JPH07503463A

JPH07503463A - カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物

Info

Publication number: JPH07503463A
Application number: JP5513049A
Authority: JP
Inventors: オーレック，バリー・シドニー; ブラウン，トーマス・ヘンリー; クーパー，デイビッド・グウィン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1995-04-13
Also published as: MX9300407A; WO1993015073A1; AU3364693A; GB9201749D0; EP0625979A1; ZA93550B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物本発明は、既知および新規アザビシクロ誘導体の、特にカルシウムチャンネル拮抗薬としての治療における使用、新規化合物自体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

米国特許第４，５９９，３４４号には、式：［式中、Ｒ，は特に水素、Ｒ１は水素またはＡＬＫ−Ｚであって、Ｒ３は水素またはＡＬＫ”−Ｚ、ここにＡＬＫはＣ３〜４アルキル、ＡＬＫ”は０１−４アルキル、Ｚはモノ−またはジー置換フェニル環を意味する］で示されるキヌクリジン類が記載されている。

リチャルディ（Ｒｉｃｃａｒｄｉ）およびドウカス（Ｄｏｕｋａｓ）　（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　、第２４巻６第４号、９７１頁、１９８６年）は、インビボでコリンアセチル−トランスフェラーゼを阻害すると言われているある種のスチリルキヌクリジン類を記載している。

ドイツＯＬＳ第４１　１６５８２号には、式・［ＡＳＢおよびＣは独立して−ＣＨｔ−または１型詰合；ｎは０．１または２：Ｘは酸素またはイオウであって、Ｒは特にフェニルアルキル、ジフェニルアルキル、複素環アルキル、フェニル、ジフェニルまたは複素環であり、それぞれが所望により置換されていてもよい］で示されるアザビシクロ化合物が記載されている。これらの化合物は、ムスカリン様の作用薬として有用であると言われている。

ＥＰＡ第４９７４１５号には、ムスカリン作用薬３−（置換フェノキシおよび置換フェニルチオ）キヌクリジン類（フェニル置換基は特に、低級アルコキシ、低級アラルキルオキシ、ハロゲン、Ｎｏ！、ＣＦｌ、ＣＮおよびＨＲＩＲｌから選択される）が記載されている。

本発明者らは、ついに、いくつかの上記化合物をはじめとするある種の置換アザビシクロ誘導体がカルシウムチャンネル拮抗薬としての活性を示すことを見いだした。よって、それらは、カルシウムチャンネル遮断’６＜示される障害、特に、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した障害の治療に潜在的に有用である。

それゆえ、本発明は１番目の態様において、カルシウムチャンネル拮抗薬が必要とされる障害の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）；［式中、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して工ないし４の数：Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣミＣ −１酸素、イオウまたはＮＲＩ、ここにＲ１は水素、０１〜８アルキルまたはフェニル０１〜４アルキル；鎖−（ＣＨｚ）、Ａ（ＣＨＪ−の長さが少なくとも２原子であるようにｎは０ないし６かつｍ１ｌＱないし６：Ａｒはアリールまたはへテロアリールを意味し、それぞれが所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

Ｉ（原子はブリッジの頂上の炭素原子上に示され、（ＣＩり。Ａ（ＣＨｔ）−Ａｒ鎖がこの位置に結合しえないことを明確にする。

式（１）の化合物は、例えば、ニューロンにおいて、高いカルシウム流入遮断活性を示すことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物（特にヒト）の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連（例えば引き起こされる、または悪化させられる）した症状および疾患の治療に特に有用であると期待される。例えば、該化合物は、酸素欠乏症、例えば卒中をはじめとする虚血症、偏頭痛、癩病、外傷性脳損傷、エイズ関連痴呆、アルツハイマー症および老化による記憶障害のごとき神経変性、ならびにエタノール耽溺禁断症状の治療に有用であると期待される。

本発明のさらなる態様において、哺乳動物（特にヒト）の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連（例えば引き起こされる、または悪化させられる）した症状および疾患の治療法が提供される。該治療法は、治療を必要とする対象に、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。よって、例えば、本発明は、酸素欠乏症、例えば卒中をはじめとする虚血症、偏頭痛、癲癲、外傷性脳損傷、エイズ関連痴呆、アルツハイマー症および老化による記憶障害のごとき神経変性、ならびにエタノール耽溺禁断症状の治療法を提供する。

式（１）の化合物において、ｐおよびｒは、好ましくは独立して２または３；最も好ましくは両方ともが２である。

ｑは好ましくは１または２である。

ｍおよびｎの値は、鎖（ＣＨ２）＠Ａ（ＣＨ，）、の長さが少なくとも２原子であるように選択する。一般的には、鎖（ＣＨｚ）−Ａ（ＣＨｔ）−の長さが２ないし６原子（例えば２ないし５原子）である。ｎおよびに関する好ましい罐は、基へに依存する。

よって、例えば、Ａが酸素である場合には、ｎとｍの合計は好ましくは１ないし５であり、例えばｍが１．２．３または４で、ｍが０または１であってもよい。

Ａが結合である場合には、ｎとｍの合計は少なくとも２であるべきで、例えばｎとｍの合計が２または３であってもよい。ＡがＣＨ＝ＣＨである場合、ｎおよびｍの一方または両方が０であってもよく、例えばｎが０または１、ｍが０であってもよい。

好ましくは、Ａは酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、最も好ましくは、Ａは酸素である。

Ａｒがアリールである場合、適当な基としては、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレン、フルオレノン、ジベンゾチェニルおよびジベンゾスベレノンのごとき、炭素原子１５個までの不飽和環式および不飽和または部分的に飽和した二環式ならびに三環式システムが挙げられる。所望により置換されていてもよいフェニル環が好ましい。

例えばＣ５〜、アルキレンジオキシ基（例えば３，４−メチレンジオキシ基により置換されたフェニル）またはハロゲン、０１〜４アルコキシ、ニトロ、ＳＣ，〜、アルキル、ＮＲ”Ｒ１”（Ｒ”Ｒ”は独立してＨまたは０１−４アルキルであってもよい）、ＯＣＦ、、Ｃ１−、アルキル、トリフルオロメチル、ｄＮ、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニルＣ３〜４アルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルＣ３〜４アルコキシから選択される１ないし３個の置換基によりアリール基が置換されていてもよい。

所望により置換されていてもよい適当なフェニル０１〜４アルキル基は、例えばベンジル基を包含する。

所望により置換されていてもよい適当なフェニルＣ１−、アルコキシ基は、例えばベンジルオキシ基を包含する。

該所望により置換されているフェニル、フェノキシ、フェニルＣ３−４アルキルおよびフェニルＣ１−４アルコキシ基に対する適当な置換基としては、例えばハロゲン、ｃ、−４アルキル、０１〜４アルコキン、ニトロおよびトリフルオロメチル基が挙げられる。

好ましくは、アリール基は、１個または２個の置換基、特にフェニルにより置換されているフェニル環；フェニル（Ｃ，〜４）アルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）：フェノキシ；またはフェニルＣｌ−４アルコキシ基であり、それら自体が所望によりハロゲン（例えば塩素）によって置換されていてもよい。

Ａｒがヘテロアリールである場合、適当な基としては、例えば、少なくとも１個のへテロ原子を含む不飽和または部分的に飽和した二環式および三環式システムが挙げられる。好ましくは、二環式システムは、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはベンゾフラニルのごとき、８ないし１０個の環の構成員を有するものである。好ましくは、三環式システムは、１１〜１５個の環の構成員を有し、最も好ましくは、下式：［式中、Ｙ’はＹ（ＣＨ，１）、を表シ、ＹｌｔＯＳＳ＊た１ｉＮＲ”　（Ｒ” ｌｔ水素またはＣ，−、フルー１−ル）　、Ｚは（ＣＨｔ）、または−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｓは０，１または２であって、ｔは０または１を意味する］で表される構造を有するかまたは対応するデヒドロ環システムである。三環式へテロアリール基の例は、ジベンゾフラニル、ジベンゾチェニル、カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンズオキセピンを包含する。該ヘテロアリール環は、環の適当ないずれの原子を介しても式（Ｉ）の残りの部分に結合しうる。

該ヘテロアリール環に対する適当な置換基としては、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ■〜４アルキル、ＣＨ，アルコキシ、フェニル、フェニルＣ１〜４アルキルおよびフェニルＣｌ−４アルコキシから選択される工ないし３個の置換基が挙げられる。

式（１）の化合物中に存在するアルキル基（単独であっても別の基の一部であっても）は、直鎖あるいは分枝であってよい。よって、Ｃ６−４アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソプロピルあるいはｔ−ブチルのごときそのいかなる分枝異性体であってもよい。

医薬における使用については、式（１）の化合物の塩が医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、メタンスルホン酸塩等のごとき無機および有機酸付加塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩を、例えば、最終生成物の単離に使用してもよく、それらは本発明の範囲内に包含される。

また、本発明は、式（ＩＡ）　・［式中、ｐｌｑおよびｒはそれぞれ独立して工ないし４の数；ｎは０ないし６：ｍはＯないし６てあって、Ａは一〇＝Ｃ−あるいはＮＲＩ　（ここにＲ−は水素、Ｃ１−８アルキルまたはフェニルＣ１〜、アルキルであり、その場合、Ａｒ’は前記定義のＡｒ基を表す）であるか、またはＡは結合（その場合、Ａｒ’は前記定義のＡｒ基を表すが、たたし、ｐｌｑおよび「がそれぞれ２であって、Ａｒが、ハロゲン、０１〜．アルコキシ、ニトロ、／アノまたはアミノから選択される１個または２個の基により置換されたフェニルである場合には、基−（ＣＨ２）、Ａ　（ＣＨｚ）−はキヌクリジン窒素原子に結合したＣ４−４アルキルａまたはキヌクリジン窒素原子に結合した０２〜４アルキルβでない）であるか、あるいはＡは−ＣＨ＝ＣＨ−（その場合、Ａｒ’は前記定義のＡｒを表すが、ただし、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ２で、ｎおよびｍが両方とも０で、かつＡｒがモノ−またはジ−クロロフェニルである場合には、基−（ＣＨ２）、Ａ（ＣＨ，）、、はキヌクリジン窒素原子に結合したβでない）であるか、もしくはＡは酸素またはイオウ（その場合、Ａｒ’はＡｒ”（Ａｒ”は、Ｃ１，アルキレンジオキシ基により、あるいはＳＣＩ〜４アルキル、ｏｃｐｓ、ＣＦ３、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニルＣ３−４アルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜４アルコキシから選択される１個ないし３個の置換基により置換されているフェニルであるか、もしくはＡｒ２は所望により置換されていてもよい炭素原子１５個までの二環式または三環式アリール基：所望により置換されていてもよいベンゾフラニル基：あるいは所望により置換されていてもよい三環式へテロアリール基である）であるかのいずれかである〕で示される新規化合物またはその塩を提供する。

