JPH08511780A

JPH08511780A - Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類

Info

Publication number: JPH08511780A
Application number: JP7502350A
Authority: JP
Inventors: ペテルセン，ハンス; エリックアンデルセン，クヌート; オラフセレンセン，ペル; ラウ，イエスペル; ベルウェペテルセン，ヘニング; フリードリヒルント，ベーレント
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-12-10
Also published as: NO955260D0; HU9503753D0; CZ334695A3; CA2165950A1; NO955260L; CN1128990A; FI956174A0; HUT73244A; WO1995000483A1; BG100244A; AU6995994A; US5608069A; DK74393D0; EP0705246A1; SK162595A3; FI956174A; IL110075A0; ZA944467B

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療的に活性なアザ複素環式化合物（Ｉ）、該化合物の製造方法および該化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規化合物は、GABA取り込みに関連した中枢神経系疾患の治療において有用である。式（Ｉ）中、Ａは（ａ）又は（ｂ）である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類発明の技術分野この発明は、置換されたアルキル連鎖がＮ−置換基の一部を形成する新規なＮ −置換アザ複素環式カルボン酸類、およびそのエステル類、およびその塩類；それらの製造方法；それらの化合物を含有する組成物；ならびにγ−アミノ酪酸の神経伝達系の異常機能の臨床治療に用いるそれらの化合物の用途に関する。発明の背景近年、γ−アミノ酪酸（以後GABAと呼称する）（哺乳類の中枢神経系における抑制性神経伝達物質）に関する多くの薬理学的研究が行われている。 GABAの取り込みが阻害されると、シナプス間隙におけるこの抑制性神経伝達物質の利用効率が高まり、その結果GABA作動性活性（GABA’ergic activity）が増大する。増大したGABA作動性活性は例えば不安、痛みおよびてんかんならびに筋肉と運動の障害の治療に有用である（例えば、P.Krogsgaard-Larsen等、Progres s in Medical Chemistry、22巻、68〜112頁、1985年参照）。シナプス間隙からシナプス前神経末端とグリア細胞へのGABAの取り込みの周知の強力な阻害剤としては例えば３−ピペリジンカルボン酸（ニペコチン酸）がある。しかし３−ピペリジンカルボン酸自体は、比較的極性の化合物であるから、血液脳関門を横切ることができないので医薬としての実用性は見出されていない。米国特許第4,383,999号および同第4,514,414号ならびにヨーロッパ特許第236342号および同第231996号には、Ｎ−（４，４−ジ置換−３−ブテニル）アザ複素環式カルボン酸類のいくつかの誘導体が、GABA取り込みの阻害剤として特許請求がなされている。ヨーロッパ特許第342635号および同第374801号には、オキシムエーテル基とビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を形成しているＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類が、GABA取り込みの阻害剤として特許請求がなされている。さらに国際特許願公開第WO 9107389号および同第WO 9 220658号には、Ｎ−置換アザ環式カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特許が請求されている。ヨーロッパ特許第221572号では、１−アリール−オキシアルキルピリジン−３−カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特許請求がなされている。 Yunger，L.M.ら、J.Pharm.Exp.Ther.，228巻、109頁、1984年によれば、Ｎ− （４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）ニペコチン酸（SK & F 89976A と命名）；Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）グバシン〔N-(4 ,4-diphenyl-3-buten-1-yl)guvacine〕（SK & F 100330Aと命名）；Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−イル）−ホモ−β−プロリン（SK & F 10056 1と命名）およびＮ−（４−フェニル−４−（２−チエニル）−３−ブテン−１ −イル）ニペコチン酸（SK & F 100604Jと命名）はGABA取り込みの経口で有効な阻害剤とされている。これらのデータは、Krogsgaard-Larsen，P．ら、Epilepsy Res.，1巻、77〜93頁、1987年に要約されている。発明の説明この発明は、下記式Ｉ：で表される新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類およびそのエステルまたはその医薬として許容される塩に関し、式中、ＡはＲ¹とＲ²は独立して、水素；Ｃ_1-4−アルコキシ−Ｃ_1-8−アルキル；１〜３個のハロゲンまたはフェニル（このフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されている）で任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_1-8アルキルであり；またはＲ¹とＲ²は独立して、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニルでありこれらの基の各々は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルで任意に置換され；またはＲ¹とＲ²は独立して、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルであり；Ｒ³とＲ⁴は各々水素を表すかまたはともに一緒になって一つの結合を表し；ＸはヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは２，３，４または５であり；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルではない。式Ｉの化合物は幾何異性体および光学異性体として存在する場合があるが、これらのすべての異性体およびその混合物はこの発明に含まれる。これらの異性体は、クロマトグラフィー法または適切な塩の分別結晶法のような標準の方法で分離することができる。この発明の化合物は、医薬として許容される酸付加塩として任意に存在し、またはそのカルボン酸基がエステル化されていないときに医薬として許容される金属塩もしくは任意にアルキル化されたアンモニウム塩として存在する。このような塩の例としては、無機および有機の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または類似の医薬として許容される無機もしくは有機の酸付加塩があり、そしてJournal of Pharmaceutical Science、6 6巻、２頁、1977年に列挙されている医薬として許容される塩類がありこれは本明細書に援用するものである。この発明の好ましい実施態様では、Ｒ¹とＲ²は独立してメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、そしてＸはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはｎ−プロポキシであり、そしてｎは２または３である。式Ｉの化合物は親油性が高いので、脳に対する利用効率が高く、かつＮ−置換基がない親化合物（例えばニコペチン酸およびグバシン）より、GA BA取り込み部位に対する親和性がはるかに高い。シナプス間隙からのGABAの取り込みを阻害する式Ｉで表される新規な化合物は、GABA作動性活性の選択的強化を行う点で、中枢神経系で有用な薬理特性をもっているということが証明されたのである。式Ｉの化合物は例えば痛み、不安、錐体外路性ジスキネジー、てんかんおよび特定の筋肉障害と運動障害を治療するのに用いることができる。またこれらの化合物は鎮静薬、催眠薬および抗うつ薬としても有用である。式Ｉの化合物は下記の方法で製造される。Ａ法Ａが前記定義と同じである式IIの化合物は、Ｒ³，Ｒ⁴，ｎおよびＸが前記定義と同じであり、Ｚがハロゲン、ｐ−トルエンスルホナートまたはメシラートのような適切な脱離基である式IIIの化合物と反応することができる。このアルキル化反応は、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトンまたはトルエンのような適切な溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下、使用される溶媒の還流温度までの温度で例えば１〜200時間行われる。Ｂ法Ａとｎが前記定義と同じでＹがハロゲン、ｐ−トルエンスルホネートまたはメシラートのような適切な脱離基である式IVの化合物は、Ｒ³，Ｒ⁴およびＸが前記定義と同じである式Ｖのアザ複素環式化合物と反応させることができる。このアルキル化反応は、アセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトンまたはトルエンのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のような触媒の存在下、使用される溶媒の還流温度までの温度で例えば１〜120時間行われる。Ｃ法Ａが前記定義と同じ式VIの化合物は、Ｒ³，Ｒ⁴，ｎおよびＸが前記定義と同じ式VIIのアザ複素環式化合物と反応させることができる。この縮合反応は、エタノールのようなアルコール溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、使用される溶媒の還流温度までの温度で例えば１−120時間行われる。