SK162595A3

SK162595A3 - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: SK162595A3
Application number: SK1625-95A
Authority: SK
Inventors: Hans Petersen; Knud E Andersen; Per Olaf Sorensen; Jesper Lau; Henning B Petersen; Behrend F Lundt
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-09-04
Also published as: NO955260L; NO955260D0; FI956174A; BG100244A; JPH08511780A; WO1995000483A1; EP0705246A1; HU9503753D0; FI956174A0; DK74393D0; HUT73244A; CN1128990A; AU6995994A; US5608069A; IL110075A0; ZA944467B; CA2165950A1; CZ334695A3

Description

N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny a ich estery

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov, v ktorých je N-substituentom rozvetvený alkyl, ich solí, spôsobu ich prípravy, prostriedkov, v ktorých sú obsiahnuté, a ich využitia pre klinickú liečbu nenormálnej funkcie nervového mediátorového systému x-am ínobutyrovej kyseliny.

Doterajší stav techniky nedávnej dobe sa venovalo veľa výskumnej aktivity označovanej ako GABA), v centrálnom nervovom k zvýšenej dostupnosti kyseline τ-aminobutyrovej (ďalej inhibičnému nervovému mediátorovi systéme cicavcov.

Inhibícia prenosu GABA vedie tohto inhibičného nervového mediátora v synaptických štrbinách a tak vedie k zvýšeniu GABA-ergnej aktivity. Zvýšenie GABA-ergnej aktivity sa dá využiť pri liečbe, napríklad úzkosti, bolesti a epilepsie, taktiež ako aj chorôb svalov a pohybového ústrojenstva (viz napríklad P. Krogsgaard-Larsen a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 22, 68-112).

Dobre známy a účinný inhibítor prenosu GABA zo do presynaptických nervových zakončení je, napríklad, 3-piperidínkarboxylová ( n ipekotí nová kyselina). Ale táto látka je pomerne a preto nedokáže prechádzať cez hematocerebrálnu

3-piperidínkarboxylová kyselina sama je preto ako liek prakticky nepoužitelná.

V US Patentoch č. 4,383,999 a č. 4,514,414 a v EP 236342 rovnako ako v EP 231996 sú patentovo nárokované niektoré deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyk1 ických karboxylových kyselín, ako inhibítory synaptických štrbín a gliových buniek kyselina pol árna, bariéru, prenosu GABA. V EP 342635 a EP 374801 sú patentovo nárokované N-substituované-azaheterocyklické karboxylové kyseliny, v ktorých je N-substituentom oximetherová skupina a vinylétherová skupina, ako inhibítory prenosu GABA. Dalej v WO 9107389 a W0 9220658 sú patentovo nárokované N-substi tuované-azacyklické karboxylové kyseliny, ako inhibítory prenosu GABA. EP 221572 patentovo nárokuje, že inhibítory prenosu GABA sú 1-aryloxyalkylpyridín-3karboxylové kyseliny.

Podľa Yunger, L.M. a kol. J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228, 109, sú N-(4, 4-difenyl-3-butén-lyl)nipekotinová kyselina

SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-butén-lyl)guvacín SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-butén-lyl)homo-b-prolín (označený SK&F 100561) a N-(4-fenyl-4( 2-thienyl)-3-butén-1-yl)nipekotinová kyselina (označená SK&F 100604J) orálne aktívne inhibítory prenosu GABA. Tieto údaje sú zhrnuté v práci Krosgaard-Larsen, P. a kol. Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93.

(označená (označený

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov všeobecného vzorca I:

kde A je skupina všeobecného vzorca II alebo III , ’ ^R1•R’·· \

CH W ‘c ^C-^CH

R² it( kde R¹

R³ sú nezávisle vodík, Ci až C4 alkoxy-Ci až Cs

Cs alkyl, nepovinne alebo fenylom, ktorý až C4 alkylom, Ci až alkyl, prípadne rozvetvený Ci až substituovaný jedným až tromi halogénmi je nepovinne substituovaný halogénom, Ci

C4 alkoxyskupinou alebo tri f 1uórmethy1om alebo R¹ a R³ sú nezávisle C3 až C7 cykloalkyl alebo C3 cykloalkenyl, kde každý z nich je nepovinne substituovaný fenylom, ktorý je nepovinne substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo tri fluórmethylom alebo R¹ a R² sú nezávisle fenyl, ktorý je nepovinne substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo tri fluórmethylom

