JPH06500093A - Ｎ―ヒドロカルビル―４―置換ピペリジン、それらの調製およびカルシウム遮断薬としての使用 - Google Patents

Ｎ―ヒドロカルビル―４―置換ピペリジン、それらの調製およびカルシウム遮断薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−ヒドロカルビル−４−置換ピペリジン、それらの調製およびカルシウム遮断 薬としての使用本発明は、４−置換ピペリジン誘導体、それらの調製方法、それ らを含有する薬剤組成物およびそれらの治療への使用に関する。
本発明は、それゆえ、第１の態様では、構造式（Ｉ）。
［式中、 ＲはＣ４，８アルキル（フェニル）、、Ｃ２−Ｓアルケニル（フェニル）、、Ｃ ２−８フルキニル（フェニル）３、ｃｓ−ｇシクロアルキルまたはＣＩ−ａアル キルＣ５−ａシクロアルキル； Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲＩ　。
Ｒ１は水素、ｃｌ−１アルキルまたはフェニルＣｌ−４アルキル：ｍは０〜３； および Ａｒはアリールまたはへテロアリールであり、その各々は所望により置換されて いてもよいコの化合物およびそれらの塩を提供する。
適当には、Ｒは、Ｃ３−８アルキル（フェニル）ａ、Ｃｚ−Ｓアルケニル（フェ ニル）、、Ｃ２−８アルキニル（フェニル）＋１、Ｃ３−１１シクロアルキルま たはＣＩ−Ｉｔアルキルｃ３−８シクロアルキルである。
アルキルシクロアルキル、アルキルフェニル、アルケニルフェニルおよびアルキ ニルフェニル基は、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分を介 して、ピペリジン窒素原子に結合していると理解される。
好ましくは、ＲはＣ１−８アルキル（フェニル）、［ここで、ｐはＯまたは１、 すなわち、ｎ−ペンチルなどのｃＩ−ｇアルキル、またはフェニルプロピルなど のフェニルＣｌ−８アルキル、あるいはＲはシンナミルなどのＣＸ−Ｓアルケニ ル（フェニル）。
（ここで、ｐは１）コである。
適当には、ｎはＯ〜６：好ましくは、ｎはＯ〜３：最も好ましくは、ｎは２また は３である。
適当には、ｍはＯ〜３：好ましくは、ｍはＯまたは１．最も好ましくは、ｍは０ である。
適当には、Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲ’、好ましくは、Ａは酸素または硫 黄、最も好ましくは、Ａは酸素である。Ａが酸素の場合、ｎは好ましくは２であ り、ｍは好ましくは０である。
適当には、Ａｒは所望により置換されている了り−ルまたはへテロアリール：好 ましくは、Ａｒは所望により置換されているアリールである。
適当なアリール基には、例えば、炭素原子１０個までの不飽和単環系および不飽 和または一部飽和双理系、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフ チルなどが包含される。所望により置換されているフェニル環が好ましい。
適当な置換フェニル環には、例えば、３．４−メチレンジオキシ基などのＣＩ− Ｚアルキレンジオキシ基によって、あるいはハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、ニ トロ、５ＣＩ−４アルキル、ＮＲ”Ｒ’（ここで、各Ｒ２基はＨまたはＣ１−４ アルキルであり得る）、ＯＣＦ、、Ｃｌ−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ Ｎ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニルＣ Ｉ□アルキルおよび所望により置換されているフェニルＣ１，４アルコキシから 選択される１〜３個の置換基によって、置換されているフェニル環が包含される 。１または２個の置換基によって、特に、単一のハロゲン、トリフルオロメチル 、非置換フェニルまたは非置換フェニルＣ１−４アルコキシ基によって：あるい は、２個の塩素原子によって、特に、環の３および４位において、置換されてい るフェニル環が好ましい。
所望により置換されている適当なフェニルＣ１−、アルキル基には、例えば、ベ ンジルが包含される。所望により置換されている適当なフェニルＣ１−４アルコ キシ基には、例えば、ペンジルオキシ基が包含される。
上記の所望により置換されているフェニル、フェニルＣ１−４アルキルおよびフ ェニルＣ１−４アルコキシ基に対して適当な置換基には、例えば、ハロゲン、Ｃ ｌ−４アルキル、Ｃト、アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチル基が包含 される。
適当なヘテロアリール環には、例えば、不飽和単環系および少なくとも１個のへ テロ原子を含む炭素原子１０個までの不飽和または一部飽和双理系、例えば、ピ リジル、チェニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびイミダゾリル環 が包含される。ヘテロアリール環は、炭素原子を介して、またはへテロ原子、例 えば窒素原子を介して、構造式（Ｉ）の残部に結合することができる。
上記へテロアリール環に対して適当な置換基には、例えば、ハロゲン、ｃＩ−４ アルキルおよびＣｌ−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基が包含され る。
構造式（１）の化合物中に存在するアルキル基は、単独で、または別の基の一部 として、直線状または分枝状であり得る。
医薬品に使用する場合、化合物（Ｑの塩は薬学的に許容されるべきであると認識 される。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン 酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 シュウ酸塩などの無機酸および有機酸の付加塩、あるいは薬学的に許容される同 様の無機酸または有機酸の付加塩が包含される。薬学的に許容されない他の塩は 、例えば、中間体として使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。
本発明の特定の化合物には： ４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキン）エチル］−１−ペンチルピペ リジンシュウ酸塩、 ４−［２−（３−）リフルオ口メチルフ二ノキシ）エチル］−１−ペンチルピペ リジン塩酸塩、 ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸 塩、４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］−１−ペンチ ルピペリジン塩酸塩、 ４−（２−フェノキシエチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩、４−［２−（ ４−フェニルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸塩、４−［２ −（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチルコー１−ペンチルピペリジン塩酸塩 、 ４−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコー１−シンナミルピペリジンシ ュウ酸塩、 ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−ペンチルピペリジンシュウ酸塩、４ −［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチルコー１−ペンチルピペリジン塩 酸塩、４−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジ ンシュウ酸塩、４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−シン ナミルピペリジンシュウ酸塩、 ４−［２−（，４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−（３−フェニルブロピ ルビペＩＪジン塩酸塩、 ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコー１−ヘプチルピペリジン塩酸 塩、１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェノキ シ）エチル］ビペリジンノユウ酸塩、 ４−［２−（３，４−ジクロロチオフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリ ジン塩酸塩、 ４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリ ジン塩酸塩、４−［２−（４−イソ−プロピルフェノキシ）エチル］−１−ベン チルピペリジノ塩酸塩、４−４２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］− １−（３−フェニルプロピル）ピペリジン塩酸塩、および １〜シクロプロピルメチル−４−［２−Ｃ４−フルオロフェノキシ）エチル］ピ ベリジンンユウ酸塩が包含される。
構造式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよいと認 識される。このような化合物は光学異性体にエナンチオマー）として存在する。
純粋な両エナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマーが５０％）および両 者の非等量混合物が、本発明の範囲内に包含される。さらに、すべての可能なジ アステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物）が本発明の範 囲内に包含される。
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法に類似の方法によって調製することが できる。本発明は、それゆえ、更なる態様では、（ａ）構造式（Ｉ）［式中、Ａ はＯ，ＳまたはＮＲＩであるコの化合物の場合には、構造式（■）： 〔式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ａ１はＯｌＳまたはＮＲＩ であるコの化合物と、構造式Ｌ（ＣＨｚ）−Ａｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造式 （Ｉ）と同意義であり、Ｌは脱離基であるコとの反応；（ｂ）構造式（Ｉ）［式 中、Ａは○、ＳまたはＮＲ’であるコの化合物の場合には、構造式（■）： ［式中、ｎおよびＲは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ｌｌは核試薬で置き換え可 能な基である］の化合物と、構造式ＨＡ’（ＣＨ２）−Ａｒ［式中、ｍおよびＡ ｒは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ａｌは構造式（Ｉ［）と同意義である］との 反応、または（Ｃ）構造式（１）［式中、ＡはＮＲＩである］の化合物の場合に は、構造式（■）：（ＣＨ２）ｎ　Ａ　ｒを表し、ｎ、ｍ、ＲおよびＡｒは構造 式（Ｉ）と同意義である］の化合物の還元： （ｄ）構造式（１）［式中、Ａは結合である］の化合物の場合には、構造式（Ｖ ）。
［式中、Ｒ，Ｌｌ、ｎおよびｍは上記と同意義であるコの化合物と、構造式Ｘ’ ＡｒＥ式中、Ａｒは構造式（１）と同意義であり、ＸＩはアルカリ金属であるコ の化合物との反応： （ｅ）化合物ＲＬ２［式中、Ｒ２は脱離基である］との反応によって、式（■） ：の化合物への基Ｒの導入： （ｆ）式（■）： 口式中、Ｒ５はＣ１−７アルキル（フェニル）２、Ｃ３−７アルケニル（フェニ ル）。、Ｃ２−７フルキニル（フェニル）、またはＣ３−７アルキルＣ３−８ン クロアルキルであるコの化合物の還元。
（ｇ）構造式（■）。
［式中、Ｒ，ＡＳＡｒ　ｍおよびｎは上記と同意義であり、ＸＯは対イオンであ る］の化合物の還元： およびその後、所望により塩を形成することからなる構造式（Ｉ）の化合物の調 製方法を提供する。
方法（ａ）では、構造式（ＩＩ）の化合物と化合物Ｌ（ＣＨＪ−Ａｒとの反応は 、基りの性質に依存する条件下で実施することができる。例えば、Ｌがハロゲン またはスルホン酸残基、例えばトシレートまたはメンレートの場合には、上記反 応は、溶媒中、所望により塩基の存在下、標準的な条件下で実施される。フルオ ロ置換アリールＦ−Ａｒが方法（ａ）に採用される場合には、上記反応は水酸化 ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性な有機溶 媒中で実施される。好ましくは、アリール基はＣＦ、またはＮＯ２などの賦活基 によって置換されている。
構造式（ｍ）の化合物と構造式ＨＡ’（ＣＨｚ）−Ａｒの化合物との反応は、Ｌ ｌおよびＡの性質に依存する条件下で実施することできる。例えば、Ｌｌがヒド ロキシ、ｍがＯＳＡ’が酸素または硫黄の場合には、上記反応はジエチルアゾジ 力ルボキンレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で実施される。このよ うな反応は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応として知られている（シンセ シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年１月号に記載）。あるいは、脱離基Ｌ１ は、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニ ルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよい。この場合、上記 反応は、０〜２００°Ｃの範囲内の温度で、溶媒の存在下または非存在下で実施 すればよい。