該所望により置換されていてもよいフェノキシ、フェニルＣ１〜４アルキルおよびフェニル０１〜４アルコキシ基に関する適当な置換基は、前記定義されている。

Ａｒ’およびＡｒ２に関する二環式および三環式アリールならびにヘテロアリール基としては、基Ａｒについて前記定義した基が挙げられる。

式（ＴＡ）の化合物において、好ましくは、ｐおよびｒは２または３；好ましくは、ｑは１または２である。

好ましくは、ＡはＯ，−ＣＨ＝ＣＨ−または結合、好ましくは、ｎは０，１または２；好ましくは、ｍはＯまたは１゜好ましくは、Ａｒ’は前記定義のＡｒ２であるか、あるいはＡが−ＣＨ＝ＣＨ− または結合である場合には、Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル基により置換されたフェニルである。

好ましくは、二環式アリール基はナフチルである。

好ましくは、二環式へテロアリールはベンゾフラニルである。

好ましくは、三環式へテロアリールはジベンゾフラニルである。

本発明による化合物の特別なグループは、式（ＩＢ）：式（ＩＢ）［式中、ｐＳＱ、ｒ、ｍおよびＡは式（ＩＡ）に関する定義に同じであって、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニルＣｌ−４アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル０１−４アルコキシであるか、あるいはＲ４は縮合ベンゼン環を意味する〕により示される化合物またはその塩である。

好ましいｐ、ｑ、ｒ％ｎ、ｍおよびＡについては式（ＩＡ）に関して記載したのと同じである。

基である。

好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェノキンであるか、または縮合ベンゼン環である。

本発明による化合物のもう１つのグループは、式（ＩＣ）：式（ＩＣ）［式中、ｐｌＱｓ　ｒ、ｎ、ｍおよびＡは、式（ＩＡ）に関して定義したのと同じであって、ＹｌおよびＺは式（１）に関する前記定義に同じ］で示される化合物またはその塩である。

最も好ましくは、Ｙｌは酸素であって、Ｚは結合である。

本発明の特別な化合物としては、（±）３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（±）３−　（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±’）３−　（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　（２−フェニルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン塩酸塩（±）３（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（±）３−（１−ナフチルオキツメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−（２−ジベンゾフラニルオキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±）３−（５−イソキノリニルオキシ）メチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±）エンド−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．１］へブタン塩酸塩（±）エンド−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン塩酸塩（±）エキソ−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２１］へブタン塩酸塩（±）エキソ−３−（４−ペンンルオキシフエノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，１１へブタン塩酸塩（±）Ｅ−３−［２−（１−ナフチル）エチニル］−１−アザビンクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±）Ｅ−３−［２−（４−ビフェニル）エチニル］−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−（１−ナフチル）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−［２−（４−ビフェニル）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２コオクタン塩酸塩（±）Ｅ−３−［３−（１−ナフチル）プロブ−２−エニル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［３−（１−ナフチル）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−（４−ペンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２２，２〕オクタン塩酸塩（±）３−　（４−フェノキノフェノキンメチル）−１−アザピノクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（±’）３−　［２−（４−フェノキン５エノキン）エチル］−１−アザビシ知［２，２，２コオクタン塩酸塩（±）３−　［４−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ブチル］−１−アザビンクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［４−（４−フェノキジフェノキン）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［３−（４−フェノキノフェノキン）プロピル］−１−アザビンクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−［４−（２−フェニルエチル）フェノキン］エチル］−１＝アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）３−　［２−［５−（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ］エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−アザピノクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（±’）２−　［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（±）２−　［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩、および（±）４−　［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチルコー１−アザビシクロ［２，２，２コオクタン塩酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよいことが理解されよう。かかる化合物は、光学活性異性体（エナンチオマー）として存在する。純粋なエナンチオマーも、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）も、そして２つのエナンチオマーの等量でない混合物も本発明の範囲内である。さらに、可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内である。さらに、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その化合物は幾何異性体として存在し、本発明は、かかる異性体およびその混合物のすべてを包含する。

２個の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物において、基−（ＣＨ２）、Ａ（ＣＨ２）、Ａｒおよび（ＣＨ，）、ブリッジが、両方のブリッジ頂点の原子および基 −（ＣＨ２）−Ａ（ＣＨ２）、、Ａｒに結合した環の炭素分子を含む平面に対して同じ側にあるような立体化学的配置を、本明細書ではエキソ配置と呼ぶ。同様に、基−（ＣＨｔ）、Ａ（ＣＨｔ）、Ａｒおよび（ＣＨｔ）＊ブリッジが、上記平面に対して反対側にある配置を、本明細書ではエンド配置と呼ぶ。両方の配置は本発明の範囲内である。

本発明化合物を、当該分野で知られた方法と類似の方法により合成することができる。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の合成法を提供する。該合成法は、（ａ）〜（ｆ）よりなり、その後所望により塩を形成させてもよい。

（ａ）ＡがＯｌＳまたはＮＲＩである化合物については、式（ＩＩ）・［式中、ｐ、ｑ、ｒおよびｎは式（１）に関して記載したのと同じであって、ＡＩはＯ，ＳまたはＮＲＩを意味する］で示される化合物と、式Ｌ（ＣＨｚ）、Ａｒで示される化合物（ｍおよびＡｒは式（１）に関して記載したのと同じ、Ｌは脱離基）との反応：（ｂ）Ａが０、ＳまたはＮＲＩである式（１）の化合物については、式（ＩＩＩ）［式中、ｐ１ｑ％ｒおよびｎは式（１）に関して記載したのと同じであって、Ｌｌは核剤により置換されうる基を意味する］で示される化合物と、式ＨＡ　’　（ＣＨｉ）、Ａｒで示される化合物（ｍおよびＡｒは式（１）に関して記載したのと同じであって、ＡＩは式（ＩＩ）に関して記載したのと同じ）との反応、あるいは（ｃ）ＡがＮＲＩである式（１）の化合物については、式（ＩＶ）・［式中、Ｒ５は、基（ＣＨｚ）−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（ＯＸＧＨｚ）−＋または（ＣＨｚ）−−＋Ｃ（０）Ｎ（ＲＩＸＣＨ２）−Ａｒであって、ｐＳｑ、ｒＳｎ、ｍおよびＡｒは式（１）に関して記載したのと同じ〕で示される化合物の還元：（ｄ）Ａが結合である式（１）の化合物については、式（Ｖ）・［式中、Ｌ’５ｐＳｑ、ｒ、ｍおよびｎは前記定義に同じ］で示される化合物と、式Ｘ’Ａで示される化合物（Ａｒは式（Ｄの化合物に関して記載したのと同じであって、ＸＩはアルカリ金ｒＲ）との反応；（ｅ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物については、式（ＶＩ）　：［式中、ｎ５ｐＳｑおよびｒは前記定義に同じ］で示される化合物と、Ａｒ基を導入するのに役立つ試薬との反応：（ｆ）式（１）のある化合物から式（ｒ）の別の化合物への相互変換（例えばＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物のＡが−ＣＨ２ＣＨｔ−である化合物への還元）方法（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物と化合物Ｌ（Ｃ１ｈ）、Ａｒとの間の反応を、基りおよびｍの値の性質に応じた条件で行うことができる。例えば、Ｌ力いロゲンまたはトシレートまたはメシレートのごときスルホン酸基であって、ｍが０以外の場合には、所望により塩基が存在していてもよい溶媒中で、標準的な条件下で反応を行う。フッ素置換アリール化合物Ｆ−Ａｒを方法（ａ）に用いる場合には（ｍが０である化合物を合成するために）、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下で反応を行う。好ましくは、アリール基を、ＣＦ、またはＮｏ２のごとき活性化基で置換する。必要ならば、反応の間、アザビシクロ窒素原子を、例えばＮ−ベンジル誘導体のごとき第４級誘導体を前辺て形成するというような、当該分野で知られた方法により保護してもよい。ボラン（ＢＨ３）？！［合体を形成することにより保護を行ってもよい。分子中の他の残基に影響を与えずに除去されるようなＮ−保護基を選択すべきであることが理解されよう。したがって、側鎖（ＣＨ２）−Ａ（ＣＨ２）、、Ａｒもまたベンジル保護基のごときベンジル基を含んでいる場合には、例えばベンジル保護基は適当でない。一般的には、脱離基りがハロゲン（例えば臭素）である場合にＮ−保護を行うが、Ｌがスルホン酸残基（例えばトシレート）である場合には、Ｎ−保護は必要でない。

式（ＩＩＩ）の化合物と式ＨＡ’（ＣＨ２）ｍＡｒの化合物との間の反応（方法（ｂ））を、ＬｌおよびＡの性質に応じた条件下で行うことができる。例えば、ＬＩがヒドロキシ、ｍが０であって　、１１．１が酸素またはイオウである場合には、アゾギ酸ジエチルおよび亜リン酸トリフェニルの存在下で行う。かがる反応は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応として知られている（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　１９８１年１月に記載）。別法として、脱離基１．Ｉが、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えばメタン−スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ／）であってもよい。この場合、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）を例えば塩酸塩のごとき酸塩として保護する。０ないし２００℃の温度範囲において、溶媒の存在下または不存在下で反応を行い、好ましくは、塩基の存在下で反応を行う。

方法（Ｃ）による式（ｍの化合物の還元を、当該分野で知られた方法（例えば水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤を使用して）により行うことができる。便利には、式（Ｉｖ）の化合物を合成しく例えば後記するごとく）、ついで、化合物（ＩＶ）自体を単離することなく、「ワン・ポット」反応（’ｏｎｅ　ｐｏｔ’ｒｅａｃｔｉｏｎ）で還元することができる。

方法（ｄ）における式（Ｖ）の化合物と式Ｘ’Ａｒの化合物との間の反応を、炭素−炭素結合の生成について当業者に知られた標準的条件下で行うことができる。

Ａ　ｒ　（ＣＨｚ）、、４＋　Ｐ　（○Ｘ０ＡＩ　ｋ）ｔで示されるジエチルホスホネートのごときワズワースーエモンズ（ｆａｄｓｖｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬、または式Ａｒ（ＣＨ２）−４，ＰＰｈ３Ｘ　（ここにＸはアニオン）で示されるウィティヒ（ｖｉｔｔｉｇ）試薬（これらは市販されているかまたは既知方法で合成できる）を用いて方法（ｅ）を行ってもよい。所望により１５−クラウン−５または１８−クラウン−６のごときクラウンエーテルを含有していてもよいテトラヒドロフランのごとき溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ −ブトキッドのごとき強塩基の存在下で反応を行ってもよい。