Ｘがアルコキシであるエステル類がＡ−Ｃ法で製造されたならば、ＸがOHである式Ｉの化合物は、好ましくは室温で、アルカリ金属水酸化物の水溶液とメタノールもしくはエタノールのようなアルコールとの混合物中、例えば約30分間〜６時間、エステル基を加水分解することによって製造することができる。式II，IV，Ｖ，VIおよびVIIの化合物は当該技術分野の当業者に知られている方法で容易に製造することができる。式IIIの化合物はヨーロッパ特許第374801 号に記載の方法によって製造することができる。特定の環境下で、上記方法で使用される中間体を保護する必要があるときがある。例えば式IIIの化合物を適切な保護基で保護することがある。カルボン酸基は例えばエステル化される。このような基の導入と除去については、T.W.Greene とP.G.M.Wuts著“Protective Groups in Organic Synthesis”第２版（John.Wil ey社、1991年）に記載されている。薬理学的方法この発明の化合物の、〔³H〕−GABA取り込みの生体外阻害性の値は、特にFjal landの方法（Acta Pharmacol.Toxicol.，42巻、73〜76頁、1978年）によって検定した。雄のウイスターラットの皮質組織を、10倍容積の0.32Ｍスクロース中、ガラス／PTFEホモジナイザーを用いて手動でゆるやかにホモジナイズした。120nMのNaC l、9.2nMのKCl、4mMのMgSO₄、2.3nMのCaCl₂および10mMのグルコースを含有する4 0mMトリスHCl緩衝液（30℃でpH 7.5）中、300Cで60分間インキュベートした。いくつかの代表的化合物のGABA取り込み阻害性の値を表１に記録してある。前記の適応性の場合、投与量は使用される式Ｉの化合物、投与方法および所望の治療法によって変わる。しかし、便宜上１日当り１〜５回で任意に徐放形で、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を投与することによって一般に満足すべき結果が得られる。経口投与に適した剤形は通常、医薬の担体または希釈剤と混合して式Ｉの化合物を約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mg含有している。式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形態で、または可能な場合には金属塩もしくは低級アルキルアンモニウ塩として投与することができる。またこの発明は、式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物に関し、そして通常このような組成物は医薬の担体または希釈剤も含有している。この発明の化合物を含有する組成物は通常の方法で製造することができ、在来の形態例えばカプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤の形態で登場させることができる。使用される医薬担体は従来の固体または液体の担体でもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液体の担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水である。同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で公知の時間遅延剤、例えばグリセリンモノステアレートまたはグリセリンジステアレートを単独またはワックスと混合して含有させてもよい。経口投与用の固体担体が用いられる場合、その製剤は錠剤にしてもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンのカプセル中に入れてもよく、またはトローチもしくは口中錠の形態でもよい。固体担体の量は広範囲にわたって変化するが通常約25mg〜約１ｇである。液体の担体が用いられる場合、その製剤は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体の懸濁剤もしくは液剤のような注射用滅菌液体の形態である。一般に、この発明の化合物は、１回服用量として50〜200mgの有効成分を医薬として許容される担体中またはこの担体とともに含有する１回服用剤形で投与される。この発明の化合物の投与量は、患者、例えばヒトに医薬として投与する場合、１日あたり１〜500mgであり、例えば１回投与当り約100mgである。従来の錠剤化法で製造される一般的な錠剤は以下の成分を含有している。コア：有効化合物（遊離化合物またはその塩として） 100mg コロイド二酸化ケイ素〔Aerosil（商標）〕 1.5mg 微結晶性セルロース〔Avicel（商標）〕 70mg 改質セルロースガム〔Ac-Di-Sol（商標）〕 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC 約 9mg^* Mywacett（商標）9-40T 約 0.9mg ^*フィルムコーティング用に可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。投与経路は、有効化合物を適正なまたは望ましい作用部位に有効に輸送する任意の経路であり、例えば、経口もしくは非経口の例えば直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内もしくは鼻腔内の経路があるが、経口経路が好ましい。実施例式Ｉの化合物の製造方法を以下の実施例でさらに説明するが、この発明を限定するものではない。以後、TLCは薄層クロマトグラフィーを意味し、THFはテトラヒドロフランを、 CDCl₃はジュウテリオクロロホルムを、そしてDMS O-d₆はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドを意味する。実施例化合物の構造は元素分析またはNMRで確認する。NMRのピークは適切な場合、標題の化合物の特性プロトンに帰属させる。NMRのシフト（δ）はpart per million（ppm）で示してある。m.p.は融点であり℃で示す。カラムクロマトグラフィーは、Merkシリカゲル60（製品番号9385）を用い、W.C.Stillら、J.Org.Chem.，43巻、2923〜29 25頁、1978年に記載されている方法にしたがって実施した。出発物質として用いられる化合物は、公知の化合物であるか、またはそれ自体公知の方法で容易に製造できる化合物である。実施例１Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（（（２−メチルフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩２−メチルベンズアルデヒド（10.8ｇ、90mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（9.4ｇ、135mmol）、水酸化ナトリウム（18.0ｇ、0.45mol）、エタノール（80ml）および水（20ml）の混合物を１時間加熱還流した。クエン酸（20ｇ）の水（700ml）溶液を添加し、その混合物を静置して結晶化させた。生成した沈澱物を集め、水から再結晶して8.6ｇの２−メチルベンズアルデヒドオキシム（m.p .49.0〜49.4℃）を得た。上記オキシム（2.0ｇ、15mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３− ピペリジンカルボン酸（5.2ｇ、15mmol）、炭酸カリウム（6.2ｇ、45mmol）およびアセテン（100ml）の混合物を２日間、加熱還流した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（75ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル 10／１）のカラムクロマトグラフィーで精製した。その粗製エステルをトルエン（50ml）に溶解し、次にメタノール（0.35ml）とクロロトリメチルシラン（1.10ml）を添加し、混合物を静置して結晶化させた。沈澱物を集めて、2.40ｇのＥ−（Ｒ）−１（２−（（（（２−メチルフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（m.p.83.5〜86℃）を得た。上記エステル（2.22ｇ、6.3mmol）をエタノール（65ml）と12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（4.9ml）の混合物に溶解し、周囲温度下で１時間撹拌した。水（20ml ）を添加し、その混合物をジエチルエーテル（３×30ml）で抽出した。相分離を行い、水性相のpHを２Ｎ塩酸で５に調節した。その水性相をジクロロメタン（２ ×40ml）で抽出し、合した有機相から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をトルエン（25ml）に溶解し、次にメタノール（0.17ml）とクロロトリメチルシラン（0. 52ml）を添加しその混合物を静置して結晶させた。その結果0.51ｇの標題化合物を固体（m.p．108.5〜109.9℃）として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.73(m，2H) 実施例２（Ｒ）−１−（２−（（（（４−メチル−２−フェニル−２−ペンテン −１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸無水エタノール（15ml）と水（５ml）の混合物に４−メチル−２−フェニル− ２−ペンテナール（5.0ｇ、29mmol）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（2.5ｇ、 36mmol）を溶解して得た溶液に、炭酸ナトリウム（7.3ｇ、69mmol）の水（20ml ）溶液を注意深く添加した。５時間撹拌した後、沈澱を濾別し風乾した。粗生成物をシリカゲル（50ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して、3.2ｇの４−メチル−２−フェニル−２−ペンテナールオキシムを固体（m.p．107〜110℃）として得た。