R³ a R⁴ predstavujú každý vodík alebo môžu spolu predstavovať väzbu, X je hydroxyl alebo Ci až C4 alkoxyskupina n je 2, 3, 4 alebo 5 pokiaľ A je skupina všeobecného vzorca II potom R¹ a R² nie sú obidva fenyl, ktorý je nepovinne substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo tri fluórmethylom alebo ich farmaceutický prijatelnou soľou.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže existovať ako optické a geometrické izoméry a všetky tieto izoméry a ich zmesy spadajú do rámca predkladaného vynálezu. Izoméry sa môžu rozdeliť bežným spôsobom pomocou metód ako je chromatografia alebo frakčná kryštalizácia vhodných solí.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu nepovinne existovať ako farmaceutický prijatelné soli vzniknuté pridaním kyseliny alebo, pokiaľ nie je karboxylová skupina esteri f i kovaná, ako farmaceutický prijatelné soli kovov alebo, nepovinne alkylované, amóniové soli.

Príklady takýchto soli zahŕňajú soli vzniknuté pridaním anorganických a organických kyselín ako hydrobromid, síran, fosforečňan, octan, maleát, citrát, laktát, víňan, oxalát alebo podobné farmaceutický prijatelné soli vzniknuté pridaním anorganickej alebo organickej kyseliny, vrátane farmaceutický prijatelných solí, ktoré sú uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), ktorý je tu uvedený ako referencia.

až C 7 je hydrochlorid, ftalát, fumarát.

V preferovanom príklade podľa predkladaného vynálezu sú

R¹

R² nezávisle methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl alebo cyklohexenyl a X je methoxyskupina, ethoxyskupina, izopropoxyskupina alebo n-propoxyskupina a n je 2 alebo 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú 1ipofilnejšie, a preto sú pre mozog dostupnejšie, a majú väčšiu afinitu ku GABA prenosovým centrám než pôvodné zlúčeniny bez N-substitúcie (tj. nipekotinová kyselina a guvacín).

Bolo dokázané, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré inhibujú prenos GABA zo synaptických štrbín, majú dobré farmakologické vlastnosti v centrálnom nervovom systéme v tom, že spôsobujú selektívne zvýšenie

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa k liečbe bolesti, úzkosti, extrapyramidálnej dyskinézie, epilepsie a určitých chorôb svalov a pohybového ústrojenstva. Tiež sú použiteIné ako sedatíva, hypnotiká a antidepresíva.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú nasledujúcimi spôsobmi:

GABA-ergnej aktivity, dajú použiť, napríklad

Spôsob A^:

Zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde A zodpovedá definícii uvedenej vyššie, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V, kde R³, R⁴, n a X zodpovedajú definícii uvedenej vyššie a Z je vhodná odstupujúca skupina ako je halogén, p-toluénsulfonát alebo mesylát. Táto alkylačná reakcia sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetón, dibutyléther, 2-butanón, tetrahydrofurán, methylizobutylketón alebo toluén, v prítomnosti bá2i napr. uhličitanu draselného, pri teplote aš do teploty varu príslušného rozpúšťadla počas napr. 1 aš 200 h.

Spôsob B ··

Á = N-0-(CH₂)_n-Y +

VI

Zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde A a n zodpovedajú definícii uvedenej vyššie a Y je vhodná odstupujúca skupina ako je halogén, p-toluénsulfonát alebo mesylát, sa nechá reagovať s azaheterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde R³, R⁴ a X zodpovedajú definícii uvedenej vyššie. Táto alkylačná reakcia sa môše uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle ako je acetón, dibutyléther, 2-butanón, tetrahydrofurán, methylizobutylketón alebo toluén, v prítomnosti bázi, napr. uhličitanu draselného, a katalyzátoru, napr. jodidu alkalického kovu, pri teplote až do teploty varu príslušného rozpúšťadla počas napr. 1 aš 120 h.

Spôsob C^:

A = 0

VIU

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde A zodpovedá definícii uvedenej vyššie sa nechá reagovať s azaheterocyk1 ickou zlúčeninou všeobecného vzorca IX, kde R³, R⁴, n a X zodpovedajú definícii uvedenej vyššie. Táto kondenzačná reakcia sa môše vykonať v alkoholickom rozpúšťadle, ako je ethanol, v prítomnosti bázi, napr.

triethylamínu, pri teplote až do teploty varu príslušného rozpúšťadla počas napr. 1 až 120 h.