方法（ｆ）による相互変換反応を、当該分野でよく知られた方法により行ってもよい。よって、例えば、八が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）の、Ａが−ＣＨｌ−ＣＨ，−である化合物（Ｉ）への変換を、触媒を用いた還元により行っｎが１ないし６であって、Ａ１が酸素である式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）　：式（ＶＩＩ）［式中、ｐｌｑおよびｒは前記定義に同じであって、Ａｌｋは０１〜６アルキル基（例えばエチル）を意味する］で示される対応するエステルの還元により合成することができる。該還元を、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤を用いて行ってもよい。ｎが１である式（ＶＩＩ）のエステルは、例えば、欧州特許出願第２５７，７４１号および第３９２．８０３号ならびにビー・ニス・オルレフ（Ｂ、　Ｓ、　０ｒｌｅｋ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ）　、　１９９１年、第３４巻、２７２６頁およびグロブ（Ｇｒｏｂ）ら、ヘルベ・キム・アクタ（Ｉｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｏ、　Ａｃｔａ）　、　１９５７年、第２２７巻。

２１７０頁に記載されている。ｎが１であるエステルを対応するＮ−メチル−Ｎ −メトキノカルボキシアミドに変換しく例えば該エステルの加水分解、ついで、塩化チオニルおよびＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキンルアミンとの反応による）、ついで、水素化ノイソブチルアルミニウムを用いてアルデヒドにまで還元することにより、ｎが１より大きいエステルを合成してもよい。得られたアルデヒドをさらにシアノメチル誘導体（例えばＥＰＡ３６３，０８５記載）に変換し、ついで、酸加水分解し、エステル化してｎが２であるエステルを得る。この一連の操作を繰り返して、より高級な同族体を得てもよい。

同族体化を、英国特許第１２５０５３４号記載の方法により行ってもよい。すなわちＡＩが０であって、ｎが１である式（ＩＩ）の化合物から出発して、対応するハロメチルおよびシアノメチル誘導体を経て、ｎが２である式（ＶＩＩ）のエステルを得、これをｎが２であるアルコール（ＩＩ）にまで還元する。

ｐＳｑ、ｒおよびｎがそれぞれ２であり、ＡＩが酸素であって、基（ＣＨ，）、ＡＩＨが環の窒素原子に結合したαである式（ＩＩ）の化合物のさらなる合成法としては、４−ピペリジル−ブト−２−エン酸エステル（例えばメチルエステル）の環化が挙げられる。該環化は分子内ミヒャエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）反応であり、還流トルエンのごとき不活性溶媒中、昇温して反応を行う。４−ピペリジル −ブト−２−エン酸メチルを、例えばトリフルオロ酢酸（所望によりジクロロメタンのごとき溶媒中で）を用いて、４−　（４−Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジル）−ブドー２−エン酸メチル（ＥＰ第４７８３６３号記載のごとく合成することができる）のごとき適当なＮ−保護前駆体から得てもよい。

例えば水素化リチウムアルミニウムでの還元は、上記式（ＩＩ）の化合物を与える。

別法として、式（１■）の化合物を、式（ＶＩ）のアルデヒドまたは式（ＶＩＩＩ）　：のケトンをトリエチルホスホノアセテートまたはトリエチルホスホノクロトネートと反応させ、ついで、触媒による水素化を行ってエトキシカルボニルアルキル誘導体を得、これをさらに、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して所望のヒドロキシアルキル化合物にすることにより、式（ＩＩ）の化合物を合成することもできる。トリエチルホスホノアセテートの使用により２原子分の炭素の同族体化が起こり、一方、トリエチルホスホノクロトネートにより４原子分の炭素の同族体化が起こることが理解されよう。

ｎがＯである式（ＩＩ）の化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いた式（ＶＩＴ）の化合物の還元により合成してもよい。

式（ＶＩＩＩ）のケトンは市販されているかまたは、文献の方法（一般的には例えばＥＰＡ第９４７４２号記載のディークマン環化（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ　ｃｙｃｌｙｓａｔｉｏｎ）により合成することができる。

ＡＩがＳまたはＮＲ，である式（ＩＩ）の化合物を、対応するヒドロキシ化合物から、標準的方法（例えばハロゲン化アルキルの生成、ついで、適当なアミンまたはチオールとの反応）により合成してもよい。

ＬｌがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物について記載したのと同様の方法で合成することができる。Ｌｌ力いロゲン原子またはメシルオキシあるいはトノルオキシ基である式（ＩＩＩ）の化合物を、慣用的方法で、対応するアルコールから合成することができる。

式Ｌ（ＣＨｔ）−ＡｒおよびＨＡ　’　（ＣＨ２）Ｉ−Ａ　ｒの化合物を、当該分野でよく知られた方法で合成することができる。例えば、Ａｒが置換フェニルであってＬ力いロゲン（例えば臭素）であるＬ（ＣＨｚ）−Ａｒを、適当な酸塩化物を用い、塩化アルミニウムを触媒として、ついで、インシチュ（ｉｎ　５ｉｔｕ）でトリエチルシランで還元することによる、対応する置換ベンゼン誘導体のフリーデル−クラフッ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｈｔｓ）アシル化により合成することができる。

Ａｒがペンンルオキシにより置換されたフェニル基である場合、化合物Ｌ（ＣＨｚ）−Ａｒを、以下のスキームに従って合成することができる。

出発物質は市販されているか、または標準的方法（例えば４−ベンジルオキシベンズアルデヒドとトリエチルホスホノクロトネートを化合物（ＩＩ）の合成について記載したのと同様の方法で反応させる）により合成できる。

Ｒ５が基−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＯＸＣＨＩ）−ＩＡｒである式（ＩＶ）の化合物を、ＡＩがＮＲＩである式（ＩＩ）の化合物と、基−（ＣＨｚ）＋−Ａｒに対応するアシル化剤（例えば酸塩化物Ｃｌ０Ｃ（ＣＨｚ）−ＩＡｒ）とを反応させることにより合成することができる。

Ｒ４が基−（ＣＨ２）−＋Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＯＸＣＨｔ）、、Ａｒである式（ｒｖ）の化合物を、例えばＲ５が−（ＣＨ，）。−、ＣＯ，Ｈである対応する化合物または酸塩化物、エステルまたは無水物のごときその活性化誘導体と、式ＨＮ（Ｒ＋ＸＣＨｔ）−のアミンとを反応させることにより合成することができる。酸自体を用いる場合、アミンとの反応をカップリング剤の存在下で行うべきであることが理解されよう。カルボン酸それ自体を、例えば対応するアルコール（すなわちＡ１が酸素である式（ＩＩ）の化合物）の酸化により合成してもよい。

式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と同様の方法で合成することができる。

必要な鎖の伸長を、当該分野で知られた方法により行ってもよい。

式（ＶＩ）の化合物を、慣用的方法、例えば、ＡＩが酸素である式（ＩＩ）の化合物の酸化または対応するエステルの変換（例えば加水分解および塩化チオニルおよびＮ、Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンとの反応、ついで、得られたＮ− メチル−Ｎ−メトキン−カルボキシアミドを水素化ンイソブチルアルミニウムを用いて還元）により合成することができる。ｎが１である式（ｖｒ）の化合物を、対応するｎが０である化合物から、種々の方法により合成することができる。

例えば、ｎがＯであるアルデヒドを塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムおよびカリウムｔ−ブトキシドで処理し、ついで、強酸（例えば濃硫酸）で処理し、ｎが１であるアルデヒドを得ることができる。別法として、ＥＰＡ第３６３０８５号記載のごとく、アルデヒドを対応するシアノメチル誘導体に変換し、ついで、酸加水分解を行いＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドに変換し、ついで、還元することもできる。これらの方法もまた高級な同族体を形成するのに用いることができる。

式（１）の化合物をエナンチオマー混合物として得る場合、分割試薬の存在下での結晶化あるいはクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用）のごとき慣用的方法によりこれらを分離してもよい。

医薬中に使用する際、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物の形で投与される。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに医薬上許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供する。本発明化合物を、いかなる慣用的方法（例えば経口的、非経口的、頬側から、直腸からまたは経皮的投与）により投与してもよく、医薬組成物を投与方法に適用させることができる。

経口的に投与した場合に活性のある式（＋）の化合物およびその医薬上許容される塩を、液体または固体（例えばンロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびトローチ）として処方することができる。

液体処方は、一般的に、適当な液体担体（例えば、懸濁剤、保存料、香料あるいは着色剤を伴ったエタノール、グリセリン、非水溶媒（例えばポリエチレングリコール）、油脂または水）中の本発明化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

固体処方を製造するために通常使用されるいかなる適当な医薬担体を用いても錠剤形態の組成物を調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、蔗糖およびセルロースを包含する。

カプセル形態の組成物を、通常使用されるカプセル化法を用いて製造することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準的な担体を用い、ついで、硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造することができる。別法として、分散物または懸濁液を、いかなる適当な医薬担体（例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂）を用いても製造することができ、ついで、得られた分散物または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填する。

本発明化合物を濃縮塊注入または連続輸液により、非経口的に投与してもよい。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂（例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油）中の本発明化合物あるいはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。

液体および固体処方の両方が、シクロデキストリンのごとき医薬分野において知られた他の賦形剤を含有していてもよい。

好ましくは、組成物を、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位服用形態とする。

好ましくは、経口用の服用形態それぞれが、式（＋）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基に換算）を１ないし２５０ｍｇ　（非経口投与用には０゜１ないし６０ｍｇ）含有するものとする。

成人患者に対する１日の服用規則は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基に換算）を、例えば、経口投与なら１ｍｇないし５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇの間（例えば５ないし２００ｍｇ）であり、静脈注射、皮下注射または筋肉内注射なら０．１ｍｇないし１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇないし６０ｍｇの間（例えば１ないし４０ｍｇ）で投与する。化合物を１日１ないし４回投与する。別法として、本発明化合物を連続輸液により投与（好ましくは１日４００ｍｇまで）してもよい。よって、経口投与による１日の全服用量は、工ないし２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による１日の全服用量は、０．１ないし４００ｍｇの範囲である。適当には、本発明化合物を連続した治療期間（例えば１週間またはそれ以上）において投与する。

生物学的データＣａ２４電流の測定細胞の調製１日齢のラットから背中の根部由来の感覚ニューロンを分離した（フォーク（Ｆｏｒｄａ）ら、ディベロップメンタル・プレイン・リサーチ（ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、第２２巻（１９８５年）、５５〜〜６５頁）。細胞をカバーガラス上に乗せ、３日以内に使用して効果的なＣａ　２＋電流の電位クランプ（ｖｏｌｔａｇｅ　ｃｌｕｍｐ）を可能にした。