上記オキシム（1.9ｇ、10mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３−ピペリジンカルボン酸臭酸塩（3.5ｇ、10mmol）、炭酸カリウム（4.2 ｇ、30mmol）およびアセトン（25ml）の混合物を、周囲温度下で16時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲル（75ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３／２）のカラムクロマトグラフィーで精製して、1.6ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（（４−メチル−２−フェニル−２ −ペンテン−１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（0.8ｇ、2.1mmol）を、96％エタノール（5ml）と10Ｎ水酸化ナトリウム溶液（0.4ml）の混合物に溶解し周囲温度下で３時間撹拌した。その水性相のpHを濃塩酸で２に調節し、その混合物をジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO₄）次に溶媒を減圧で蒸発させた。その結果0.65 ｇの標題化合物を泡状物として得た。実施例３Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩オクタノフェノン（19.0ｇ、93mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（12.9 ｇ、186mmol）および無水ピリジン（100ml）の混合物を16時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物に５％の酒石酸水溶液（100ml）を添加しその混合物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合した有機相をブライン（30ml）で洗浄し次いで乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、次に残留物をシリカゲル（375ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して14.6ｇのＺ−オクタノフェノンオキシム（m.p.51〜52℃）を得た。上記オキシム（13.0ｇ、59mmol）、１，２−ジブロモエタン（102ml）、炭酸カリウム（8.19ｇ、178mmol）および４−メチル−２−ペンタノンの混合物を60 時間加熱還流した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物に、トルエン（200ml）、１，２−ジブロモエタン（50ml）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（1.91ｇ、5.9mmol）および12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（250ml）を添加した。その混合物を周囲温度下で３日間撹拌した。相分離を行い、水性相をトルエン（200ml）で抽出した。合したトルエン相に水（100ml）を加え、その水性相のpHを２Ｎ塩酸で5.5に調節した。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、次いで溶媒を減圧で蒸発させて16.6ｇのオクタノフェノンＯ− （２−ブロモエチル）オキシムを、少量のＥ異性体を含有するＺ異性体として得た。上記ブロミド（16.0ｇ、49mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（＋）酒石酸塩（30.1ｇ、98mmol）、炭酸カリウム（40.7ｇ、294mmol ）および４−メチル−２−ペンタノン（200ml）の混合物を90℃で２日間加熱した。混合物を濾過し、次に濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（500ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル８／２）のカラムクロマトグラフィーで精製して12.3ｇのＺ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルと0.4ｇのＥ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステルのＺ−異性体（10.0ｇ、25mmol）をエタノール（100 ml）に溶解し、12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９ml）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、４Ｎ塩酸で中和し、次いで減圧で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解し次に水（40ml）で抽出した。その水性相を酢酸エチル（100ml）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をトルエン（33ml）に溶解した。その混合物を40℃で加熱し、そしてクロロトリメチルシラン（2.92ｇ、27mmol）を加え次にメタノール（0.3ｇ、9mmol）を添加した。その混合物を室温まで冷却させ、静置して結晶させた。沈澱を集め、水から再結晶し減圧で乾燥した。その結果、3.63 ｇの標題化合物を固体（m.p．127〜128℃）として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.58(m，2H) 実施例４Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（0.3ｇ、0.75mmo l、実施例３に記載されているようにして製造）、エタノール（５ml）および12 Ｎ水酸化ナトリウム溶液（0.27ml）の混合物を周囲温度下で２時間撹拌し、次いで４Ｎ塩酸で中和し減圧で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（70ml）に溶解し水（20ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出し、次に合した有機相をブラインで洗浄し乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をトルエン（３ml）に溶解した。その混合物を40℃で加熱し、次にクロロトリメチルシラン（40μｌ）とメタノール（４μｌ）をトルエン（0.14ml）に溶解して新たに調製した溶液に加えた。その混合物を室温まで冷却させ次に溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、0.13ｇの標題の化合物を油状物として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.32(m，2H) 実施例５Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（２−メトキシ−１−フェニル−１−エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩塩化ヒドロキシルアンモニウム（10.0ｇ、144mmol）と水酸化ナトリウム（6.0 ｇ、150mmol）の無水エタノール（200ml）中の混合物を１時間撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを濾別し、濾液に２−メトキシアセトフェノン（10.0ｇ、67mm ol）を添加した。得られた混合物を30分間加熱還流した。沈澱した化合物を集め、ｎ−ヘプタン／エタノール９／１から再結晶して7.1ｇのメトキシアセトフェノンオキシムを得た。上記オキシム（5.5ｇ、33mmol）、１，２−ジブロモエタン（50ml）、炭酸カリウム（12.4ｇ、90mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を24時間加熱還流した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（80ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル 20／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して6.6ｇの２−メトキシアセトフェノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（6.6ｇ、24mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（＋）−酒石酸塩（4.5ｇ、29mmol）、炭酸カリウム（5.0ｇ、36mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を２日間加熱還流した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、得られた混合物を、水（50ml）および飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させて7.8ｇのＺ−（Ｒ）−１−（２−（（（２−メトキシ−１−フェニル−１−エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（7.8ｇ、22mmol）、エタノール（50ml）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（50ml）の混合物を１時間加熱還流し、次に室温まで冷却させｎ−ヘプタン（100ml）で抽出した。水性相を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し（２×50ml）次に有機相から溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、1.6ｇの標題の化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ3.30(s，3H) 実施例６Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−１−エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩塩化ヒドロキシルアンモニウム（13.9ｇ、200mmol）と２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（17.4ｇ、92mmol）の無水エタノール（150ml）中の混合物を１時間加熱還流し次いで16時間周囲温度下で撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を水（100ml）中に懸濁させ、濾過し、水（20ml）、ｎ−ヘプタン（20m l）で洗浄し、次に乾燥して、14.0ｇの２，２，２−トリフルオロアセトフェノンオキシムを得た。