構造式（ｒＶ）の化合物の反応は、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの 還元剤を用いた当該分野で公知の方法によって実施することができる。便宜的に は、構造式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＶ）自体を単離することなく、「ワ ン−ポット」反応で（例えば、以下に記載のように）調製し、還元することがで きる。
構造式（Ｖ）の化合物と構造式Ｘ’Ａｒの化合物との反応は、炭素−炭素結合の 形成に関して当業者に公知の標準的な条件下で実施することができる。
方法（ｅ）による構造式（ＶＴ）の化合物とＲＬ、２との反応は、従来のように して、例えば、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施すればよい。脱離 基Ｌ２は、例えば、プロミドまたはクロリドなどのハライド、アセトキシまたは クロロアセトキシなどのアシルオキシ基、あるいはメタンスルホニルオキシまた はｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基でもよい。Ｌｌがノ ーライドの場合には、上記反応は、好ましくは炭酸カリウムなどの弱塩基の存在 下で実施され、Ｌｌがスルホニルオキジの場合には、水酸化ナトリウムまたはカ リウムｔ−ブトキシドなどの強塩基を採用すればよい。
式（■）の化合物の還元は、水素化リチウムアルミニウムなどの標準的な還元剤 を用いて実施すればよい。
式（■）の化合物の還元は、例えば、適当には、アルコール、例えば、エタノー ルなどの溶媒中で、白金、パラジウムまたは酸化白金などの貴金属触媒を用いた 水素化によって実施すればよい。
構造式（ＩＩ）の化合物は、Ｒが水素である対応の化合物から、標準的な条件下 でのアルキル化によって調製することができる。例えば、構造式（■）［式中、 Ｒはｎ−ペンチルである］の化合物は、Ｒが水素である対応の前駆体から、メチ ルエチルケトン、またはエタノールなどのＣ１−４アルカノールといった適当な 溶媒中、炭酸カリウム、またはヨードアルカンの存在下でのジメチルホルムアミ ドといった塩基の存在下におけるｎ−ペンチルプロミドなどのｎ−ペンチルハラ イドとの反応によって調製することができる。
構造式（■）［式中、Ｒは水素である］の対応する化合物は、市販されているか 、文献で知られているか、あるいは標準的な手法によって調製することができる 。
例えば、対応の４−ヒドロキシアルキルピリジンの還元によって調製することが あるいは、式（■）［式中、ＡＩは酸素である］の化合物は、構造式（■）：［ 式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ｘ−は対イオン］の化合物の 還元によって調製することができる。
構造式（■）［式中、ＬＩはＯＨである］の化合物は、構造式（ＩＩ）の化合物 について記載したように調製することができ、構造式（■）［式中、Ｌｌはハロ ゲン原子、またはメシルオキシまたはトシルオキシ基である］の化合物は、対応 するアルコールから従来のようにして調製することができる。
構造式（■）［式中、Ａ１はＮＲ’を表す］の化合物を、基−（ＣＨ２）　、Ｓ Ａｒに対応するアシル化剤、例えば酸塩化物Ｃｌ０Ｃ（ＣＨａ）−＋Ａｒと反応 させることによって調製することができる。
は、例えば、対応の化合物［式中、Ｒ４は−（ＣＨ，）、−、Ｃ０２Ｈまたはそ の活性化誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物を表す〕と、 式ＨＮ（Ｒ’）（ＣＨｚ）−Ａｒのアミンとの反応によって調製することができ る。酸自体が採用される場合には、アミンとの反応はカップリング剤の存在下で 実施すべきであると認識される。カルボン酸自体は、例えば、対応するアルコー ル、すなわち構造式（■）［式中、ＡＩは酸素である］の化合物の酸化によって 調製すればよい。
構造式（Ｖ）の化合物は、構造式（Ｉ［［）の化合物と同様に調製すればよい； ここで、必要な鎖長は当該分野で公知の方法を用いて増大させればよい。
構造式（ＶＩ）の化合物は、例えば、構造式（Ｉ［）〜（■）［式中、ＲはＮ− 保護基によりて置換されており、これは続いて当該分野で公知の方法によって除 去されるコに類似した中間体を用いて、上記の方法（ａ）〜（ｄ）のいずれかに 従って調製すればよい。適当な保護基には、ベンジル、ジフェニルメチルまたは トリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびアセチル、トリフルオロアセチ ル、ベンゾイル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、またはベンジルオ キシカルボニルなどのアシル基が包含される。ベンジルなどのアラルキル基は、 水素添加分解によって切断すればよく、ベンゾイルなどのアシル基は加水分解に よって切断すればよい。Ｎ−保護基がアラルキルの場合、上記の化合物は構造式 （Ｉ）で示され、従って、この反応経路は式（１）のある化合物を式（Ｉ）の別 の化合物に変換する手段を与える。
式（■）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物と、適当な酸誘導体、例えば酸塩化物 または無水物との反応によって調製すればよい。
構造式（■）の化合物は上記の方法（ａ）〜（ｅ）に記載の一般的な方法を用い て調製すればよい。さらに、構造式（■）［式中、Ａは結合を表す］の化合物は 、４−メチルピリジン（ピコリン）から、液体アンモニアまたはアルキルリチウ ム中におけるナトリウムアミドなどの強塩基の存在下で、式Ｌ（ＣＨ２）−Ａｒ ［式中、ＬおよびＡｒは上記と同意義であり、ｑは（ｍ＋ｎ−１）である〕の化 合物との反応によって調製すればよい。次いで、得られた置換ピリジンを上記の 化合物ＲＬ”と反応させて、式（■）の４級ピリジニウム化合物を得る。この化 合物の方法（ｇ）による還元は、構造式（Ｉ）［式中、Ａは結合を表す］の化合 物を調製する便利な方法を与える。
本発明の化合物はカルシウムの内向きフラックスを遮断する高い活性を示すこと が知られており、それ自体は、哺乳類、特にヒトの脳細胞におけるカルシウムの 蓄積に関連する症状および疾患を処理する治療に有用であると期待される。例え ば、上記化合物は、無酸素症、例えば卒中を含む虚血、偏頭痛、癲瘤、外傷性の 頭部損傷、ＡＩＤＳ関連の痴呆症、アルツハイマー病や年齢関連の記憶障害など の神経変性疾患、およびエタノール中毒の禁断症状などの薬物中毒の禁断症状の 治療に有用であると期待される。
本発明の更なる態様では、それゆえ、治療を必要とする被験体に構造式（Ｉ）の 化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳類 の脳細胞におけるカルシウムの蓄積によって引き起こされるか、あるいは悪化す る症状または疾患を治療する方法が提供される。さらに、本発明は、治療を必要 とする被験体に構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量 を投与することからなる、無酸素症、例えば卒中を含む虚血、偏頭痛、東回、外 傷性の頭部損傷、ＡＩＤＳ関連の痴呆症、アルツハイマー病や年齢関連の記憶障 害などの神経変性疾患、およびエタノール中毒の禁断症状などの薬物中毒の禁断 症状の治療方法をも提供する。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学 的に許容される塩の、上記の症状または疾患を治療するための医薬品の製造への 使用をも提供する。
治療用途では、本発明の化合物は、通常、標準的な薬剤組成物で投与される。
本発明は、それゆえ、更なる態様では、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的 に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とからなる薬剤組成物 を提供する。
構造式（Ｉ）の化合物や、経口的に与えられた場合に活性であるそれらの薬学的 に許容される塩は、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤 およびトローチ剤などの液剤として製剤することができる。
液体の製剤は、一般的には、エタノールやグリセリン、ポリエチレングリコール や油などの非水性溶剤、または水といった適当な液状担体中に懸濁剤、保存料、 香味料または着色剤を含む上記化合物または薬学的に許容される塩の懸濁液また は溶液からなる。
錠剤形態の組成物は、固形の製剤を調製するのに慣例的に用いられる適当な薬学 的担体を用いて調製することができる。このような担体の例には、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが包含され る。
カプセル剤形態の組成物は、慣例的なカプセル化の手順を用いて調製することが できる。例えば、標準的な担体を用いて、活性成分を含むベレットを調製した後 、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる；あるいは、例えば、水性ゴム 質、セルロース、ケイ酸塩または油などの適当な薬学的担体を用いて、分散液ま たは懸濁液を調製した後、この分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充 填することができる。
本発明の化合物は、ポーラス注射や連続的な輸注によって、非経口的に投与して もよい。典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニ ルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油などの無菌の水性担体または非 経口的に許容される油中における上記の化合物または薬学的に許容される塩の溶 液または懸濁液からなる。あるいは、上記溶液は、凍結乾燥させた後、投与の直 前に、適当な溶剤で再生することができる。
好ましくは、上記の組成物は、錠剤やカプセル剤などの単位投与形態である。
経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩 を、遊離塩基として計算して、好ましくは１〜２５０ｍｇだけ含有する（非経口 投与の場合には、好ましくは０１〜６０ｍｇだけ含有する）。
成人の患者に対する毎日の投与処方は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬 学的に許容される塩を、遊離塩基として計算して、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好まし くは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇだけ経口投与する量、あるい は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくはＯ，１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば、１〜 ４０ｍｇだけ静脈内、皮下、または筋肉内へ投与する量であり、該化合物は１日 あたり１〜４回投与される。あるいは、本発明の化合物は、連続的な静脈内輸注 によって、好ましくは１日あたり１００ｍｇまでの投与量で投与してもよい。適 当には、上記化合物は、連続的な治療期間、例えば、１週間またはそれ以上にわ たって投与される。
１日齢の子ラットから皆様神経節由来の感覚二ニーロンを切除した（フォルタ（ Ｆｏｒｄａ）ら、ディベロップメンタル・プレイン・リサーチ（Ｄ６ｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔａｌ　ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２２巻（１９８５年）、５５〜６ ５頁）。細胞をカバーガラス上にプレートし、３日以内に用いて、Ｃａ”＋電流 を実効電圧固定した。
溶液 ピペット（内部溶液）には、ＣｓＣ１，１３０；ＨＥＰＥＳ、１０　；ＥＧＴＡ 、１０；ＭｇＣｈ、４　；ＡＴＰ、２がｍＭ単位で含有され、ＣｓＯＨでｐＨ７ ，２に緩衝化されていた。
細胞をタイロード規定液に浸漬した後、浸漬溶液をＣａ”電流の単離が可能にな るものに変更した場合の全細胞記録をとった。
Ｃａ”チャンネル電流を記録するための外部溶液には、ＢａＣ１□、１０；ＴＥ Ａ−Ｃ１，１３０；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＭｇＣｌ２．１がｍ Ｍ単位で含有され、ＴＥＡ−ＯＨでｐＨ７，３に緩衝化されていた。バリウムは 、電流単離に役ユち、カルシウム依存の電流賦活化を回避するので、電荷担体と して用いた。
化合物をＤＭＳ○に溶解して、２０１１１Ｍの原液を調製した。使用した薬物濃 度では、賦形剤（０，１％）はＣａ”電流に顕著な影響を示さなかった。
すべての実験は２１〜２４°Ｃで実施された。リスト（Ｌｉｓｔ）　Ｅ　Ｐ　Ｃ −７増幅器を用いて全細胞電流を記録し、保存し、以前に報告されたもの（ベン ハム・アンド・チェノ（Ｂｅｎｈａｍ　＆　Ｔｓｉｅｎ）、ジャーナル・オン・ フィシオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）（１９８８年 ）、４０４巻、７６７〜７８４頁）に類似したＰＣ準拠のソフトウェア−を用い たその後の分析のためにデジタル化した。
ｌ　ＱｍＭ　Ｂａ”を電荷担体として用いて、背板神経節ニューロンからの１Ｑ ｎＡまでのピーク電圧ゲート化Ｃａ”＋チャンネル電流を記録した。電流は、１ ５秒毎に、−８０ｍＶの保持電位から０または＋１０１１１ｖの試験電位へ上昇 させた。この試験電位は電流−電圧関係のピークにあり、この点で遮断を評価す ると、保持電位のドリフトによる誤差が減少した。Ｃａ　２４電流を記録した場 合に通常見られるように、電流が徐々に停止する細胞もあった。停止速度は、対 照条件で測定し、薬物施用の時間を通して外挿し、薬物が影響した電流を関係付 けるための対照値を導出した。２０μＭの薬物による遮断は薬物施用の３分後に 評価した。
