).Do roztworu 115,4 g (0,644 mola) 5-aeet|dosalicy- loamidu (wzór 1) w 1,2 litra dwumetyloformami- du dodaje sie malymi porcjami 33,1 g (0,613 mola) metanolanu sodu podczas chlodzenia i mieszania roztworu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni paro¬ wej i dodaje sie kroplami 75 ml (0,652 mola) chlorku benzylu. Ogrzewanie i mieszanie konty¬ nuuje sie 7 godzin, po czym zmieszana i ochlodzo¬ na calosc wylewa sie do 6 litrów lodowatej wody, zawierajacej 15 g weglanu sodu* Po przesaczeniu, dokladnym przemyciu woda i Wytrawieniu 700 ml etanolu, roztwór ochladza sie i ponownie odsacza sie osad, otrzymujac czysty analitycznie 4-benzylo- ksy-3-karbamyloacetofenon o temperaturze top¬ nienia 157—160°C.Do ogrzewanego do wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszanego roztworu 127,0 g (0,47 mola) 4-benzyloksy-3-karbamyloacetofenonu w 1,2 litra chloroformu dodaje sie kilka mililitrów roztworu 76,5 g (0,49 mola) bromu w 220 ml chloroformu i czeka sie do chwili odbarwienia sie roztworu (okolo 5—10 minut). Roztwór studzi sie do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje sie pozostaly roztwór bromu kroplami, mieszajac calosc w temperatu¬ rze pokojowej do czasu rozpoczecia krystalizacji, a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i kontynuuje sie wkraplanie roztworu bromu. Po 10-minutowym ogrzewaniu do tempe¬ ratury wrzenia konczy sie dodawanie i chlodzi sie roztwór w lazni lodowej, odsacza sie osad i prze¬ mywa sie go zimnym chloroformem. Surowy pro¬ dukt miesza sie 20 minut W 800 ml lodowato zim¬ nej wody, saczy, przemywa dokladnie woda i su¬ szy. Otrzymany osad rekrystalizuje sie z metylo- etylolketonu i uzyskuje sie produkt o wzonze 4 w dwóch rzutach, jeden o temperaturze topnienia 150—152°C i drugi o temperaturze topnienia 146—149°C. Oba te produkty nadaja sie do wy¬ twarzania 2-0-benzylo-5- {N-benzylo-N-[(R)-l-me- tylo-3-fenylopropylo]glicylo} salicyloamidu (wzór 6).B. (R)—(+)-N-Benzylo-l-metylo-3-fenylopropylo- amina (zwiazek o wzorze 5).W kolbie, zamknietej nasadka Deana-Starka ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin 1,0 kg (6,75 mola), benzyloacetonu (Wzór 3), 725 g (6,75 mola) benzyloaminy (wzór 2) i 5,0 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 7 litrach benzenu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod ob-9 ió razonym cisnienieni, a pozostalosc rozpuszcza sie w 6,5 litra metanolu.Ghlodzac i mieszajac roztwór dodaje sie ostroz¬ nie 125 g borowodorku sodu i miesza sie calosc 16 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol usu¬ wa sie pod obnizonym cisnieniem^ dodaje sie 2 li¬ try wody i 4 litry benzenu, przy Czym produkt wyekstrahowuje do benzenu. Roztwór suszy sie siarczanem magnezu, saczy i destyluje sie przesacz, odbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 145— —150°C/66,6Pa. W 7,2 litra wrzacego etanolu roz¬ puszcza sie 1028 g (4,288 mola) otrzymanego desty¬ latu i 1230 g (4,328 mola) N-p-toluenosylfonylo-(L)- leucyny i pozostawia sie roztwór do ochlodzenia w temeraturze pokojowej, nie mieszajac go. Otrzy¬ many osad przemywa sie niewilka