JP2001199959A - ４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、低
級アルキル基等を示し、Ｒ³は水素原子又は基-(CR⁴R⁵)_n
-Y（ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子又は低級アルキル基
を示し、Ｙは基-COOR⁶、-CONR⁷R⁸、-OR⁹又は-OCOR¹⁰を
示し（ここでＲ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は水素原子、低級アルキ
ル基等を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は異なって、水素
原子、低級アルキル基等を示す）、ｎは１〜６の数を示
す）を示す。〕で表わされる４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン誘導体又はその塩。 【効果】 末梢での鎮痛作用に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、末梢での鎮痛作用
に優れる４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導
体又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】鎮痛薬としては、モルヒネに代表される
中枢性オピオイド系鎮痛薬、インドメタシンに代表され
る非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、リドカイ
ンに代表される局所麻酔薬などが知られている〔ザ ジ
ャーナル オブ メディシナルケミストリー ４２巻
第９号 １４８１ページ １９９９年及びその引用文
献〕。

【０００３】しかしながら、モルヒネには、中枢性の忌
むべき副作用があり、その使用には限界がある。また、
非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬では十分な鎮痛効
果が得られない疼痛も存在し、これらに代わるより安全
で鎮痛効果の高い薬剤が望まれている。

【０００４】近年、末梢におけるμ−受容体の存在が明
らかとなりこれを介した鎮痛作用が解明されつつある
〔ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド
エクスペリメンタル セラペウティクス ２４８巻 第
３号 １２６９ページ １９８９年；ザ ジャーナル
オブ インベスチゲーティブ デルマトロジー１１１巻
２９７ページ １９８８年；ドラッグ セラピー ３２
３巻１６８５ページ１９９５年〕。

【０００５】また、特開昭４７−１７３号には、ジアリ
ールピペリジノブチルアミド化合物が記載され、当該化
合物のうち止瀉薬として開発されたロペラミドが末梢性
鎮痛薬として開発中である〔アネステジオロジー ９０
巻 ２２５ページ １９９９年；ザ ジャーナル オブ
ファーマコロジー アンド エクスペリメンタルセラ
ペウティクス ２８９巻 ４９４ページ １９９９
年〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ロペラ
ミドの末梢性鎮痛作用は、必ずしも満足の行くものでは
なかった。従って、本発明の目的は、末梢での鎮痛作用
に優れる化合物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者は末梢鎮痛作用に優れた化合物を得るべく鋭意研究
を行った結果、下記一般式（１）で表わされる４−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体が、前記ロペラ
ミドに比べて顕著に優れた末梢鎮痛作用を有し、医薬と
して有用であることを見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、
水素原子、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基を
示すか、又はＲ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一緒にな
って複素環を形成してもよい。Ｒ³は水素原子又は基-(C
R⁴R⁵)_n-Y（ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは基-COOR⁶、-CONR⁷R⁸、-OR⁹又は-OCO
R¹⁰を示し（ここでＲ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は水素原子、低級
アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ⁷及びＲ
⁸は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基も
しくはシクロアルキル基を示すか、又はＲ⁷及びＲ⁸が隣
接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよ
い）、ｎは１〜６の数を示す）を示す。〕で表わされる
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体又はそ
の塩、及びこれを有効成分とする医薬を提供するもので
ある。

【００１１】また、本発明は、上記の４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン誘導体又はその塩、及び薬学的
に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するもの
である。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）の一般式
（１）中のＲ¹及びＲ²の低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、
炭素数３〜８のものが好ましく、具体的には、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙
げられる。これらのうちＲ ¹及びＲ²としては、それぞれ
水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基が特に好ましい。

【００１３】また、Ｒ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一
緒になって、形成する複素環の員数は５〜８が好まし
い。このような環としては、ピロリジン環、ピペリジン
環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられ、ピロリ
ジン環が特に好ましい。

【００１４】Ｒ⁴及びＲ⁵の低級アルキル基としては、炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ⁴及びＲ⁵としては水素原
子が好ましい。

【００１５】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の低級アルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、シ
クロアルキル基としては、炭素数３〜８のものが好まし
く、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、シクロオクチル基が挙げられる。