本発明の化合物は、３０〜１００％の範囲内のブラｈ−Ｃａ”″電流の阻害率を 実施例９の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに静脈内投与した場合に 、毒性学的な悪影響を示さなかった。
構造式（Ｉ）の化合物　０．１〜６０ｍｇ水酸化ナトリウム／塩酸　約ｐＨ７に ポリエチレングリコール　０〜３０ｍ１プロピレングリコール　０〜３０ｍ１ アルコール　Ｏ〜１０１！１１ 水　１００ｍ１にする 水酸化ナトリウムまたは塩酸　約ｐＨ７にポリエチレングリコール　０〜２．５ １１１アルコール　Ｏ〜２．５ｍｌ 水　５ｍｌにする 例えば、塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトールなどの肴性調節剤 を添加してもよい。
構造式（Ｉ）の化合物　２５ ！奥堡 ４−（２−とドロキシエチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−７：ロモペンタン（ １９，２ｇ）、炭酸カリウム（２１，４２ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ） の混合物を３日間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をアセトンで処理し、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を油状物（３０ ，２ｇ）として得た。
これは、さらに精製することなく用いた。
（ｉｆ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−シンナミルピペリジン４−（２− ヒドロキシエチル）ピペリジン（１６，４ｇ）、シンナミルプロミド（２５゜０ ｇ）、炭酸カリウム（１７，５５ｇ）およびエタノール（３５０ｍｌ）の混合物 を３日間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシ リカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタンで溶出 して、表題化合物（１２，０ｇ）を不純な固形物として得た。これは、さらに精 製することなく用いた。
（ｆｉｔ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ペンチルピリジニウムプロミ ド４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン（２７，４３ｇ）、１−ブロモペン タン（３７、７６ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の溶液を２４時間還流し、冷 却し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。沈殿した油状物を傾瀉 によって集め、次いで、傾瀉によってジエチルエーテル（５Ｘ　１００ｍ１）で 洗浄し、５０℃、Ｑ、１ｍｍ１１１ｇで乾燥させて、表題化合物を得た。これは 、さらに精製することなく用いた。
（ｔｖ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ペンチルピペリジン４−（３− ヒドロキシプロピル）−１−ペンチルピリジニウムプロミド（８，６５ｇ）、酸 化白金（０，５ｇ）およびエタノール（１２０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で ３時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣を希水酸化ナトリ ウム（７０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（３Ｘ　７５ｍ１）で抽出した。
抽出物を合わ也硫酸マグネシウムで乾燥さ水溶媒を除去して、表題化合物を油状 物（４，６８ｇ）として得た。
４−ヒドロキシメチルピリジン（２５ｇ）、１−ブロモペンタン（４３，２ｇ） およびアセトン（５０ｍｌ）の溶液を２４時間還流し、冷却し、ジエチルエーテ ル（２００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。沈殿した油状物を傾瀉によって集め、次いで 、傾瀉によってペンタン（５ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、５０℃、Ｑ、１ｍ＋ｎ Ｈｇで乾燥させて、表題化合物を得た。これは、さらに精製することなく用いた 。
（ｖｉ）４−ヒドロ本ジメチル−１−ペンチルピペリジン４−（３−ヒドロキシ プロピル）−１−ペンチルピリジニウムプロミド（５，２ｇ）、酸化白金（０， ４ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌し た。この混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣を希水酸化ナトリウム（７０ｍ ｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（３Ｘ　７５ｍ１）で抽出した。抽出物を合わ せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付し、メタノール／アンモニア／ジクロロメタンで溶出して 、表題化合物を油状物（１，３５ｇ）として得た。
（■）４−ヒドロキシ−１−ペンチルピペリジン４−ヒドロキシピペリジン（２ ５ｇ）、１−ブロモペンタン（３７，３３ｇ）、炭酸カリウム（３４，１３ｇ） およびエタノール（４０００１１）の混合物を３日間加熱還流した。この溶液を 濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンで処理し、濾過し、溶媒を除 去し、得られた油状物を減圧下で蒸留して、表題化合物を油状物（１８，ＯＯｇ 、ｂ、ｐ、１００℃、Ｑ、５ｍｍ１１１ｇにて）として得た。
（ｖｉ）　４−（２−ヒドロキシエチル）−１−プロピルピペリジン４−（２− ヒドロキシエチル）ピペリジン（５ｇ）、１−ブロモプロパン（４，ｓ　７　ｇ ）、炭酸カリウム（５，５ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を１日 加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンで 処理し、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を油状物（５，１ｇ）として得た 。これは、さらに精製することなく用いた。
（ｉＸ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−フェニル）プロピルピペリ ジン４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１０ｇ）、１−ブロモ−３−（ フェニル）プロパン（１５，８ｇ）、炭酸カリウム（１０，６９ｇ）およびエタ ノール（２００ｍ１）の混合物を２４時間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶 媒を減圧下で除去した。
残渣をアセトンで処理し、濾過し、溶媒を除去し、残渣を蒸留して、表題化合物 を油状物（１４，５２ｇ）（ｂ、ｐ、　１４１℃、０．２ｍｍＨｇにて）として 得た。
（Ｘ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−へブチルピペリジン４−（２−ヒド ロキシエチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−ブロモヘプタン（２７，７３ｇ）、 炭酸カリウム（２１，３９ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を２４ 時間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセト ンで処理し、濾過し、溶媒を除去し、残渣を蒸留して、表題化合物を油状物（１ ０，０１ｇＸｂ、ｐ、１１０℃、０．１關Ｈｇにて）として得た。
（ｘｉ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−エチル）ブチルピペリジン ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−ブロモ−２−エチル ブタン（１７，９ｇ）、炭酸カリウム（２６ｇ）およびエタノール（４００ｍｌ ）の混合物を４日間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した 。残渣を蒸留して、表題化合物を油状物（２９，６１ｇＸｂ、ｐ、　１０２℃、 Ｑ、３ｍｍＨｇにて）として得た。
（ｘ＋＋）　１−シクロヘキシルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ ジン４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２０ｇ）、ンクロヘキシルメチ ルブロミド（２７，４１ｇ）、炭酸カリウム（２６ｇ）およびエタノール（４０ ０ｍｌ）の混合物を４日間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除 去した。残渣を蒸留して、表題化合物を油状物（２７ｇＸｂ、ｐ、　１６５℃、 Ｑ、５ｍｍＨｇにて）として得た。
（ｘｉ）　４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−メチルブチル）ピペリジ ン４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２０ｇ）、１−ブロモ−３−メチ ルブタン（２５，５７ｇ）、炭酸カリウム（２６ｇ）およびエタノール（４００ ｍｌ）の混合物を４日間加熱還流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去 した。残渣を蒸留して、表題化合物を油状物（２３，２１ｇＸｂ、ｐ、　９８℃ 、０．１鮒ｎｇにて）として得た。
（ｒｒ）　１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン４−（２− ヒドロキシエチル）ピペリジン（５ｇ）、ベンジルプロミド（６，１５ｇ）、炭 酸カリウム（５，３５ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を２４時間加 熱還流した。この混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで 抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を 蒸留して、表題化合物を油状物（５，１３ｇＸｂ、ｐ、１２０−１３０℃、０． ｌｌｌｌｍＨｇにて）として得た。
（Ｘマ）４−［２−（４−フルオロフェニル）エチルコピリジン４−ピコリン（ ３０ｇ）を、液体アンモニア（１５０ｍｌ）中におけるナトリウムアミド（１２ ，５６ｇ）の懸濁液に、３０分間にわたって添加し、得られた混合物を１．５時 間撹拌した。次いで、４−フルオロベンジルクロリド（４０１１）を１５分間に わたって添加し、この混合物を３時間撹拌した。塩化アンモニウム（５０ｇ）ヲ 添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム（３００１１１）および希水酸 化ナトリウム（３００ｍｌ）に溶解し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾 燥さ水溶媒を除去した。残渣を石油エーテルから再結晶させて、表題化合物を白 色の針状結晶（２５，３ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　６９−７０．５℃。
（Ｉη）４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルピリジニ ウムプロミド４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン（５ｇ）、 １−ブロモペンタン（７、Ｏｇ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物を１８時 間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／メタノールから再 結晶して、表題化合物（７゜３２ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１３０−１３１℃。
（ｘｉ）　４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコピペリジン塩酸塩１ −ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン（１， ５０ｇ）、炭素上の１０％パラジウム（０，６ｇ）およびエタノール（１２０ｍ ｌ）の混合物を、５０ｐ、ｓ、ｉ、の水素雰囲気下で２４時間撹拌した。この混 合物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。濾液を合わせて、溶媒を除去し、 残渣をエーテル中の塩化水素で処理して、固形物を得た。酢酸エチルから再結晶 して、表題化合物（０，４５ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　１２２−１２３℃。
実測値：Ｃ，５９，５８；Ｈ，７，３７；Ｎ、５．３５：Ｃ１，１３，３３％（ Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，５Ｑ、１１；Ｈ，７゜３７；Ｎ、５． ３９；Ｃ１，１３，６５％ 実施例１ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸 塩テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中における４−（２−ヒドロキシエチル）− １−ペンチルピペリジン（２，０ｇ）、４−フルオロフェノール（１，１２ｇ） およびトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）中におけるジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）で処理し た。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得ら れた油状物を酢酸エチル（５０国１）に溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、 沈殿物を濾過によって集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して、表題化合 物（１，１ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　１６’７−１６９℃。
実測値：Ｃ，６５，４５；Ｈ，８，９０；Ｎ、４．１６．Ｃ１，１０，７５；Ｆ 。
５．７６％。
（ＣｕＨｚａＦＮＯ，ＨＣｌ）トＬテ：　Ｃ，６５，５４：　Ｈ，８，８６：　 Ｎ、４．２５：Ｃ１，１０，７５；Ｆ、　５．７７％。
実施例２ ４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピ ペリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中における４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −ペンチルピペリジン（２、Ｏｇ）、セサモール（１，３９ｇ）およびトリフェ ニルホスフィン（２，６２ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に おけるジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）で処理した。得られた溶 液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢 酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿物を濾過 によって集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して、表題化合物（０，４５ ｇ）を得た。０１．１）、　１３４−１３６℃。
実測値：Ｃ，６４，１２；Ｈ，８，５２：Ｎ、４．０３；Ｃ１，ｉｏ、ｏｏ％。
（Ｃ＋ｅＨｕＮＯ３，ＨＣｌ）として：Ｃ，６４，１２；Ｈ，８，５０；Ｎ、３ ．９３；Ｃ１，９，９６％。
実施例３ ４−（２−フェノキシエチル）−１−ペンチルピペリジン塩酸塩実施例１と同様 にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ） 、フェノール（０，９４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジ エチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成 物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸エチ ルから再結晶した（０．８８　ｇ）。ｍ、ｐ、　１５８−１５９℃。
実測値：Ｃ，６９，１０；Ｈ，９，８０；Ｎ、４．６１；Ｃ１，１１，３４％Ｃ Ｃｒ５ＨｘｅＮ○、ＨＣｌ）として：Ｃ，６９，３２；Ｈ，９，６９；Ｎ、４． ４９；Ｃ１，１１，３７％。
実施例４ ４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペ リジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（２，０ｇ）、α、α、α、トリフルオローｍ−クレゾール（１，６２ｇ）、 トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート （１，７４ｇ＞から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色 の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．４４　 ｇ）。ｉｌ、ｐ、１５４゜実測値：Ｃ，５９，５１＋Ｈ，７，６２：Ｎ、３．８ ０；Ｃ１，９，４９％（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，６０，０７； Ｈ，７，６９：Ｎ、３．６９＋Ｃ１，９，３３％。
実施例５ ４−［２−（４−フェニルフェノキシ）エチルツー１−ペンチルピペリジン塩酸 塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリ ジン（２，０ｇ）、４−フェニルフェノール（０，１，７０ｇ）、トリフェニル ホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得 た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．４ｇ）。ｍ、ｐ、　 ２０５−２０６℃。
実測値：Ｃ，７３，７７；Ｈ，８，８８；Ｎ、３．６６；Ｃ１，９，１４％（Ｃ ２４Ｈ３３ＮＯ，ＨＣｌ）としてＩＣ，７４，２；Ｈ，８，８；Ｎ、３．６；Ｃ １，９゜４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチルクー１−ペンチル ピペリジン塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１− ペンチルピペリジン（１，０ｇ）、４−ベンジルオキシフェノール（１，００ｇ ）、トリフェニルホスフィン（１，３１ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレ ート（０，８７ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、 白色の固形物を得た。これを、１メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０． １　ｇ）。ｍ、ｐ、　１６８−１６９℃。
実測値：Ｃ，７０，４２；Ｈ，８，５９；Ｎ、３．５０；Ｃ１，８，２９％（Ｃ ２５Ｈ３５ＮＯ２，ＨＣｌ、０．５ＨｚＯ）とし−ｃ：Ｃ，７０，３１；Ｈ，８ ，７３；Ｎ。
３．２８；Ｃ１，８，２０％ 実施例７ ４−［２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）エチル］−１−ペンチルビベリジ ンニシュウ酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（２，２ｇ）、３−ジメチルアミノフェノキシル（１，５ｇ）、トリフェニル ホスフィン（２，８８ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，９４ｇ ）から表題化合物を調製した。生成物をンユウ酸で処理して、白色の固形物を得 た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．２　ｇ）。ｍ、ｐ、 １２８〜１３０℃。
実測値：Ｃ，５７，８２；Ｈ，７，６３；Ｎ、５．６２％ＣＣｚｏＨｓａＮｚ０ ．２（，２Ｈ！０４）とＬテ：Ｃ，５７，８３；Ｈ，７，６３；Ｎ、５゜６２％ 実施例８ ４−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジンシュ ウ酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピ ペリジン（１，５ｇ）、４−メトキシフェノール（０，９３ｇ）、トリフェニル ホスフィン（１゜９７ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，３１ｇ ）から表題化合物を調製した。生成物を７ユウ酸で処理して、白色の固形物を得 た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．５３　ｇ）。ｍ、ｐ 、１１９−１２１℃。
実測値：Ｃ，６３，５４；Ｈ，８，４７；Ｎ、３．６９％（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ２ ，Ｃ２Ｈ２０４）として：Ｃ，６３，７９；Ｈ，８，３５；Ｎ、３．５４％ 実施例９ ４−［２−（３，４−ジクロロフェノキン）エチル］−１−ペンチルピペリジン 塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピ ペリジン（２，０ｇ）、３，４−ジクロロフェノール（１，６３ｇ）、トリフェ ニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７ ６ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、メタノール／ 酢酸エチルから表題化合物を白色の柱状結晶として得た（１．０２　ｇ）。ｍ、 ｐ、　１７７−１７８℃。
実測値　Ｃ，５７，０５；Ｈ，７，４３；Ｎ、３．８５；Ｃ１，２７，９３％（ Ｃ＋ｇＨｚアＣ１□ＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，５６，７８；Ｈ，７，４１；Ｎ 、３．６８：Ｃ１，２７，９３％ 実施例１０ ４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（２，０ｇ）、４−シアノフェノール（１，１９ｇ）、トリフェニルホスフィ ン（２，６２ｇ）およびジェチノげゾジカルポキシレー）（１，７４ｇ）から表 題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、メタノール／酢酸エチルか ら表題化合物を白色の柱状結晶として得た（０．９５　ｇ）。ｔｐ、１７３−１ ７４℃。
実測値：Ｃ，６７，６９；Ｈ，８，８４：Ｎ、８．２８：Ｃ１，１０，８５％（ Ｃ＋＊ＨｕＮｚＯ，ＨＣｌ）トＬテ：　Ｃ，６７，７４：Ｈ，８，６８；　Ｎ、 ８．３１　；Ｃ１，１０，５２％ 実施例１１ ４−Ｃ２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（２，０ｇ）、４−クロロフェノール（１，３０ｇ）、トリフェニルホスフィ ン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）から表 題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。これ をメタノール／酢酸エチルから再結晶した（ＣＬ　７５　ｇ）。ｉｐ、１８５− １８６℃。
実測（ｉｌ：Ｃ，６２，１４；Ｈ，８，４８：Ｎ、４．４４：Ｃ１，２０，６３ ％（Ｃ＋５ＨｚｓＣＩＮＯ，ＨＣｌ）とＬＴ：　Ｃ，６２，４２；Ｈ，８，４４ ：Ｎ、４．０４；Ｃ１，２０，４７％ 実施例１２ ４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）エチル］−１− ペンチルピペリ実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペ ンチルピペリジン（２，０ｇ）、５．６，７．８−テトラヒドロ−２−ナフトー ル（１，４８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾ ジカルボキシレート（１，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成物をシュウ 酸で処理して、白色の固形物を得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．８１　ｇ）。ｔｐ、１４ ７℃。
実測値：Ｃ，６８，８８；Ｈ，９，０７：Ｎ、３．４０％（ＣｕＨｓｓＮＯ，Ｃ ２Ｈ２０４）としｒ：　ｃ、６８．７１　；Ｈ，８，８９：Ｎ、３．３４％ 実施例１３ ４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトキシ）エチル］−１− ペンチルピペリジンシュウ酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（２，０ｇ）、５．６．７．８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１，４８ｇ ）、トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレ ー）（１，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成物をシュウ酸で処理して、 白色の固形物を得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．４１　ｇ）。ｏ＋、ｐ、 １６２℃。
実測値：Ｃ，６８，０３；Ｈ，８，７３：Ｎ、３．４０％ＣＣｕＨｓｓＮＯ，Ｃ ｚＨｚＯ４，０，２５ＨｚＯ）として：Ｃ，６７，９７；Ｈ，ｓ、ｓ４；Ｎ、３ ．３０％ 実施例１４ ４−［２−（４〜ニトロ−３−トリフルオロメチルナフトキシ）エチル］−１− ペンチルピペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール（１，４４ｇ ）、トリフェニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレ ート（１，１９ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、 表題化合物を白色の固形物として得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再 結晶した（０．６１　ｇ）。
ｍ、ｐ、１３９−１４１℃。
実測値：Ｃ，５３，８０；Ｈ，６，５０；Ｎ、６．４５：Ｃ１，８，３０％（Ｃ １９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２０３．ＨＣｌ）として・Ｃ，５３，７１；Ｈ，６，６４＋Ｎ 、＋３．ｓ９；Ｃ１，８，３４％ 実施例１５ ４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチルコー１−ペンチルピペリジン塩酸 塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリ ジン（１，５ｇ）、３−フルオロフェノール（０，８４ｇ）、トリフェニルホス フィン（１゜９７ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，３１ｇ）か ら表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、表題化合物を白色の固 形物として得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．２１ｇ）。ｒａ、ｐ、　 １５７−１５９℃。
実測値　Ｃ１６５，２７；Ｈ，８，６７；Ｎ、４．６１；Ｃ１，１０，７５％（ ＣＩ８ＨＨＦＮｏ、ＨＣｌ）として：Ｃ，６５，５４；Ｈ，８，８６；Ｎ、４． ２５；Ｃ１，１０，７５％ 実施例１６ ４−Ｕ２〜（４−メチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５０ｇ）、ｐ−クレゾール（０，８１ｇ）、トリフェニルホスフィン（ １，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレーｈ（１，３１ｇ）から表題化 合物を調製した。
生成物を塩化水素で処理して、表題化合物を白色の固形物として得た。これを、 メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．０９　ｇ）。ｍ、ｐ、　１６４− １６６℃。
実測値：ｃ、７０．００：Ｈ，９，６９；Ｎ、４．１５；Ｃ１，１０，８２％（ ＣｕＨＨＮ○、ＨＣｌ）として：Ｃ，７０，０２＋Ｈ，９，９０；Ｎ、４．３０ ；Ｃ１，１０，８８％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５０ｇ）、４−ベンンルフェノール（１，３８ｇ）、トリフェニルホス フィン（１゜９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，３１ｇ）か ら表題化合物を調製した。生成物をシュウ酸で処理して、表題化合物を白色の固 形物として得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．３７７　ｇ）。ｍ、ｐ、 　１６６−１６８℃。
実測値：Ｃ，７０，８６；Ｈ，８，０２；Ｎ、３．０７％（Ｃ２ｓＨｓｓＮ○、 Ｃ２Ｈ２０４）として：Ｃ，７１，１８；Ｈ，８，１９；Ｎ、ａ、。
７％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５０ｇ）、３−クロロフェノール（０，６９ｇ）、トリフェニルホスフ ィン（１９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，３１ｇ）から表 題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、表題化合物を白色の固形物 として得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．３７　ｇ）。ｍ、ｐ、１ ５１−１５３℃。
実測値：Ｃ，６２，１３；Ｈ，８，３０；Ｎ、４．０５：Ｃ１−，１０，２０％ （ＣＩ８Ｈ２８ＣＩＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，６２，４２：Ｈ，８，４４；Ｎ 、４．０４；Ｃ１−，１０，２３％ ４−ベンジルピペリジン（３，０ｇ）、臭化ペンチル（２，８４ｇ）、炭酸カリ ウム（４，７２ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を４８時間加熱還流 した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクーゲルローア（ｋ ｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置中で蒸留して、油状物を得た（ｂ、ｐ、　１５０℃、Ｑ 、ｌｍｍＨｇとして）。これを塩化水素で処理して、メタノール／酢酸エチルか ら表題化合物を白色の固形物として得た（２．０６　ｇ）。ｍ、ｐ、　１８８− １９０℃。
実測値：Ｃ，７０，００：Ｈ，９，６９；Ｎ、４．１５；Ｃ１，１０，８２％（ Ｃ２ｓＨｓｓＮ○、ＨＣｌ）として　Ｃ，７０，０２；Ｈ，９，９０；Ｎ、４． ３０；Ｃ１，１０，８８％ 実施例２０ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−シンナミルピペリジンシ ュウ酸塩テトラヒドロフラン（５０ＩＩｌｌ）中における４−（２−ヒドロキシ エチル）−１−シンナミルピペリジン（２，９４ｇ）、４−フルオロフェノール （１，３１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３，１５ｇ）の溶液をジエチル アゾジカルボキシレート（２，０９ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で１８ 時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し 、メタノール／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）中に溶解し、シュウ酸（１，１モル当量）で処理した。沈殿物を濾過によ って集め、再結晶（メタノール／酢酸エチル）して、表題化合物（１，１０ｇ） を得た。ｍ、ｐ、ｉ’８０℃。
実測値：Ｃ，６７，１４；Ｈ，６，６０；Ｎ、３．５６％。
（ＣｚｚＨｚｓＦＮＯ，ＣｚＨ２０Ｊトシテ：　Ｃ，６７，１１；　Ｈ，６，５ ７；　Ｎ、３゜２６％ テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中における４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −シンナミルピペリジン（２，０２ｇ）、３．４−ジクロロフェノール（１，３ ４ｇ＞およびトリフェニルホスフィン（２，１６ｇ）の溶液をジエチルアゾジカ ルボキシレート（１゜４４ｇ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌 し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で抽出した。水性抽出物 を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた油層を硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、シュ ウ酸（１，１モル当量）で処理した。沈殿物を濾過によって集め、再結晶（メタ ノール／酢酸エチル）して、表題化合物を得た（０．３　ｇ）。ｍ、ｐ、　１７ ９−１８０℃。
実測値：Ｃ，６ｏ、ｏ７：Ｈ，５，６７；Ｎ、２．９２；Ｃ１，１４，７９％０ （ＣｚｚＨｚｓＣ１２ＮＯ，ＣｚＨｚＯ４）として：　Ｃ，６０，０１；Ｈ，５ ゜６７：Ｎ、２゜９２：Ｃ１，１４，７６％ 実施例２２ ４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−ペンチルピペリジン塩 酸塩実施例１と同様にして、１−ペンチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピ ペリジン（２，０ｇ）、４−フルオロフェノール（１，０５ｇ）、トリフェニル ホスフィン（２４６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，６３ｇ） から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た 。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．３２　ｇ）。ｍ、ｐ、 　１４８−１５０℃。
実測値：Ｃ，６５，９４；Ｈ，９，２９：Ｎ、４．１５；Ｃ１，１０，３２％（ Ｃ＋＊Ｈ３ｏＦＮ○、ＨＣｌ）として：Ｃ，６６，３６：Ｈ，９，０９；Ｎ、４ ．０７：Ｃ１，１０，３１％ 実施例２３ ４−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］−１−ペンチルピペリ ジン塩酸塩 実施例１と同様にして、１−ペンチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリ ジン（２，０ｇ）、４−ベンジルオキシフェノール（１，８８ｇ）、トリフェニ ルホスフィン（２，４６，ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，４ ８ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物 を得た。これを、アセトニトリルから再結晶した（１．４８　ｇ）。ｔｐ、１６ ３−１６４℃。
実測値：Ｃ，７２，４３；Ｈ，８，９１；Ｎ、３．３１：Ｃ１，８，０６％（Ｃ ｚｓＨｓ７ＮＯ□、ＨＣｌ）として：Ｃ，７２，２８；Ｈ，８，８６；Ｎ、３． ２４゜Ｃ１，８，２１％ 実施例１と同様にして、１−ペンチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１， １ｇ）、４−フルオロフェノール（０，６９ｇ）、トリフェニルホスフィン（１ ，６３ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，０８ｇ）から表題化合 物を調製した。
生成物をシュウ酸で処理して、白色の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸 エチルから再結晶した（０．２５　ｇ）。ｍ、ｐ、１１１−１１２℃。
実測値：Ｃ，６０，２５；Ｈ，７，５６；Ｎ、３．８８％（ＣｕＨｚｅＦＮｏ、 ＣｚＨｚＯ４，０，５Ｈ２０）（！：　しＴ：　Ｃ，６０，３：　Ｈ，７，７２ ；Ｎ、３．７０％ ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中における４−ヒドロキシ−１−ペンチルピ ペリジン（２，０ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム（０，０１２モル）で処理し、 次いで１時間撹拌し、その間、４−フルオロベンジルクロリド（１，４３ｍ１） を添加し、この混合物を３日間撹拌した。水（１００ｍｌ）およびジクロロメタ ン（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、メタノール ／ジクロロメタンで溶出した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、シュウ酸 （１，１モル当量）で処理した。沈殿物を濾過によって集め、再結晶（メタノー ル／酢酸エチル）して、表題化合物（０，２ｇ）を得た。口、ｐ、１２４−１２ ５℃。
実測値：Ｃ，６１，７１；Ｈ，７，６９；Ｎ、３．９４％。
（ＣｕＨｚｅＦＮｏ、ＣｚＨｔｏ４）として：Ｃ，６１，７７：Ｈ，７，６４： Ｎ、３゜７９％ 実施例２５に記載の手順で、臭化ベンジル（２，０ｇ）を４−フルオロベンジル クロリドで置き換え、メタノール／酢酸エチルからの再結晶によって表題化合物 を白色の固形物として得た。収量（０，２ｇ）、ｍ、ｐ、１１９−１２１℃。
実測値：Ｃ，６４，６３；Ｈ，８，１１：Ｎ、４．１４％。
（ＣｕＨｕＮＯ，Ｃ２Ｈ２０４）として：Ｃ，６４，９８＋Ｈ，８，３２＋Ｎ、 ３．９９％ 実施例２７ 実施例１と同様にして、４−ヒドロキシ−１−ペンチルピペリジン（２，０ｇ） 、４−フルオロフェノール（１，３１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３，１５ ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２，０９ｇ）から表題化合物を調 製した。生成物をシュウ酸で処理して、白色の固形物を得た。これを、メタノー ル／酢酸エチルから再結晶した（０．６５　ｇ）。ｍ、ｐ、１６４℃。
実測値：Ｃ，６０，９１；Ｈ，７，５６；Ｎ、４．０６％（ＣＩＪＨ２４ＦＮｏ 、ＣｚＨｚＯ＜）として：Ｃ，６０，８３：Ｈ，７，’３７　：Ｎ、３゜９４％ 実施例２８ ４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−１−ペンチルピペリジンシュウ 酸塩実施例１と同様にして、４−ヒドロキシ−１−ペンチルピペリジン（２，０ ｇ）、セサモール（１，６６ｇ）、トリフェニルホスフィン（３，１５ｇ）およ びジエチルアゾジカルボキシレート（２，０９ｇ）から表題化合物を調製した。
生成物をシュウ酸で処理して、白色の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸 エチルから再結晶した（０．６５　ｇ）。ｍ、ｐ、１６４℃０実測値：Ｃ，５９ ，７６；Ｈ，７，２２；Ｎ、３．７２％（ＣＩ？Ｈ２５ＮＯ３，Ｃ２Ｈ２０４） とＬテ：Ｃ，５９，８３；Ｈ，７，１４；Ｎ、３．６７％ 実施例２９ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピルピペリジンシュ ウ酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピ ペリジン（１，８５ｇ）、４−フルオロフェノール（１，１２ｇ）、トリフェニ ルホスフィン（２゜６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ ｇ）から表題化合物を調製した。生成物をシュウ酸で処理して、白色の固形物を 得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．３　ｇ）。ｍ、ｐ 、１０９−１１２℃。
実測値：Ｃ，５９，６６；Ｈ１７，４’６　；Ｎ、３．８０％（Ｃ＋ａＨ２４Ｆ Ｎｏ、Ｃ１ＨｚＯａ、０．５ＨｚＯ）として：Ｃ，５９，５０；Ｈ，７，４３； Ｎ、３．８６％ 実施例３０ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−フェニルプ ロピル）ピペリジン（２，４７ｇ）、４−フルオロフェノール（１，１２ｇ）、 トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート （１，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色 の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．６５　 ｇ）。ｍ、り、１１１−１１３℃。
実測値：（，６８，０４；Ｈ，７，７２；Ｎ、３．８３；Ｃ１，９，１１％（Ｃ ｚｚＨｚａＦＮＯ，ＨＣｌ、０．５ＨｚＯ）として：Ｃ，６８，２３；Ｈ，７， ７５；Ｎ、３．６０；Ｃ１，９，０４％ 実施例３１ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−ヘプチルピペリジン塩酸 塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−へブチルピペリ ジン（２，２７ｇ）、４−フルオロフェノール（１，１２ｇ）、トリフェニルホ スフィン（２゜６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ） から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た 。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．１　ｇ）。ｍ、Ｉ）、 １３９−１４１℃。
実測値：Ｃ，６６，７１：Ｈ，９，３２，Ｎ、４．０５；Ｃ１，１０，０８％（ ＣｚｏＨｓ２ＦＮＯ，）（Ｃ１）トＬテ：　Ｃ，６７，１０：　Ｈ，９，２９； 　Ｎ、３．９１；Ｃ１，９，９０％ 実施例３２ ４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］−１−ヘプチルピ ペリジン塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ヘプチ ルピペリジン（２，２７ｇ）、セサモール（１，３８ｇ）、トリフェニルホスフ ィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）から 表題化合物を調製した。
生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。これを、メタノール／酢酸 エチルから再結晶した（０．６５　ｇ’ｌ。ｍ、ｐ、　１２９−２３１℃。
実測値：Ｃ，６５，６１；Ｈ，８，８５：Ｎ、３．７１；Ｃ１，９，２６％（Ｃ ２□Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ、　ＨＣ１）として：Ｃ，６５，６９；Ｈ，８，９３； Ｎ、３．６５；ＣＬ、９．２３％ 実施例３３ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−（２−エチル）ブチルピ ペリジンシュウ酸塩 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル’Ｉ−１−（２−エチル） ブチルピペリジン（２，９７ｇ）、４−フルオロフェノール（１，０８ｇ＞、ト リフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（ １，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成物をシュウ酸で処理して、白色の 固形物を得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．６５　ｇ ）。■、ｐ、１３７−１３８℃。
実測値：Ｃ，６３，２４；Ｈ，８，２６：Ｎ、３．５８％（Ｃ＋ｓＨｓ。ＦＮｏ 、ＣｚＨｚＯ４）として：Ｃ，６３，４６；Ｈ，８，１１；Ｎ、３゜５２％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−エチル）ブ チルピペリジン（２，２５ｇ）、セサモール（１，３２ｇ）、トリフェニルホス フィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）か ら表題化合物を調製した。生成物をシュウ酸で処理して、白色の固形物を得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．２５　ｇ）。ｉｐ、１３ ３−１３４℃。
実測値ＩＣ，６２，０５；Ｈ，７，８’８；Ｎ、３．３９％（ＣｚｏＨｓ＋ＮＯ ｘ、ＣｚＨｚＯ４）トＬテ：　Ｃ，６２，３９；　Ｈ，７，８５：　Ｎ、３．３ １％ 実施例３５ １−シクロヘキシルメチル−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキン ）エチルコピベリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、１−シクロヘキシルメチル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン（２，２５ｇ）、セサモール（１，３８ｇ）、トリフェニルホス フィン（２゜６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）か ら表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（１．７２　ｇ）。ｍ、ｐ、　 １７７−１７８℃。
実測値：Ｃ，６６，０１；Ｈ，８，４４；Ｎ、３．８５　；Ｃ１，９，３９％（ Ｃ２１ＨおＮＯ，、ＨＣｌ）として：Ｃ，６６，０４：Ｈ，８，４４；Ｎ、３． ６７；Ｃ１，９，２８％ 実施例３６ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−シクロヘキシルメチルピ ペリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、１−シクロヘキシルメチル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン（２，２５ｇ）、４−フルオロフェノール（１，０８ｇ）、トリ フェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１ ，７４ｇ）から表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固 形物を得た。これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．９８　ｇ） 。ｍ、ｐ、　１７８−１８０℃。
（ＣｚｏＨ３ｏＦＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，６７，６８；Ｈ，８，７８；Ｎ、 ３．．９４；Ｃ１，９，９６％ ベリジン塩酸塩 実施例１と同様にして、１−（３−メチルブチル）−４−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペリジン（２，０ｇ）、セサモール（１，３８ｇ）、トリフェニルホスフ ィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，７４ｇ）から 表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。こ れを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（０．１７　ｇ）。ｉｐ、１６８ −１６９℃。
実測値：Ｃ，６３，９５；Ｈ，８，５０；Ｎ、４．０５；Ｃ１，１０，１７％（ Ｃ１９Ｈ２ＱＮＯ３，ＨＣＩ）として：Ｃ，６４，１２：Ｈ，８，５０；Ｎ、３ ．９４；Ｃ１，９，９６％ 実施例１と同様にして、１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジ ン（３，８３ｇ）、４−フルオロフェノール（１，９６ｇ）、トリフェニルホス フィン（４゜６１ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２，７８ｇ＞か ら表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。
これを、メタノール／酢酸エチルから再結晶した（２．４２　ｇ）。ｍ、ｐ、　 １７５−１７６℃。
実測値：Ｃ，６８，４８；Ｈ，７，２２，Ｎ、３．９２；Ｃ１，１０，０７％（ Ｃ２゜Ｈｚｓ　Ｆ　Ｎ　Ｏ，ＨＣ１）として：Ｃ，６８，６６；Ｈ，７，２０； Ｎ、４．００；Ｃ１，１０，１３％ ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における４−［２−（４−フルオロフェノ キシ）エチルコピベリジン塩酸塩（０，５７ｇ）および水酸化ナトリウム（油中 ８０％）（０，１４６ｇ）の混合物を窒素下で、泡立ちが収まるまで撹拌した。
２−フェニルエチルプロミド（０，３ｍ１）を添加し、この混合物を４８時撹拌 した。この混合物を水（５Ｑ＋＊ｌ）中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エー テル相を希塩酸で洗浄し、得られた沈殿物を濾過によって集めた。水から再結晶 して、表題化合物（０，２２８ｇ）を得た。ｉｐ、２１０−２１２℃。
実測値：Ｃ，６９，６１：Ｈ，７，４８；Ｎ、３．９６；Ｃ１，９，７７％（Ｃ ｚ＋ＨｕＦＮＯ，ＨＣｌ）トＬテ：　Ｃ，６９，１２：　Ｈ，７，７３：　Ｎ、 ３．８４：Ｃ１，９，７２％ 実施例４０ ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−（４−フェニルブチル） ピペリジン塩酸塩 実施例３９と同様にして、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中における４−［ ２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコピペリジン塩酸塩（１，０ｇ）、水酸 化ナトリウム（油中８０％Ｘ０．３　ｇ）および４−フェニルブチルクロリド（ ０，６４９ｇ）から出発し、生成物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、 表題化合物を調製した。収量（０，３９ｇ）、ｍ、ｐ、　１６６−１６８℃。
実測値：Ｃ，７０，２０，Ｈ，８，００；Ｎ、３．８７：Ｃ１，８，９１％（Ｃ ２３Ｈ３゜ＦＮＯ，ＨＣｌ）として：Ｃ，７０，４８；Ｈ，７，９７；Ｎ、３． ５７；Ｃ１，９，０５％ 実施例４１ １−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ） エチルコピベリジンシュウ酸塩 ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中における４−［２−（４−フルオロフェノ キシ）エチルコピペリジン塩酸塩（２，０ｇ）、３．３−ジフェニルプロパン− １−イルメタンスルホネート（２，２３ｇ）および水酸化ナトリウム（油中８０ ％Ｘ０．５８ｇ）の混合物を窒素下、６０℃で４８時間撹拌した。この混合物を 水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル層を希塩酸で処 理すると、油状物が沈殿した。
この油状物を分離し、ジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を薄い水 酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残 渣を酢酸エチルに溶解し、シュウ酸で処理すると、表題化合物が結晶化した。収 量（０，９６３ｇ）、ｍ、ｐ、　１６０−１６　ｉ℃。
実測値：Ｃ，７０，９６；Ｈ，６，７５；Ｎ、２．８３％（ＣＨＨ３□ＦＮｏ、 ＣｚＨｚＯ４）として＋（、７０，９８；Ｈ，６，９０：Ｎ、２゜６６％ 実施例４２ ４−［２−（４−フルオロチオフェノキシ）エチル］−１−フェニルピペリジン 塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピ ペリジン（２，ＯＯｇ）、４−フルオロチオフェノール（１，２８ｇ）、チオフ ェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１， ７４ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固 形物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を白色の板状結晶（ ０，３３ｇ）として得た。
＋ｃｐ、１６４−１６５℃。
実測値：Ｃ，６２，４１：Ｈ，８，４７；Ｎ、４．０９；Ｃ１，１０，１７％（ Ｃ＋ａＨｚｓＦＮＳ、ＨＣｌ）として：Ｃ，６２，４９；Ｈ，８，４５；Ｎ、４ ．０５；Ｃ１，１０，２５％ 実施例４３ ４−［２−（３，４−ジクロロチオフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリ ジン塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチ ルピペリジン（２，ＯＯｇ）、３．４−ジクロロチオフェノール（１，７９ｇ） 、チオフェニルホスフィン（２，６２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレー ト（１，７４ｇ）から、表題化合物をＮ製した。生成物を塩化水素で処理して、 白色の固形物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を白色の結 晶性固体（０，７７ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　１５８−１５９℃。