iloscia lodo¬ wato zimnego etanolu, rekrystalizuje sie go z 4,8 litra etanolu i odsacza sie staly produkt, który przemywa sie lodowato zimnym etanolem.Ten staly produkt jest bardzo wzbogacony w sól niepozadanego emancjomeru (S). Laczy sie roztwór macierzysty z krystalizacji surowego produktu i z rekrystalizacji, odpedza sie rozpuszczalnik i odzy¬ skuje sie wolna zasade przez alkalizacje 500 ml 29%c Wodnego roztworu wodorotlenku sodu i eks¬ trakcje benzenem. Po wysuszeniu bezwodnym siar¬ czanem magnezu, odsaczeniu i usunieciu benzenu, pozostalosc (487 g (2,04 mola) i 346 g (2,06 mola)] N-acetylo-(L)-leucyny rozpuszcza sie w 2,0 litrach wrzacego etanolu i roztwór pozostawia sie do ostygniecia do temperatury pokojowej.Produkt odsacza sie i rekrystalizuje raz z 1,8 litra etanolu i nastepnie z 4,0 litra acetonitrylu i~ otrzymuje sie sól pozadanego eoamcjomeru (R) z- N-acetylo-(L)-leucyna o temperaturze topnienia 151—152°C. Otrzymana sól alkalizuje sie »400 ml wodnego 2,5 N roztworu wodorotlenku sodu, roz¬ twór poddaje sie ekstrakcji eterem i wyciag ete¬ rowy suszy sie siarczanem magnezu, saczy i usu¬ wa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie produkt (wzór 5) o war¬ tosci [alDM — + 4,5° (c = 5,0 w etanolu).G. 2-0-Benzylo-5-{N-benzylo-N-[(R)-l-metylo-3- femyloipropylo]gliicylo}salicyloamid (zwia¬ zek o wzorze 6) W ciagu 4 godzin miesza sie w temperaturze pokojowej 224 g (0,94 mola) (R)^(+)-N4enzylo-l- metylo-3-fenylo-propyloaminy (wzór 5), 372 g (oko¬ lo 1,07 mola) 4-benzyloksy^a-bromo-3-karpamylo- acetofenonu (wzór 4) i 372 g (2,7 mola) weglanu potasu w 1,6 litra dwumetyloformamidu. Reakcja jest umiarkowanie egzotermiczna. Do mieszaniny dodaje sie 8,7 litra wody i poddaje sie ekstrakcji eterem, suszy sie wyciag bezwodnym siarczanem sodu, saczy, odparowuje eter pod obnizonym cis- .nieniem (do temperatury 30—40°C) i otrzymuje sie surowy produkt (wzór 6) w postaci syropu.D. 2-0-Benzylo-5-{(R)-l-hydroksy-2-[ lo-3-fenylopropylo/benzyloamino]etylo} sa- licyloamid (zwiazek o wzorze 7). 1 a) W 3,1 litra etanolu rozpuszcza sie 520 g •{nie wiecej niz 0,94 mola) surowego 2-0-benzylo- 5-{N-benzylo-N-[(R)-l-metylo-3-fenylopropylo]gli- cylo} salicyloamidu (wzór 6) i podczas mieszania i chlodzenia dodaje sie porcjami 35,5 g (0,94 mola) borowodorku sodu. Calosc mi£sza; sie w* tempeia- turze pokojowej 161 godzin, usuwa\ si$ rozpuszczal¬ nik: pod obnizonym cisnieniem, dodaje sie 3,2 li¬ tra wody f ogrzewa sie mieszanina 30 minut na 5 lazni parowej5. Nastepnie mieszahiriie chlodzi sie, poddaje ekstrakcji benzenem, suszy sie warstwe benzenowa bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, usuwa sie rozpuszczalnik pódf obnizonym cisnie¬ niem i otrzymuje sie surowy produkt W postaci syropu (stosunek R, R:S, n okolo 85:15).Nastepujace drogi postepowania dowodza, ze re¬ dukcje mozna prowadzic róznymi srodkami redu¬ kujacymi. b) Do zimnego roztworu 200 mg surowego ami¬ noketonu (wzór 6) z etapu C w 10 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie mieszajac i chlodzac w laz¬ ni lodowej 1 ml 0,5 M roztworu trój-IIrzed.