HU185523B

HU185523B - Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide

Info

Publication number: HU185523B
Application number: HU79SCHE690A
Authority: HU
Inventors: Elijah H Gold; Wei Chang
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1978-09-20
Filing date: 1979-09-19
Publication date: 1985-02-28
Also published as: IL58258A; DE2961263D1; DD150457A5; OA06339A; AU528626B2; KR840005307A; NO149660B; EP0009702B1; YU227379A; NO792993L; SG283G; PL218408A1; HK13383A; NZ191589A; KR830000904A; CY1175A; MY8500042A; KE3283A; EP0009702A1; CA1151211A

Description

A találmány tárgya eljárás egy fenilalkil-aminoetil-szalicilamid és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az 5-[l-hidroxi-2-(I-metil-3-fenil-propilamino)-etil]-szalicilainid (nemzetközi szabad neve: labetalol) egyik új optikai izomerjére vonatkozik. 5

A labetalol anyag az 1 266 058 számú brit és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretes. Farmakológiai tulajdonságait Farmer és munkatársai [British Jonrnal of Pharmacology 45. 660—675 (1972)] tárgyalták, és az anyagot 10 AH5158 névvel jelölték; kimutatták, hogy ez a vegyület az a- és /3-andrenerg-receptorokat gátolja, és feltételeztek, hogy aritmiás szívműködés, magas vérnyomás és angina pectoris kezelésében hasznos gyógyszer lehet.

Az a vélemény alakult ki, hogy a labetalol egyedülálló 15 farmakológiai tulajdonságai és vérnyomáscsökkenlőszerként való használata főleg az a- és ,'3-gátlás kitűnő egyensúlyának tulajdonítható. A 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kóreset-példatára valóban arra mutat, hogy a labetalol kémiai szerkezeté- 20 nek csekély változásai ezt az egyensúlyt hátrányosan befolyásolják, és még abban a kevés számú' analóg vegyületben is, amelyben ez az egyensúly megmarad, a vegyülctek abszolút hatása túl gyenge ahhoz, hogy hasznos vérnyomáscsökkentőszerek lehessenek. Ezért az 25 1 266 058 számú nagy-brittaniai és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban felsorolt vegyüíetek közül a magas vérnyomás kezelésére a labetalol választható.

A labetalol két aszimmetrikusan szubsztituált szén- 30 atomot tartalmaz, ezért ez a vegyület két diasztereoizomer alakban és négy optikai izomer alakban fordulhat elő. Az 1 266 058 számú nagy-brittaniai és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás valóban közli, hogy az olyan vegyületeknek, mint a labe- 35 talol, optikailag aktív alakjaik vannak, de nem közöl optikailag aktív alakra példát. Ezekben a szabadalmi leírásokban arról tudósítanak, hogy ,,a racém keverékeket szokásos módszerekkel, például optikailag aktív savval való sóképzéssel, majd frakcionált kristályosítással vá- 40 laszthatjuk szét, de felbontási módszereket nem ismertetnek. Mindkét szabadalmi leírásban a 14. példa leírja ugyan benzoesav használatával a labetalol elválasztását ,,1” és „2 jelű két diasztereoizomerre, de ez nem optikai felbontás. Az 1 541 932 és 1 541 933 számú brit 45 szabadalmi leírásokban az „1. izomert” ,,A diasztereoizomernek nevezik, és olyan diasztereoizomerként jellemzik, amelynek hidroklorid só alakjában magasabb olvadáspontja van. Ez a két nagy-brittaniai szabadalmi leírás azt is közli, hogy az A diasztereoizomer értékes árit- 50 miallenes szer, mivel /3-andrenerg gátló hatása erősen csökkent mértékű, és ezért szívizom-infarktusban szenvedő betegek kezelésében hasznos gyógyszernek bizonyul.

Most azt találtuk, hogy az A diasztereoizomer a labe- 55 talol két (S, R) és (R, S) optikai izonterjéből áll, míg a B diasztereoizomer az (S, S) és (R, R) optikai izomerekből áll. Meglepetésszerűen azt is tapasztaltuk, hogy a labetalol új (R, R) optikai izomerje magával a labetalolla! összehasonlítva, a /3-adrenerg-gátló hatás váratlanul 60 nagymértékű növekedését és ugyanakkor az «-adrenerggátló hatás csökkenését mutatja. így tehát, ha az (R, R) optikai izomert a labetalollal összehasonlítjuk, azt találjuk, hogy váratlanul és nagymértékben megnövekedett a /3-adrenerg gátló hatás és az α-adrenerg gátló hatás ará- 65 nya. Részletesebben kifejezve, az állatkísérletek azt mutatták, hogy az (R, R) optikai izomer /3-gálló hatása mintegy 12-szeresc a labetalol ilyen hatásának, de a gátló hatása csak mintegy harmadrésze a labetalol ilyen hatásának. Ezeket a tulajdonságokat elméletileg semmiképpen nem lehet előre látni, különösen azért nem. mert a B diasztereoizomer (i-gúlló hatása nem különbözik jelentősen a labetalolctól, és a B diasztereoizomer «-gátló hatása feleakkora, mint a labctalolé. Ténylegesen, amikor a labetalol négy optikai izomerjenek hatásosságát összehasonlítjuk. világos, hogy az A és B diasztercoizomcrek hatásosságát, és magának a labetalolnak a hatásosságát nem lehet alkotórészeik hatásosságából kiszámítani. Más módon ezt körülbelül úgy Fejezhetjük ki. hogy a labetalol négy optikai izonierjénck a- és /3-gátló hatása nem átlagolható egyszerűen a labetalol és A és B diasztereoizomerjei a- cs (3-gátló hatásának kiszámítására. Egyes aktivitások sokkal nagyobbak, mint ami egyszerű matematikai arányosság alapján várható lenne; különösen az (R, R) optikai izomer nagy /3-gátló hatása ilyen; ez a hatás sokkal nagyobb, mint a B sztereoizomer 0-gátló hatása, így nyilvánvaló, hogy az (S, S) és (R, R) optikai izomerek között a Ő-gátló hatás tekintetében nyilvánvalóan antagonizmus áll fenn. Az antagonizinusnak ezt a fokát semmiképpen nem lehetett előrelátni. Ilyen antagonizmus hiányában az (R, R) optikai izomer kiegyensúlyozott tulajdonságokat mutat, ennek következtében ez az izomer sülik alkalmassá a magas vérnyomás kezelésére. Az (R, R) optikai izomer vérnyomáscsökkentő hatása különösen erős és gyorsan jelentkezik, és ugyanakkor az a-gátlással rendszerint kapcsolatos mellékhatásoktól, például a kösetkezményes alacsony vérnyomástól lényegileg mentes.