上記オキシム（13.5ｇ、71mmol）、１，２−ジブロモエタン（65ml）、炭酸カリウム（29.4ｇ、213mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を16時間加熱還流し、次に室温で７日間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させて、20.7ｇの２，２，２−トリフルオロアセトフェノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（20.0ｇ、68mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（＋）−酒石酸塩（30.7ｇ、100mmol）、炭酸カリウム（28.0ｇ、203mm ol）、ヨウ化ナトリウム（1.0ｇ、7mmol）およびアセトン（200ml）の混合物を２時間加熱還流し、次に周囲温度下で16時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。水（200ml）を添加し、その混合物をジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合した有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させて38.8ｇの粗製のＺ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−１−エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記の粗製エステル（38.0ｇ）、エタノール（150ml）、９Ｎ水酸化ナトリウム溶液（25ml）および水（125ml）の混合物を周囲温度下で４時間撹拌し次に１／３の容積まで濃縮した。濃塩酸（32ml）を添加し、その混合物をジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。合した有機相を乾燥し（MgSO₄）濾過した。濾液を静置して結晶させた。その結果24.3ｇの標題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.65ppm(m，2H) 実施例７Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−（シクロペンテン−１−イルフェニルメチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩シクロペンチルフェニルメタノン（15.0ｇ、86mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（12.0ｇ、172mmol）および無水ピリジン（90ml）の混合物を16時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却させ、次に溶媒を減圧で蒸発させた。残留物に10％クエン酸水溶液（100ml）を添加し、その混合物を酢酸エチル（1 00ml）で抽出した。有機相を10％クエン酸水溶液（50ml）、ブライン（25ml）で洗浄し次いで乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をシクロヘキサン（100ml）に溶解し静置して結晶させた。沈澱を集めシクロヘキサンで洗浄して5.8ｇの粗製シクロペンテン−１−イルフェニルメタノンオキシムを無定形固体として得た。上記オキシム（2.0ｇ、11mmol）、１，２−ジブロモエタン（9.1ml）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（0.34ｇ、１mmol）および12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（10ml）の混合物を、周囲温度下で４時間激しく撹拌した。水（50ml）、４Ｎ塩酸（50ml）およびジエチルエーテル（50ml）を添加し次に相分離を行った。水性相をジエチルエーテル（30ml）で抽出した。合した有機相を、過剰の５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン（25ml）で洗浄し、次いで乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させて2.8ｇの粗製シクロペンテン−１− イル−フェニルＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（2.8ｇ、9.5mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（＋）−酒石酸塩（5.8ｇ、19mmol）、炭酸カリウム（10.4ｇ、76mmol ）および４−メチル−２−ペンタノン（100ml）の混合物を85時間加熱還流し、次に周囲温度下で９日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、水（40ml）を加え、次に水性層のpHを、34％酒石酸水溶液で４に調節した。相分離を行い、その有機相を水（20 ml）で抽出し次に34％酒石酸水溶液で２回（８ml＋５ml）抽出した。合した水性相を３倍容積まで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpHを８に調節し、次いで酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機相をブライン（10ml）で洗浄し乾燥した（ Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させて、2.2ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（シクロペンテン −１−イルフェニルメチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（2.0ｇ、5.4mmol）、エタノール（50ml）および４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ml）の混合物を、周囲温度下で16時間撹拌し次いで減圧で濃縮した。残留物をジクロロメタン（200ml）に溶解し次に氷浴上で冷却した。濃塩酸（2.9ml）を注意深く添加し、沈澱した塩化ナトリウムを氷で溶解し、次に有機層を乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、1.71ｇの標題化合物を固体（m.p．193〜195℃）として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.40(m，2H) 実施例８（Ｒ）−１−（２−（（（シクロプロピルフェニルメチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（6.90ｇ、20mmol）とトリエチルアミン（4.04ｇ、40mmol）をDMF（30m l）中に懸濁させて得た懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（3.26ｇ、20mmo l）を添加した。その混合物を５時間撹拌し、濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（50ml）に溶解し、得られた混合物を10％炭酸カリウム水溶液（３×20ml）および水（20ml）で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させ次いで残留物を無水エタノール（25ml）から結晶させた。沈澱を集め、冷無水エタノールで洗浄し、次に減圧で乾燥して、3.3ｇの（Ｒ）−１−（２−（（フタルイミド）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（3.3ｇ、10mmol）、酢酸（７ml）および濃塩酸（4.2ml）の混合物を80℃で1.5時間加熱した。その反応混合物を５℃まで冷却し、濾過し、次いでフィルターパッドを冷酢酸で洗浄した（２×２ml）。濾液から溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を温かい無水エタノール（ 10ml）に溶解し、静置して結晶させた。沈澱を集め、減圧乾燥して1.1ｇの（Ｒ）−１−（２−（（アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸二塩酸塩を得た。上記の酸二塩酸塩（1.04ｇ、４mmol）の無水エタノール（10ml）溶液にトリエチルアミン（1.11ｇ、11mmol）を加え、得られた混合物を氷浴上で冷却した。沈澱を濾別し、フィルターパッドをエタノール（５ml）で洗浄した。合した濾液から溶媒を蒸発させ、残留物を無水エタノール（５ml）に溶解した。シクロプロピルフェニルケトン（0.58ｇ、４mmol）を添加し、その混合物を70℃で３日間加熱した。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで残留物をシリカゲル（200ｇ、クロロホルム／メタノール３／２）のカラムクロマトグラフィーで精製して0.23ｇの標題化合物を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ4.35(dd，2H) 実施例９（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ジフェニルエチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩１，２−ジフェニルエタノン（19.6ｇ、100mmol）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（13.9ｇ、200mmol）の無水エタノール（200ml）中の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機相を水（２×50ml）とブライン（10ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を静置して結晶させた。結晶させた生成物をｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル 20／１中に懸濁させ、沈澱を集めて 5.1ｇの１，２−ジフェニルエタノンオキシムを得た。