-buty- loborowodorku potasu w czterowodórofuranie, a nastepnie calosc miesza sie dalsze 30 minut. Prób¬ ke ogrzewa sie z kilkoma kroplami metanolu i me¬ toda chromotografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3: 1) jako fazy rozwijajacej mozna stwier¬ dzic, ze stosunek izomerów (R, R), (S, R) w pro¬ dukcie wynosi okolo 70:30. c) Do zimnego roztworu 100 mg surowego ami- noketonu (wzór 6) z etapu C w 10 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie mieszajac i chlodzac w lazni lodowej 0,5 ml 1,0 M roztworu trój-II-rzed.-buty- laborowodonku litu w czterowodorofuranie, a na¬ stepnie calosc miesza sie dalsze 10 minut, po czym hydrolizuje sie kilkoma kroplami etanolu. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc pod¬ daje sie ekstrakcji benzenem i Woda. Warstwe benzenowa oddziela sie, suszy sie bezwodnym siarczanem sodu, saczy i oddestylowuje sie ben¬ zen. Stosunek izomerów (R, R): (S, R) w produkcie okreslony metoda widma pmr wynosi okolo 80:20. d) Zastapienie rozpuszczalnika (10 ml czterowo¬ dorofuranu) surowego aminoketonu (wzór 6) 10 ml benzenu w sposobie bic daje niemal iden¬ tyczne wyniki jak te, które otrzymano w sposo¬ bach bic. e) W mieszaninie 960 ml benzenu i 40 ml czte¬ rowodorofuranu rozpuszcza sie 63,0 g surowego aminoketonu (Wzór 6) z etapu c i znad nieroz¬ puszczalnej pozostalosci dekantuje sie roztwór, który dodaje sie kroplami do zawiesiny 4,20 g bo¬ rowodorku litu w 480 nil benzenu i 20 ml cztero- wodorofuranu podczas mieszania i chlodzenia w lazni lodowej. Calosc miesza sie dalsze 2 godziny, a .nastepnie rozklada sie woda. Oddzielona war¬ stwe organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje sie do su¬ cha w wyparce obrotowej. Stosunek izomerów (R, R): (S, R) W produkcie okreslony metoda wid¬ ma pmr wynosi okolo 70: 30. 2 a) Rodziela sie chromatograficznie 47 g surowe] mieszaniny otrzymanej na przyklad z etapu 1 a) na 1,5 kg cienkowarstwowego zelu krzemionkowe¬ go przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3:l).'l Otrzymuje sie czysty produkt (wzór 7), który elu- owany jest pierwszy. Widmo pmr tego zwiazku w CDC13 oznaczono jak nastepuje: 6 = 1,02 (d, C-CHt; 1* 15 20 15 30 35 40 45 50 51 60m ii4 11 12 I = 7Hz), 1,42—2,00 (m,—C (CH3/—CH^), 3,66 (q, N- CH2—CeHs), 4,62 (q , CHOH), 5,15 (s, OCHa—C6H5).W Produkt otrzymany w etapie, 1 b) i e) mozna lat¬ wo rozdzielic. Na przyklad chromatografia produktu (53 g) z etapu 1 e) na kolumnie zawierajacej 1200 g zelu krzemionkowego przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3: 1) daje czysty produkt (wzór. 7).E. Sól chlorowodorowa (—)-5-{(R)-l-hydroksy- 2-[(R)-(l-metylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} sali- cyloamidu (zwiazek o, wzorze 9).Roztwór 3,0 g (0,0059 mola) 2-0-benzylo-5-{(R)— -l-hydrofesy-2-[(R)—(l-metylp-3-fenylopropylo) benzyloamirib]-etylo} salicyloamidu w 30 ml eteru etylowego zadaje sie 2 N roztworem eterowym chlorowodoru do czasu zakonczenia wydzielania sie osadu. Wytracony chlorowodorek 2-0-fcenzylo- 5-{(R)-l-hydroksy-2-{{R) — (l^metylo-3-fenylopropy- lo)benzyloamino]-etylo} salicyloamidu przemywa sie eterem w celu usuniecia