A következő táblázat a labetalol, ennek A és B diasztereoizomerjei és a négy tiszta optikai izomer közötti összefüggést mutatja; mindegyik vegyület neve alatt at átló, majd /3-gátló hatékonyságukat tüntetjük fel a labet tlolra vonatkoztatva (a Iabetalolnál mindkét gátló hatást 1,0-nek vettük):

labetalol

1.0 I 1,0

A diasztereoizomer

B diasztereoizomer 0,5 | 1,2

Γ (S. Rl-iznmer 1.9; 0.05 (R. Sl-izomer (S, S)-izomer 0.4; 0.3 0.8: 0.02 (R. Rgizomer 0,3; 12.3

A táblázat adatai világosan mutatják az (R. R) optikai izomer váratlanul nagy /3-gátló hatását és a /3:a-gátló hatások arányának nagyságát. Ezenkívül azt találtuk, hogy az (R, R)-optikai izomernek a Iabetalolnál nagyobb, közvetlen perifériás értágító hatása van, ami szintén hozzájárni a vérnyomáscsökkentő hatás fokozásához.

A találmány tárgya tehát el járás a labetalol, nevezetesen az 5-|(R)-l-hÍdroxi-2-|(R)-l-(l-metil—3-fenilpropil)-amino]-etil)-szalicilamid (R, R) optikai izomerjének és ezen vegyület farmakológiailag elfogadható sóinak előálEtására; ez a vegyület dimorf alakban létező hidroklorid sójaként jellemezhető; a dimorf sók olvadáspontjai 133—134 ’C, illetve 192-193,5 °C; [a]g = -30,6° (I mg/ml koncentrációjú etanolos oldatban); az említett

185 523 (R, R) optikai izomer a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) izomerektől lényegileg mentes. A vegyület sói különösen a fentemlített hidroklorid só, valamint a szulfát-, maleát-, tanárát-, és citrátsók, továbbá az acetát-, italát-, szukcinát-, laktat-, malát-, cinnamát-, hidrobromid- és foszfátsók lehetnek.

Tudomásunk szerint a labetalolt szokásos módszerekkel eddig nem sikerült egyedi optikai izomerjeire felbontani. és nem ismertették a labetalol egyedi optikai izomerjeit. Valóban mi is hiába próbálkoztunk azzal, hogy a labetalolt többféle szokásos módszerrel, optiakilag aktív savval való sóképzés utján bontsuk fel. Részletesebben: a labetalol B diasztereoizomerjének felbontására hiába használtuk a következő, szokásosan alkalmazott vegyületeket: N-aeetil-L-leucin, N-tozil-L-(+)-glutaminsav, N-tozil-L-leucin és N-tozil-D-Ieucin. Ezért azt a következtetést vontuk le. hogy a B sztereoizomer ilyen módszerekkel való felbontása valószínű kudarccal járhat, és a labetalol egyes izomerjeinek, különösen az (R, R) optikai izomernek a sztereospecifikus szintézise valószínűleg járhatóbb út lenne. A sztereospecifikus szintézis különösen előnyös megvalósításának az [AJ reakciósémában vázolt eljárás bizonyult.

Ebben a reakciósémában a (6), (7), (8) és (9) vegyületek újak, és a találmány körébe tartoznak.

A ,,0” jellel szubsztituálatlan fenilcsoportot és csillaggal aszimmetrikusan szubsztituált szénatomokat jelölünk: és a különféle lépéseket általános kifejezésekkel a következőképpen írhatjuk le:

A: (i)Szervcs oldószerben erős bázissal fenolátsót állítunk elő;

(ii) a fenolos oxigénatomra védőcsoportot viszünk be;

(iii) iners szerv szerves oldószerben brómmal bróniozunk.

B: (i)Schiff-bázissá kondenzálunk például úgy, hogy vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben savkatalizátor jelenlétében, a víz azeotrop eltávolítása és melegítés közben reagáltatunk;

(iija Schiff-bázist szekunder aminná redukáljuk; (iii)ezt a szekunder amint optikai antipódjaira felbontjuk, és a (+)-(R)-optikai izomert elkülönítjük.

C: Iners szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatva, tercier aminná kondenzálunk.

DiRedukálunk.

S₂:Az izomereket, például kromatografálással, szétválasztjuk.

E; A védőcsoportokat hidrogén és katalizátor segítségével lehasítjuk, és az (R, R) optikai izomert például savaddíciós sóként elkülönítjük.

A találmány tárgyát képező új eljárás természetesen nem korlátozódik pontosan a fent megadott reakciósorra.

A találmány szerinti eljárás a labetalol új (R, R) optikai izomerjének és farmakológiailag elfogadható sóinak a megfelelő (R. S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől lényegileg mentes előállítására vonatkozik, és magában foglalja az N,O-védett-(R, Rj-optikai izomerről vagy ennek egy savaddíciós sójáról a védőcsoport eltávolítását (itt az ,,Ν,Ο-védett’' kifejezés azt jelenti, hogy a bázisos nitrogénatom és a fenolos hidroxilcsoport védve van), és a keletkezett (R, R) optikai izomer szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként való elkülönítését.

A vcdőcsoportok előnyösen olyan csoportok lehetnek, amelyek hidrogénezéssel, például hidrogén és palládiumszcn segítségével távolíthatók el; ilyen csoport például az N- vagy Ο-benzil-, N- vagy O-bcnziloxi-karbonil-, Nvagy O-benzhidril-, N-triklóretoxikarbonil- vagy Ntritilcsoport. Előnyös, ha mindkét védőcsoport benzilcsoport. A védőcsoportok enyhe hidrolízissel eltávolítható csoportok is lehelnek, ilyen például az N- vagy O-benziloxi-karbonil- vagy N-trifluor-acetilcsoport.

A találmány szerinti fenti eljárásban kiindulási anyagként használt Ν,Ο-védctt (R, R) optikai izomert előnyösen egy N,O-védett-(R, R)(S, R)-diasztereoizomcr keveréknek a felbontásával állítjuk elő. Ezt a felbontást célszerűen fizikai módszerrel, például kromatografálással, lülönősen kovasavgélen végezhetjük. Ezt az N,O-védett-(R, R)(S, R)-diasztereoizomer keveréket egy N,O-cdett-5-j N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil)-szaliciIamíd redukálásával, előnyösen bórhidriddel, szerves oldószerben, különösen nátriumbórhidriddel kevés szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban állíthatjuk elő. Kényelmesen használható egyéb redukálószer még a litiumbórhidrid vagy valamely alkálifém-alkilbőrhidrid, például a lítium- vagy kálium-tri-szek-butil-hórhidrid vagy a lítium- vagy káIium-tri-(3-metil-2-butilj-bórhidrid szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban.

Az Ν,Ο-védett 5-!N-[(R)T-metíl-3-fenilpropil]-glicil|-szalicilamidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy 4-0-védett-«-bróm-3-karbamoiTacetofenont egy (R)-N-védett-l-netil-3-fenilpropil-aminnal, például az utóbbi vegyület feleslege vagy trielilamin- vagy 2,2,6,6-tetrametil-piperidirt jelenlétében vagy különösen savmegkötőszerként káliumkarbonátot és szerves oldószerként dimetilformamidet használva, kondenzálunk.

A 4-0-védett-a-bróm-3-karbamoil-acetofenont úgy állíthatjuk elő, hogy az 5-acetil-szalicilamid fenolos hidroxil-csoportját péládul alkálisó képzéssel és benzilkloriddal való benzilezéssel védjük; ezután az oldalláncba a brómatomot kloroformos brómoldattal való brómozással visszük be.

Az (R)-N-vcdett-l-metil-3-fenil-propilamint úgy állíthatjuk elő, hogy alkalmas védőcsoportot tartalmazó amint, például benzilamint előnyösen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, erős savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafoiyatás és a víz folyamatos eltávolítása közben benzilacetonnal kondenzálunk. A keletkezett Schiff-bázist ezután enyhe körülmények között, például nátriumbórhidriddel metanolban redukáljuk úgy, hogy a védőcsoport ne hasadjon le. Az N-védőcsoportot közvetlenül az l-metil-3-fenil-propil-aniinba is bevihetjük. Az N-védett-l-metil-3-fenil-propil-amint ezután felbontjuk, és a (+)-(R)-optikai izomert például N-p-toluolszulfonil-(L)-leucinnal, majd n-acetil-(L)-leucinnal vagy N-p-toluolszulfonil-(D)-leucinnal elkülönítjük. Erre a célra használható egyéb vegyület, például 2,3,5,6-di-0-izopropilidén-2-keto-(L)-gulonsav és a dibcnzoil-borkősav, a ditoluoil-borkősav és a mandulasav D- és L-alakjai lehetnek. Kívánt esetben a felbontást a C lépés (kondenzáció) végrehajtása után végezhetjük.