Pokiaľ sa spôsobmi A až C pripravia estery, kde X je alkoxyskupina, zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X je OH sa získa hydrolýzou esterovej skupiny, s výhodou pri laboratórnej teplote v zmesi vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkoholu ako je methanol alebo ethanol, napríklad počas 0.5 až 6 h.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, VI, možné jednoducho pripraviť spôsobmi známymi

VII, VIII a IX je osobám vzdelaným nevyhnutné chrániť uvedených spôsoboch V, vhodnými v danej problematike. Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť postupom popísaným v EP 374801.

Za určitých podmienok môže byť medziprodukty, ktoré sa používajú v prípravy, napr. zlúčeninu všeobecného vzorca chrániacimi skupinami. Karboxylová skupina sa môže, napríklad, esteri fikovať. Zavedenie a odstránenie takých skupín je popísané v Protective Groups in Organic Synthesis Greene a P.G.M. Wuts 2. vydanie (John Wiley, 1991).

T. W.

Farmakologické spôsoby

Hodnoty in vitro inhibície [³H]-GABA prenosu zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu boli stanovované presne podľa Fjalland (Acta Pharmacol. Toxicol. , 1978, 42, 73-76).

Kortikálne tkanivo samca krysy sa ručne homogenizovalo pomocou skleneného/polytetrafluórethylénového homogenizéru do 10 objemov 0.32 M sacharózy. Inkubácia sa uskutočnila v 40 mM tris HC1 pufra (pH 7.5 pri 30°C), ktorý obsahoval 120 nM NaCl,

9.2 nM KC1, 4 mM MgS04, 2.3 nM CaCl2 a 10 mM glukózy počas 60 minút pri 30°C.

Hodnoty inhibície prenosu GABA pre niektoré reprezentatívne zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I

Tabulka I

Inhibícia prenosu [³H]-GABA

Príklad	IC50 ( nM) i n vi tiro
1	>900
2	236
3	2 200
4	1 100
5	2 000
6	4 500
7	194
8	960
9	130
10	790
11	290
12	>3 000
13	1 040
14	280
15	920
16	340
17	79

Vzhľadom k uvedeným údajom sa dávkovanie bude líšiť v závislosti na tom, ktorá konkrétna zlúčenina všeobecného vzorca I sa použije, na spôsobe podávania a na žiadanej terapii. Avšak, všeobecne sa uspokojivé výsledky dosiahnu pri dávkování 0.5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I, bežne podávanej 1 až 5 krát denne, nepovinne vo forme, z ktorej dochádza k nepretržitému uvoľňovaniu. Obvyklé dávkovacie formy vhodné pre orálne podávanie obsahujú 0.5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I zmiešanej s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.

Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné podávať vo forme farmaceutický prijatelnej soli, ktorá vznikne pridaním kyseliny alebo, pokiaľ je to možné, vo forme soli kovu alebo nižšej alkylamóniovej soli.

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ a tento prostriedok obvykle ďalej obsahuje farmaceutický nosič alebo riedidlo. Prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť bežnými spôsobmi a tvarovať do bežnej formy, napríklad kapslí, tabliet, roztokov alebo suspenz i í.

Použitý farmaceutický nosič môže byť bežný pevný alebo kvapalný nosič. Príklady pevných nosičov sú laktóza, terra alba, sacharóza, talok, želatína, agar, pektín, akácia, stearát horečnatý a kyselina stearová. Príklady kvapalných nosičov sú sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.

Podobne, nosič alebo riedidlo môže zahŕňať akýkoľvek oneskorujúci materiál, ktorý je v danej problematike známy, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samotný alebo v zmesi s voskom.

Pokiaľ sa pre orálne podávanie použije pevný nosič, prípravok sa dá tabletovať a umiestňovať ako prach alebo pelety do kapslí z tvrdej želatíny. Množstvo pevného nosiča sa široko mení, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokiaľ sa použije kvapalný nosič, prípravok môže byť vo forme sirupu, emulzie, kapslí z mäkkej želatíny alebo sterilnej injikovatelnej kvapaliny ako sú vodné alebo nevodné kvapalné suspenzie alebo roztoky.

Všeobecne sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávajú v jednotkovej dávke, ktorá obsahuje 50 až 200 mg aktívnej zložky alebo spolu s farmaceutický prijatelným nosičom na jednotkovú dávku.

Dávkovanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je 1 až 500 mg/deň, napr. 100 mg v dávke, kedy sa podáva pacientom, napr. ľuďom, ako liek.