nadmiaru chlorowo¬ doru, a nastepnie rozpuszcza sie chlorowodorek w 100 ml etanolu. Do etanolowego roztworu dodaje sie 300 mg 20% wodorotlenku palladu na weglu jako katalizatora i uwodornia sie (303975 Pa) w aparacie Paara, wstrzasajac mieszanine w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Katalizator odsacza sie, odparowuje sie rozpuszczalnik i stala pozostalosc rozciera sie w izopropanolu. Cialo sta¬ le rozpuszcza sie w 11 ml 1 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu, wartosc pH roztworu doprowadza sie do okolo & i wytraca sie produkt w postaci zasa¬ dy, przepuszczajac przez roztwór dwutlenek we¬ gla. Zasade odsacza sie, przemywa woda i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Zasade poddaje sie chromatografii na 450 g zelu krzemionkowego i oczyszczony produkt rozpusz¬ cza sie w 20 ml wrzacego acetonitrylu. Roztwór ochladza sie i ostroznie zakwasza 2 N eterowym roztworem chlorowodoru do wartosci pH okolo 2.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 10 minut, co powoduje wy¬ tracenie sie gumy w postac ciala stalego, które odsacza sie, przemywa eterem etylowym i rekry- stalizuje sie z etanolu, przy czym otrzymuje sie czysty analitycznie produkt (wzór 9) o tempera¬ turze topnienia 192—193,5°C (rozklad), [a]D** = — 30,6° (c = l,0, etanol).Izomer (R, R) i jego dopuszczalne sole sa uzy¬ teczne w leczeniu zaburzen sercowo-naczyniowych, a zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia u ssaków.Zwiazki te mozna stosowac ró\Vjiiez do bezposred¬ niego rozszerzania obwodowych naczyn krwionos¬ nych i do leczenia jaskry. Korzystnie podaje sie je doustnie, ale mozna je równiez podawac w po¬ staci zastrzyków. Z badan laboratoryjnych wyni¬ ka, ze skuteczna dawka doustna (ED6i)) izomeru (R, R) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawiera sie zwykle w zakresie 0,01—25 mg/kg, ko¬ rzystnie 0,5—5 mg/kg wagi ciala ssaka.Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sklad¬ nik czynny 5-{(R)-l-hydroksy-2i[(R)-(l-metylo-3- fenylo|propylo)amino]etylo} salicyloamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna w polaczeniu z nosnikiem lub rozczynni- kiem farmaceutycznym, przy czyim ten izomer op¬ tyczny (R, R) jest praktycznie wolny od odpowied¬ nich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S).Preparaty maja korzystnie postac jednostek daw¬ kowania, taka jak tabletki, pigulki, kapsulki, czop¬ ki lub preparaty do wstrzykiwania w ampulkach. 5 Preparaty mpga byc równiez na przyklad w po¬ staci proszków, syropów, eliksirów lub zawiesin.Wymagana dawka dzienna moze ibyc podana jed¬ norazowo lub w kilku oddzielnych dawkach.Dokladna dawka, która ma byc podana zalezy 10 oczywiscie od wielu czynników, takich jak wielr i waga leczonego ssaka, jak równiez od jego in¬ dywidualnej wrazliwosci na lek. Jednostki daw¬ kowania zawieraja korzystnie 2—500 mg, najko¬ rzystniej 10—200 mg izomeru (R, R) lub jego do- 15 puszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addy¬ cyjnej.Typowymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nos¬ nikami stosowanymi w wymienionych wyzej pre¬ paratach sa