上記オキシム（5.0ｇ、24mmol）、１，２−ジブロモメタン（25ml）および炭酸カリウム（10.0ｇ、72mmol）をアセトン（25ml）中に懸濁させて得た懸濁液を１時間加熱還流し、次に周囲温度下で72時間撹拌し、そして最後に4.5時間加熱還流した。ヨウ化カリウム（0.5ｇ）を添加し還流をさらに16時間続けた。水（100ml）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２ ×100ml）で抽出した。合した有機相を水（100ml）とブライン（10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲル（60ｇ、ｎ −ヘプタン／酢酸エチル 10／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して3.6 ｇの１，２−ジフェニルエタノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（3.5ｇ、11mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（3.1ｇ、20mmol）、炭酸カリウム（4.1ｇ、30mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.15ｇ、１mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を16時間加熱還流した。水（100ml）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機相を水（100ml）とブライン（10ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄ ）。溶媒を減圧で蒸発して5.0ｇの粗製（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ジフェニルエチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記の粗製エステル（5.0ｇ、15mmol）を、96％エタノール（25ml）、９Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2.5ml）および水（20ml）の混合物に溶解し、周囲温度下で16時間撹拌した。混合物の容積を減圧によって20mlまで減らし、次いで水性相のpHを３Ｎ塩酸で２に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２×25ml）。合した有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させた。その結果３.３ｇの標題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.20(s，2H) 実施例10 （Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニル−２−ペンテン−１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩無水エタノール（100ml）中、塩化ヒドロキシルアンモニウム（10.84ｇ、0.15 6mol）と炭酸カリウム（21.56ｇ、156mmol）の混合物を２時間撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを濾別し、濾液に２−フェニル−２ペンテナール（5.00ｇ、31 mmol）を添加した。その混合物を周囲温度下で16時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を水性エタノールから結晶させて4.09ｇの２−フェニル−２−ペンテナールオキシムを得た。上記オキシム（2.0ｇ、11mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（3.94ｇ、11mmol）、炭酸カリウム（4.73ｇ、34mmol）およびアセトン（25ml）の混合物を室温で４日間撹拌した。その混合物を濾過し、次に濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲル（75ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して2.08ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（２−フェニル−２−ペンテン−１ −イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（1.0ｇ、2.7mmol）を、96％エタノール（7.5ml）および４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（2.8ml）の混合物に溶解し、次いで周囲温度下で18時間撹拌した。エタノールを減圧で除き、残留物を氷浴上で冷却した。濃塩酸（1.16ml ）を添加し、その混合物をジクロロメタン（150ml）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、0.95ｇの標題化合物を泡状物として得た。実施例11 （Ｒ）−１−（２−（（（（５−メチル−２−フェニル−２−ヘキセン −１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩５−メチル−２−フェニル−２−ヘキセナール（5.0ｇ、27mmol）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（3.7ｇ、53mmol）を96％エタノール（20ml）と水（５ml ）の混合物に溶解して得た溶液に、炭酸ナトリウム（11.2ｇ、106mmol）の水（3 0ml）溶液を注意深く添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、沈澱した化合物を濾別し、ジクロロメタン（500ml）中に懸濁させた。その懸濁液を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させて4.1ｇの５−メチル−２−フェニル−２−ヘキセナールオキシムを得た。上記オキシム（2.0ｇ、10mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（3.4ｇ、10mmol）、炭酸カリウム（4.7ｇ、34mmol）およびアセトン（25ml）の混合物を室温で４日間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（75ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル、３／１→２／１の勾配溶離液）のカラムクロマトグラフィーで精製して1.3ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（５−メチル− ２−フェニル−２−ヘキセン−１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（0.54ｇ、1.4mmol）を、96％エタノール（５ml）と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.4ml）の混合物に溶解し、周囲温度下で18時間撹拌した。エタノールを減圧で除去し、残留物を氷浴で冷却した。濃塩酸（0.58ml）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。有機相を水（３ml）で洗い、乾燥し（MgSO₄）、次いで溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、0.55ｇの標題化合物を泡状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ6.05(t，1H) 実施例12 （Ｒ）−１−（２−（（（５−メトキシ−１−フェニル−１−ペンチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩１，４−ジブロモブタン（216ｇ、１mol）、メタノール（45ml）およびトルエン（45ml）の混合物を不活性雰囲気下加熱還流した。ナトリウム（15.3ｇ、0.7m ol）とメタノール（225ml）から製造したナトリウムメトキシドの溶液を３時間かけて添加した。なおその間混合物の還流を続けた。上記添加を完了したとき反応混合物の還流をさらに１時間続け、次に溶媒を留去した。水（200ml）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（２×300ml）で抽出し、合した有機相を乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発し、次いで残留物の分別蒸留を行い、 33.7ｇの１−ブロモ−４−メトキシブタン（b.p.76〜78℃／35mmHg）を得た。上記ブロミド（30.0ｇ、180mmol）、シアン化カリウム（23.4ｇ、360mmol）、水（６ml）およびメタノール（40ml）の混合物を3.5時間加熱還流し、次に周囲温度下で64時間撹拌した。濾過を行い、濾液に水（25ml）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×50ml）。合した有機相をブライン（20 ml）で洗浄し次いで乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を分別蒸留に付して10.6ｇの４−メトキシペンタンカルボニトリル（b.p．1 03℃／mmHg）を得た。臭化フェニルマグネシウム（16.0ｇ、88mmol）を無水ジエチルエーテル（55ml ）に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下で、前記ニトリル（10.0ｇ、88mmol）を無水ジエチルエーテルに溶解した溶液を滴下して加えた。なおその間、温度は還流温度まで上げた。その反応混合物を５時間加熱還流し次いで室温で16時間撹拌した。４Ｎ塩酸（50ml）を注意深く加え、その混合物を周囲温度下で４時間撹拌した。相分離を行い、その水性相をジエチルエーテル（２×50ml）で抽出した。合した有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）で洗浄し乾燥した（Na₂SO₄ ）。