溶液ＣｓＣ１，１３０；ＨＥＰＥＳ、１０　：　ＥＧＴＡ、１０　：ＭｇＣｌ２．４　；ＡＴＰ、２（値はｍＭ）：ＣｓＯＨでｐＨ７，２に緩衝化したもの（内部溶液）をピペットに入れた。全細胞の記録を取る前に、細胞を通常のタイロード溶液（Ｔｙｒｏｄｅ’　５ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に保った。ついで、溶液をＣａ” ＋電流の検出できる溶液に変えた。

Ｃａ２゛チャンネル電流記電流記録洛外は、Ｂ　ａ　Ｃ１４，１０；　ＴＥＡ− Ｃ１，１３０ニゲルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＭｇＣ１ｔ、１；ＴＥＡ　ＯＨでｐＨ７，３に緩衝化したものであった。バリウムは電流の分離を助け、電流のカルシウム依存性不活性化が回避されるので、バリウムを電荷キャリヤーとして用いた。化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭのストック溶液を調製した。用いる薬剤濃度において、担体（０，１％）はＣａ”電流に同等有意な影響を及ぼさなかった。すべての実験を２１ないし２４℃で行った。Ｌｉ５ｔ　ＥＰＣ −７増幅器を用いて全細胞電流を記録、保存し、以前記載されたのと同様（ベンツ＼ム（Ｂｅｎｈａ■）およびチェノ（Ｔｓｉｅｎ）　、ンヤーナル・オブ・フイジオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　（１９８８年）、第４０４巻、７６７−７８４頁）のｐｃベースのソフトウェアを用いる後の分析のためにデジタル化した。

Ｃａ２′電流ピーク電位でゲートされた背中の根部ニューロンからの１０ｎＡまでのＣａ”チャンネル電流を、１０ｍＭ　Ｂａ”を電位キャリヤーとして用いて記録した。

保持電位−８０ｍＶから試験電位０または＋１０ｍＶまで、１５分毎に電流を発生させた。この試験電位は、電光電位関係のピーク値におけるもので、このポイントにおいて遮断を測定することは、保持電位の変動によるいかなる誤差も減少させる。いくらかの細胞はＣａ”電流測定時に通常見られるゆっくりとした電流の減少を示した。その減少速度を対照条件で測定し、薬剤適用時間わたって外挿して対照値を誘導し、電流に影響した薬剤と関連づけた。２０ｍＭの薬剤による遮断は、薬剤適用３分後に測定された。

本発明化合物は、Ｃａ２＋電流プラトー値に対して２８ないし９９％の阻害を示した。

医薬処方１静脈注射用処方式（Ｉ）の化合物　０．１〜６０ｍｇ水酸化ナトリウム／塩酸　添加してｐＨ約７にするポリエチレングリコール　０〜３０ｍ１プロピレングリコール　０〜３０ｍ１アルコール　０〜１０ｍ１水　添加して１００ｍ１にする２、濃縮塊法入用処方式（１）の化合物　０．１〜６０ｍｇ水酸化ナトリウム／塩酸　添加してｐＨ約７にするポリエチレングリコール　０〜２．５ｍｌアルコール　Ｏ〜２．５ｍｌ水　添加して５ｍｌにする浸透圧調整剤（例えば塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトール）を添加してもよい。

３、経口投与用錠剤ｍｇ／錠式（１）の化合物　２５ラクトース　１５３澱粉　３３クロスポビドン　１２微結晶セルロース　３０ステアリン酸マグネシウム　２以下の非限定的な実施例は、式（１）の化合物の合成を説明する。

調製例１（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン乾ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の（±）１−アザピンクｔｅｌ　［２，２，２］オクト−３−イル−カルボン酸メチル（ビ町ニス・オーレフ（Ｂ、　Ｓ、　０ｒｌｅｋ）ら。

ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　）ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）　、　１９９１年。

第３４巻、２７２６頁）を、０．５時間かけて、撹拌されている水冷した乾ジエチルエーテル中（２００ｍｌ）の水素化リチウムアルミニウム（４，９４ｇ、１３０ｍｍｏ＋）の呼局液に添加した。反応物を室温で２０分暖め、ついで、湿エーテル、そして最少量の水で反応停止した。反応物を濾過し、沈澱をジエチルエーテル中２０％メタノールで洗浄した。合一した濾液および洗液を減圧濃縮し、得られた透明油状物質を蒸留して標記化合物を無色油状物質（７，５５ｇ）として得た。沸点１５０℃、０．４ｍｍＨｇ　（球管）。放置すると固化した。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．３３〜１．９３　（６Ｈ，ｍ）　、２．２７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．８９　（４Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．０７　（ＩＨ，ｍ）、３゜５７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）調製例２（±）エンド−３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，１１へブタン標記化合物を、（±）エンド１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イルカルボン酸エチル（ＥＰ第３９２８０３号、記載２１）（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（（０，９０ｇ、２３．７ｍｍｏ　Ｉ）　から、調製例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物は白色固体（１，２２ｇ）で、沸点１５０℃、０．５ｍｍＨｇ　（球管）であった。

’ＨＮｍ　ｒ　（ＣＤＣ］　ｓ）　δ：　１．３８〜１．６３　（２Ｈ，ｍ）　、１．８３〜２．００（ＩＨ，ｍ）　、　２．１１〜２．６７　（５Ｈ，ｍ）　、　２．７５〜３．０３　（２Ｈ，ｍ）　、　３゜２０〜３．６９　（３Ｈ，ｍ）調製例３（±）エキソ−３−およびエンド−３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２゜２．１コヘブタン標記化合物を、（±）エキソ−およびエンド−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イルカルボン酸エチル（ＥＰ第３９２８０３号、記載２２）（２ｇ。

１１、８ｍｍｏ　Ｉ　）および水素化リチウムアルミニウム（０，９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）から、調製例１と同様にして合成した。標記化合物は透明油状物質（１，０１ｇ）で、沸点１５０℃、０．５ｍｍＨｇ　（球管）であり、エキソおよびエンド異性体（６：　１）がらなっていた。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）（主生成物であるエキソ異性体に対応するシグナル）δ：　１．１１〜１．２５　（ＩＨ，ｍ）、１．５３〜１．７１　（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２゜９１　（７Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．５１　（３Ｈ，ｍ）調製例４（±）３−ホルミルメチル−１−アザピノクロ［２，２，２］オクタン乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のカリウム１−ブトキシド（１，６２ｇ。

１４．３９ｍｍｏｌ）の呼局液を、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４，９３ｇ、１４．３９ｍｍｏ　］）で３０分間処理した。反応物を一２０℃で３０分撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（±）１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イルカルボキノアルデヒド（ＥＰ第３６３０８５号、記載３２）（Ｉｇ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一２０ ℃で１時間攪拌し、ついで、５Ｎ硫酸（１５ｍｌ）を添加することにより反応停止した。

分離しＩこ水層をクロロホルム（２ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、ついで、水冷し、濃硫酸（３ｍｌ）を滴下して処理した。０℃で１．５時間撹拌した後、溶液を炭酸カリウムで塩基性にし、ついで、クロロボルム（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合一しＩこ有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り、濾過し、ついで、減圧濃縮し、蒸留して標記化合物を透明油状物質（０，４２ｇ）として得た。沸点１７５℃、０．８ｍｍＨｇ　（球管）。

調製例５（±）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン標記化合物を、（±）３−エトキンカルボニルメチル−１−アザビシクロ−［２゜２．２］オクタン（ＥＰ第３６３０８５号、記載３）（８，７２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（５，０４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）から、調製例１と同様にして合成した。得られた標記化合物は透明油状物質（４，２２ｇ）で、沸点１７５℃、０．２ｍｍＨｇ　（球管）であツタ。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．２９〜１．７２　（８Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４１（ＩＨ，ｍ）　、　２．６８〜２．９３　（５Ｈ，ｍ）　、　３．００〜３．１３　（ＩＨ，ｍ）、、　３゜５５〜３．６６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）調製例６（±）３−　（３−エトキシカルボニルプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−キヌクリンノン（１，０ｇ、　８．０ｍｍｏｌ）および４−ホスホノクロトン酸トリエチル（２，５０ｇ、　１０．０ｍｍ。

１）からなる溶液を、撹拌されている水冷した乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ、１５−クラウン−５を６Ｑｍｇ含有）中の水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物を０．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）　の懸濁液に、窒素雰囲気下ニオイテ、１５分かけて添加した。反応物を室温まで暖めた。１５時間後、さらに４−ホスホノクロトン酸トリエチル（０，６２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物を０．０７５ｇ、２．５ｍｍｏ　Ｉ　）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を氷酢酸（１ｍｌ）で停止し、減圧濃縮した。

残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍ　ｌ　）間に分配した。

水層をさらにクロロホルム（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。エーテル性塩酸で処理して塩酸塩（２゜１ｇ）を得、これをエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、大気圧下にて１ｏ％Ｐｄ −Ｃ（０，５ｇ）で１時間水素化した。触媒をキーゼルグール（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）で濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）間に分配した。水層をクロロホルム（２ｘ　２５ｍ　ｌ　）テ抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧濃縮して標記化合物を油状物質（１，９５ｇ）を得、これを精製せずに次の段階に用いた。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：１．２０〜１．７５　（１３Ｈ，ｍ）　、２．３０　（３Ｈ。

標記化合物を、（±）３−（３−エトキシカルボニルプロピル）−１−アザビンクロ［２，２，２］オクタン（１，９４ｇ）および水素化リチウムアルミニウム（１，２１ｇ、３２ｍｍｏｌ）から、調製例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物は油状（１，０ｇ、３−キヌクリジノンに対して６８％）であった。精製せずに次の段階に用いた。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２２〜１．７８　（１３Ｈ，ｍ）　、２．３２　（ＩＨ。

ｍ）、２．７７（ｌ１ｍ）、３．０７　（］Ｈ，ｍ）、３．６２　（２１＋、ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ）調製Ｎ８（±）３−　（２−エトキンカルボニルエチル）−１−アザビンクロ［２，２，２］オクタン標記化合物を、（±）■−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イルカルホキ／アルデヒド（Ｅｒ’第３６３０８５号、記載３２）（１，５０ｇ、１０．８ｍｍｏ　Ｉ）、ホスホノ酢酸トリエチル（２，７８ｍ１，１４．０ｍｍｏｌＬ水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物０．３９ｇ、１３．０ｍｍｏ＋）および１５−クラウン−５（０，１ｇ）から、調製例６と同様の方法で合成した。室温に１時間置いた後、反応を氷酢酸（１，５ｍ１）で停止し、調製例６記載と同じように操作を行った。