przykladowo cukry, takie jak lakto- 20 za, sacharoza, mannit i sorbit; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia z tapioki i skrobia ziemniaczana, celuloza, etyloceluloza i metyloce¬ luloza; fosforany wapnia, takie jak fcsfcrain dwu* wapniowy i fosforan trójwapniowy; siarczan so- M du; siarczan wapnia; poliwdnylopirolidon, alkohol, poliwinylowy; kwas stearynowy; stearyniany me¬ tali ziem alkalicznych, takie jak stearynian mag¬ nezu i stearynian wapnia, oleje roslinne, takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawel- 30 ny, olej z ziarna sezamowego, olej z oliwek i olei z kukurydzy; niejonowe kationowe i anionowe srod¬ ki powierzchniowo-czynne; polimery glikolu ety¬ lenowego; fl-cyklodekstryna; alkohole tluszczowe? hydrolizowane produkty zbozowe; i inne nieto- 35 ksyczne, mieszajace sie dobrze ze skladnikami pre¬ paratu wypelniacze, spoiwa, srodki rozpraszajace i sklejajace uzywane zwykle w preparatach far¬ maceutycznych.Podczas leczenia pacjentów izomerem (R, R) mo- 40 ze byc' pozadane wlaczenie do tego samego pre¬ paratu innych aktywnych skladników farmaceu¬ tycznych. Na przyklad, przy leczeniu pacjentów^ u których wystepuje objaw zatrzymywania soli i wody, mozna do preparatu farmaceutycznego do- 45 dac skuteczne ilosci srodka moczopednego (diu- retyku), na przyklad wodorochlorotiazydu lub trójchlorometiazydu. 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego izomeru optycz¬ nego (R, R) labetalolu, czyli 5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R) -(l-metylo-3-fenylopropylo)a(miino]etylo} salicylo- 55 amidu, i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwa¬ sowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych od odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S), znamienny tym, ze usuwa sie grupy ochron¬ ne za pomoca hydrogenolizy z N,0-chronionego 60 izomeru optycznego lub jego kwasowej soli addy¬ cyjnej, w którym to okresleniu N,0-chroniony oznacza, ze zasadowy atom azotu i fenolowa gru¬ pa hydroksylowa sa chronione grupami dajacymi usuwac sie w drodze hydrogenolizy, a nastepnie ^ wyodrebnia sie otrzymany izomer optyczny (R, R)mm 13 ^w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farma¬ ceutycznie kwasowej soli addycyjnej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie przy uzyciu wodoru i palladu na weglu, 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 14 stosuje sie wyjsciowy izomer optyczny (R, R) lub jego sól w postaci chronionej grupa N- lub O-ben- zylowa, albo N- lub O-benzyloksykarbonylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy w postaci N.O-chro- nionej dwiema grupami benzylowymi.H2NCO HO xr •COCH- CiChLNH^ (HpaChUHJJ ^-"r^srr móR ] WZÓR 2 B.WZÓR 3 H2N0CL^V'COCh^r . 2 WZÓR 4 ©CH^.NH.CH.CH^CKjO CHo IW-(R)] WZÓR 5 H0NTO ^ CO.CH„.N.CH.OL. OL. 0 0CR/Y ^2 ^3 D.1 WZÓR 6 SCHEMAT D,j H2NCO 0CH2O OH l ^CH.CH^.N.CH.CH.CH 0 ^ KH2 *8 (IW AR) okoto 85' 15 WZÓR 7 i WZÓR 8 D.2 OH HNCO 00-^0' XT* CH.CH.N.CH.CH .CH .0 2/ \ 2 2 0CH2 CH3 WZÓR 7 OH I h2ncov^Sn^ch.ch2.nh.ch.ch2.ch2.0 • hci mXj Ch3 k-)-[r,r)] WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL