JPH06500092A - ３―置換ピペリジン誘導体 - Google Patents

３―置換ピペリジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−置換ピペリジン誘導体 本発明は、３−置換ピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医 薬組成物およびそれらの治療における使用に関する。
本発明は、それゆえ、第１の態様では、構造式（■）：［式中、 ＲはＣｌ−Ｓアルキル（フェニル）９、Ｃｘ−ａアルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ １−ａアルキニル（フェニル）−１Ｃ８−ａシクロアルキルまたはＣ１−８アル キルＣ３−、シクロアルキル； Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲＩ。
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキルまたはフェニルＣｌ−４アルキル；ｍはＯ〜３． および Ａｒはアリールまたはへテロアリール（その各々は所望により置換されていても よい）である］の化合物およびそれらの塩を提供する。
適当には、ＲはＳＣｌ−Ｓアルキル（フェニル）ｓ、Ｃｘ−ａアルケニル（フェ ニル）、、Ｃ２−８フルキニル（フェニル）？、Ｃ３−Ｉ＋シクロアルキルまた はＣ３−８アルキルＣ３−。
シクロアルキルである。
アルキルシクロアルキル、アルキルフェニル、アルケニルフェニルおよびアルキ ニルフェニル基は、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分を介 して、ピペリジン窒素原子に結合していると理解される。
好ましくは、ＲはＣ１−８アルキル（フェニル）、（ここで、ｐは０または１） 、すなわち、ｎ−ペンチルなどのＣｌ−Ｓアルキル、またはフェニルプロピルな どのフェニルＣ１−８アルキル、あるいはＲはシンナミルなどのＣ２−８アルケ ニル（フェニル）、（ここで、ｐは１）である。
適当には、ｎは０〜６；好ましくは、ｎは０〜３；最も好ましくは、ｎは１であ る。
適当には、ｍは０〜３；好ましくは、ｍは０または１；最も好ましくは、ｍは０ である。
適当には、Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲＩ　、好ましくは、Ａは酸素または ゛　硫黄、最も好ましくは、Ａは酸素である。Ａが酸素の場合、ｎは好ましくは １であり、ｍは好ましくは０である。
適当には、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールまたはへテロアリー ル；好ましくは、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールである。
適当なアリール基には、例えば、炭素原子１０個までの不飽和単環系および不飽 和または一部飽和二環系、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフ チルなどが包含される。所望により置換されていてもよいフェニル環が好ましい 。
適当な置換フェニル環には、例えば、３．４−メチレンジオキシ基などのＣｌ− Ｚアルキレンジオキシ基によって、あるいはハロゲン、Ｃ，−、アルコキシ、ニ トロ、５ＣＩ−４アルキル、ＮＲ２Ｒ２（ここで、各Ｒ２基はＨまたはＣ１−４ アルキルであり得る）、０ＣＦｓ、Ｃｌ−Ｓアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ Ｎ、所望により置換さキルおよび所望により置換されているフェニルＣ１−４ア ルコキシから選択される１〜３個の置換基によって、置換されているフェニル環 が包含される。１または２個の置換基によって、特に、単一のハロゲン、トリフ ルオロメチル、非置換フェニルまたは非置換フェニルＣ１−４アルコキシ基によ って：あるいは、２個の塩素原子によって、特に、フェニル環の３および４位に おいて、置換されているフェニル環が好ましい。
所望により置換されていてもよい適当なフェニルＣ１−４アルキル基には、例え ば、ベンジルが包含される。所望により置換されていてもよい適当なフェニルＣ １−４アルコキシ基には、例えば、ベンジルオキシ基が包含される。
上記の所望により置換されていてもよいフェニル、フェニルＣｌ−４アルキルお よびフェニルＣ３，４アルコキシ基についての適当な置換基には、例えば、ハロ ゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチ ル基が包含される。
適当なヘテロアリール環には、例えば、不飽和単環系および少な（とも１個のへ テロ原子を含む炭素原子１０個までの不飽和または一部飽和二環系、例えば、ピ リジル、チェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびイミダゾリル環 が包含される。ヘテロアリール環は、炭素原子を介して、またはへテロ原子、例 えば窒素原子を介して、構造式（Ｉ）の残・部に結合することができる。　・上 記へテロアリール環について適当な置換基には、例えば、ハロゲン、Ｃｌ−４ア ルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基が包含される 。
構造式（１）の化合物中に存在するアルキル基は、単独で、または別の基の一部 として、直線状または分校状であり得る。
医薬品に使用する場合、化合物（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきであると認識 される。医薬上許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸 塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ ュウ酸塩などの無機酸および有機酸の付加塩、あるいは医薬上許容される同様の 無機酸または有機酸の付加塩が包含される。医薬上許容されない他の塩ｉｔ、例 えば、中間体として使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。
本発明の特定の化合物には： ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、 ３−（−３，４〜メチレンジオキシフエノ“キシメチル）−１−ペンチルピペリ ジン塩酸塩、 ３−（３−ｈリフルオロメチルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシ ュウ酸塩、 ３−（３−フェニルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、 ３−（２−フェニルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、 ３−（４−フェニルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、 ３−（２−ベンジルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、 ３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩、３− （４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩、１ −シンナミル−３−（３，４−ジクロロフエノキシメチル）ピペリジンシュウ酸 塩、３−（４−イン−プロピルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩 酸塩、および ３−（３，４−ジクロロフェニルアミノメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸 塩が包含される。
構造式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を、特にピペリジン環の ３−位に含んでいてもよいと認識される。このような化合物は光学異性体（エナ ンチオマー）として存在する。純粋な両エナンチオマー、ラセミ混合物（各エナ ンチオマーが５０％）および両者の非等量混合物が、本発明の範囲内に包含され る。
さらに、すべての可能なジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびそれ らの混合物）が本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法に類似の方法によって製造することが できる。本発明は、それゆえ、更なる態様では、（ａ）構造式（Ｉ）［式中、Ａ は○、ＳまたはＮＲＩである］の化合物の一合には、構造式（■）： ［式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ａ１はｏＳＳまたはＮＲＩ であるコの化合物と、構造式Ｌ　（ＣＨｚ）−Ａｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造 式（Ｉ）と同意義であり、Ｌは脱離基である］との反応：（ｂ）構造式（１）［ 式中、ＡはＯＳＳまたはＮＲＩである］の化合物の場合には、構造式（■）。
［式中、ｎおよびＲは構造式（１）と同意義であり、Ｌｌは核試薬で置換可能な 基である］の化合物と、構造式ＨＡ’（ＣＨｚ）。Ａｒ［式中、ｍおよびＡｒは 構造式（Ｉ’）と同意義であり、ＡＩは構造式（ＩＩ）と同意義である］との反 応：または（Ｃ）構造式（１）［式中、ＡはＮＲＩであるコの化合物の場合には 、構造式（■）＝（ＣＨｚ）−Ａｒを表し、ｎ、ｍＳＲおよびＡｒは構造式（Ｉ ）と同意義である］の化合物の還元； （ｄ）構造式（１）［式中、Ａは結合である］の化合物の場合には、構造式（Ｖ ）：［式中、Ｒ，Ｌｌ、ｍおよびｎは上記と同意義である］の化合物と、構造式 Ｘ’Ａｒ［式中、Ａｒは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ｘｌはアルカリ金属であ る］の化合物との反応； （ｅ）化合物ＲＬ４［式中、Ｌ２は脱離基であるコとの反応による、式（■）： の化合物への基Ｒの導入： （ｆ）式（■）： ［式中、Ｒ５はＣ＋−ｔ７＃＋ル（７エニーｋ）＊、Ｃｚ−７アル’７ニル（フ ェニル）、、Ｃ２−７アルキニル（フェニル）、またはＣ１−７アルキルＣ３− 、シクロアルキルである］の化合物の還元： （ｇ）構造式（Ｖ１１戸 ［式中、ＲＳＡ、Ａｒ　ｍおよびｎは上記と同意義であり、Ｘθは対イオンであ る］の化合物の還元； およびその後、所望により塩を形成させることからなる構造式（Ｉ）の化合物の 製造方法を提供する。
方法（ａ）では、構造式（ＩＩ）の化合物と化合物Ｌ（ＣＨｚ）−Ａｒとの反応 は、基りの性質に依存する条件下で実施することができる。例えば、Ｌがハロゲ ンまたはスルホン酸残基、例えばトシレートまたはメシレートの場合には、上記 反応は、溶媒中、所望により塩基の存在下、標準的な条件下で実施される。フル オロ置換アリール化合物Ｆ−Ａｒが方法（ａ）に採用される場合には、上記反応 は水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性 な有機溶媒中で実施される。好ましくは、アリール基はＣＦ、またはＮＯ□など の活性基によって置換されている。
構造式ＣＤＩ）の化合物と構造式ＨＡ’（ＣＨ２）＋−Ａｒの化合物との反応は 、ＬｌおよびＡの性質に依存する条件下で実施することできる。例えば、ＬＩが ヒドロキシ、ｍがＯ，ＡＩが酸素または硫黄の場合には、上記反応はジエチルア ゾジカルポキシシートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で実施される。こ のような反応は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応として知られている（シ ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年１月号に記載）。あるいは、脱離基 Ｌ１は、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば、メタンスル ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよい。この場合、 上記反応は、０〜２００℃の範囲内の温度で、溶媒の存在下または不存在下で実 施すればよい。
構造式（ＴＶ）の化合物の反応は、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの 還元側を用いた当該分野で公知の方法によって実施することができる。便宜的に は、構造式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＴＶ）自体を単離することなく、製造 （例えば、以下に記載のように）および還元を「ワン・ポット」反応で行うこと ができる。
構造式（ｖ）の化合物と構造式Ｘ’Ａｒの化合物との反応は、炭素−炭素結合の 形成に関して当業者に公知の標準的な条件下で実施することができる。
方法（ｅ）による構造式（ＶＩ）の化合物とＲＬ２との反応は、常法により、例 えば、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施すればよい。脱離基Ｌ２は 、例えば、プロミドまたはクロリドなどのハライド、アセトキシまたはクロロア セトキンなどのアシルオキシ基、あるいはメタンスルホニルオキシまたはｐ−ト ルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基でもよい。Ｌ２が／Ｘライド の場合には、上記反応は、好ましくは炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で実施 され、ビがスルホニルオキシの場合には、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ− ブトキシドなどの強塩基を採用すればよい。
式（■）の化合物の還元は、水素化リチウムアルミニウムなどの標準的な還元剤 を用いて実施すればよい。
式（■）の化合物の還元は、例えば、適当には、アルコール、例えば、エタノー ルなどの溶媒中で、白金、パラジウムまたは酸化白金などの貴金属触媒を用いた 水素化によって実施すればよい。
構造式（ｎ）の化合物は、Ｒが水素である対応の化合物から、標準的な条件下で のアルキル化によって調製することができる。例えば、構造式（■）［式中、Ｒ はｎ−ペンチルである］の化合物は、Ｒが水素である対応の前駆体から、メチル エチルケトン、またはエタノールなどのＣ８−４アルカノールのような適当な溶 媒中、炭酸カリウム、またはヨードアルカンの存在下でのジメチルホルムアミド のような塩基の存在下におけるｎ−ペンチルプロミドなどのｎ−ペンチル／Ｘう “イドとの反応によって製造することができる。
構造式（■）［式中、Ｒは水素である］の対応する化合物は商業的に入手可能で あるか、文献で知られているか、あるいは標準的な手法によって製造することが できる。例えば、対応の４−ヒドロキシアルキルピリジンの還元によって製造す るあるいは、式（■）［式中、Ａ１は酸素である］の化合物は、構造式（ＩＸ） ・［式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ）と同意義であり、ＸＯは対イオン］の化合 物の還元によって製造することができる。
構造式（■）［式中、ＬｌはＯＨである］の化合物は、構造式（ｎ）の化合物に ついて記載したように製造することができ、構造式（■）［式中、Ｌｌはハロゲ ン原子、またはメシルオキシまたはトシルオキシ基である］の化合物は、対応す るアルコールから常法により製造することができる。
構造式（■）［式中、ＡｌはＮＲ’を表す］の化合物を、基−（ＣＨｚ）−Ａｒ に対応するアシル化剤、例えば酸塩化物Ｃｌ０Ｃ（ＣＨ２）ゆ−＋Ａｒと反応さ せることによって製造することができる。
は、例えば、対応の化合物［式中、Ｒ４は−（ＣＨｚ）−＋Ｃ０２Ｈまたはその 活性化誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物を表す］と、式 ＨＮ（Ｒ’）（ＣＨｚ）−Ａｒのアミンとの反応によって製造することができる 。酸自体が採用される場合には、アミンとの反応はカップリング剤の存在下で実 施するべきであると認識される。カルボン酸自体は、例えば、対応するアルコー ル、すなわち構造式（■）［式中、Ａ１は酸素である］の化合物の酸化によって 製造してもよい。
構造式（Ｖ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ）の化合物と同様に製造してもよい。
ここで、必要であれば鎖長を当該分野で公知の方法を用いて増加させてもよい。
構造式（ＶＩ）の化合物は、例えば、構造式（Ｉ［）〜（■）［式中、ＲはＮ− 保護基によって置換されており、これは続いて当該分野で公知の方法によって除 去されるコに類似した中間体を用いて、上記の方法（ａ）〜（ｄ）のいずれかに 従って製造してもよい。適当な保護基には、ベンジル、ジフェニルメチルまたは トリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびアセチル、トリフルオロアセチ ル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはベンジルオ キシカルボニルなどのアシル基が包含される。ベンジルなどのアラルキル基は、 水素化分解によって切断してもよく、ベンゾイルなどのアシル基は加水分解によ って切断してもよい。Ｎ−保護基がアラルキルの場合、上記の化合物は構造式（ Ｉ）で示され、従って、この反応経路は式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の 化合物に変換する手段を与える。
式（■）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、適当な酸誘導体、例えば酸塩化物 または無水物との反応によって製造してもよい。
構造式（■）の化合物は上記の方法（ａ）〜（ｅ）に記載の一般的な方法を用い て製造してもよい。
構造式（１）の化合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合、分割剤の 存在下の結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフ ィーのような常法によりこれらを分離してもよい。
本発明の化合物はカルシウムの流入を遮断する高い活性を示すことが知られてお り、それ自体は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連 する症状および疾患を処理する治療に有用であると期待される。例えば、上記化 合物は、無酸素症、例えば卒中を含む虚血、偏頭痛、癲痛、外傷住め頭部損傷、 ＡＩＤＳ関連の痴呆症、アルツハイマー病や年齢関連の記憶障害などの神経変性 疾患、およびエタノール中毒の禁断症状などの薬物中毒の禁断症状の治療に有用 であると期待される。
したがって、本発明の更なる態様では、治療を必要とする対象に構造式（１）の 化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる、哺乳動 物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積によって引き起こされるか、あるいは悪化 する症状または疾患を治療する方法が提供される。さらに、本発明は、治療を必 要とする対象に構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を 投与することからなる、無酸素症、例えば卒中を含む虚血、偏頭痛、癲廃、外傷 性の頭部損傷、ＡＩＤＳ関連の痴呆症、アルツハイマー病や年齢関連の記憶障害 などの神経変性疾患、およびエタノール中毒の禁断症状などの薬物中毒の禁断症 状の治療方法をも提供する。
治療的使用においては、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与さ れる。したがって、本発明は、更なる態様では、構造式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組 成物を提供する。
構造式（Ｉ）の化合物や、経口的に投与された場合に活性であるそれらの医薬上 許容される塩は、液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル 剤およびトローチ剤として製剤化することができる。
液体の製剤は、一般的には、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリ エチレングリコール、油、または水のような適当な液体担体中に懸濁化剤、保存 剤、香料または着色剤を含む上記化合物または医薬上許容される塩の懸濁液また は溶液からなる。
錠剤形態の組成物は、固形製剤を調製するのに慣例的に用いられるいずれかの適 当な医薬担体を用いて調製することができる。このような担体の例には、ステア リン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが包 含される。
カプセル剤形態の組成物は、慣例的なカプセル化の操作を用いて調製することが できる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有するペレットを調製した 後、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、例えば、水性ゴ ム質、セルロース、ケイ酸塩または油のようないずれかの適当な医薬担体を用い て分散液または懸濁液を調製した後、この分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカ プセルに充填することができる。
本発明の化合物は、ポーラス注射や連続的な輸注によって、非経口的に投与して もよい。典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニ ルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油などの無菌の水性担体または非 経口的に許容される油中における上記の化合物または医薬上許容される塩の溶液 または懸濁液からなる。あるいは、上記溶液は、凍結乾燥させた後、投与の直前 に、適当な溶剤で再生することができる。
好ましくは、上記の組成物は、錠剤やカプセル剤などの単位投与形態である。
経口投与用の各投与単位は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を 、遊離塩基として計算して、好ましくは１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の 場合には、好ましくは０１〜５０ｍｇ含有する）含有する。
成人の患者に対する毎日の投与処方は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を、遊離塩基として計算して、１ｍｇ〜５００＋ａｇ、好まし くは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、５〜２ＱＱｍｇの経口投与量、あるいは、０ ．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくはＯ，１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば、１〜４０ｍ ｇの静脈内、皮下、まタハ筋肉内への投与量であり、該化合物は１日あたり１〜 ４回投与される。あるいは、本発明の化合物は、連続的な静脈内輸注によって、 好ましくは１日あたり１１００ＩＩ１までの投与量で投与してもよい。適当には 、上記化合物は、連続的な治療期間、例えば、１週間またはそれ以上にわたって 投与される。
１日齢の子ラットから背根神経節由来の感覚ニューロンを切除した（フォルタ（ Ｆｏｒｄａ）ら、ディベロップメンタル・プレイン・リサーチ（Ｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔａｌ　ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２２巻（１９８５年）、５５〜６ ５頁）。細胞をカバーガラス上にプレートし、３日以内に用いて、Ｃａ”電流を 実効電圧固定した。
溶液 ピペット（内部溶液）は、ＣｓＣ１，１３０；ＨＥＰＥＳ、１０　；ＥＧＴＡ、 １０；ＭｇＣｂ、４　；ＡＴＰ、２をｍＭ単位で含有し、ＣｓＯＨでｐＨ７，２ に緩衝化されていた。
細胞をタイロード規定液に浸漬した後、浸漬溶液をＣａ”電流の単離が可能にな るものに変更した場合の全細胞記録をとった。
Ｃａ”チャンネル電流を記録するための外部溶液は、ＢａＣ１□、１０　；ＴＥ Ａ−Ｃ１，１３０ニゲルコース、１０　；　ＨＥＰＥＳ、１０　；ＭｇＣ１ｔ、 １をｍＭ単位で含有し、ＴＥＡ−ＯＨでｐＨ７，３に緩衝化されていた。バリウ ムは、電流単離に役立ち、カルシウム依存の電流不活性化を回避するので、電荷 担体として用いた。
化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ＩＩＩＭの原液を調製した。使用した薬物濃 度では、賦形剤（０，１％）はＣａ”電流に顕著な影響を示さなかった。
すべての実験は２１〜２４℃で実施された。リスト（Ｌｉｓｔ）　Ｅ　Ｐ　Ｃ− ７増幅器を用いて全細胞電流を記録し、保存し、以前に報告されたもの（ベンハ ム・アンド・チェノ（Ｂｅｎｈａｍ　＆　Ｔｓｉｅｎ）、ジャーナル・オン・フ ィジオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　（１９８８年 ）、４０４巻、７６７〜７８４頁）に類似したＰＣ準拠のソフトウェア−を用い たその後の分析のためにデジタル化した。
１０ｍＭＢａ”＋を電荷担体として用いて、背根神経節ニューロンからの１０ｎ Ａまでのピーク電圧ゲート化Ｃａ”チャンネル電流を記録した。電流は、１５秒 毎に、−８０ｍＶの保持電位からＯまたは＋１０ｍＶの試験電位へ上昇させた。
この試験電位は電流−電圧関係のピークにあり、この点で遮断を評価すると、保 持電位のドリフトによるあらゆる誤差が減少した。Ｃａ”電流を記録した場合に 迩常見られるように、電流が徐々に停止する細胞もあった。停止速度は、対照条 件で測定し、薬物適用の時間を通して外挿し、薬物が影響した電流を関係付ける ための対照値を導出した。２０μ麗の薬物による遮断は薬物適用の３分後に評価 した。
本発明の化合物は、３０〜１００％の範囲内のプラトーＣａ”“電流の阻害率を 水　５ｍｌに調整 また、例えば、塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトールなどの毒性 調節剤を添加してもよい。
実施例 ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−ブロモペンタン（２６゜ ２８ｇＬ炭酸カリウム（２４ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を還 流温度で４日間加熱した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をア セトンで処理し、濾過し、溶媒を除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留して表 題化合物を油状物として得た。（２４，６３ｇ、０．３ｍｍｇＨｇで沸点１０３ ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−ブロモプロパン（２１゜ ４ｇ）、炭酸カリウム（２４ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を還 流温度で４日間加熱した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をア セトンで処理し、濾過し、溶媒を除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留して表 題化合物を油状物として得た。（１８，２１ｇ、０．２ｍｍＨｇで沸点１０１− １３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２８ｇ）、シンナミルプロミド（４７ ９１ｇＬ炭酸カリウム（３３，６ｇ）およびエタノール（３００ｍ　ｌ　）の混 合物を還流温度で２日間加熱した。該溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をアセトンで処理し、濾過し、溶媒を除去し、得られた油状物を減圧下で蒸 留して表題化合物を油状物として得た。（２４，６３ｇ、０．３ｍｍＨｇで沸点 １６４−１６８℃）。
実験値：Ｃ，７７，５９；Ｈ，９，１８；Ｎ、５．９４％計算値：Ｃ，７７，８ ８；Ｈ，９，１５；Ｎ、６．０５％（ＣＩ５Ｈ２１Ｎｏ）（ｉｖ）　３−メタン スルホニルオキシメチル−１−ペンチルピペリジン塩酸塩ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（５，８ｍ１）を、３−ヒドロキシメチル −１−ペンチルピペリジン（Ｌｏｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え た。該混合物を１８時間撹拌し、エーテル中の塩化水素で処理し、酢酸エチルか ら再結晶して表題化合物（１３，２ｇ）を得た（融点９９−３−（３−ヒドロキ シプロピル）ピリジン（２０ｇ）、１−ブロモペンタン（２２、０５ｇ）および アセトン（２５０ｍｌ）の溶液を７２時間還流し、冷却し、ジエチルエーテル（ ２００ｍｌ）中に注いだ。沈澱した油状物をデカンテーションにより集め、つい でデカンチーシコンによりジエチルエーテル（５ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、５ ０℃（０，１ｍｍＨｇ）で乾燥して表題化合物（４２ｇ）を得、これはさらに精 製することなく使用した。
（ｖｉ）３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ペンチルピペリジン３−（３− ヒドロキシプロピル）−１−ペンチルピリジニウムプロミド（４２、ｇ）、酸化 白金（１，５ｇ）およびエタノール（３５０ｍｌ）の混合物を、５Ｑ　ｐ、　ｓ 、　ｉ、の水素の雰囲気下で１時間振盪した。該混合物を濾過し、溶媒を除去し た。残渣を希水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（ ３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を除去して表題化合物を油状物として得た（１８．０　ｇ）。
実施例１ ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩３ −（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，ＯｇＬ４−フルオロフ ェノール（１，２１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）のテトラ ヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジエチ ルアゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で１ ８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メ タノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ ）に溶解し、シュウ酸（０，６２ｇ）で処理した。沈澱物を濾過により集め、再 結晶（メタノール／酢酸エチル）して表題化合物を得た（１．２１　ｇ、融点１ ２６−１２８℃）。
実験値：Ｃ，６１，１７：Ｈ，７，７９；Ｎ、３．７８　；Ｆ、４．７１％計算 値：Ｃ，６０，８０；Ｈ，７，６０；Ｎ、３．７０　；Ｆ、５．０６％（ＣｕＨ ｕＦＮｏ　・ＣｘＨｚＯａ’　３ＨｚＯ）。
実施例２ ３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン 塩酸塩 ３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、セサモール （１，４９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）のテトラヒドロフ ラン（４０ｍ　ｌ　）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジエチルア ゾジカルポキシシート（１，７４ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時 間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタノ ール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に 溶解し、エーテル性塩化水素で処理した。沈澱物を濾過により集め、再結晶（メ タノール／酢酸エチル）して表題化合物を得た（１．０１　ｇ、融点１８３−１ ８４℃）。
実験値：Ｃ，６３，２７；Ｈ，８，２２；Ｎ、４．１７　；Ｃ１，１０，３７％ 計算値：Ｃ，６３，２５；Ｈ，８，２０；Ｎ、４．１０　；Ｃ１，１０，４０％ （ＣｕＨｚｖＮＯｓ・ＨＣＩ）。
ニルフェノール（１，７０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）の テトラヒドロフラン（４０ｍ　ｌ　）溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ 　）中のジエチルアゾジカルボキシラ−１−（１，６６ｇ）で処理した。得られ た溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーに付し、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物（１， １ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（１，１当量）で処理した 。沈澱物を濾過により集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して表題化合物 を得た（０．８ｇ１融点１４ｇ−１４９℃）。
実験値：Ｃ，７０，４６；Ｈ，７，８０；Ｎ、３．２４％計算値：Ｃ，７０，２ ３：Ｈ，７，７８：Ｎ、３．２８％（Ｃ２ｓ　Ｈ３＋　Ｎ　Ｏ−Ｃ２Ｈ２０４） 。
実施例４ ３−（２−フェニルフェノキシメチル）−１−ベンチルピベリジンシニウ酸塩３ −（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、２−フェニル フェノール トラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジ エチルアゾジカルボキシシート（１．７４ｇ）で処理した。得られた溶液を室温 で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（０．　９　ｇ）で処理した。沈澱物を濾過により集 め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して表題化合物を得た（１．１０ｇＳｌ ｋ点９９−１０１°Ｃ）。
実験値：Ｃ．７０．ＯＯ：Ｈ．７．９７：Ｎ．３．２８％計算値：Ｃ．７０．２ ３　；Ｈ，７．７８　；Ｎ，３．２８％（ＣｚｓＨ□Ｎ○・Ｃ２Ｈ２０４）。
実施例５ ３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸ジ ルオキシフェノール（２．　０　ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．　６ 　２　ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（１ 　０ｍ　ｌ　）中のジエチルアゾジカルボキシシート（１．７４ｇ）で処理した 。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状 物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素で処理した。沈澱物を 濾過により集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して表題化合物を得た（０ ．　５　ｇ，融点１４９−１５０℃）。
実験値：Ｃ，７１．５６　；Ｈ，８．７１　：Ｎ．３．４３　；Ｃｌ，８．５７ ％計算値：Ｃ．７１．３５：Ｈ．８．４８；Ｎ．３．４７；Ｃｌ，８．７８％（ ＣｘａＨｓｓＮＯ２・ＨＣＩ）。
３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２。ＯｇＬ４−ヒドロキ シジフェニルメタン（１．８４ｇＬ　ｈリフェニルホスフェン（２．　６　２　 ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシラー）（１．７４ｇ）から出発して、実施 例５と同様にして表題化合物を製造した。生成物を塩化水素で処理して白色固体 を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．　５１　ｇ，融点１ ６９−１７１℃）。
実験値：　Ｃ，７４．３８　；Ｈ．８．９６　；Ｎ．３．６８　；Ｃ１．８．２ ２％計算値：Ｃ，７４．３０　；Ｈ，８．８３　；Ｎ，３．６１　；Ｃｌ，９． １６％（Ｃｔ４ＨｓｓＮｏ−ＨＣＩ）。
実施例７ ３−（３−トリフルオロメチルフェノキンメチル）−１−ペンチルピペリジン塩 酸塩 ３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（１．８５ｇ）　、３−ト リフルオロメチルフェノール（１．６２ｇＬ　トリフェニルホスフェ；　（２． ・６２ｇ）およびジエチルアゾジカルポキシシート（１．７４ｇ）から出発して 、実施例５と同様にして表題化合物を製造した。生成物を塩化水素で処理して白 色固体を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．４１ｇ、融点 １６５℃）。
実験ｔＣ，５９，０４：Ｈ，７，４０：Ｎ、３．９１　；Ｃ１，９，６７％計算 値：Ｃ，５９，０；Ｈ，７，４；Ｎ、３．８　；Ｃ１，９，７％（ＣｕＨ２ｓＦ ｘＮｏ−ＨＣＩ）。
実施例８ ３−（４−ニトロフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩３−（ヒ ドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（１，８５ｇ）　、４−二トロフェ ノール（１，３９ｇＬ　トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ）およびジエチル アゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）から出発して、実施例５と同様にして表 題化合物を製造した。生成物を塩化水素で処理して白色固体を得、これをメタノ ール／酢酸エチルから再結晶した（０．１３　ｇ、融点２２０’Ｃ）。
実験［：Ｃ，５９’、２２　：Ｈ，７，９６；Ｎ、８．０８　：Ｃ１，１０，３ １％計算（［：Ｃ，５９，５５；Ｈ，７，９４：Ｎ、８．１７　：Ｃ１，１０， ３５％　（Ｃ，。
ＨｚｓＮｔＯｓ・ＨＣＩ）。
実施例９ ３−（４−フェニルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩３ −（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、４−フェニル フェノール（１，７０ｇ）、ｌ−リフェニルポスフェン（２，６２ｇ）およびジ エチルアゾジカルボキシラー）（１，７４ｇ）から出発して、実施例５と同様に して表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得、これを メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．６０　ｇ、融点１７３．５−１７ ４℃）。
実験値：Ｃ，７０，１７：Ｈ，７，７４：Ｎ、３．５０％計算ｉ１　：　Ｃ，７ ０，２３；　Ｈ，７，７８：　Ｎ、　３．２８％（ＣＨＨｓ＋Ｎ（）Ｃ２Ｈ２Ｏ ４）。
実施例１０ ３−（２−ベンジルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩３ −（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）　、２−ヒドロ キシジフェニルメタン（１，８４ｇ）、トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ） およびジエチルアゾジカルポキンシート（１，７４ｇ）から出発して、実施例５ と同様にして表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得 、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．２６０　ｇ、融点１２０ ℃）。
実験値：Ｃ，７０，２１；Ｈ，７，９９＋Ｎ、３．２０％計算値：　Ｃ，６９， ９４；Ｈ，７，９６；Ｎ、３．１４％（ＣｚｔＨｘｓＮＯ・Ｃ２Ｈ２０４・０、 ２５　Ｈ２Ｏ）。
３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、２−ヒドロ キシジフェニルメタン（１，８４ｇ）、）リフェニルホスフエン（２，６２ｇ） およびジエチルアゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）から、実施例５と同様に して表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得、これを メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．８２　ｇ、融点１４０℃）。
実験値：Ｃ，５９，２７；Ｈ，７，２６；Ｎ、３．８０　：Ｃ１，８，９３％計 算値：Ｃ，５９，１４；Ｈ，７，３１；Ｎ、３．６３　；Ｃ１，９，１９％（Ｃ ＋）Ｈ２６ＣＩＮｏ−Ｃ２Ｈ２０４）。
３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、４−シアノフェ ノール（１，１９ｇ）、トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ）およびジエチル アゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）から、実施例１と同様にして表題化合物 を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得、これをメタノール／酢 酸エチルから再結晶した（０．７９　ｇ、融点１０４℃）。
実験値：　Ｃ，６３，８３：Ｈ，７，５９：Ｎ、７．４７％計算値：Ｃ，６３， ８１；Ｈ，７，５０：Ｎ、７．４４％（Ｃ＋５ＨｕＮ２０・Ｃ２Ｈ２Ｏ、）。
３−フェノキシメチル−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩３−ヒドロキシメチ ル−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、フェノール（０、９４ｇ）、トリフ ェニルホスフェン（２，６２ｇ）およびジェチルアゾジカルボキシラーｈ（１， ７４ｇ）から、実施例１と同様にして表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸 で処理して白色固体を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶した（１． ０２　ｇ、融点１４４．５℃）。
実験値：Ｃ，６５，１５：Ｈ，８，４３；Ｎ、４．０２％計算値：Ｃ，６４，９ ３：Ｈ，８，３２：Ｎ、３．９９％（Ｃ，＋７Ｈ２７Ｎ（）Ｃ２Ｈ２０４）。
３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（３，０ｇ）のジメチルホルム アミド（３０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（０，０１６２ｍｏ１）で処理し、 ついで０．５時間撹拌し、この時４−フルオロベンジルクロリド（２，３５ｇ） を加えた。該混合物を２日間撹拌し、溶媒を除去した。水（１００ｍｌ）および ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム（ １５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をメ タノール／ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィ ーに付した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（１，１モル当量 ）で処理した。沈澱物を濾過により集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）し て表題化合物を得た（１．２ｇ、融点１２６−１２７℃）。
実験値：Ｃ，６２，６４；Ｈ，７，９７；Ｎ、３．６６％計算値：Ｃ，６２，６ ４；Ｈ，７，８９；Ｎ、３．６５％（ＣｕＨｚｓＦＮ○・ＣｌＨ２Ｏ４） 実施例１５ ３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−プロピルピペリジン ３−（ヒドロキシメチル）−１−プロピルピペリジン（１，５７ｇ）、セサモー ル（１，３８ｇ）　、トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ）およびジエチルア ゾジカルポキシシート（１，７４ｇ）から出発して、実施例５と同様にして表題 化合物を製造した。生成物を塩酸で処理して白色固体を得、これをメタノール／ 酢酸エチルから再結晶した（０．３０　ｇ、融点１５４℃）。
実験値：Ｃ，５９，１４、Ｈ，７，６３；Ｎ、４．６２　；Ｃ１；１０．７７％ 計算値：Ｃ，５９，４７；Ｈ，７，７４；Ｎ、４．３４　；Ｃ１；　１０．８４ ％（Ｃ１６Ｈ２ｓＮＯ３・ＨＣＩ・０．５ＨｚＯ）。
実施例１６ １−シンナミル−３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）ピペリジンシュウ ■摸 １−シンナミル−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２，ＯＯｇ）　、３．４− ジクロロフェノール（１，４１ｇ）、トリフェニルホスフェン（２，２７ｇ）お よびジエチルアゾジカルボキシシート（１，５１ｇ）から、実施例１と同様にし て表題化合物を製造した。生成物を酢酸エチル中シュウ酸で処理して白色固体を 得、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体 として得た（１．２７ｇ、融点２０６℃）。
実験値：Ｃ，５９，３７；Ｈ，５，４６；Ｎ、３．１６　；Ｃ１；　１５．１６ ％計算値：Ｃ，５９，２４；Ｈ，５，４０；Ｎ、３．ＯＯ：Ｃ１：１５．１６％ （Ｃｚ□ＨｚｓＣｂＮＯ・Ｃ！　Ｈ２０４）。
実施例１７ １−シンナミル−３−（４−フルオロフェノキシメチル）ピペリジンシュウ酸オ ロフェノール（０，９７１ｇ）、）リフェニルホスフエン（２，２７ｇ）および ジエチルアゾジカルポキシシート（１，５１ｇ）から、実施例１と同様にして表 題化合物を製造した。生成物を酢酸エチル中シュウ酸で処理して白色固体を得、 これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体とし て得た（０．７　ｇ、融点１２３℃）。
実験値：Ｃ，６６，５１；Ｈ，６，３１；Ｎ、３．４４％計算値：Ｃ，６６，４ ９；Ｈ，６，３１；Ｎ、３．３７％（Ｃｔ＋Ｈｚ４ＦＮＯ−Ｃ！Ｈ２Ｏ４）。
実施例１８ ３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩３ −ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（２，ＯＯｇ）　、３．４−ジク ロロフェノール（１，６３ｇ）、トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ）および ジエチルアゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）から、実施例１と同様にして表 題化合物を製造した。生成物をエーテル中塩酸で処理して白色固体を得、これを 酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体として得た （１、１０　ｇ、融点１８８−１９０℃）。
実験値：Ｃ，５５，９２、Ｈ，７，１８、Ｎ、３．８６　；Ｃ１−，９，６４％ 計算値：Ｃ，５５，６７；Ｈ，７，１５；Ｎ、３．８２；Ｃド、９．６８％ＣＣ ＋ｔＨｘｓＣ１ｚＮ　Ｏ−ＨＣ１）。
実施例１９ ３−（４−イソ−プロピルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 ３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（２，ＯＯｇ）　、４−イソ− プロピルフェノール（１，３６ｇＬ　トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ）お よびジエチルアゾジカルボキシシート（１，７４ｇ）から、実施例１と同様にし て表題化合物を製造した。生成物をエーテル中塩酸で処理して白色固体を得、こ れを酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体どして 得た（０．１８　ｇ、融点１７２−１７４℃）。
実験値＋Ｃ，７０，４１：Ｈ，９，９５；Ｎ、４．３４％実施例２０ ３−（３−イソ−プロピルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 ３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（１，５ｇＬ３−イソ−プロピ ルフェノール（１，１ｇＬ　トリフェニルホスフェン（２，１２ｇ）およびジエ チルアゾジカルポキシシート（１，４１ｇ）から、実施例１と同様にして表題化 合物を製造した。生成物をエーテル中塩酸で処理して白色固体を得、これを酢酸 エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体として得た（０ 、８　ｇ、融点１３８−１４０℃）。
実験値：Ｃ，６９，８９：Ｈ，９，９１；Ｎ、４．１０　；Ｃ１−，１０，３３ ％計算値：　Ｃ，６９，７４；Ｈ，９，９５；Ｎ、４．０７　：　Ｃ１−、１０ ，２９％（Ｃ８゜ＨＯＮＯ−ＨＣｌ・０．２５　Ｈ２Ｏ）。
実施例２１ ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸 塩３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（１，５０ｇ）　、３−ｔｅ ｒｔ　−ブチルフェノール（１，２２ｇ）　、トリフェニルホスフェン（２，１ ２ｇ）およびジエチルアゾジカルポキシシート（１，４１ｇ）から、実施例１と 同様にして表題化合物を製造した。生成物をエーテル中塩酸で処理して白色固体 を得、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固 体として得た（１．０３５ｇ、融点１８５−１８７℃）。
実験値：Ｃ，７１，３９；Ｈ，１０，３３；Ｎ、４．０９；Ｃ１，９，９２％計 算値：Ｃ，７１，２６；Ｈ，１０，２５；Ｎ、３．９６　；Ｃ１，１０，０２％ （ＣｗｔＨｓｓＮＯ−ＨＣｌ）。
実施例２２ ３−（４−フルオロベンジルアミノメチル）−ベンチルビペリジンニ塩酸塩４− フルオロベンジルアミン（２，４９ｇ）および３−メタンスルホニルオキシメチ ル−１−ペンチルピペリジン塩酸塩（２ｇ）の混合物を、１５０℃で２゜５時間 加熱した。該混合物をジクロロメタンに溶解し、該ジクロロメタン溶液を希水酸 化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
残渣をジクロロメタン−メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ ーに付し、エーテル中塩化水素で処理して固体を得た。酢酸エチルから再結晶し て表題化合物を得た（０．９２　ｇ、融点２０７−２０９℃）。
実験値：Ｃ，５８，１２：Ｈ，８，５５；Ｎ、７．６７　；Ｃ１，１９，４１％ 計算値：Ｃ，５Ｂ、２６：Ｈ，８，５７；Ｎ、７．５４；Ｃ１，１９，０９％（ Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２・２ＨＣ１・０．３ＨｚＯ）。
実施例２３ ３−（４−フルオロフェニルアミノメチル）−ベンチルピベリジンニ塩酸塩実施 例２２において４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロアニリン（ ９，１２ｇ）を使用して、表題化合物を白色微品質の固体を得た（０．５９３ｇ 、融点１９６−１９８℃）。
実験値：Ｃ，５６，７７；Ｈ，８，１２：Ｎ、７．８３；Ｃ１，１９，６３％計 算値：Ｃ，５６，６６；Ｈ，８，３９、Ｎ、７．７７　、Ｃ１，１９，６８％（ ＣＩ７ＨｚｔＦＮｔ・２ＨＣ１・０．５Ｈ２０）。
実施例２４ ３−（３，４−ジクロロフェニルアミノメチル）−ペンチルピペリジンニ塩酸塩 実施例２２において４−フルオロベンジルアミンの代わりに３．４−ジクロロア ニリン（４，０４ｇ）を使用して、表題化合物を白色微品質の固体を得た（０゜ ３８ｇ１融点１８５−１８７℃）。
実験値：Ｃ，５０，９９；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．９９％計算値：Ｃ，５０，７ ６；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．９６％（Ｃｒ）Ｈ２６Ｃ１ｚ　Ｎ　２・２ＨＣ１） 。
実施例２５ ３（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 ３−ヒドロキシメチル−１−ペンチルピペリジン（１，５０ｇ）　、４−ｔｅｒ ｔ　−ブチルフェノール（１，２２ｇＬ　トリフェニルホスフェン（２，１２ｇ ）およびジエチルアゾジカルポキシシート（１，４１ｇ）から、実施例１と同様 にして表題化合物を製造した。生成物をエーテル中塩酸で処理して白色固体を得 、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶性固体と して得た（０．２０５ｇ、融点１９７−１９９℃）。
実験（ｉｌ：Ｃ，７０，９８；Ｈ，１０，２１；Ｎ、４．００　；Ｃ１，９，８ ２％計３１Ｈ１：　ｃ、　７１．２６　；Ｈ，１０，２５；　Ｎ、　３．９６　 ；　Ｃ１，１０，０２９ｆｉ　（ＣｗｔＨｚｓＮＯ・ＨＣＩ）。
１−ペンチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（２，１３ｇ）、４ −フルオロフェノール（１，１２ｇ）、トリフェニルホスフェン（２，６２ｇ＞ およびジエチルアゾジカルポキシシート（１，７４ｇ）から、実施例１と同様に して表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得、これを メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．１０　ｇ、融点１１５−１１８℃ ）。
実験値：Ｃ，６３，５３；Ｈ，８，１１、Ｎ、３．８０％計算値：Ｃ，６３，４ ８；Ｈ，８，０６；Ｎ、３．５３％　（ＣＢＨｓｏＦＮＣＩＣｚＨｚ０４）。
１−ペンチルー３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン（２，１３ｇ）、３ ．４−ジクロロフェノール（１，６３ｇ）、トリフェニルホスフェン゛（２，６ ２ｇ）およびジェチルアゾジカルボキシシート（１，７４ｇ’）から、実施例１ と同様にして表題化合物を製造した。生成物をシュウ酸で処理して白色固体を得 、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶したく０．５ｇ１融点１２７−１３ ０”Ｃ）。
実験値：Ｃ，５６，３５；Ｈ，６，９（）：Ｎ、３．２５％計算値：Ｃ，５６， ２５＋Ｈ，６，９７；Ｎ、３．１２％（ＣｕＨｕＣ１□Ｎｏ・Ｃ２実施例５から の生成物（５５ｍｇ）をジエチルエーテルおよび粉炭酸水素ナトリウム溶液の間 に分配した。エーテル層を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、エタノー ル／ヘキサンを溶離液として使用するキシルセルＯＪ　ｈ、ｐ、１．ｃ。
クロマトグラフィーカラム上クロマトグラフィーに付した。２つのエナンチオマ ーを集めた。（−）エナンチオマーが最初に溶出した。収量（８，０ｍｇ）回転 （メタノール中２２℃で−１，３８’）。第二のピークから（＋）エナンチオマ ーを得た。収量（７，２ｍｇ）回転（メタノール中２２℃で＋１．２４’）。
実施例２９ ３−（３，４−ジクロロベンジルアミノメチル）−１−ペンチルピペリジンニ塩 酸塩 実施例２２において４−フルオロベンジルアミンの代わりに３．４−ジクロロベ ンジルアミン（０，５８７ｇ）を使用して、表題化合物を白色微品質の固体を得 た（０．４６　ｇ、融点２５４−２５６℃）。
実験値：　Ｃ，５１，５５；Ｈ，７，０９；Ｎ、６．７３　：Ｃ１，１６，８５ ％計算値：Ｃ，５１，９４：Ｈ，７，２６；Ｎ、６．７３　；Ｃ１，１７，０４ ％（Ｃ＋ａＨｚｓＣｈＮ＊・２ＨＣ１）。
国際調査報告 ＋ｅ＋＊ｍ□、。ｍａｌ　ＡｐＨ＋。ｍ１ｌｅ＊　Ｎ。ＰＣＴ／叩９１１０１３ ３９、、、、、．１．、、、、、ｌＡ、、、ｃ、、、ｔ、、、　ＰＣＴ／ＧＯ９ １１０１３３９フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５ 　ＡＢＳ　９３６０−４ＣＣ０７Ｄ　２１１／２２　９１６５−４Ｃ２１１／２ ６　９１６５−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９１０７７８０．０（３２）優先口　１９９１年４月 １２日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＢＢ、 　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＳ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、Ｍ Ｃ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎ。