実測値：Ｃ，５４，４１；Ｈ，７，１１；Ｎ、３．４８　；Ｃ１−、８，８９％ −・（Ｃ＋ｇＨｚｔＣ１□ＮＳ、ＨＣｌ）として：Ｃ，５４，４８；Ｈ，７，１ １：Ｎ、３．５３：Ｃ１−，８，９３％ １−ペンチル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン塩酸塩４−（３−フェ ニルプロピル）ピペリジン（５ｇ）、１−ブロモペンタン（７，４２ｇ）、炭酸 カリウム（１０ｇ）およびエタノール（１２５ｍｌ）の混合物を１８時間加熱還 流した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに 溶解し、このジクロロメタン溶液を水酸化ナトリウムの薄い溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をエーテル中の塩化水素で処理し て、固形物を得た。酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（４，１９ｇ）を得 た。ｉ、ｐ１８８−１８９℃。
実測値：Ｃ，７２，５６：Ｈ，１０，２９；Ｎ、４．５８；Ｃ１，１１，４４％ （Ｃ＋ｅＨｓ＋Ｎ、ＨＣｌ、０．２５Ｈ２０）として、Ｃ１７２，５６；Ｈ，１ ０，３６；Ｎ、４．４５；Ｃ１，１１，２７％ 実施例４５ ４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルピペリジン臭化水 素酸塩４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルピリジニウ ムプロミド（３，０ｇ）、酸化白金（０，６ｇ）およびエタノール（１０Ｑｍｌ ）の混合物を水素雰囲気下で１５分間震盪した。この混合物を濾過し、濾液を蒸 発乾固した。残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を得た 。ｍ、ｐ、　１７３−１７４℃。
実施例４６ ４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン塩酸塩 ４−（２−とドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジン（２，５ｇ）、水酸化 ナトリウム（油中６０％）（０，４２ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍ ｌ）の混合物を５０℃で１．５時間加熱した。１−フルオロ−４−二トロベンゼ ン（２，４１ｍ１）を添加し、この混合物を５０℃で５時間撹拌した。この混合 物を冷却し、水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン 抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、メタノール／ ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、生 成物を塩化水素で処理して、黄色の固形物を得た。これを、酢酸エチルから再結 晶して、表題化合物を黄色の結晶性固体（０，９３７ｇ）として得た。ｍ、ｐ、 　１７４−１７６℃。
実測値：Ｃ，６０，３５；Ｈ，８，１５；Ｎ、７．８５　；Ｃ１−、９，７０％ （ＣＩＪＨ２ｇＮ○３．ＨＣｌ）として：Ｃ，６０，５８；Ｈ，８，１９；Ｎ、 ７．８５；Ｃ１，９，９３％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、２−フルオロフェノール（０，８４，ｇ）、トリフェニルホス フィン（１゜９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレーｈ（１，１９ｎ＋１ ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を 得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の結晶 性固体（０，８７ｇ）として得た。ｍ、ｐ、１５０４５２℃。
実測ｔｉｌｌ：Ｃ，６５，１４；Ｈ，８，８７；Ｎ、４．３０；Ｃ１−，１０， ８２％（（、＋ａＨｚｓＦＮｏ、ＨＣＩ）として・Ｃ，６５，５４；Ｈ，８，８ ６；Ｎ、４．２５；Ｃ１，１０，７５％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、４＝ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１，１２７ｇ）、トリフェ ニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，１ ９ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形 物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の 結晶性固体（１，２３ｇ）として得た。ｍ、ｐ、１８９−１９１℃。
実測値：Ｃ，７１，６７；Ｈ，１０，５０；Ｎ、３．８８　；Ｃ１−、９，６８ ％（ＣｚｚＨ３ｖＮＯ，ＨＣｌ）トＬテ：　Ｃ，７１，８；Ｈ，１０，４１：Ｎ 、３．８１　；Ｃ１，９，６３％ 実施例４９ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェノール（１，３３５ｇ）、トリ フェニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１ ，１９ｍ１）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色 の固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を 白色の結晶性固体（０゜９５ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　１５４−１５６℃。
実測値：Ｃ，５７，２９；Ｈ，７，３１；Ｎ、３．５２；Ｃ１−，８，５９％（ Ｃ＋ｅＨｚｇＦｓＮＯ□、ＨＣｌ）として　Ｃ，５７，６４；Ｈ，７，３８；Ｎ 、３．５４；Ｃ１，８，９６％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、４−イソプロピルフェノール（１，０２ｇ）、トリフェニルホ スフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，１９ｍ１ ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を 得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の結晶 性固体（１，２１ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　１８５−１８７℃。
実測値：Ｃ，７１，３５；Ｈ，１０，２３；Ｎ、４．０５；Ｃ１−，１０，０８ ％（Ｃｚ＋ＨｓｓＮＯ，ＨＣＩ）として：（：、７１．２６；Ｈ，１０，２５； Ｎ、３．９６；Ｃ１，１０，０２％ 実施例５１ ４−［２−（３−イソ−プロピルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジ ン塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチル ピペリジン（１，５ｇ）、３−イソプロピルフェノール（１，０２ｇ）、トリフ ェニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１， １９ｍ１）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の 固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白 色の結晶性固体（０，５ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　１６６−１６８℃。
実測値：Ｃ，７１，４０；Ｈ，１０，３０；Ｎ、３．９７；Ｃド、１０．００％ （Ｃ−ｚ＋Ｈ３ｓＮ○、ＨＣｌ）として：Ｃ，７１，２６；Ｈ，１０，２５；Ｎ 、３．９６；Ｃ１，１０，０２％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１，１２７ｇ）、トリフェ ニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，１ ９ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形 物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の 結晶性固体（０，８０ｇ）として得た。ｍ、ｌ）、１７１−１７３℃。
実測値：Ｃ，７１，８０；Ｈ，１０，５７；Ｎ、３．８８：Ｃド、９．６７％（ ＣｚｚＨｓｙＮＯ，ＨＣＩ）として：Ｃ，７１，８；Ｈ，１０，４１；Ｎ、３． ８Ｉ；Ｃ１，９，６３％ 実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジ ン（１，５ｇ）、２−フェニルフェノール（１，２８ｇ）、トリフェニルホスフ ィン（１゜９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，１９ｇ）から 、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。
これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の結晶性固体 （１，０５ｇ）として得た。ｍ、ｐ、　１７５−１７７℃。
１−ペンチル−４−Ｃ２−＜４＊リフルオロメチルフェノキシヱ醒膿 ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジン（２．　０　ｇ）、水 酸化ナトリウム（油中６０％Ｘ０．４ｇ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍ ｌ）の混合物を１。
５時間還流した。４−フルオロトリフルオロメチルベンゼン（１．６４ｍｌ）を 添加し、この混合物を１８時間還流した。この混合物を冷却し、水中に注ぎ込み 、エーテルで抽出した。このエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶 媒を除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル 上でのクロマトグラフィーに付し、生成物をシュウ酸で処理して、固形物を得た 。これを、酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物（０．　５　ｇ ）を得た。ｍ．ｐ．１０１−１０３℃。
実測値：Ｃ．５７．７６；Ｈ．７．００：Ｎ，３．２７％ＣＣ＋ｅＨ２ａＦ３Ｎ Ｏ．Ｃ２Ｈ２０４、０．ＩＨ２０）として：Ｃ，５７．９；Ｈ，６．９；４−［ ２−（３．　５　ジクロロフェノキシ）エチル］ー１ーペンチルピペリジン塩酸 塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリ ジン（２．　０　ｇ’ｌ、３，５−ジクロロフェノール（１．　６　３　ｇ）、 トリフェニルホスフィン（２．　６　２　ｇ）およびジエチルアゾンカルボキシ レート（１．　７　４　ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で 処理して、白色の固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して 、表題化合物を白色の結晶性固体（１．　１　ｇ）として得た。ｍ．ｐ．　１　 ６　８−１７　０℃。
実測値：　Ｃ．　５６．８０　；Ｈ．　７．４０　：Ｎ．　３．６４　；　Ｃｌ −、　９．３３　；Ｃｌ。
２７　９２％ （　Ｃ　＋　ｓ　Ｈ　２　７　Ｃ　１２　Ｎ　Ｏ　、　Ｈ　Ｃ　１　）として　 Ｃ．５６．７８；Ｈ．７．４１：Ｎ．３．６８：Ｃド．９．３０；Ｃ１．２７． ９３％４−［２−（３．４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−へブチルピペ リジン塩酸塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−へブ チルピペリジン（２．　２　７　ｇ）、３，４　ジクロロフェノール（１．　６ 　３　ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．　６　２　ｇ）＄よびジエチルアゾ ジカルボキシレート（１．　７　４　ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物 を塩化水素で処理して、白色の固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールか ら再結晶して、表題化合物を白色の結晶性固体（０．７ｇ）として得た。ｍ．ｐ ．　１３　８−１３　９℃。
実測値：Ｃ、５８．８７；Ｈ．７．８８：Ｎ，３．５０；Ｃｌ−、８．６８；Ｃ ｌ。
２６、００％ （Ｃ．。Ｈ３，Ｃｌ□ＮＯ．ＨＣｌ）として：Ｃ，　５８．７６；Ｈ，　７．８ ９；Ｎ．　３．４３；ＣＬ−、８．６８：Ｃｌ，２６．０１％実施例１と同様に して、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジ ン（２．　４　７　ｇ）、３．４−ジクロロフェノール（１．　６　３　ｇ）、 トリフェニルホスフィン（２．　６　２　ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシ レート（１．７４ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理し て、白色の固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題 化合物を白色の結晶性固体（０７５ｇ）として得た。ｍ．Ｉ）、　１３　７−１ ３　８℃。