大気圧下、１９）　−ル（４０ｍｌ）中、１０℃％Ｐｄ−Ｃ（０，５ｇ）　での水素化により標記化合物を油状物質（１，９７ｇ、８６％）として得、これを精製せずに次の段階に用いた。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３０〜１．８０　（８Ｈ，ｍ）　、２．２０〜２．４０　（４Ｈ，ｍ）　、２．８０　（４Ｈ，ｍ）　、３．１０　（２Ｈ，ｍ）、４．１２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）調製例９（±）３−　（３−ヒドロキシプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩標記化合物を、（±）３−　（２−エトキシカルボニルエチニル）−１−アザピンクＯ［２，２，２１オクタ：／　（１，９７ｇ、９．３４ｍｍｏ　＋）および水素化リチウムアルミニウム（１，０６ｇ、２７．９ｍｍｏ　ｌ）から、調製例１と同様の方法で合成した。溶離液としてクロロホルム中Ｏ〜１０％メタノールを用いる中性アルミナ上のフラッノユクロマトグラフィーにより精製し、ついで、蒸留して標記化合物を油状物質として得た（０．４６　ｇ、　３０％）。沸点１８０℃、０．２ｍｍＨｇ（球管）。

’ＨＮｍ　ｒ　（ＣＤＣＩ　３）δ：　１．２８〜１．７８　（ＩＯＨ，ｍ）、２．３５　（ＩＨ。

ｍ）　、　２．７５　（４Ｈ，ｍ）　、　２．９０〜３．１２　（ＩＨ，ｍおよびＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

３．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６Ｈｚ）調製例１０（±）２−　（２−メトキシカルボニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−　（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）−ブドー２−エン酸メチル（ＥＰ第４７８３６３号）（５，０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、氷冷し、炭酸カリウム飽和水溶Ｍ（７５ｍｌ）で処理した。クロロホルムで完全に抽出した後、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、不溶性不純物を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣を乾トルエン（２００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下にて還流下、１２時間加熱した。

反応物を減圧濃縮し、残渣を蒸留して標記化合物を無色油状物質（２，８ｇ、　８８％）として得た。０．２ｍｍＨｇにお、いて沸点１３５℃。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ　３）δ：１．１０　（ＬＨ，ｍ）、１．５０　（４Ｈ，ｍ）、１．８０　（２Ｈ，ｍ）、２．４５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚおよび７．Ｈｚ）　、２．６０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚおよび７Ｈｚ）、２．７３　（ＬＨ，ｍ）、２．９５　（３Ｈ，ｍ）。

３．３０　（ＩＨ，ｍ）　、３．６８　（３Ｈ，ｓ）調製例１１（±）２−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビンクロ［２，２，２１オクタン標記化合物を、（±）２−　（２−メトキンカルボニル−メチル）−１−アザピノクロ［２，２，２］オクタン（２，１ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１，７４ｇ、４５．９０ｍｍｏ　ｌ）から、室温２時間反応を用いて、調製例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物は無色固体（１゜６７　ｇ、　９４％）で、０．ｌｍｍＨｇにおいて沸点１８０℃（球管）であった。

調製例１２４−　［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノールエタノール（８０ｍｌ）中の４−クロロ−４゛−ヒドロキシスチルベン（５，４３ｇ）の溶液を、大気圧下、５％Ｐｄ−Ｃ（１，０ｇ）で１時間水素化した。触媒をキーゼルグーアで濾別した。濾液を減圧濃縮し、蒸留して標記化合物を無色固体（４，６６ｇ、８５％）として得た。０．ｌｍｍＨｇにおいて沸点２５０℃（球管）。

調製例１３２−フェニル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン無水クロロホルム（４ｍｌ）中の２−フェニル−５−メトキシベンゾ［ｂｌフラン（ケイ・ケイ・トマス（Ｋ、　Ｋ、　Ｔｈｏｍａｓ）およびエム・エム・ボカディア（Ｍ」。

Ｂｏｋａｄｉａ）　、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ。

Ｉｎｄｉａｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　）　、　１９６６年、第４３巻、７１３頁）の溶液を、ヨウ化トリメチルシリル（０，４４ｍ１，３．０９ｍｍｏ＋）で処理し、５０℃で４８時間暖めた。この間、さらにヨウ化トリメチルシリル（０，２２ｍ１）を添加した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（４０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（２ｚ４０ｍｌ）で抽出した。

合一した抽出物をナトリウムメタビスルファイト、ついで、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣を蒸留した標記化合物を無色固体（０，４１ｇ、　８８％）として得た。沸点２５０℃、０．１ｍｍＨｇ（球管）。

調製例１４（±）４−エトキンカルボニルメチル−１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン窒素雰囲気下で０℃に冷却したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（２，６２ｍ　ｌ、　１３．０９ｍｍｏ　＋）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１，１６ｇ、１０．３６ｍｍｏＩ）を少しずつ３０分かけて添加した。混合物を０℃で４５分撹拌した後、−１０℃に冷却し、乾Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の１−アザビシクロ［３，３，１１ノナン−４−オン（１，３ｇ、９．４２ｍｍｏ　Ｉ）を滴下して処理した。反応物を室温で暖め、６時間後、０℃以下で過剰の氷酢酸を加えて反応停止した。混合物を減圧濃縮し、残渣を２Ｍオルトリン酸（３０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、クロロホルム（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム中０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。早く溶離される主要物質を、大気圧下、エタノール（２５ｍ　ｌ　）中で、５％Ｐｄ−Ｃ（０，２ｇ）で４時間水素化した。

触媒をキーゼルグーアで濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）およびクロロホルム（１５ｍ　ｌ　）間に分配した。水層をクロロホルム（２ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロロホルム中２〜１５％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、標記化合物を透明油状物１ｆ（０，１９ｇ）として得た。

調製例１５（±）４−　（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン標記化合物を、（±）４−エトキシカルボニルメチル−１−アザビシクロ［３゜３．１］ノナン（０，１８ｇ、０．８６ｍｍｏ＋）および水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、調製例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物は透明油状物質（０，１２ｇ、８３％）で沸点１９０℃ 、０．２ｍｍＨｇ（球管）であった。

実施例１（±）３−　（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（Ｅｌ）窒素雰囲気下の乾テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン（０，５ｇ＋　３．５５ｍｍｏ　＋）の溶液を、乾テトラヒドロ７ラン（２ｍｌ）中の３．４−ジクロロフェノール（０，８６７ｇ、　５．３２ｍｍｏ　ｌ）で処理し、ついで、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ１）で処理した。

アゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏ　＋）を反応物に０．５時間かけて添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣を、クロロホルム中０〜２％メタノールのグラジェントで溶離する中性アルミナ上のクロマトグラフィーに供した。得られたゴム状物質をＨＣｌ塩に変換し、これをジエチルエーテルで完全に洗浄し、ついで、結晶化させて（メタノール −ジエチルエーテルから）標記化合物を白色固体（０，７８ｇ）として得た。融点１９４〜１９７℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．６１〜２．１２　（５Ｈ，ｍ）　、　２．３８〜２゜５４　（ＬＨ，ｍ）、２．８３−２．９４　（ＩＨ，ｍ）、３．０４〜３．４５　（５Ｈ，ｍ）。

４．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ｈｚ）、６．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．２８　（ＩＨ，ｄｊ＝４Ｈｚ）　、７．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例２（±）３−（４−ペンジルオキシフエノキンメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ２）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（２ｇ、１４．２ｍｍｏ＋）　、４−　（ベンジルオキシ）フェノール（８゜５２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４，８４ｇ、１８．４ｍｍｏ　］）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３，２１ｇ＋　１８．４ｍｍｏ　＋）。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテルから）は白色固体（３ｇ）で、融点２０５〜２０７℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　１．６４〜２．１３　（５Ｈ，ｍ）　、　２．３８〜２゜５２　（ＩＨ，ｍ）　、２．８３〜２．９１　（ＩＨ，ｍ）　、３．０７〜３．４６　（５Ｈ，ｍ）　。

３．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、５．０５　（２Ｈ，ｓ）　、６．８６〜６．９９　（４Ｈ。

ｍ）　、７．２８〜７．４６　（５Ｈ，ｍ）実施例３（±）３−　（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ３）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２３オクタン（０，５ｇ、３．５５ｍｍｏ　Ｉ）　、４−ヒドロキシジフェニルメタン（０゜９８ｇ、５．３２ｍｍｏ　ｌ）、トリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノールーンエチルエーテルから）は白色固体（０，４６ｇ）で、融点１６９〜１７１℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　１．６０〜２．１２　（５Ｈ，ｍ）　、２．３６〜２゜５１　（ＩＨ，ｍ）　、２．８０〜２．９２　（ＩＨ，ｍ）　、３．０８〜３．４５　（５Ｈ，ｍ）　。

３．８５　（２Ｈ，ｓ）　、３．９９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．７９ −６．９２　（２Ｈ。

ｍ）　、　７．０７〜７．３１　（７Ｈ，ｍ）実施例４（±）３−　（２−フェニルフェノキンメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ４）標記化合物（Ｅ４）を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２゜２２］オクタン（０，５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−７．ニルフェノール（０，９０５ｇ、５．３２ｍｍｏ　Ｉ）、トリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ　１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏ１）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，４９ｇ）で、融点は１８４〜１８７℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄ６）δ：１．６４〜２．１１　（５Ｈ，ｍ）　、　２．４２〜２゜５７　（ＬＨ，ｍ）　、２．９５〜３．５４　（６Ｈ，ｍ）　、４．１６　（２Ｈ，６，７Ｈｚ）　、７゜０９〜７．６２　（９Ｈ，ｍ）実施例５（±）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ５）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ、３．５５ｍｍｏｌＬ　４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（０゜８０ｇ、５．３２ｍｍｏ　Ｉ）、トリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ　Ｉ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（Ｅ５）（メタノール−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，３５ｇ）で、融点２７６〜２７９℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４　（９Ｈ，ｓ）、１．６３〜２．１５　（５Ｈ，ｍ）　、２．３９〜２．５３　（ＩＨ，ｍ）　、２．８３〜２．９４　（ＩＨ，ｍ）　、３．０８〜３．４７　（５Ｈ，ｍ）、４．０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例６（±）３−　（１−ナフチルオキシメチル）−１−アザビンクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ６）標記化合物を、（±）３−ヒドロキソメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ、３．５５ｍｍｏ］）　、１−ナフトール（０，７７ｇ、　５．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ　ｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，１８ｇ）で、融点２０６〜２０８℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：　１．６０〜１．７２　（ＩＨ，ｍ）　、１．７７〜２゜０１　（３Ｈ，ｍ）　、　２．１１〜２．２０　（ＩＨ，ｍ）　、２．５３〜２．６６　（ＩＨ，ｍ）　。