溶媒を減圧で蒸発させ、次に残留物を分別蒸留して9.1ｇの５−メトキシ− １−フェニル−１−ペンタノン（b.p．127〜130℃／5mmHg）を得た。上記ケトン（8.8ｇ、46mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（5.5ｇ、78mm ol）および無水ピリジン（50ml）の混合物を16時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却させ次に溶媒を減圧で蒸発させた。残留物に10％クエン酸水溶液（100ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（100ml＋50ml）で抽出した。合した有機相を10％クエン酸水溶液（25ml）、ブライン（25ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲル（250ｇ、ｎ− ヘプタン／酢酸エチル、１／４→１／２勾配溶離液）のカラムクロマトグラフィーで精製して7.25ｇのＺ−５−メトキシ−１−フェニル−１−ペンタノンオキシムを無色の油状物として得た。上記オキシム（6.5ｇ、31mmol）、１，２−ジブロモエタン（27ml、31mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（0.96ｇ、3mmol）および12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（30ml）の混合物を、最初の発熱がおさまるまで激しく撹拌しながら氷浴上で冷却した。その混合物を周囲温度下で16時間撹拌した。水（50ml）、４Ｎ塩酸（50ml）およびジクロロメタン（100ml）を添加し、相分離を行った。有機相に水（50ml）を加え、そして水性相のpHを10％クエン酸水溶液で５に調節した。有機相を水（50ml）、ブライン（25ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させて、9.1ｇの５−メトキシ−１−フェニル−１−ペンタノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（4.6ｇ、15mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（＋）−酒石酸塩（8.9ｇ、29mmol）、炭酸カリウム（12.0ｇ、87mmol ）および４−メチル−２−ペンタノン（100ml）の混合物を22時間加熱還流した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（75ml）に溶解し、34％酒石酸水溶液でpHを４に調節した酸性の水（２×75ml）で抽出し、次に相分離を行った。有機相を34％酒石酸（２×10ml）で抽出し、そして合した水性抽出液を水で70mlまで希釈した。酢酸エチル（50ml）を加え、水性相のpHを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９に調節した。有機相をブライン（10ml ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧で蒸発させて2.6ｇのＺ−（Ｒ） −１−（２−（（（５−メトキシ−１−フェニル−１−ペンチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（2.5ｇ、6.4mmol）、エタノール（40ml）および４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（7.2ml）の溶液を、周囲温度下で16時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（150ml）に溶解し次に氷浴上で冷却した。濃塩酸（3.5ml）を添加し、沈澱した塩化ナトリウムを最少量の氷で溶解し、有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、次に溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、2.3ｇの標題化合物を泡状物として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.55(m，2H) 実施例13 （Ｒ）−１−（２−（（（１，３−ジフェニルプロプ−２−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩１，３−ジフェニル−２−プロパノン（5.0ｇ、24mmol）および塩化ヒドロキシルアンモニウム（3.3ｇ、48mmol）を、無水エタノール（30ml）と水（10ml）の混合物に溶解して得た溶液に、炭酸ナトリウム（13.2ｇ、96mmol）の水（30ml ）溶液を注意深く添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。沈澱した化合物を集めて水で洗浄し（３×15ml）で洗浄し、乾燥して4.9ｇの１，３−ジフェニル−２−プロパノンオキシムを得た。上記オキシム（3.0ｇ、13mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（4.6ｇ、13mmol）、炭酸カリウム（5.4ｇ、39mmol）およびアセトン（40ml）の混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（50 ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して1.8ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（１，３−ジフェニルプロパン−２−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（0.5ｇ、1.2mmol）を、無水エタノール（2.7ml）と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.0ml）の混合物に溶解し、周囲温度下で24時間撹拌した。エタノールを減圧で除去し、残留物を氷浴上で冷却した。濃塩酸（0.4ml）と水（1 .5ml）を添加し、その混合物をジクロロメタン（50ml）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、0.37ｇの標題化合物を泡状物として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.30(brs，2H) 実施例14 （Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−３−メチル−１−ブチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩３−メチルブタン酸（20.4ｇ、0.2mol）、塩化チオニル（35.7ｇ、0.3mol）およびDMF（0.5ml）の混合物を２時間加熱還流した。その混合物を減圧で注意深く濃縮して粗製の酸塩化物を得た。無水塩化アルミニウム（15.4ｇ、115mmol）をジクロロメタン（100ml）中に懸濁させて得た懸濁液を０℃まで冷却し、上記酸塩化物のジクロロメタン（50ml）溶液を滴下して加えた。その混合物を15分間撹拌し、次にベンゼン（17.9ｇ、0.23mol）のジクロロメタン（50ml）溶液を滴下して加え得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を冷0.05Ｎ塩酸（300ml）中に注入し、得られた混合物をジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。合した有機層を１塩酸（300ml）、水（300ml）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（300ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発して21.6 ｇの３−メチルブチロフェノンを得た。上記ケトン（20.6ｇ、127mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（17.7ｇ、2 54mmol）および無水エタノール（200ml）の混合物を１時間加熱還流し、次いで周囲温度下で16時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を水（200ml）中に懸濁させ、得られた混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機層を水（50ml）とブライン（10ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO₄ ）。溶媒を減圧で蒸発させて20.6ｇの３−メチルブチロフェノンオキシムを得た。上記オキシム（5.0ｇ、28mmol）、１，２−ジブロモエタン（25ml）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（1.0ｇ、３mmol）の混合物を０℃まで冷却し、次いで９Ｎ水酸化ナトリウム溶液（35ml）を注意深く添加した。その混合物を室温で３日間激しく撹拌した。水（50ml）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機相に水（50ml）を加え、次にその水性相のpHを10％クエン酸水溶液で５に調節した。有機相を水（50ml）とブライン（50ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させて8.0ｇの３−メチルブチロフェノンＯ− （２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（5.0ｇ、18mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（5.7ｇ、36mmol）、炭酸カリウム（7.5ｇ、54mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.3ｇ、2mmol）およびアセトン（150ml）の混合物を16時間加熱還流した。水（50ml）を加え次に減圧で容積を１／３まで減らした。