A találmány további ismérve az, hogy a labetalol (R, R) optikai izomerjét és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől lényegileg mentesen olyan eljárással állítjuk elő, ami magában foglalja a 4-0-védett-o-bróm-3-karbatmil-acetofenon kondenzálásál egy N-védett-Tmetil3

185 523

-3-fenil-propikuninnal; az N,0-védctt-5-[N-[(R)-l-metil-3-fcnilpropÍl]-glicil)-szalicilamid előállítását úgy, hogy az említett kondenzációban (R)-N-védett-l-metil-3-fenil-propilamint használunk, vagy úgy, hogy a keletkezett racém N,0-védett-5-[N-(l-metil-3-fenilpropil)-glicil J-szalicilamidot felbontjuk, az N,0-védett-5-[N-[(R)-l-metil-3-fenilpropilj-glicilj-szalicilatTtidot az N,0-védett-5-[(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etil)-szaIicilamid és a megfelelő (S, R) optikai izomer keverékévé redukáljuk, ebből a keverékből elválasztjuk az N,0-védctt-5-f (R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-mctil-3-fenilpropil)-amino]-etil)-szalicilamidot, eltávolítjuk a védőcsoportokat. és szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként (-)-5-|(R)-l-hidroxi-2-|(R)-(l-mctil-3-fenilpropil)-amino]-etilj-szalicilamidot különítünk el.

A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módja magába foglalja a 4-benziloxi-«-bróm-3-karbamoil-aeetofenon kondezálását (R)-(+)-N-benzil-l-metil-3-fenil-propilaminnaI 2-O-benzil-5-[N-benzil-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil(-szalicilamid keletkezése közben, ennek a vegyületnek 2-O-bcnzil-5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-l-metil-3-fenilpropil)-benzil-amino]-etill-szalicilamid és a megfelelő (S, R) optikai izomer keverékévé való redukálását, ebből a keverékből a 2-0-benzil-5-{ÍR)-l-hidroxi-2-[(R)-l-metil-3-fenilpropil)-aminoj-etill-szalicilamid elkülönítését, erről a vegyületről az N- és O-benzilcsoportok hidrogénezéssel való eltávolítását és a (—)-5[(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etíl)-szalicilamidnak szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként való elkülönítését.

Ezt az előnyös eljárást a fent már leírt körülmények között hajthatjuk végre. így tehát a kondcnzálási lépést előnyösen savmegkötőszerként káliumkarbonátot és iners szerves oldószerként dimetilformamidot használva, a redukciós lépést pedig előnyösen iners szerves oldószerben alkálifémbórhidriddel és az elválasztás kényelmesen kromatografálással hajtjuk végre.

Az (R, R)-izomert szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóként különíthetjük el. Ezeket a sókat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

Az új (-)-(R, R)-optikai izomer hidroklorid sója dimorf vegyület, és két kritályos alakban létezik. Ezek olvadáspontjai 133—134 °C, illetve 192—193,5 °C. Az alábbiakban közölt példában (E része) megadott állandók a magasabb olvadáspontű kristályos alakra (feltehetően ez a termodinamikailag stabilabb alak) vonatkoznak, de mindkét alak előállítható.

Az előzőekben tárgyalt a és 0-gátló hatást ismert módszerekkel határozhatjuk meg, ilyen például Farmer és munkatársai [Brit. J. Pharm., 45, 660 (1972)], Robson (J. Pharm. Exp. Therap., /75, 157 (1970)] és Levy, [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 204, 143 (1973)] módszere.

A következő példában a találmány szerinti hatásos vegyület előállítását és az eljárásban szereplő közbenső termékek előállítását írjuk le. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A vegyületek neve után feltüntetett szám az [A] reakciósémára vonatkozik.

Példa

A. 4-Be’„(7oxÍ-a-bróm-3-karbamoil-acetofénon (4)

115,4 g (0,644 mól) 5-acetil-szalicilamid (1) 1,2 liter dimetilformamiddal készült oldatához hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 33,1 g (0,613 mól) nátriummeloxidot. A reakciókeveréket vízfürdőn melegítjük, és 75 ml (0,652 mól) bcnzilkloridot csepegtetünk hozzá, majd a melegítést cs keverést 7 óra hosszat folytatjuk, Ezután a reakciókeveréket 15 g nátriumkarbonátot tartalmazó 6 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel alaposan mosva, 700 ml etanollal eldörzsölvc, hűtve, és szűréssel újra elválasztva, analitikai tisztaságú 4-benziloxi-3-karbamoil-acctofenont kapunk. Olvadáspontja 157—160°.

127,0 g (0,47 mól) 4-benziloxi-3-karbamoilacetofenon 1,2 liter kloroformmal készüli oldatához visszafolyatás és keverés közben hozzáadjuk 76,5 g (0,49 mól) bróm 220 ml kloroformmal készült oldatának néhány ml-ét, és megvárjuk a szín eltűnését (5—10 perc). A forró oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben a brómoldat többi részét csapadék keletkezéséig szobahőmérsékleten csepegtetjük hozzá, majd a reakciókeveréket visszafoiyatás közben forralva, folytatjuk a brömoldat hozzáadását. Ezután a visszafolyatás közben való forralást 10 percig tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket jégfürdöben hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és hideg kloroformmal mossuk. A nyers terméket 800 ml jéghideg vízzel 20 percig keverjük, szűréssel elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Metiletílketonból átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet két részletben kapjuk, ezek olvadáspontja 150—152°, illetve 146—149°. Mindkét kapott termék felhasználható a 2-O-benzil-5-[N-bcnzil-N-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicil |-szalicilamid (6) előállítására.