２．８９〜３．０１　（ＬＨ，ｍ）　、３．０５〜３．３２　（４Ｈ，ｍ）　、３．４１〜３．５３（ＩＨ，ｍ）、４．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．２９〜７．５２　（４Ｈ，ｍ）　、７．７５〜７．８４　（ＬＨ，ｍ）　、８．０２〜８．１０（Ｉ　Ｈ，ｍ）実施例７（±）３−（２−ジベンゾフラニルオキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（Ｅ７）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ、　３．５５ｍｍｏ　Ｉ　）、２−ヒドロキシ−ジベンゾフラン（０，９８ｇ、５．３２ｍｍｏ１）、トリフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８１ｇ、４．６１ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。粗生成物を、トルエン中０〜２％メタノールのグラジェントで溶離する中性アルミナ上で精製した。早く溶離する物質を含むフラクションを溜めておき、ゴム状物質を得、これをエーテル性塩酸で処理してｔｌ！！紀化合物化合物固体（０，２９ｇ）として得た（メタノール−ジエチルエーテルから）。

融点２４６〜２４７℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：１．６８〜２．０８　（４Ｈ，ｍ）、２．１３−２１９　（ＩＨ，ｍ）　、２．４７−２．５９　（ＩＨ，ｍ）　、２．９２〜３．００　（ＩＨ，ｍ）　。

３．１１〜３．４９　（５Ｈ，ｍ）、４．１８　（２Ｈ，ｄ、８Ｈｚ）　、７．１３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例８（±）３−　（５−イソキノリニルオキシ）メチル）−１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（Ｅ８）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ＋ａ、５５ｍｍｏ　Ｉ）　、５−ヒドロキシイソキノリン（０，７２ｇ、５．３２ｍｍｏ　Ｉ）　、）リフェニルホスフィン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ　＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８ｇ＋　４．６１ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，１９ｇ）で、融点２７７〜２８０℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：１．７３〜２．１８　（４Ｈ，ｍ）、２．２７〜２゜３６　（ＬＨ，ｍ）、２．７１〜２．３６　（ＩＨ，ｍ）、２．７１〜２．８６　（ＩＨ，ｍ）。

３．０４−３．４５　（５Ｈ，ｍ）　、３．５５〜３．７０　（ＩＨ，ｍ）　、４．４６　（２Ｈ，ｄ。

７Ｈｚ）、７．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０２　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８゜１６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．７４　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．９２　（ＬＨ，ｓ）実施例９（±）エンド−３−（４−ベンジルフェノキンメチル）−１−アザビシクロ［２゜２．１］へブタン塩酸塩（Ｅ９）標記化合物を、（±）エンド−３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２゜２１］へブタン（０，５ｇ、３．９４ｍｍｏ　Ｉ）　、４−ヒドロキシジフェニルメタン（１，０９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン：（１，３４ｇ、　５．１２ｍｍｏ１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，７７ｇ）で、融点１５３〜１５６℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：　１．８３〜１．９３　（２Ｈ，ｍ）　、　２．７４〜２゜９５　（３Ｈ，ｍ）、３．１１〜３．３９　（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５３　（ＩＨ，ｍ）。

３．９０　（２Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．１１　（２Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９２（２Ｈ，ｍ）。

７、１２〜７．３２　（７Ｈ，ｍ）実施例１０（±）エンド−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン塩酸塩（Ｅ　１０）標記化合物を、（±）エンド−３ −ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２゜２１］ヘプタン（０，５ｇ、３．９４ｍｍｏ　１）４−ベンジルオキシフェノール（１゜１８ｇ、５．９１ｍｍｏ１）、トリフェニルホスフィン（１，３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８９ｇ、５．１２ｍｍｏ　ｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，３１ｇ）で、融点１５６〜１５８℃であった。

’ＨＮｍ　ｒ　（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：　１．９９〜２．１６　（２Ｈ，ｍ）　、　２．８６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）　、３．０７〜３．２５　（３Ｈ，ｍ）　、３．２８〜３．３６　（ＩＨ，ｍ）　、３゜５２〜３．６２　（ＬＨ，ｍ）　、３．６８〜３．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．９３−３．９９　（ＩＨ，ｍ）　、４．０３−４．０８　（ＩＨ，ｍ）　、５．０４　（２Ｈ，ｍ）　、６．７８〜６．８５（２Ｈ）、６．８７〜６．９４　（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４４　（５Ｈ，ｍ）実施例１１（±）エキソ−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−アザピノクロ［２゜２．１〕ヘプタン塩酸塩（Ｅｌｌ）標記化合物を、（±）エキソ−およびエンド−３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン（０，５ｇ、３．９４ｍｍｏ　＋）　、４−ヒドロキシジフェニルメタン（１，０９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１，３４ｇ、　５．１２ｍｍｏ　Ｉ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８９ｇ。

５．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。粗生成物を、クロロホルム中０〜２０％メタノールのグラジェントで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。先に溶離する成分を含有する純粋なフラクシヨンを集め、ゴム状物質を得、これを塩酸塩に変換して、標記化合物を白色固体（０，５ｇ）として得た（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）。融点１４５〜１４８℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＱ　ｄｓ）δ：　１．６２〜１．７２　（ＩＨ，、ｍ）　 ’、　１．９５〜２゜０５　（ＩＨ，ｍ）　、２．３２〜２．４２　（ＩＨ，ｍ）　、２．７８〜２．８３　（ＬＨ，ｍ）　。

２、９３〜３．０８　（２Ｈ，ｍ）　、３．１４〜３．２３　（ＩＨ，、ｍ、）　、　３．２６〜３．４３　（３Ｈ，ｍ）　、３．８４〜３．９４　（３Ｈ，ｍ）　、３．９７〜４．０３　（ＬＨ，ｍ）　、６゜８４〜６．９０　（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．３２　（７Ｈ，ｍ）実施例１２（±）エキソ−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２２，１コヘブタン塩酸塩（Ｅ１２）標記化合物を、（±）エキソ−およびエンド−３−ヒドロキシメチル−１−アザピノクロ［２，２，１１へブタン（０，５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェノール（１，１８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１，３４ｇ。

５、１２ｍｍｏ　Ｉ　）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。粗生成物を、クロロホルム中５〜２０％メタノールのグラジェントで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。先に溶離する成分を含有する純粋なフラクションを集め、ゴム状物質を得、これを塩酸塩に変換して、標記化合物を白色固体（０，２９ｇ）として得た（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）。融点１５６〜１５８℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：１．７２〜１．８７　（ＩＨ，ｍ）、２．０５〜２゜１２　（ＩＨ，ｍ）　、２．４３〜２．５８　（ＩＨ，ｍ）　、２．９３〜２．９８　（ＩＨ，ｍ）　。

３．０６〜３．５０　（６Ｈ，ｍ）、３．９４〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｍ）。

６．９５〜７．１７　（４Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．６５　（５Ｈ，ｍ）実施例１３（±）Ｅ−３−［２−（１−ナフチル）エチニル］−１−アザビシクロ［２，２゜２］オクタン塩酸塩（Ｅ１３）窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３−イルカルボキシアルデヒド（ＥＰ第３６３０８５号。

記載３２）（Ｉｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および１−ナフチルメチルホスホネート（２ｇ、　７．１９ｍｍｏ　Ｉ　）からなる溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物０．２１６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（６０ｍｇ）からなる水冷したスラリーに１０分かけて添加した（アール・ベイカー（Ｒ，Ｂａｋｅｒ）ら、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　１９８１年。

１１７頁）。混合物を室温で２時間暖めた。酢酸（１ｍｌ）を添加して反応を停止し、ついで、減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で処理し、ついで、クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をクロロホルム中０〜２％メタノールのグラジェントで溶離する中性アルミナ上のクロマトグラフィーに供した。

得られたゴム状物質をＨＣｌ塩に変換し、これをジエチルエーテルで完全に洗浄し、ついで、結晶化（メタノール−ジエチルエーテルから）して標記化合物を白色固体（１，４ｇ）として得た。融点１９６〜１９８℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　１．７４〜２．２８　（５Ｈ，ｍ）　、３．００〜３゜７４　（７Ｈ，ｍ）、６．５８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、７．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）１ｚ）、７．５５〜８．１２　（６Ｈ，ｍ）、８．２５〜８．３２　（ＩＨ，ｍ）実施例１４（±）Ｅ−３−［２−（４−ビフェニル）エチニル］−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ１４）標記化合物を、１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル−カルボキシアルデヒド（０，７８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルメチルホスホン酸ジエチル（１，７０ｇ、５３６１ｍｍｏｌ）　、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物０．１７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（６０ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテルから）は白色固体（１，３ｇ）で融点２８９〜２９０℃ であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｉ）δ：　１．５７〜１．６９　（ＩＨ，ｍ）　、１．７５〜１゜９８　（４Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８４　（ＩＨ，ｍ）、２．９４〜３．２９　（５Ｈ，ｍ）。

３．３５〜３．４３　（ＩＨ，ｍ）、６．３９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、６．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２２〜７．６１　（９Ｈ，ｍ）実施例１５（±）３−　［２−（１−ナフチル）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１５）メタノール（２５ｍｌ）中の（±）Ｅ−３−［２−（１−ナフチル）エチニル］ −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（０，７ｇ、２．３４ｍｍｏ＋）および１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、ついで、減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３ｘ　２５ｍ　ｌ　）で抽出した。

合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧濃縮した。得られたゴム状物質をＨＣｌ塩に変換して標記化合物を白色固体（０，４１５ｇ）として得た（アセトン−ジエチルエーテルから）。融点１６９〜１７１℃。

’ＨＮｍ　ｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：１．６３〜２．１３　（’８Ｈ，ｍ）、２．７６〜２゜８５　（ＩＨ，ｍ）　、２．９７〜３．２５　（６Ｈ，ｍ）　、３．３８〜３．４７　（１８，ｍ）　。

７、３８〜３．４７　（ＬＨ，ｍ）　、　７．３８〜７．５９　（４Ｈ，ｍ）　、　７．７９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０９　（ＩＨ，ｄｊ＝７Ｈｚ）実施例１６（±’）３−　［２−（４−ビフェニル）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１６）標記化合物を、（±）Ｅ−３−［２−（４−ビフェニル）エチニル〕−１−アザピックロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１４）（０，６５ｇ、２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（６５ｍｇ）から、実施例１５と同様の方法で合成した。

得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，１４ｇ）であった。融点２３６〜２３８℃’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄａ）δ：１．５２〜１．９１　（８Ｈ，ｍ）　、２．４５〜２゜５４　（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．７２　（ＩＨ，ｍ）、２．９３〜３．１４　（４Ｈ，ｍ）。

３．２２〜３．３２　（ＩＨ，ｍ）　、７．１８−７．２６　（３Ｈ，ｍ）　、７．３１〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５６　（４Ｈ，ｍ）実施例１７（±）Ｅ−３−［３−（１−ナフチル）プロブ−２−エニル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１７）標記化合物を、（±）３−ホルミルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，４１ｇ、２．６８ｍｍｏ　＋）　、１−ナフチルメチルホスホン酸ジエチル（０，７５ｇ、２．６８ｍｍｏ　Ｉ）　、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏ　Ｉ）および１５−クラウン−５（３０ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は白色固体（０，４７ｇ）で、融点１７４〜１７７℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：１．６２〜２．２５（６Ｈ，ｍ）、２．３５〜２゜５４　（２Ｈ，ｍ）　、　２．７８〜２．９０　（ＩＨ，ｍ）　、　３．０１〜３．４８　（５Ｈ，ｍ）　。

６．２４　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７゜４３〜７．６８　（４Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．９６　（２Ｈ，ｍ）、８．１４〜８．１５（ＩＨ，ｍ）実施例１８（±）３−　［３−（１−ナフチル）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１８）標記化合物を、（±）Ｅ−３−［３−（１−ナフチル）プロブ−２−エニル］− １−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１７）（０，２３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）から、実施例１５と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，１６ｇ）で、融点１５５℃（分解）であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：１．４７〜２．２２　（ＩＯＨ，ｍ）　、２．７３〜２、９２　（ＩＨ，ｍ）　、　３．０５−３．５８　（７Ｈ，ｍ）、　７．４２〜７．７４（４Ｈ，ｍ）　。

７．８２−８．２６　（３Ｈ，ｍ）実施例１９（±）３−　［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ１９）標記化合物を、（±）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ、　３．２３ｍｍｏ　ｌ）　、２−ヒドロキシジンゾフラン（０，８９ｇ、４．８４ｍｍｏ　Ｉ）　、）リフェニルホスフィン（１，０１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，７３ｇ、　４．１９ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，６２ｇ）で、融点２３５〜２３７℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　１．６２〜２．０６　（７Ｈ，ｍ）　、２．１５〜２゜２８　（ＩＨ，ｍ）、２．８０−２．９４　（ＩＨ，ｍ）、３．０５〜３．５２　（５Ｈ，ｍ）。

４．１１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５〜７．７９　（５Ｈ，ｍ）、８．１２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２０（±）３−　［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ　２０）標記化合物を、（±）３−（２ −ヒドロキシエチル）−１−アザピノクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ、３．２３ｍｍｏ　］）　、］４−ペンジルオキシフェノール１ｇ。

４．８４ｍｍｏ１）、トリフェニルホスフィン（１，０１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびアゾンカルボン酸ジエチル（０，７３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン− ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，５ｇ）で、融点２１５〜２１６℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：　１．５７〜１．９８　（７Ｈ，ｍ）、２．０４−２゜２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、２．７３−２．８５　（ＬＨ，ｍ）　、３．ＯＯ〜３．４０　（５Ｈ，ｍ）　。

３．８９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、５．０１　（２Ｈ，ｓ）、６．７９〜６．９６　（４Ｈ。

ｍ）、７．２４−７．４３　（５Ｈ，ｍ）実施例２１（±）３−　［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ２１）標記化合物を、（±）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ、　３．２３ｍｍｏ　ｌ）　、４−ヒドロキシシフ　エニルｌ　タン（０，８９ｇ、４．８４ｍｍｏ　ｌ）、　トリフェニルホスフィン（１，０１ｇ、４．１９ｍｍｏ１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，７３ｇ、４．１９ｍｍｏ＋）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，６９ｇ）で、融点１８６〜１８８℃であった。

’　ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ　）δ：　１．６８〜２．１０　（７Ｈ，ｍ）　、　２．１５〜２、３４（ＬＨ，ｍ）、　２．８３〜２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、　３．１０−３．５８　（５Ｈ，ｍ）　。

３．９５　（２Ｈ，ｍ）　、４．０３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．８２〜６．９３　（２Ｈ。

ｍ）　、　７．１７〜７．４２　（７Ｈ，ｍ）実施例２２（±）３−　（４−フェノキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ２２）標記化合物を、（±）３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（０，５ｇ、３．５５ｍｍｏ　ｌ）　、４−フェノキシフェノール（０，９９ｇ。

５．３２ｍｍｏ　＋）、）リフェニルホスフイン（１，２１ｇ、４．６１ｍｍｏ　ｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，８０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）は、白色固体（０，５９ｇ）で、融点１７６〜１７８℃であった。

’　ＨＮ　ｍ　ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　＊　）δ：　１．６２〜２．０３　（４Ｈ，ｍ）　、２．０７〜２゜１４　（ＩＨ，ｍ）　、２．４０〜２．５５　（ＩＨ，ｍ）　、２．８６〜２．９６　（ＩＨ，ｍ）　。

３．０７〜３．４８　（５Ｈ，ｍ）、４．０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２８〜７．４０　（２Ｈ，ｍ）実施例２３（±）３−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ　２３）標記化合物を、（±）３−　（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ、　３．２２ｍｍｏ　Ｉ）　、４−フェノキシフェノール（０゜９０ｇ、４．８４ｍｍｏ　Ｉ）、トリフェニルホスフィン（１，０ｇ、４’、１９ｍｍｏ＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，６６ｍ１．４．１９ｍｍｏ＋）から、実施例１と同様の方法で合成した。室温で２時間撹拌した後、反応物を減圧濃縮した。

残渣をジエチルエーテルで抽出し、エーテル性塩酸で処理した。得られた塩酸塩ヲシエチルエーテルで洗浄し、再結晶（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）して標記化合物（０，７ｇ）を無色固体として得た。融点１８２〜１８５℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄ６）δ：　１．７０〜２．１３　（７Ｈ，ｍ、シグナル重複）、２．２８　（ＩＨ，ｍ）　、２．９５　（ＬＨ，ｍ）　、３．１２− ３．５５　（６Ｈ，ｍ）　、４．０７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９４〜７．２０　（７Ｈ，ｍ）　、７．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２４（±’）３−　［４−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ブチル］−１−アザビンクロ［２，２，２コオクタン塩酸塩（Ｅ２４）標記化合物を、（±）３−　（４ −ヒドロキシブチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ＋　２．７３ｍｍｏ　１）　、２−ヒドロキシジベンゾフラン（０，７５ｇ、４．０９ｍｍｏり、トリフェニルホスフィン（０，９３ｇ、３．５５ｍｍｏ＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，５６ｍ１，３．５５ｍｍｏ　＋）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で１時間撹拌した後減圧濃縮した。

粗生成物を塩酸塩に変換し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、炭酸カリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）間に分配した。水層をさらにクロロホルム（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液としてトルエン中０．５〜２％メタノールを用いるアルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーを行い、ついで、エーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，３１ｇ）として得た（メタノール−ジエチルエーテルから）。融点２４２〜２４４℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：１．２５〜２．１０（１２Ｈ，ｍシグナル重複）。

２．６９　（ＬＨ，ｍ）、２．９４〜３．５０　（５Ｈ，ｍシグナル重複）、４．０８　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．２８〜７．７８　（５Ｈ，ｍシグナル重複）、８．１３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２５（±）３−［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ　２５）標記化合物を、（±”）３−（４−ヒドロキシブチル）−１−アザビシクロ［２゜２２コオクタン（０，５ｇ、２．７３ｍｍｏ　Ｄ　、４−フェノキシフェノール（０゜７６ｇ、４．０９ｍｍｏ　１）、トリフェニルホスフィン（０，９３ｇ、３．５５ｍｍｏ＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，５６ｍ１．３．５５ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で１時間撹拌した後、実施例２４記載と同様の操作を行った。溶離液としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製し、ついで、エーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，３５ｇ）として得た（メタノールージエチルエーテルから）。融点１５１〜１５３℃。

’ＨＮｍｒ（ＤＭＳＯｄａ）δ：　１．３５〜２．１６　（１２Ｈ，ｍ、シグナル重複）。

２．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．１０〜３．６０　（５Ｈ，ｍ、ジグ＋ル重複）、４．０３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．８９〜７．２２　（７Ｈ，ｍ）　、７．４３　（２Ｈ，ｍ）実施例２６（±）３−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ２６）標記化合物を、（±）３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−アザビシ知［２゜２．２］オクタン（０，４５ｇ、２．６６ｍｍｏ＋）　、４−フェノキシフェノール（０゜７４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、トリフ、＝ルホスフィン（０，９１ｇ、　ａ’、　４７ｍｍｏ　ｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，５５ｍ１，３．４７ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で１時間撹拌した後、実施例２４記載と同様の操作を行った。溶離液としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフ忙により精製し、ついで、エーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，７ｇ）として得た（メタノール−ジエチルエーテルから）。融点１４９〜１５１℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６　：　１．５４〜２．２０（１０Ｈ，ｍ、シグナル重複）、２．８０（ＩＨ，ｍ）、３．１０〜３．６０Ｃ５Ｈ，ｍ’ｙグナル重複）、４．０５　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝７Ｈｚ）、６．９０〜７．２８　（７Ｈ，ｍ）、７．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２７（±）３−　［２−［４−（２−フェニルエチル）フェノキシ〕エチル〕−１− アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ　２７）標記化合物を、（±）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ、　３．２３ｍｍｏ　Ｉ　）、トランス４−ヒドロキシスチルベン（０，９５ｇ、４．８４ｍｍｏ　ｌ）、トリフェニルホスフィン（１，１ｇ、　４．１９ｍｍｏ１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，６６ｍ１．４．１９ｍｍｏ＋）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、エーテル性塩酸で処理して塩酸塩を得、これをジエチルエーテルで洗浄した。エタノール（４０ｍｌ）中のこの塩の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０，２５ｇ）で、大気圧下にて４時間水素化した。