その混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出し、合した有機相を乾燥し（MgSO₄）次に溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（80ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して3.6ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（１ −フェニル−３−メチル−１−ブチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（3.6ｇ）をエタノール（25ml）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（25ml）を添加し、その混合物を30分間加熱還流した。エタノールを減圧で蒸発させた。残留物のpHを４Ｎ塩酸を用いて２に調節し、その混合物をジクロロメタン（２×25ml）で抽出した。合した有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、3.4gの標題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ4.65ppm(m，2H) 実施例15 （Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩シアン化カリウム（2.0ｇ、31mmol）、４−フルオロベンズアルデヒド、96％エタノール（30ml）および水（30ml）の混合物を30分間加熱還流し、次いで72時間５℃に保持した。沈澱した化合物を集めてエタノール／水から再結晶して20ｇの２−ヒドロキシ−１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エタノンを得た。上記ヒドロキシケトン（20.0ｇ、81mmol）、粉末スズ（18.0ｇ、149mol）、濃塩酸（25ml）および96％エタノール（30ml）の混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を０℃まで冷却した。沈澱した化合物を集め、96％エタノール（50ml）から再結晶して10ｇの１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エタノンを得た。上記ケトン（4.8ｇ、21mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（2.8ｇ、40mm ol）および無水エタノール（50ml）の混合物を４時間加熱還流し、続いて室温で 16時間撹拌した。水（200ml）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２ ×100ml）で抽出した。合した有機相を水（２×100ml）とブライン（100ml）で洗い、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させて5.0ｇの１，２−ビス（４− フルオロフェニル）エタノンオキシムを得た。上記オキシム（5.0ｇ、20mmol）、１，２−ジブロモエタン（18ml）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（0.61ｇ、３mmol）の混合物に、12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（19ml）を注意深く添加した。なおその間温度は 35℃より低く保持した。周囲温度下で17時間撹拌した後、水（50ml）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機相に水（100ml）を添加し、次にその水性相のpHを10％クエン酸溶液で５に調節した。有機相を水（50ml）とブライン（10ml）で洗い、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲル（100ｇ、ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル 20／１勾配溶離液）のカラムクロマトグラフィーで精製して4. 7ｇの１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エタノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（4.5ｇ、13mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（4.1ｇ、26mmol）、炭酸カリウム（5.4ｇ、39mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.2ｇ、１mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を16時間加熱還流した。水（50ml）を加え、減圧によって容積を１／３に減らし、得られた混合物をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合した有機相を乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲル（６０ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して3.6ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記のエステル（3.6ｇ、84mmol）を、無水エタノール（40ml）、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（7.0ml）および水（10ml）の混合物に溶解し、30分間加熱還流した。減圧で容積を１／３に減らし、得られた混合物をｎ−ヘプタン（10ml）で抽出し、水性相のpHを４Ｎ塩酸で２に調節した。その水性相をジクロロメタン（２×25ml）で抽出し、合した有機相を乾燥し（MgSO₄）次いで溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、3.5ｇの標題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ4.05(s，2H) 実施例16 （Ｒ）−１−（２−（（（（１−フェニルシクロペント（Phenylcyclope nt）−１−イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩１−フェニル−１−シクロペンタンカルボニトリル（7.0ｇ、41mmol）のｎ− ヘプタン（100ml）溶液を−30℃に冷却し、これに、ｎ−ヘプタン（82ml、82mmo l）に水素化ジイソブチルアルミニウムを溶解して得た１Ｍ溶液を滴下して加えた。その混合物を−30℃で１時間撹拌し、次に０℃で１時間撹拌した。その混合物をジエチルエーテル（100ml）で希釈し、次に温度を−30℃より低く保持しながらシリカゲル（60ｇ）を注意深く添加した。次にその混合物を室温まで昇温させ次いで20時間撹拌した。濾過し、濾液を水（２×100ml）で洗浄し、次に乾燥した（MgSO₄）。溶媒を減圧で蒸発させて3.45ｇの粗製１−フェニル−１−シクロペンタンカルボキサルデヒドを得た。無水エタノール（30ml）とピリジン（3.3ｇ、42mmol）の混合物中の上記アルデヒド（3.4ｇ、20mmol）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（2.9ｇ、42mmol）の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を無水エタノール（50ml）で処理し得られた懸濁液を濾過した。濾液から溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をｎ−ヘプタンと酢酸エチルの４／１混合物から結晶させて2.5ｇの１− フェニル−１−シクロペンタンカルボキサルデヒドオキシムを得た。上記オキシム（2.3ｇ、12mmol）、（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３− ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（4.2ｇ、12mmol）、炭酸カリウム（5.0ｇ、36mmol）およびアセトン（50ml）の混合物を室温で７日間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（250ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／６）のカラムクロマトグラフィーで精製して0.69ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（（２−フェニルシクロペント−１− イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記のエステル（0.69ｇ、1.85mmol）を、96％エタノール（５ml）と４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.4ml）の混合物に溶解し、周囲温度下で４時間撹拌した。その反応混合物を減圧で蒸発し、ジクロロメタン（100ml）と濃塩酸（0.62ml）を添加した。その混合物を水（５ml）で洗い乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をアセトンから結晶させた。その結果、0.29ｇの標題化合物を固体（m.p．147〜149℃）として得た。実施例17 （Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩シアン化カリウム（2.0ｇ、31mmol）、２−フルオロベンズアルデヒド（26ｇ、21mmol）、エタノール（30ml）および水（30ml）の混合物を1.5時間加熱還流し次いで−15℃に２時間保持した。沈澱した化合物を集めて20ｇの２−ヒドロキシ−１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エタノンを得た。上記ヒドロキシケトン（20.0ｇ、81mmol）、粉末スズ（18.0ｇ、149mol）、濃塩酸（25ml）およびエタノール（30ml）の混合物を３時間加熱還流した。その反応混合物を熱時濾過し、濾液を０℃まで冷却した。沈澱した化合物を集め96％エタノール（30ml）から再結晶して10ｇの１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エタノンを得た。