B. (R)-(+)-N-Bcnzil-l-melil-3-fenil-pmpilamiii (5)

Dean—Stark feltéttel felszerelt lombikban 1,0 kg (6.75 mól) benzilaceton (3), 725 g (6,75 mól) benzilamin (2) és 5,0 g p-toluolszulfonsav-hidrát 7 liter benzollal készült oldatát 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 6,5 liter metanolban vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 6,5 liter metanolban oldjuk. Az oldathoz keverés és hűtés közben óvatosan 125 g nátriumbórhidridet adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 2 liter vizet és 4 liter benzolt adunk, és a terméket a benzollal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, a szüredéket desztilláljuk, és a 0,5 Tor nyomáson 145 és 150° között desztilláló frakciót összegyűjtjük. A desztillátum 1,028 g-ját (4,288 mól) és 1,230 g (4,328 mól) N-pto'.uolszulfonil-(L)-leucint 7,2 liter forró etanolban oldunk, és az oldatot keverés nélkül szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni. A kivált csapadékot kevés jéghideg etanollal mossuk, 4,8 liter etanolból átkristályosítjuk, és szűréssel elválasztva jéghideg etanollal mossuk. Az így kapott termékben a nemkívánatos (S)-enantiomer nagymértékben feldúsult. Az eredeti csapadékról leszűrt és az átkrislályosításból visszamaradt anyalúgokat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítva és benzollal extrahálva, a szabad bázist kapjuk. A benzolos oldatot vízmentes magnézíumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 487 g (2,04 mól) maradékot és 346 g (2,06 mól) N-acetil-(L)-leucint 2,0 liter forró etanolban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kivált terméket szűréssel elválasztva és 1,8 liter etanolból és másodszor 4,0 liter acetonitrilből átkristályosítva, a kívánt (R)-enantiomer

185 523

N-acelíl-(L)-leucin-sóját kapjuk. Olvadáspontja 151—152°. A termeket 400 ml, vizes 2,5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva. dietiléterrel extrahálva, vízmentes niagncziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket vákuumban bepárolva, a cím szerinti (5) vegyületet kapjuk. [a]g = +4,5° (c = 5,0, etanolban).

C. 2-0-Bcnzil-5-\N-benzil-N-[(R)-}-metil-3-fenil-pr(>pil]-ylicil\-szulicilamid (6)

224 g (0.94 mól) (R)-(+)-N-benzil-l-metil-3-l'enil-propilamin (5), 372 g (1,07 mól) 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon (4) és 372 g (2,7 mól) káliumkarbonát keverékét 1,6 liter dimetilformamidban 4 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverve, enyhén exoterni reakció következik be. A reakciókeverékhez 8,7 liter vizet adva, dietiléterrel extrahálva, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket vákuumban legfeljebb 30—40-on bepárolva, a cím szerinti (6) vegyületet szirupszerű nyers termékként kapjuk.

D. 2-0-Beiizil-5-\(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-Feiiil· -l>ropil)-bciizR‘imidí>]-fíi!i-sz<ilicilamid (7)

1. (a) 520 g (0,94 mól-nál nem több) nyers 2-O-benzil-5-(N-benzil-N-[(R)-l-nietil-3-feniI-propiI]-glicil J-szalicilamid (6) 3,1 liter etanollal készült oldatához keverés és hűtés közben részletekben hozzáadunk 35,5 g (0,94 mól) nátriumbórhidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékelten 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3,2 liter vizet adunk, és 30 percig vízfürdőn melegítjük. Lehűlése után benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, mire szirupszerű nyers terméket kapunk. (R, R):(S, R) izomerek aránya mintegy 85:15.

A következő eljárások azt mutatják, hogy ezt a redukciót számos más redukálószerrel is végre lehet hajtani:

(b) Káiium-tri-szek-butilbórhidrid tetrahidrofuránnal készült 0.5 mólos oldatának 1 ml-ét a keverés és jégfürdőben való hűtés közben hozzáadjuk a C szakasz szerint előállított 100 mg nyers aminoketon (6) 10 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatához, és a reakciókeveréket további 30 percig keverjük. Kis mintát néhány csepp metanollal melegítünk; ezt a mintát kovasavgél vékonyrétegen kromatografálással vizsgálva és 3:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel kifejlesztve, azt találjuk, hogy az (R, R):(S. R) izomerek aránya a termékben 70:30.

(c) A C szakasz szerint előállított 100 mg nyers aminoketon (6) 10 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatához keverés és jégfürdőben való hűtés közben hozzáadjuk litium-tri-szek-butil-bórhidrid tetrahidrofuránnal készült 1,0 mólos oldatának 0,5 ml-ét. A reakciókeveréket további 10 percig keverjük, majd néhány csepp etanollal hidralizáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és víz keverékével extraháljuk. A benzolos kivonatot elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékből a benzolt ledesztilláljuk. A maradékként kapott termékben az (R, R):(S. R) izomerek aránya magmágneses rezonancia spektrumának vizsgálata alapján 80:20.

(d) A (b) és (c) szakasz szerint eljárva, de a nyers aminoketont (6) 10 ml tetrahidrofurán helyett 10 ml benzolban oldva, a (b) cs (c) eljárásokban kapottakhoz hasonló eredményeket érünk el.

(c) A C. lépésben kapott 63,0 g nyers aminoketont (6) 960 ml benzol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk, és az oldatot az oldhatatlan anyagról leöntjük. Ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 4,20 g litiumbórhidrid 480 ml benzol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához. A reakciókeveréket további 2 óra hoszat keverjük, majd vízzel elbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékként kapott termékben az izomerek aránya magmáaneses rezonancia spektruma alapján (R, R):(S, R) — = 70:30.