触媒をキーゼルグールで濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム。

飽和水溶液（３０ｍ　ｌ　）およびクロロホルム（２５ｍｌ）間に分配した。水層をさらにクロロホルム（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合一して有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、油状物質を得た。これをエーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，６７ｇ）として得た（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）。融点２１０〜２１２℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．５５〜２．０５　（７Ｈ，ｍ）、２．１６　（ＩＨ，ｍ）　、２．８２　（４Ｈ，ｍ）　、３．１５　（４Ｈ，ｍ）　、３．３８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３〜７．３６　（７Ｈ，ｍ）実施例２８（±＞３−［２−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノキシ］エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ　２８）標記化合物を、（±）３−　（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２コオクタン（０，５ｇ、３．２２ｍｍｏ　ｌ）　、４−　［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェノール（１，１３ｇ、　４．８６ｍｍｏ　Ｉ）、トリフェニルホスフィン（１，１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，６６ｒｒ＋１゜４．２０ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。実施例２４記載と同様に操作を行った。溶離液としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、ついで、エーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，５６ｇ）として得た（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）。融点２２０〜２２′２℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．５５〜２．００　（７Ｈ，ｍ）、２．１６　（ＩＨ，ｍ）　、２．８２　（４Ｈ，ｍ）　、３．１５　（４Ｈ，ｍ）　、３．３７　（２Ｈ，ｍ）　、３．９５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２９（土）３−　［２−［５−（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ］エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ２９）標記化合物を、（±）３−　（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾ［ｂ］フラン（０，４８ｇ、　２．４２ｍｍｏ　＋）、トリフェニルホスフィン（０，５９ｇ、２．２５ｍｍｏ　Ｉ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，３６ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を実施例２４記載と同様に処理した。溶離液としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、ついで、エーテル性塩酸で処理して標記化合物を無色固体（０，３５ｇ）として得た（メタノール−アセトン−ジエチルエーテルから）。融点２２６〜２６７℃。

’　ＨＮ　ｍ　ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）δ：１．７０〜２．１５　（７Ｈ，ｍ）、２．３０　（ＩＨ，ｍ）　、２．９５　（ＩＨ，ｍ）　、３．１４〜３．６２　（５Ｈ，ｍ）　、４．１３　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、７．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４０〜７．６８　（５Ｈ，ｍ）、８．００　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例３０（±）２−　［２−（４−ベンジルフェノキン）エチルゴー１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン塩酸塩（Ｅ３０）標記化合物を、（±）２−　（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏ　］）　、］４−ヒドロキシジフェニルメタン４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９ｍｇ、　０．２２ｍｍｏ＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏ　Ｉ）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を水（５ｍｌ）およびクロロルム（５ｍｌ）間に分配し、水層のｐＨを炭酸カリウムで１２に合わせた。さらにクロロホルム（３ｘ５ｍｌ）で抽出し、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の０〜５％メタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、ついで、エーテル性塩酸で処理して塩酸塩を得、これをジエチルエーテルで洗浄し、再結晶（アセトン−ジエチルエーテルから）して標記化合物を無色固体（３４ｍｇ）として得た。融点１７７〜１７８．５℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄａ）δ：　１．５０　（ＬＨ，ｍ）　、　１．７３’ 　（４Ｈ，ｍ）　、　１゜９５〜２．１３　（３Ｈ，ｍ）　、２．３２　（ＬＨ，ｍ）　、３．０７〜３．４０　（４Ｈ，ｍ）　。

３．５７　（ＬＨ，ｍ）　、３．８７　（２Ｈ，ｓ）　、４．０５　（ＬＨ，ｍ）　、６．８６（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１０〜７．３０　（７Ｈ，ｍ）実施例３１（±）２−　［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン塩酸塩（Ｅ３１）標記化合物を、（±）２−　（２ −ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン（０，５ｇ、３．２２ｍｍｏ　＋）　、４−ベンジルオキシフェノール（０，９７ｇ、４．８４ｍｍｏ＋）　、）リフェニルホスフィン（１，２７ｇ、４．８４ｍｍｏ１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，７６ｍ１，４．８４ｍｍｏｌ）から、実施例３０と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（アセトン−ジエチルエーテルから）は無色固体（０，６９ｇ）で、融点２３８〜２４０℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：１．７０　（ＩＨ，ｍ）、１．９６　（４Ｈ，ｍ）、２．１９　（３Ｈ，ｍ）、２．５０　（ＩＨ，ｍ）、３．２８　（ＩＨ，ｍ）、、３．４５　（３Ｈ，ｍ）。

３．７４　（ＩＨ，ｍ）、４．１９　（２Ｈ，ｍ）、５．２２　（２Ｈ，ｓ）、７．１０　（４Ｈ。

Ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５８　（５Ｈ，ｍ）、１０．４７　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）実施例３２（±）２−　［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル〕−１−アザビシクロ［２、２，２］オクタン塩酸塩（Ｅ　３２）標記化合物を、（±）２−　（２− ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン（０，５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）　、４−フェノキシフェノール（０゜９０ｇ、４．８４ｍｍｏ　Ｉ）、トリフェニルホスフィン（１，２７ｇ、　４．８４ｍｍｏ　＋）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，７６ｍ１，４．８４ｍｍｏｌ）から、実施例３０と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（アセトン−ジエチルエーテルから）は無色固体（０，７４ｇ）で、融点２００〜２０２℃であった。

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ：　１．７０　（２Ｈ，ｍ）　、１．９３　（４Ｈ，ｍ）　、２．０８　（ＩＨ，ｍ）　、２．２６　（２Ｈ，ｍ）　、２．８２　（ＩＨ，ｍ）　、３．３７　（４Ｈ，ｍ）　。

３．５３　（ＩＨ，ｍ）　、４．１８　（２）１．ｍ）　、６．９５　（７Ｈ，ｍ）　、７．３０　（２Ｈ。

ｍ）、１２．０２　（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）実施例３３（±＞４−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［３゜３．１］　ノナン塩酸塩（Ｅ３３）標記化合物を、（±）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３゜３．１］　ノナン（０，１１ｇ、０．６５ｍｍｏ＋）、４−フェノキシフェノール（０゜１８ｇ、０．９８ｍｍｏ＋）、トリフェニルホスフィン（０，２２ｇ、０．８５ｍｍｏ１）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０，１３ｍ１，０．８° ５ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法で合成した。反応物を室温で２時間撹拌した後、実施例１記載と同様に操作を行い、標記化合物を無色固体として得た（メタノール−ジエチルエーテルから）。融点１９５〜１９７℃。

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δ　：１．５３〜２．３０　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．０５〜３．６０　（６Ｈ，ｍ）、４．００　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８３〜７．２０　（７Ｈ。

ｍ）、７．３５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）国際調査報告ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００１７５国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４３５　ＡＤＹ３１１５５　ＡＡＭ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ　４７１１０８　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＳＩ（７２）発明者　ブラウン、トーマス・ヘンリーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．カルシウムチャンネル拮抗薬が必要とされる障害の治療薬を製造するための式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して１ないし４の数；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、イオウまたはＮＲ１、ここにＲ′は水素、Ｃ１〜８アルキルまたはフェニルＣ１〜４アルキル；鎖−（ＣＨ２）ｎＡ（ＣＨ２）ｍの長さがなくとも２原子であるようにｎは０ないし６かつｍは０ないし６；Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを意味し、それぞれが所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２．疾患が哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した症状または疾患である請求項１記載の化合物の使用。３．障害が酸素欠乏症、例えば卒中、虚血症、偏頭痛、癲癇、外傷性脳損傷、薬剤耽溺禁断症状またはエイズ関連痴呆である請求項１または２記載の使用。４．ｐおよびｒが独立して２または３である請求項１ないし３いずれかに記載の化合物の使用。５．ｑが１または２である請求項１ないし４いずれかに記載の化合物の使用。６．Ａが酸素、−ＣＨ＝ＣＨ−または結合である請求項１ないし５いずれかに記載の化合物の使用。７．鎖−（ＣＨ２）ｎＡ（ＣＨ２）ｍの長さが２ないし６原子である請求項１ないし５いずれかに記載の化合物の使用。８．ｍが０ないし３である請求項１ないし７いずれかに記載の化合物の使用。９．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＡ）［式中、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ独立して１ないし４の数；ｎは０ないし６；ｍは０ないし６であって、Ａは−Ｃ≡Ｃ−あるいはＮＲ１（ここにＲ１は水素、Ｃ１〜８アルキルまたはフェニルＣ１〜４アルキルであり、その場合、Ａｒ１は前記定義のＡｒ基を表す）であるか、またはＡは結合（その場合、Ａｒ１は前記定義のＡｒ基を表すが、たたし、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ２であって、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、シアノまたはアミノから選択される１個または２個の基により置換されたフェニルである場合には、基−（ＣＨ２）ｎＡ（ＣＨ２）ｍはキヌクリジン窒素原子に結合したＣ１〜４アルキルαまたはキヌクリジン窒素原子に結合したＣ２〜４アルキルβでない）であるか、あるいはＡは−ＣＨ＝ＣＨ−（その場合、Ａｒ１は前記定義のＡｒを表すが、ただし、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ２で、ｎおよびｍが両方とも０で、かつＡｒがモノ−またはジ−クロロフェニルである場合には、基−（ＣＨ２）ｎＡ（ＣＨ２）ｍはキヌクリジン窒素原子に結合したβでない）であるか、もしくＡｒ１はＡｒ２（Ａｒ２は、Ｃ１〜２アルキレンジオキシ基により、またはＳＣ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜４アルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜４アルコキシから選択される１個ないし３個の置換基により置換されているフェニルであるか、もしくはＡｒ２は所望により置換されていてもよい炭素原子１５個までの二環式または三環式アリール基；所望により置換されていてもよいベンゾフラニル基；あるいは所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基である）かのいずれかである］で示される化合物またはその塩。１０．式（ＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＢ）［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｍおよびＡは式（ＩＡ）に関する定義に同じであって、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜４アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜４アルコキシであるか、あるいはＲ４は縮合ベンゼン環を意味する］により示される化合物またはその塩。１１．式（ＩＣ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＣ）［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｎ、ｍおよびＡは、式（ＩＡ）に関して定義したのと同じであって、Ｙ１およびＺは式（Ｉ）に関する前記定義に同じ］で示される化合物またはその塩。１２．ｍが０ないし３である請求項９ないし１１いずれかに記載の化合物。１３（±）３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（±）３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン：（±）３−（４−ベンジルフェノキシメチノレ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン；（±）３−（２−フェニルフェノキシメチル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン：［式中、Ｌ１、ｐ、ｑ、ｒ、ｍおよびｎは前記定義に同じ］で示される化合物と、式Ｘ１Ａで示される化合物（Ａｒは式（Ｉ）の化合物に関して記載したのと同じであって、Ｘ１はアルカリ金属）との反応；（ｅ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物については、式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＶＩ）［式中、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは前記定義に同じ］で示される化合物と、Ａｒ基を導入するのに役立つ試薬との反応；（ｆ）式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の別の化合物への相互変換（例えばＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物のＡが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物への還元）からなる式（Ｉ）の新規化合物の製造法。１５．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。１６．治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した症状または疾患の治療法。