上記ケトン（7.0ｇ、30mmol）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（3.2ｇ、46mm ol）および96％エタノール（100ml）の混合物を３時間加熱還流し、次に室温で1 6時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧で乾燥して7.0ｇの１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エタノンオキシムを得た。上記オキシム（7.0ｇ、29mmol）、１，２−ジブロモエタン（50ml）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（1.0ｇ、３mmol）の混合物に、９Ｎ水酸化ナトリウム溶液（33ml）を注意深く添加した。なおその間温度は 20℃より低い温度に保持した。周囲温度下で３時間撹拌した後、相分離を行い、有機相を水（２×100ml）と塩化アンモニウム飽和水溶液（30ml）で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させ次に残留物を無水エタノール（100ml）とともに減圧で共蒸発（co-evaporate）させて8.1ｇの１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エタノンＯ−（２−ブロモエチル）オキシムを得た。上記ブロミド（8.0ｇ、23mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（10.0ｇ、33mmol）、炭酸カリウム（4.5ｇ、33mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.0ｇ、27mmol）およびアセトン（100ml）の混合物を24時間加熱還流した。その反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（200ml）に溶解し、水（２×100ml）で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をシリカゲル（80ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５／１）のカラムクロマトグラフィーで精製して2.5ｇの（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）− ３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。上記エステル（2.5ｇ、６mmol）を96％エタノール（25ml）と水（25ml）の混合物に溶解し、９Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpHを14に調節した。得られた混合物を50℃で１時間加熱し、周囲温度まで冷却させ、25mlまで濃縮し、ジエチルエーテル（２×50ml）で洗浄し、次いで６Ｎ塩酸でpHを2.5に調節した。その混合物をジクロロメタン（２×25ml）で抽出し、溶媒を減圧で蒸発させた。その結果、 1.2ｇの標題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ4.10(s，2H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者セレンセン，ペルオラフデンマーク国，デーコー―2000 フレデリクスベルウ，ホビツバイ 15 (72)発明者ラウ，イエスペルデンマーク国，デーコー―2530 ファルム，ローゼンバエンウェト３ (72)発明者ペテルセン，ヘニングベルウェデンマーク国，デーコー―2800 リングビー，クルスビエルバイ 93エー (72)発明者ルント，ベーレントフリードリヒデンマーク国，デーコー―2980 コッケダル，ローゼンハーベン 118

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：〔式中、Ａは（両式中、Ｒ¹とＲ²は独立して、水素；Ｃ_1-4−アルコキシ−Ｃ_1-8−アルキル；１〜３個のハロゲンまたはフェニル（このフェニル基はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されている）で任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-8アルキルであり；またはＲ¹とＲ²は独立してＣ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニルであり、そしてこれらの基の各々はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルで任意に置換され；またはＲ¹とＲ²は独立して、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルである）であり；Ｒ³とＲ⁴は各々水素を表すかまたは一緒になって一つの結合を表わし；ＸはヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは２，３，４または５であり；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニルではない〕で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩。２．Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（（（２−メチルフェニル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（（４−メチル−２−フェニル−２−ペンテン−１− イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−１−オクタニリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（２−メトキシ−１−フェニル−１−エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−１ −エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；Ｚ−（Ｒ）−１（２−（（（１−（シクロペンテン−１−イルフェニルメチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（シクロプロピルフェニルメチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ジフェニルエチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（（２−フェニル−２−ペンテン−１−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（（５−メチル−２−フェニル−２−ヘキセン−１− イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（５−メトキシ−１−フェニル−１−ペンチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（１，３−ジフェニルプロパン−２−イリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（１−フェニル−３−メチル−１−ブチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；（Ｒ）−１−（２−（（（（１−フェニルシクロペント−１−イル）メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸（Ｒ）−１−（２−（（（１，２−ビス（２−フルオロフェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸；またはその医薬として許容される塩；である請求の範囲１項記載の化合物。３．ａ）次式II：Ａ＝Ｎ−OH （II）（式中、Ａは前記定義に同じ）で表される化合物を、次式III：（式中、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘおよびｎは前記定義に同じであり、そしてＺは脱離基である）で表される化合物と反応させるか；または（ｂ）次式IV：Ａ＝Ｎ−Ｏ−(CH₂)n−Ｙ（IV）（式中、Ａとｎは前記定義と同じであり、そしてＹは脱離基である）で表される化合物を、次式Ｖ：（式中、Ｒ³，Ｒ⁴およびＸは前記定義と同じである）で表される化合物と反応させるか；または（ｃ）次式VI：Ａ＝Ｏ（VI）（式中、Ａは前記定義と同じである）で表される化合物を、次式VII：（式中、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘおよびｎは前記定義と同じである）で表される化合物と反応させるか；または（ｄ）次式Ｉ：（式中、Ａ，Ｒ³，Ｒ⁴およびｎは前記定義と同じでありそしてＸがＣ_1-4−アルコキシである）で表される化合物を加水分解して；式Ｉ（式中、Ａ，Ｒ³，Ｒ⁴およびｎは前記定義と同じでありそしてＸがヒドロキシである）で表される化合物を製造することを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物の製造方法。４．医薬として許容される担体または希釈剤とともに、有効成分として請求の範囲１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。５．医薬として許容される担体または希釈剤とともに請求の範囲１記載の化合物の有効量を含んでなる、GABAの取り込みに関連する中枢神経系疾患を治療するのに適切な医薬組成物。６．一回服用量として請求の範囲１記載の化合物を0.5mg〜1000mgを含んでなる請求の範囲４または５に記載の医薬組成物。７．GABAの取り込みに関連する中枢神経系疾患の治療を要する患者に、請求の範囲１記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該患者の上記疾患を治療する方法。８．GABAの取り込みに関連する中枢神経系疾患の治療を要する患者に、請求の範囲５記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、該患者の上記疾患を治療する方法。９．GABAの取り込みに関連する中枢神経系疾患の治療用医薬を製造するのに用いる請求の範囲１記載の化合物の用途。