2. (a) Az 1. (a) szakasz szerint előállított fenti nyers te'mék 47 g-ját 1.5 kg vékonyréteg minőségű kovasavgélen 3:1 arányú kloroform-etilacetát eleggyel kromatografálva, az elsőként eluált temekként tiszta (7) vegyületet kapunk. Ennek a vegyületnek deutériumos kloroformban vizsgált magmágneses rezonancia spektrum-adatai a kö.verkezők: δ = 1,02 (dublett, C-CH₃; J = 7 Hz), 1,42—2,00 (multiplett, -C(CHj-CH₂-), 3,66 (kvadruplett, N-CH₂-C₆H₅), 4,62 (kvadruplett, CHOH), 5,15 (szingulett, OCH)-C₆H₅).

(b) Az 1. (b) — 1. (e) szakaszok szerint kapott terméket hasonlóképpen bonthatjuk fel: például az 1. (e) szakaszban kapott 53 g terméket 1200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva és 3:1 arányú kloroform-ctilacetát eleggyel eluálva, tiszta (7) vegyületet kapunk.

E. (-)-5-| íR)-l-Hidroxi-2-[ (Rpíl-inetii-d-fenil-propil)-anHno]-eiil\-szalicilamid-hidroklorid só (9) ml dietiléterben oldott 3.0 g (0,0059 mól) 2-0-benzil-5-( (R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino]-etil)-szalicilamidhoz addig adunk 2 n dietiiéteres sósavat, amíg további csapadék már nem keletkező. A kivált 2-0-benzil-5-|(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metiI-3-feni!-propil)-benzi!amino]-etil)-szalicilamidhidtokloridot a fölös sósav eltávolítására dietiléterrel mossuk, és 100 ml etanolban oldjuk. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 300 mg 20%-os, szénen lévő palládiumhidroxid katalizátort, és Paar féle készülékben rázás közben szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénezzük (3 afm; 3,1 kg x cm'²). Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepároljuk, és a szilárd maradékot izopropanollal eldörzsöljük. A szilárd terméket 11 ml n nátriumhidroxíd-oldatban oldjuk, az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be, és a szabad bázist széndioxid átbuborékoltatásával leválasztjuk. A szabad bázist szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, cs vákuumban 40-on szárítjuk. A terméket 450 g kovasavgélen kromatografáljuk, és a tiszta terméket 20 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot hűtjűk, és 2 n dietiléteres sósavval 2 pH ra gondosan megsavanyítjuk. A keveréket visszafolyatás közben 10 percig forraljuk. ennek hatására a kivált gyantás termék megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elválasztva, dietiléterrel mosva és etanolból átkristályosítva, analitikailag tiszta, cím szerinti (9) vegyületet kapunk. Olvadáspontja 192-193,5° (bomlik). [a]g = -30,6° (c = 1,0, etanolban).

Az (R, R) izomer és íarmakológiailag elfogadható sói szívizom-rendellenességek, különösen az emlősök magas vérnyomásának kezelésére használhatók. Közvetlen perifériás értágításra és glaukoma kezelésére szintén fel5

185 523 használhatók. Előnyösen pcrorálisan adhatók be, de injekció alakjában is alkalmazhatók. Előnyösen perorálisan adhatók be, de injekció alakjában is alkalmazhatók. A laboratóriumi kísérletek azt mutatták, hogy az (R, R) izomernek vagy farmakológiailag elfogadható sójának hatásos perorális adagja az emlős testsúlyára vonatkoztatva jellegzetesen 0,01—25 mg/kg, előnyösen 0,5—5 mg/kg lehet.

A találmány tehát olyan gyógyszerkészítmény előállítására is vonatkozik, amely hatóanyagként (-)-5-{(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-etiljszalicilamidot vagy farmakológiailag efogadható savaddíciós sóját farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyaggal együtt tartalmazza; az említett (R, R) optikai izomer lényegileg mentes a megfelelő (R, S), ÍS. R) és (S. S) optikai izomerektől, A gyógyszerkészítmények előnyösen egységnyi adagban, például tablettaként, pilulaként. kapszulaként, végbékúpként vagy ampulában leső injektálható készítményként állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények például poralakúak vagy szirupok, elixirek vagy szuszpenziók is lehetnek. A szükséges napi mennyiséget egyetlen adagként vagy több részre felosztott adagokban adhatjuk be. A beadandó pontos gyógyszermennyiség természetesen különféle tényezőktől, például a kezelendő egyed korától és súlyától, valamint az egyéni reakcióképességtől függ. Az adagegységek a találmány szerinti (R, R) izomert vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját előnyösen 2—500 mg, még előnyösebben 10—200 mg mennyiségben tartalmazhatják.

A fent leírt gyógyszerkészítményekben használható fermakológiailag elfogadható vivőanyagok például a következők lehetnek: cukrok, például tejcukor, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő: tápiókakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és cellulózszármazék, például nátriumkarboximetilcellulóz, etilcellulóz és metilcellulóz; kalciumfoszfátok, például dikalciumfoszfát és trikalciumfoszfát; nátriumszulfát; kalciumszulfát; polivinilpirrolidon; polivinilalkohol; sztearinsav; alkálifóldfémsztearátok, például magnéziumsztearát és kalciumsztearát; növényi olajok, például földi mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj és kukorieacsíraolaj: nem-ionos, kationos vagy anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; 0-cikIodextrin; zsíralkoholok; hidrolizált gabonafélék; és egyéb nem toxikus, összeférhető töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok és a gyógyszerészi gyakorlatban általában használt csúsztatóanyagok.