実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．４５；Ｎ．３．３６；Ｃｌ−、８．７％（Ｃ ２□Ｈ２７Ｃ１□ＮＯ，ＨＣｌ．０．ＩＨ２０）として：Ｃ．６１．５６；Ｈ． ６．３４：Ｎ．３．２７；Ｃ１．８．３０％ 実施例４１と同様にして、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中における４−Ｃ ２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコピベリジン塩酸塩（２，０ｇ）、ブロ モメチルシクロプロパン（２，０ｍ１）および水酸化ナトリウム（油中８０％） から、表題化合物を調製した。生成物を酢酸エチル中のシュウ酸で処理して、固 形物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を得た。収量（０， ９６３ｇ）、ｍ、ｐ、１２９−１３２℃。
実測値：Ｃ，６１，９５；Ｈ，７，０５；Ｎ、３．９１％（Ｃ１ｙＨｘＪＮＯ， Ｃ２Ｈ２０４）として：Ｃ，６２，１１＋Ｈ，７，１３；Ｎ、３゜８１％ 実施例５９ １−　（３，３−ジフェニルプロパー２−エニル）−４−［２−（４−フルオロ フェノキシ）エチルコピベリジン１−（３，３−ジフェニルプロパー２−エニル ）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルコピベリジンシュウ酸塩メタ ンスルホニルクロリド（（０，４６ｍ１）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ） 中における１、１−ジフェニル−２−ヒドロキシメチルエチレン（１，１４ｇ） の溶液に添加した。この混合物を１時間撹拌し、その間に、４−Ｃ２−Ｃ４−フ ルオロフェノキシ）エチルコピベリジン（１，４２ｇ）およびトリエチルアミン （０，８ｍ１）を添加した。
この混合物を窒素下で４８時間撹拌し、次いで８時間加熱還流した。この混合物 を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル層を硫酸マグ ネシウムに乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメ タンを溶離剤とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、生成物をシュ ウ酸で処理して、固形物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して 、表題化合物を得た。（０，６８７ｇ）、ｍ、ｐ、　１７４−１７６℃。
実測値：Ｃ，７０，８４；Ｈ，６，３４：Ｎ、２．９３％（Ｃ２ａ　Ｈｓ　ａ　 Ｆ　Ｎ　Ｏ、Ｃ２Ｈ２０４）として：Ｃ，７１，２７；Ｈ，６，３８；Ｎ、２゜ ７７％ 実施例６０ ４−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−１−ペンチルピペリジン塩酸 塩実施例１と同様にして、４−（２−ヒドロキシメチル）−１−ペンチルピペリ ジン（１，５ｇ）、２−ヒドロキシジフェニルメタン（１，３８ｇ）、トリフェ ニルホスフィン（１，９６ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１，１ ９ｇ）から、表題化合物を調製した。生成物を塩化水素で処理して、白色の固形 物を得た。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を白色の 結晶性固体（１，６５ｇ）として得た。ｍ、ｐ、１１９−１２０℃。
実測値：Ｃ，７３，３２：Ｈ，８，９４；Ｎ、　３．６１　；Ｃ１，８，７０％ （ＣｚｓＨｓｓＮ○、ＨＣｌ、０．３Ｈ２０）として：Ｃ，７３，５９：Ｈ，８ ，８９；Ｎ。
３．４３；Ｃ１，８，６９％ 国際調査報告 Ｉａ＋＃ｍｗｍＡｍｌｈ　ａＮ＠　ｏｒ丁／Ｑロ　。＋ｌｒｎｔａｎｐａｒｍＰ ＣＴＩＩＳＡ／２１０１１１１１ＸＩＩ＠ｆｌｌ＃ｌ１ｍ＋ｈｍ１２１卜ＰＭ１ ２８０５１１１１ＩＩＩ帽…−−＾−，ｕ、Ｎ、　ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０１３ ４０フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５ 　ＡＢＳ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　２１１／２２　９１６５−４Ｃ２１１／２ ６　９１６５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎ。
、ＰＬ、Ｒ○、　ＳＤ、　ＳＵ、　ＵＳＩ （７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・レー ン　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカ ルズ内

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．構造式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＲはＣ１−８アルキル（フェニル）ｐ、Ｃ２−８アルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ ２−８アルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−８アル キルＣ３−８シクロアルキル； ｐは０〜２； ｎは０〜６； Ａは結合、酸素、硫黄またはＮＲ１； Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキル；ｍは０〜３； および Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により置換されて いてもよい］の化合物またはその塩。
  2. ２．ＲがＣ１−８アルキル、フェニル（Ｃ１−８）アルキルまたはフェニル（Ｃ ２−８）アルケニルである請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ａが酸素である請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ４．ｎが０〜３である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. ５．ｍが０〜３である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. ６．Ａｒが所望により置換されているフェニルである請求項１〜５のいずれかに 記載の化合物。
  7. ７．４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチル ピペリジン、 ４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペ リジン、４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリ ジン、４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］−１−ペン チルピペリジン、４−［２−フェノキシエチル）−１−ペンチルピペリジン、４ −［２−（４−フェニルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン、４− ［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン、 ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−シンナミルピペリジン、 ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−ペンチルピペリジン、４［２−（３ ，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン、４［２−（４ −ベンジルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン、４−［２−（３， ４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−シンナミルピペリジン、４−［２−（ ４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−（３−フェニルプロピルピペリジン、 ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−ヘプチルピペリジン、１ −（３，３−ジフェニルプロピル）−４［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ ル］ピペリジン、 ４−〔２−（３，４−ジクロロチオフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリ ジン、４［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピ ペリジン、４−［２−（４−イソ−プロピルフェノキシ）エチル］−１−ペンチ ルピペリジン、４［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−（３− フェニルプロピル）ピペリジン、または １−シクロプロピルメチル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピ ペリジンである請求項１記載の化合物； あるいはその薬学的に許容される塩。
  8. ８．（ａ）構造式（Ｉ）［式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ１である］の化合物の場 合には、構造式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒおよびｎは構造式（Ｉ） と同意義であり、Ａ１はＯ、ＳまたはＮＲ１である］の化合物と、構造式Ｌ（Ｃ Ｈ２）ｍＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造式（Ｉ）と同意義であり、Ｌは脱離基 である］との反応；（ｂ）構造式（Ｉ）［式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲ１である ］の化合物の場合には、構造式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ｎおよびＲは構造式（Ｉ ）と同意義であり、Ｌ１は求核試薬で置き換え可能な基である］の化合物と、構 造式ＨＡ１（ＣＨ２）ｍＡｒ［式中、ｍおよびＡｒは構造式（Ｉ）と同意義であ り、Ａ１は構造式（ＩＩ）と同意義である］との反応；または（ｃ）構造式（Ｉ ）［式中、ＡはＮＲ１である］の化合物の場合には、構造式（ＩＶ）：▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ４は基▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ＣＨ２）ｍＡｒを表し、ｎ 、ｍ、ＲおよびＡｒは構造式（Ｉ）と同意義である］の化合物の還元； （ｄ）構造式（Ｉ）［式中、Ａは結合である］の化合物の場合には、構造式（Ｖ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ、Ｌ１、ｎおよびｍは 上記と同意義である］の化合物と、構造式Ｘ１Ａｒ［式中、Ａｒは構造式（Ｉ） と同意義であり、Ｘ１はアルカリ金属である］の化合物との反応： （ｅ）化合物ＲＬ２［式中、Ｌ２は脱離基である］との反応によって、式（ＶＩ ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物への基Ｒの導入； （ｆ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ５はＣ１−７アルキル （フェニル）ｐ、Ｃ２−７アルケニル（フェニル）ｐＣ２−７アルキニル（フェ ニル）ｐまたはＣ１−７アルキルＣ３−８シクロアルキルである］の化合物の還 元； （ｇ）構造式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ、Ａ、Ａｒｍおよび ｎは上記と同意義であり、Ｘ−は対イオンである］の化合物の還元； およびその後、所望により塩を形成することからなる構造式（Ｉ）の化合物を調 製する方法。
  9. ９．薬学的に許容される担体と組合せた請求項１〜７のいずれかに記載の構造式 （Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる薬剤組成物。
  10. １０．治療に使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の構造式（Ｉ）の化 合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. １１．請求項１〜７のいずれかに記載の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的 に許容される塩の、哺乳類の脳細胞におけるカルシウム蓄積によって引き起こさ れるか、あるいは悪化する症状を治療するための医薬品の製造への使用。
  12. １２．請求項１〜７のいずれかに記載の構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的 に許容される塩の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することからなる哺 乳類の脳細胞におけるカルシウム蓄積によって引き起こされるか、あるいは悪化 する症状を治療する方法。
  13. １３．症状が卒中である請求項１２記載の方法。
  14. １４．哺乳類がヒトである請求項１２または請求項１３記載の方法。
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