【００１６】また、Ｒ⁷及びＲ⁸が隣接する窒素原子と一
緒になって、形成する複素環の員数は３〜８、特に５〜
８が好ましい。このような環としては、ピロリジン環、
ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げら
れる。ここで、Ｒ⁶としては水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アル
キル基（特にエチル基）が好ましく、Ｒ⁹としては水素
原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基（特にメチル基）が好まし
く、Ｒ¹⁰としては、Ｃ ₁−Ｃ₆アルキル基、特に、メチル
基が好ましい。ｎは１〜６の数であるが、１〜３が好ま
しい。

【００１７】本発明化合物（１）の塩としては薬学的に
許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩
酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸の付加塩、ぎ
酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸の
付加塩が挙げられる。また、本発明化合物には、水和物
等の溶媒和物も含まれる。

【００１８】本発明の４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジン誘導体及びその塩は例えば次の（Ａ法）〜（Ｃ
法）に従って製造することができる。

【００１９】

【化３】

【００２０】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹及
びＲ²は前記と同じものを示す〕

【００２１】すなわち、化合物（１）と化合物（２）と
を反応させて本発明化合物（１ａ）を得る。本反応は通
常２〜５当量、好ましくは３当量の塩基の存在下、４０
〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃にて１〜３時間行
なわれる。本反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中で行う
ことができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩
基が挙げられる。

【００２２】ここで、化合物（１）及び化合物（２）
は、公知の方法により合成できる。

【００２３】

【化４】

【００２４】〔式中、ｎは１〜６の数を示し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びＹは前記と同じものを示す〕

【００２５】すなわち、化合物（１ａ）と化合物（３）
とを反応させて本発明化合物（１ｂ）を得る。本反応は
通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存
在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃にて２
〜３６時間行われる。本反応は、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の無水溶媒中で行うことができる。塩基としては、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム
等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げら
れる。また、塩基と共にヨウ化カリウムを加えてもよ
い。

【００２６】ここで、化合物（３）は、市販試薬として
容易に入手可能か公知の方法により合成できる。

【００２７】

【化５】

【００２８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは前記と同じもの
を示す〕

【００２９】すなわち、Ｂ法にて合成した化合物（１
ｃ）（１ｂでＲ⁴、Ｒ⁵＝Ｈ、Ｙ＝ＯＡｃである化合物）
を加水分解し、本発明化合物（１ｄ）を得る。本反応は
通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存
在下、２０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃にて１〜
５時間行われる。本反応はメタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の水と混和する溶媒中
で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙
げられる。

【００３０】本発明化合物（1)の塩は、例えば化合物
（１）を無水溶媒中、０〜３０℃にて１〜２当量、好ま
しくは１〜１．２当量の酸と０．１〜０．５時間反応さ
せることにより得られる。好ましい溶媒としては、無水
エーテル、無水テトラヒドロフラン、無水クロロホル
ム、無水ジオキサン、無水アセトン等が挙げられる。ま
た、酸としては、前記のものが挙げられる。

【００３１】こうして得られた本発明化合物（１）又は
その塩は、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常
の方法を組み合わせて精製することができる。

【００３２】本発明化合物（１）又はその塩は、後記試
験例に示すように、優れたμ−オピオイドアゴニスト作
用を示し、ヒトを含む動物における末梢性鎮痛薬として
有用である。本発明の末梢性鎮痛薬は、各種疾患（例え
ば関節炎を含む各種炎症性疾患、癌など）、手術後、外
傷、骨折、火傷等における痛みの抑制又は予防に用いる
ことができる。

【００３３】本発明化合物（１）又はその塩は常法に従
って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の医薬
組成物とすることができる。また、投与形態も特に限定
されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口
剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良
く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤
方法により製造できる。

【００３４】経口用固形製剤を調製する場合は、本発明
化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法に
より錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製
造することができる。経口用液体製剤を調製する場合
は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、
矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等を製造することができる。

【００３５】注射剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所
麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内
用注射剤を製造することができる。

【００３６】坐剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸ト
リグリセライド等を、更に必要に応じて界面活性剤等を
加えた後、常法により製造することができる。

【００３７】軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物
（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤
等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化さ
れる。

【００３８】貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に
前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗
布すれば良い。