Egyes betegeknek a találmány szerinti (R, R) izomerrel való kezelése alkalmával kívánatos lehet, hogy ugyanabba a gyógyszerkészítménybe más gyógyászatilag hatásos anyagot is belefoglaljunk. Például olyan betegek kezelésére, akiknél a só- és víz-háztartás egyensúlyban tartása nehézséget okoz, hatékony mennyiségű diuretikumot, például hidroklórtiazidot vagy triklórmetazidot foglalhatunk a készítménybe.

Gyógyszerkészítmények

A következő példákban a hatóanyag előnyösen (-)-5í(Rj-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-feniI-propil)-amino]-etilj-szalicilamid-hidroklorid, de magának az (R, R) izomernek vagy egy másik farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójának, különösen az itt megnevezett sójának egyenérteknyi mennyiségével helyettesíthetjük.

Injekciós oldat	mg,'ml
Hatóanyag	5,00
nictil-p-hidroxibenzoát	0,80
propil-p-hidroxibenzoát	0,10
dinátriumedetát	0,10
c itromsav-monohidrát	0.08
dextróz	40,00
injekcióra alkalmas vízzel kiegészítve	1,00 ml-re

Előállítási eljárás:

A p-hidroxibenzoátot az injekcióra alkalmas víz egy részében 60—70°-on feloldjuk, az oldatot 25—35°-ra lehűtjük. majd hozzáadjuk és feloldjuk a többi adalékanyagot és a hatóanyagot. Az oldatot végső térfogatára kiegészítjük, sterilizáló membránon át szűrjük, és steril fiolákba töltjük.

Perorális gyógyszerkészítmények a) Kapszulák

Kapszulánként/ mennyiség

Hatóanyag 200,0 mg 100,0 mg tejcukor 223,0 mg II 1,5 mg kukoricakeményítő 75,0 mg 37,5 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 1.0 mg

500,0 mg 250,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt egyenletesen összekeverjük, majd a kapott porhoz keverjük a magnéziumsztearátot. A keveréket alkalmas méretű, kétrészes zselatin kapszulákba töltjük, b) Tabletták

Tablettánként! mennyiség (m)

Hajtóanyag	200,0	100,0
tejcukor	211,0	105,5
kukoricakeményítő	12.0	6,0
víz (ezer tablettánként)	120,0 ml·	60,0
kukoricakeményítő	75,0	37,5
magnéziumsztearát	2,0	1.0

500,0 250,0 *A víz az előállítási eljárás folyamán elpárolog.

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot a tejcukorral egyenletesen elkeverjük. A kukoricakeményítő kis részéhez, a vizet hozzákeverjük, majd a kapott kukoricakeményítőpépet hozzáadjuk a hatóanyag és tejcukor keverékéhez, és egyenletesen nedves tömeg keletkezéséig keverjük. A kapott nedves tömeghez hozzáadjuk a többi kukoricakeményítőt, és egyenletese eloszlású granulátummá keverjük. A granulátumot alkalmas őrlógépen átvezetve, 19 mm lyukbőségü rozsdamentes szitán szitáljuk át. Az őrölt granulátumot alkalmas szárítókemencében a kívánt nedvességtartalom, eléréséig szárítjuk. A száraz granulátumot alkalmas őrlőgépen áthajtva, 1,6 mm lyukbősegű rozsdamentes szitán átszitáljuk. A kapott keveréket a magnéziumsztearáttal elkeverve, a kívánt alakú, vastagságú. keménységű és szétesés: képességű dtablettákká sajtoljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az 5-|(R)-l-hidroxi-2-I(R)-(l-mctil-3-fenil-propil)-amino]-etil!-szalicilamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására a megfelelő (R, S), (S. R) és (S, S) optikai izomerektől lényegében mentes alakban, azzal jellemezve, hogy a,) egy 4-0-védett-a-bróm-3-karbamoil-acctofcnont egy (R)-N-védett-(l-mclil-3-feniI-propil)-aminnaI kondenzálunk, a kapott, N.O-védett 5-|N-|(R)-J-inctil-3-fenil-propil]-gliei1|-szalicilamid karbonilcsoportjál redukáljuk. a kapott. N.O-védett 5-[l-hidroxi-2-|(l-metil-3-fenil-propil )-aminoj-ctil|-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az N.O-védett 5-((R)-l-hidroxi-2-[(R l-(l-metil-3-fcnil-propil)-amino|-etil |-szaiieilamidot elkülönítjük, és a védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a₂) egy N.O-védett 5-tN-[(R)-l-inetil-3-ícnil-propilj-glieilj-szalicilamid karbonilcsoportját redukáljuk, majd a kapott. N.O-védett 5-(l-hidroxi-2-[(l-tnetil-3-fcnil-propil)-amino]-eiill-szalicilamid (R. R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az Ν,Ο-védctt 5-f(R)-l-hídroxi-2-[(Ri-(l-metil3-feniI-propil)-aminoletil l-szalicilamidot elkülönítjük, és a védőcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy ad a bázikus nitrogénatomon és a fenolos hidroxilcsoporton N.O-védett 5-((R)-l-hidroxi-2-|(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-aminol-etil|-szalieilamidról vagy valamely savaddíciós sójáról a védöcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott 5-|(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(I-metil-3-fenil-propil)-amino)-etil|-szalicilamidot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savvaddíeiós sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember

2. Az 1. igénypont szerinti aj, a₂) vagy a.,) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogcnolízist palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

3. Az 1. igénypont szerinti a,), a₂) vagy a.,1 eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízissel N- vagy 0-benzil-, N- vagy O-benziloxikarbonil- vagy N-triklóretoxi-karbonilcsoportot távolítunk el. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

4. Az 1. igénypont szerinti a,). a₂) vagy a.,) eljárás vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 2-0-benzíl-5-|(R)-1-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilainino|-etil|-szalicilamidot redukálunk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

5. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a₂) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N.O-védell 5-[ !-hidro\i-2-[l-metil-3-fenil-propil)-aniino]-etil 1-szalicilatnid (R. R.l és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az N.O-védett (R, R) izomert kromatografálással különítjük el. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kromatografálást kovasavgélen végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

7. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a₂) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N.O-védett 5-J N'-f(R )-l-metil-3-fenil-propil)-glicil l-szalicilamidot egy bórhidriddel szerves oldószer jelenlétében redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást nátriumbórhidriddel kevés szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. (Elsőbbsege: 1979. szeptember 19.)

9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást litiumbórhidriddel vagy alkálifcmbórhidriddcl szerves oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

10. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzaljellemezve, hogy a redukálást lítium- vagy káliumIrisec-butilbórhidriddel vagy lítium- vagy kálium-tri(3 metil-2-butil)-bórhidriddel tetrahídrofurán jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

11. Az 1. igénypont szerinti a,) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 4-0-védctt-r<-bróm-3-karbamoíi-acctofcnon és az (R)-N-védett-l-metil-3-fenil-propil-antin kondenzálását savmegkötőszer, előnyösen káliuntkarbonát, és szerves oldószer, előnyösen dimctilformainid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

12. Eljárás az 5-í(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenilpropil)-amino]-etil|-szalicilamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől'lényegében mentes alakban, azzal jellemezve, hogy a,) 4-bcnziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofenont (R)-(^J-)-N-benzil-(l-metil-3-fenil-p-opil)-aminnal kondenzálunk, a kapott 2-O-benzil-5-|N-benzil-N-[(R)-l-metiI-3 fenil-propil]-glicilj-szalieilamid karbonilcsoportját redukáljuk, a kapott 2-0-benzil-jI-hidroxi-2-[fl-metil-3-fenil propill-benzilaminoj-etilj-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből a 2-0-benzil-5-i(R)-l-hi droxi-2-[(R)-(l-mctil-3-fenil-propil)-benzilamino]-etil|-sz.alieilamidot elkülönítjük, és a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy a₂) 2-0-benziI-5-|-N-benzil-N-[(R)-l-metil-3-fenil-propilj-glicill-szalicilamid karbonilcsoportját redukáljuk, majd a kapott 2-0-benzil-5 -j [l-hidroxí-2-(l-metil-3-fcr,il-propil)-benzilamino]-etil|-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből a 2-0-benzil-5-|(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-benzilamino]-ctilJ-szalicilamidot elkülönítjük, és a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, vagy

a.,) 2-O-benzil-5-| (R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-porpil)-benzilamino]-etilj-szalicilamidról a benzilcsoportokat hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott 5-((R)-l-hidroxi-2-[(R)-(l-metil-3-fenil-propil)-amíno]-etil|-szalicilamidot szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós alakjában elkülöníti ák. IElsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

13. A 12. igénypont szerinti bármely a,), a₂) vagy a₃) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

14. A 12. igénypont szerinti a₂) vagy a₃ eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-0-benzil-5-|l-hidroxi-2-[(l-metil-3-fepil-propil)-benzilamino]-etilj-szalicilamid (R, R) és (S, R) diasztereoizomerjei elegyéből az (R, R) izomert kromatografálással különítjük el. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kromatografálást kovasavgélen végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.) ló.

A 12. igénypont szerinti a₂) vagy a₃) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 2-O-benzil-57

185 523 (N-benzil-A'-f (R )-l-metil-3-fenil-propil)-gl icilj-szalic ilamidot egy bórhidriddel kevés szénatomos alkanol jelenlétében redukáljuk. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást nátriumbórhidrid- 5 dél etanol jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

18. A 12. igénypont szerinti a,) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a 4-benziloxi-a-bróm-3-karbamoil-acetofcnon és az (R)-(+)-N-benzíl-(l-metil- 10 -3-fenil-propil)-atnin kondenzációját savmegkötőszer, előnyösen káliumkarbonát, és szerves oldószer, előnyösen dimetilformamid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)

19. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont szerint elő- ,5 állított 5-í(R)-l-hidroxi-2-[(R)-(]-metil-3-fenil-propil)-aminoj-ctilj-szalieilamidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, vérnyomást csökkentő cs értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 19.)

19.)

20. Eljárás hatóanyagként a 12. igénypont szerint előállított 5-j(R)-l-hidroxi-2-|(R)-(l-metii-3-ténil-propil)-amino]-ctil|-szalicilamidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, vérnyomást csökkentő és úrtágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 20.)