、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ、ＵＳ （７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・レー ン　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカ ルズ内

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．構造式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＲはＣ１−８アルキル（フェニル）ｐ、Ｃ２−８アルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ ２−８アルキニル（フェニル）ｐ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アル キルＣ３−８シクロアルキル； ｐは０〜２； ｎは０〜６； Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲ１； Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキル；ｍは０〜３； および Ａｒはアリールまたはヘテロアリール（その各々は所望により置換されていても よい）である］で表される化合物またはその塩。
  2. ２．ＲがＣ１−８アルキル、フェニル（Ｃ１−８）アルキルまたはフェニル（Ｃ ２−８）アルケニルである請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ａが酸素である請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ４．ｎが０〜３である請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物。
  5. ５．ｍが０〜３である請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物。
  6. ６．Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のいず れか１に記載の化合物。
  7. ７． ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（３， ４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（３ −トリフルオロメチルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（３ −フェニルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（２−フェニル フェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（４−フェニルフェノキシ メチル）−１−ペンチルピペリジン、３−（２−ベンジルフェノキシメチル）− １−ペンチルピペリジン、３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−ペンチ ルピペリジン、３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピ ペリジン、１−シンナミル−３−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）ピペリ ジン、３−（４−イソ−プロピルフェノキシメチル）−１−ペンチルピペリジン または３−（３，４−ジクロロフェニルアミノメチル）−１−ペンチルピペリジ ンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  8. ８．（ａ）構造式（Ｉ）［式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ１である］の化合物の場 合には、構造式（ＩＩ）： 女 ［式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ａ１はＯ、ＳまたはＮＲ１ である］の化合物と、構造式Ｌ（ＣＨ２）ｍＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造式 （Ｉ）と同意義であり、Ｌは脱離基である］との反応；（ｂ）構造式（Ｉ）［式 中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ１である］の化合物の場合には、構造式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ｎおよびＲは構造式（１ ）と同意義であり、Ｌ１は求核試薬により置換可能な基である］の化合物と、構 造式ＨＡ１（ＣＨ２）ｍＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造式（Ｉ）と同意義であ り、Ａ１は構造式（ＩＩ）と同意義である］との反応；または（ｃ）構造式（Ｉ ）［式中、ＡはＮＲ１である］の化合物の場合には、構造式（ＩＶ）：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ４は基▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ＣＨ２）ｍＡｒを表し、ｎ 、ｍ、ＲおよびＡｒは構造式（Ｉ）と同意義である］の化合物の還元： （ｄ）構造式（Ｉ）［式中、Ａは結合である］の化合物の場合には、構造式（Ｖ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ、Ｌ１、ｍおよびｎは 上記と同意義である］の化合物と、構造式Ｘ１Ａｒ［式中、Ａｒは構造式（Ｉ） と同意義であり、Ｘ１はアルカリ金属である］の化合物との反応； （ｅ）化合物ＲＬ２［式中、Ｌ２は脱離基である］との反応による、式（ＶＩ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物への基Ｒの導入； （ｆ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ５はＣ１−７アルキル （フェニル）ｐ、Ｃ２−７アルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ２−７アルキニル（フ ェニル）ｐまたはＣ１−７アルキルＣ３−８シクロアルキルである］の化合物の 還元： （ｇ）構造式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ、Ａ、Ａｒｍおよび ｎは上記と同意義であり、ｘ■は対イオンである］の化合物の還元： およびその後、所望により塩を形成させることを特徴とする構造式（Ｉ）の化合 物の製造方法。
  9. ９．請求項１〜７のいずれか１に記載の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。
  10. １０．治療において使用するための請求項１〜７のいずれか１に記載の構造式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. １１．哺乳動物の脳細胞中のカルシウムの蓄積により発生または悪化した症状の 治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１に記載の構造式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  12. １２．請求項１〜７のいずれか１に記載の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩の有効量を治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、 哺乳動物の脳細胞中のカルシウムの蓄積により発生または悪化した症状の治療方 法。
  13. １３．症状が発作である請求項１２記載の方法。
  14. １４．哺乳動物がヒトである請求項１２または請求項１３に記載の方法。
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