【００３９】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
本発明化合物（１）の量は、これを適用すべき患者の症
状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一
般に投与単位形態あたり経口剤では約０．２５〜１００
mg、注射剤では約０．０５〜２０mg、坐剤では約０．１
〜５０mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有
する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、
年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、
通常成人１日あたり約０．００５〜２mg／kg、好ましく
は約０．０１〜０．１mg／kgとすれば良く、これを１日
１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。

【００４０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。

【００４１】参考例１ ４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸２３ｇ（７２mmo
l）をクロロホルム１５０mLに懸濁し、室温にて塩化チ
オニル２０mL（２７０mmol）を滴下した。更にジメチル
ホルムアミド０．２mLを加え、４時間加熱還流した。反
応後、溶媒を減圧濃縮し４−ブロモ−２，２−ジフェニ
ル酪酸クロリド２３ｇ（収率９４．７％）を得た。５０
％ジメチルアミン水溶液８ｇ（９０mmol）、炭酸ナトリ
ウム１８ｇ（１７０mmol）を水１００mLに懸濁し、０〜
５℃に冷却した。ここへ、上記４−ブロモ−２，２−ジ
フェニル酪酸クロリド２３ｇ（６８mmol）をトルエン１
００mLに溶かし滴下した。更に２時間攪拌した後、水層
をとりトルエンにて洗浄した。次いで、水層をクロロホ
ルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して
得た残渣をメチルイソブチルケトンより結晶化して、ジ
メチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリ
リデン）アンモニウムブロミド１１ｇ（収率４６．８
％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):7.40-7.60(10H,m), 4.85(2H,
t), 3.83(3H,s),3.47(2H,t), 2.96(3H,s)

【００４２】参考例２ 無水テトラヒドロフラン３０mLにマグネシウム末９４０
mg（３９mmol）を加え、次いで２−ベンジルオキシブロ
モベンゼン１０ｇ（３８mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン３０mLに溶かし、このうちの５分の１量を加えた。更
に、１，２−ジブロモエタン０．１mL、ヨウ素少量を加
え、６０〜７０℃に加熱した。反応が開始したら、残り
の２−ベンジルオキシブロモベンゼンの無水テトラヒド
ロフラン溶液を滴下し更に３０分間加熱還流した。得ら
れたグリニャール試薬の無水テトラヒドロフラン溶液
に、室温にて１−ベンジル−４−ピペリドン７ｇ（３７
mmol）を無水テトラヒドロフラン３０mLに溶かして滴下
した。次いで３０分間加熱還流した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１０mLを滴下し、溶媒を減圧濃縮した。得
られた残渣に、水を加えエーテルにて抽出し、水洗、乾
燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製し、１−ベンジル−４−（２−
ベンジルオキシフェニル）−４−ピペリジノール１２ｇ
（収率８７．０％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):7.20-7.50(12H,m), 6.95-7.00
(2H,m), 5.15(2H,s),4.01(1H,s), 3.55(2H,s), 2.70-2.
80(2H,m), 2.45-2.60(2H,m),2.10-2.20(2H,m), 2.00-2.
10(2H,m)

【００４３】参考例３ １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）−
４−ピペジリノール１２ｇ（３２mmol）をメタノール１
００mLに溶かし、２０％水酸化パラジウム炭素３ｇを加
え、室温下４気圧にて６時間接触還元した。反応後、触
媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−４−ピペリジノール６．７ｇ（収率１００
％）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):7.22(1H,dd), 7.05(1H,ddd),
6.70-6.80(2H,m),4.8(br.), 2.95(2H,ddd), 2.70-2.80
(2H,m), 2.03(2H,ddd),1.60-1.70(2H,m)

【００４４】参考例４ 参考例１において、50%ジメチルアミン水溶液の代わり
にジエチルアミンを用い、ジエチル（テトラヒドロ−
３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブ
ロミドを得た。（収率 51.0%）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm： 7.20-7.60(10H,m), 4.97(2H,
t), 4.07(2H,q)3.52(2H,t), 3.42(2H,q), 1.50(3H,t),
0.60(3H,t)

【００４５】参考例５ 参考例１において、50%ジメチルアミン水溶液の代わり
にピロリジンを用い、（テトラヒドロ−３、３−ジフェ
ニル−２−フリリデン）ピロリジニウムブロミドを得
た。（収率 53.6%）¹ H-NMR(CDCl₃) δppm： 7.25-7.70(10H,m), 4.88(2H,
t), 4.37(2H,t)3.50(2H,t), 2.88(2H,t), 1.80-2.30(4
H,m)

【００４６】参考例６ 4-ブロモ-2,2-ジフェニルブチロニトリル3.16g（10mmo
l）及び4−（2−ヒドロキシフェニル）−4−ピペリジノ
ール1.93g（10mmol）をジオキサン60mLと水50mLの混合
溶媒に溶かし、炭酸ナトリウム2.76g（20mmol）を加
え、12時間加熱還流した。反応液より溶媒を減圧留去し
て得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をクロロホルム・エー
テル・メタノールの混合溶媒にて再結晶し、4−（4−ヒ
ドロキシ−4−（2−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）
−2,2−ジフェニルブチロニトリル1.96g（収率47.6%）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm： 9.69(1H,br) 7.20-7.50(11H,m),
7.00-7.15(1H,m),6.70-6.80(2H,m), 5.47(1H,br), 2.5
5-2.75(4H,m), 2.20-2.40(4H,m),2.10-2.20(2H,m), 1.6
2(2H,d)

【００４７】参考例７ 参考例６と同様に反応を行ない、4−（4−ヒドロキシ−
4−(（2−アセトキシエトキシ）フェニル)ピペリジノ）
−2,2−ジフェニルブチロニトリルを得た。（収率 99.0
%）¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：7.20-7.50(12H,m), 6.98(1H,t),
6.88(1H,d),4.48(2H,t), 4.25(2H,t), 4.04(1H,s), 2.5
0-2.80(8H,m), 2.09(3H,s),2.00-2.15(4H,m),

【００４８】参考例８ 4−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸5.00g（15.7mmol）を
クロロホルム5mLに懸濁し、室温にて塩化チオニル10mL
を滴下した。さらにジメチルホルムアミド0.1mLを加
え、5時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧濃縮し4−
ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸クロリドを得た。ここに
氷冷攪拌下、冷メタノール50mLを加え、室温に戻して30
分攪拌した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製して、4−ブロモ−2,2−ジ
フェニル酪酸メチル5.00g（収率95.7%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：7.10-7.50(10H,m) 3.71(3H,s) 2.
80-3.30(4H,m)

【００４９】参考例９ 4−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸メチル2.24g（6.7mmo
l）及び4−（2−ヒドロキシフェニル）−4−ピペリジノ
ール1.30g（6.7mmol）を無水ジメチルホルムアミド50mL
に溶かし、炭酸ナトリウム1.07g（10mmol）を加え、50
℃にて35時間加熱攪拌した。反応液より溶媒を減圧留去
して得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して、 4−（4−ヒドロキシ−4−
（2−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）−2,2−ジフェ
ニル酪酸メチル870mg（収率29.2%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：7.20-7.35(10H,m), 7.05-7.18(2
H,m), 6.80-6.87(2H,m),3.69(3H,s), 2.75-2.85(2H,m),
2.60-2.70(2H,m), 2.30-2.50(2H,m),3.05-2.30(4H,m),
1.98(2H,d)

【００５０】参考例10 参考例９と同様に反応を行ない、4−（4−ヒドロキシ−
4−（2−（2−アセトキシエトキシ）フェニル）ピペリ
ジノ）−2,2−ジフェニル酪酸メチルを得た。（収率77.
3%）¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：6.80-7.40(14H,m) 4.35-4.60(2H,
m) 4.10-4.35(2H,m)4.05(1H,s) 3.69(3H,s) 1.80-2.90
(12H,m) 2.09(3H,s)

【００５１】参考例11 4−（4−ヒドロキシ−4−（2−（2−アセトキシエトキ
シ）フェニル）ピペリジノ）−2,2−ジフェニル酪酸メ
チル350mg（0.66mmol）を25%水酸化カリウム水溶液4mL
とエチレングリコール5mLの混合液に溶かし、130℃にて
2時間攪拌した。反応液に水を加え氷冷下で塩酸にて中
和し、析出する結晶を濾取、乾燥して 4−（4−ヒドロ
キシ−4−（2−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル）
ピペリジノ）−2,2−ジフェニル酪酸 230mg（収率73.4
%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δppm：7.36(1H,dd), 7.20-7.32(10H,m),
7.21(1H,dd),6.95(1H,dt), 6.89(1H,dd), 4.10(2H,t),
4.00(2H,t), 3.69(3H,s),3.51(2H,s), 2.00-2.90(10H,
m), 1.90(2H,d)

【００５２】実施例１ ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フ
リリデン）アンモニウムブロミド３．５ｇ（１０mmol）
及び４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピペリジノ
ール１．９３ｇ（１０mmol）を無水ジメチルホルムアミ
ド２０mLに溶かし、炭酸ナトリウム３．２ｇ（３０mmo
l）を加え、８０℃にて１．５時間攪拌した。反応液よ
り溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶か
し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−（４−ヒ
ドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジ
ノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンア
ミド（化合物番号１）３．６ｇ（収率７８．６％）を得
た。

【００５３】実施例２ 実施例１において、４−（２−ヒドロキシフェニル）−
４−ピペリジノールの代わりに４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−４−ピペリジノールを用い、４−（４−ヒド
ロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド
（化合物番号２）を得た。（収率７４．０％）

【００５４】実施例３ 実施例１において、４−（２−ヒドロキシフェニル）−
４−ピペリジノールの代わりに４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−４−ピペリジノールを用い、４−（４−ヒド
ロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンアミド
（化合物番号３）を得た。（収率５５．０％）

【００５５】実施例４ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェ
ニルブタンアミド９２０mg（２mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミド２０mLに溶かし、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチ
ル５９０mg（３mmol）及び炭酸カリウム４１４mg（３mm
ol）、ヨウ化カリウム少量を加え、６０℃にて２時間加
熱攪拌した。冷後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽
出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−
（２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−
３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジニル）フェノキシ）酪酸エチル（化合物番号４）
５００mg（収率４３．７％）を得た。

【００５６】実施例５〜２４ 実施例４と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番号
５〜２４を得た。

【００５７】実施例２５ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（３−アセトキシプ
ロポキシ）フェニル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２，２−ジフェニルブタンアミド１８０mg（０．３２
mmol）をメタノール５mLとジオキサン５mLの混合液に溶
かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液５mLを加え、室温
にて１時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムに
て抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して４−
（４−ヒドロキシ−４−（２−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号２５）１
５０mg（収率８９．８％）を得た。

【００５８】実施例２６〜３３ 実施例２５と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番
号２６〜３３を得た。

【００５９】実施例３４ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェ
ニルブタンアミド９２０mg（２mmol）を無水ジメチルホ
ルムアミド１０mLに溶かし、４−ブロモブチルアセテー
ト５８５mg（３mmol）、炭酸カリウム４１４mg（３mmo
l）、ヨウ化カリウム少量を加え、８０℃にて４時間加
熱攪拌した。冷後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽
出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣をメタノール１５mLに溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液３mLを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液
より溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルムに
溶かし、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４
−（４−ヒドロキシ−４−（２−（４−ヒドロキシブチ
ルオキシ）フェニル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号３４）
２６０mg（収率２４．５％）を得た。

【００６０】実施例３５、３６ 実施例３４と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番
号３５及び３６を得た。

【００６１】実施例３７ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（６−ヒドロキシヘ
キシルオキシ）フェニル）ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２，２−ジフェニルブタンアミド（化合物番号３
５）５００mg（０．９mmol）を無水エーテル５０mLに溶
かし、氷冷攪拌下、４規定塩酸・ジオキサン溶液０．４
mLを加えた。析出する白色沈殿を濾取し、エーテルにて
洗浄後、乾燥して４−（４−ヒドロキシ−４−（２−
（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル）ピペリジ
ノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブタンア
ミド塩酸塩（化合物番号３７）４６０mg（収率８６．３
％）を得た。

【００６２】実施例３８〜６３ 実施例３７と同様に反応を行い、下記表の如く化合物番
号３８〜６３を得た。

【００６３】実施例６４ 実施例１において、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−
ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドの
代わりに、ジエチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドを用い、４
−（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペリジノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２−ジフェニル
ブタンアミド（化合物番号６４）を得た。（収率66.0
%）

【００６４】実施例６５ 実施例１において、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−
ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドの
代わりに、（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−
フリリデン）ピロリジニウムブロミドを用い、４−（４
−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジノ）−２，２−ジフェニル−１−（１−ピロリジニ
ル）−１−ブタノン（化合物番号６５）を得た。（収率
99.0%）

【００６５】実施例６６ 実施例４と同様に反応を行ない、下記表の如く化合物番
号６６を得た。

【００６６】実施例６７、６８ 実施例２５と同様に反応を行ない、下記表の如く化合物
番号６７、６８を得た。

【００６７】実施例６９ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジノ）−２，２−ジフェニル−１−（１−ピ
ロリジニル）−１−ブタノン（化合物番号６５）20.8g
（43mmol）を無水ジメチルホルムアミド140mLに溶か
し、水酸化カリウム（粉末）3.85gを加え、室温にて0.5
時間攪拌した。ここへ氷冷攪拌下、ブロモ酢酸エチル7.
9g（47mmol）を滴下し、同温度にて10分攪拌した。反応
液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製した。トルエンより結晶化して、２
−（２−（１−（４−ピロリジノ−４−オキソ−３，３
−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−４−ピペリジ
ニル）フェノキシ）酢酸エチル（化合物番号６９）18.0
g（収率73.6%）を得た。

【００６８】実施例７０ ２−（２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキ
ソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−４
−ピペリジニル）フェノキシ）酢酸エチル（化合物番号
５３） 780mg(1.4mmol)をメタノール15mLに溶かし、1規
定水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、室温にて1時間攪
拌した。反応液を濃縮し水を加え、酢酸0.3mLにて中和
した。クロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣をアセトンより結晶化し、２
（２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−
３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジニル）フェノキシ）酢酸（化合物番号７０）580m
gを得た。（収率80.3%）

【００６９】実施例７１ 実施例７０において、２−（２−（１−（４−（ジメチ
ルアミノ）−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）
−４−ヒドロキシ−4−ピペリジニル）フェノキシ）酢
酸エチルの代わりに、２−（２−（１−（４−ピロリジ
ノ−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−４−ヒ
ドロキシ−４−ピペリジニル）フェノキシ）酢酸エチル
（化合物番号６９）を用い、２−（２−（１−（4−ピ
ロリジノ−４−オキソ−３，３−ジフェニルブチル）−
４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）フェノキシ）酢酸
（化合物番号７１）を得た。（収率81.0%）

【００７０】実施例７２ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（２−アセトキシエ
トキシ）フェニル）ピペリジノ）−２，２−ジフェニル
ブチロニトリル817mg（1.64mmol）を40%水酸化カリウム
水溶液30mLとエチレングリコール40mLの混合液に溶か
し、170℃にて20時間攪拌した。反応液に水を加えクロ
ロホルムにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル）ピペリジノ）−２，２−ジ
フェニルブタンアミド（化合物番号72）271mg（収率34.
9%）を得た。

【００７１】実施例７３ ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（２−アセトキシエ
トキシ）フェニル）ピペリジノ）−２，２−ジフェニル
酪酸 81mg（0.17mmol）を無水ジメチルホルムアミド5mL
に溶かし、室温にて1時間攪拌後、カルボジイミダゾー
ル36mg(0.22mmol)を加え、更に1時間後n-ブチルアミン1
6mg(0.22mmol)を加えた。70℃にて24時間攪拌後130℃に
て3時間攪拌し、反応を終了した。反応液に水を加え酢
酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー
で精製後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル）ピペリジノ）−Ｎ−ブチル−２，２
−ジフェニルブタンアミド（化合物番号73）35mg（収率
38.9%）を得た。

【００７２】実施例７４〜８１ 実施例３７と同様に反応を行ない、化合物番号７４〜８
１を得た。

【００７３】

【表１】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】

【表５】

【００７８】

【表６】

【００７９】

【表７】

【００８０】

【表８】

【００８１】

【表９】

【００８２】

【表１０】

【００８３】

【表１１】

【００８４】

【表１２】

【００８５】

【表１３】

【００８６】

【表１４】

【００８７】

【表１５】

【００８８】

【表１６】

【００８９】

【表１７】

【００９０】

【表１８】

【００９１】試験例１ 摘出モルモット回腸標本での作
用 体重５００ｇ前後のHartley 系雄性モルモットを用い
た。回盲部から１５〜３０cmの回腸を摘出し、アウエル
バッハ神経叢付き縦走筋標本を作成し、岡らの方法（Eu
r. J. Pharmacol., 77; 137-141, 1982）で被験薬のオ
ピオイド受容体活性を測定した。アゴニスト活性の大き
さは、選択的μ−オピオイドアゴニストであるＤＡＭＧ
Ｏ（[D-Ala²,N-MePhe⁴,Gly⁵-ol]-enkephalin）との相対
的効力で示した。なお、被験薬がオピオイドアゴニスト
であることは、ナロキソンによる拮抗で確認した。結果
を表１９に示す。

【００９２】

【表１９】

【００９３】試験例２ 生後１０日目のラットの正向反
射に対する作用 μ−オピオイド受容体アゴニストで、生後１０日目のラ
ットの正向反射が抑制され、これはナロキソンで拮抗さ
れることが明らかにされた（Oka et. al., Dev. Brain
Res. 69; 271-276, 1992）。そこで被験薬を生後１０日
目のラットの皮下に投与し、正向反射の消失に要する投
与量を調べた。結果を表２０に示す。

【００９４】

【表２０】

【００９５】

【発明の効果】本発明の４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジン誘導体及びその塩（１）は、優れたμ−オピ
オイドアゴニスト作用を示し、末梢性鎮痛薬として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 甲本 照夫 千葉県千葉市稲毛区山王町１−22 (72)発明者 楳原 典光 埼玉県所沢市上安松1000−４ (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ (72)発明者 岡 哲雄 神奈川県平塚市夕陽ヶ丘46−16

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、低
   級アルキル基もしくはシクロアルキル基を示すか、又は
   Ｒ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を
   形成してもよい。Ｒ³は水素原子又は基-(CR⁴R⁵)_n-Y（こ
   こで、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子又は低級アルキル基を示
   し、Ｙは基-COOR⁶、-CONR⁷R⁸、-OR⁹又は-OCOR¹⁰を示し
   （ここでＲ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は水素原子、低級アルキル基
   又はシクロアルキル基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は
   異なって、水素原子、低級アルキル基もしくはシクロア
   ルキル基を示すか、又はＲ⁷及びＲ⁸が隣接する窒素原子
   と一緒になって複素環を形成してもよい）、ｎは１〜６
   の数を示す）を示す。〕で表わされる４−ヒドロキシ−
   ４−フェニルピペリジン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって、水素原
   子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基もしくはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキ
   ル基を示すか、又はＲ¹及びＲ²が隣接する窒素原子と一
   緒になって員数３〜８の複素環を形成してもよく；Ｒ³
   が水素原子又は基-(CR⁴R⁵)_n-Y（ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は
   水素原子又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｙは基-COO
   R⁶、-CONR⁷R⁸、-OR⁹又は-OCOR¹⁰を示し（ここでＲ⁶、Ｒ
   ⁹及びＲ^{1 0}は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基又はＣ₃−Ｃ
   ₈シクロアルキル基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は異
   なって、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基もしくはＣ₃−
   Ｃ₈シクロアルキル基を示すか、又はＲ⁷及びＲ⁸が隣接
   する窒素原子と一緒になって員数３〜８の複素環を形成
   してもよい）、ｎは１〜６の数を示す）を示すものであ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の４−ヒドロキシ−
   ４−フェニルピペリジン誘導体又はその塩を有効成分と
   する医薬。
4. 【請求項４】 末梢性鎮痛薬である請求項３記載の医
   薬。
5. 【請求項５】 請求項１又は２記載の４−ヒドロキシ−
   ４−フェニルピペリジン誘導体又はその塩、及び薬学的
   に許容される担体を含有する医薬組成物。