Typická tableta, tabletovacími technikami ktorú je obsahuj e ' možné pripraviť bežnými

Jadro aktívna zložka(ako voľná zlúčenina alebo jej soľ) 100 mg koloidný oxid kremičitý (Aerosil ) 1.5 mg mikrokryštalická celulóza (Avicel ) 70 mg modifikovaná celulózová živica (Ac-Di-Sol ) 7.5 mg stearát horečnatý

Povrch HPMC 9 mg xflyvacett 9-40 T 0.9 mg xacylovaný monoglycerid použitý ako plast i f ikátor pre povrchový film.

Spôsob podávania môže byť akýkoľvek spôsob podávania, ktorý účinne dopraví aktívnu zložku na vhodné alebo žiadané miesto účinku, ako je orálny, parenterálny, napr. rektálny, transdermálny, subkutánny, intravenózny, intramuskulárny alebo intranasálny, pričom orálny spôsob sa preferuje.

Príklady vyhotovenia vynálezu )e je

Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I je ďalej ilustrovaný na príkladoch, ktoré tu nie sú uvedené ako obmedzenie predkladaného vynálezu.

TLC znamená tenkovrstvovú chromatografiu a THF terahydrofurán, CDCI3 je deuterochlóroform a DMSO-dô hexadeuterodimethylsulfoxid. Štruktúry zlúčenín sú potvrdené elemetárnou analýzou alebo NMR, kde v prípade, že je to vhodné sú signály priradené protónom zlúčeniny uvedenej v titule. NMR posuny (d) sú uvedené v dieloch na milión (ppm). M.p. je teplota topenia a je uvedená v °C. Kolónová chromatografia bola vykonávaná spôsobom popísaným v W.C. Sti 11 a kol. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na silikagéle 60 firmy Merck (kat.

č. 9385). Zlúčeniny použité ako pôvodné látky sú buď známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré sa dajú jednoducho pripraviť známymi spôsobmi.

Príklad 1

Hydrochlorid E-(R)-1-(2-(2-methylfenylmethylénamínoxy) ethyl)-3-piperidín karboxylovej kyseliny

Zmes 2-methylbenzaldehydu (10.8 g, 90 mmol), hydroxylamóniumchloridu (9.4 g, 135 mmol), hydroxidu sodného (18.0 , 0.45 mol), ethanolu (80 ml) a vody (20 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 1 h. Potom sa pridal roztok kyseliny citrónovej (20 g) vo vode (700 ml) a zmes sa nechala kryštalizovať. Pevná látka sa odfiltrovala a rekryštalizovala z vody na 8.6 g 2-methylbenzaldehydoxime. M.p. 49.0 aš 49.4°C.

Zmes uvedeného oximu (2.0 g, 15 mmol), (R) - 1 - ( 2-brómethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (5.2 g, 15 mmol), uhličitanu draselného (6.2 g, 45 mmol) a acetónu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 2 dní. Zmes sa prefiltrovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na n-heptán/ethylacetát v toluéne (50 ml), a chlórtrimethylsilan si 1ikagele (75 g.

mobilnou fázou ester sa rozpustil methanol (0.35 ml) sa nechala

10/1). Surový pr i da1 sa (1.10 ml) a vzniknutá zmes kryštalizovať. Pevná látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 2.40 g hydrochloridu ethylesteru E-(R)-1 -(2-(2-methylfenylmethylénamínoxy)ethyl)-3-piperidín-karboxylovej kyseliny.

M.p. 83.5 až 86.0°C.

Uvedený ester (2.22 g, 6.3 mmol) sa rozpustil v zmesi ethanolu (65 ml) a 12 N hydroxidu sódneho (4.9 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 1 h. Pridala sa voda (20 ml) a zmes sa extrahovala diethylétherom (3x30 ml). Vrstvy sa vodnej na 5.

odde1 i 1 i a pH chlórovodíkovou dichlórmethánom (2x40 ml) sa pri zníženom tlaku vrstvy sa upravilo 2 N kyselinou Vodná vrstva sa extrahovala a zo spojených organických vrstiev odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v toluéne (25 ml), pridal sa methanol (0.17 ml) a chlórtrimethylsilan (0.52 ml) a vzniknutá zmes sa nechala kryštalizovať. Tým sa získalo 0.51 g látky uvedenej v titule ako pevnej hmoty. M. p. 108.5 až 109.9°C.

¹H-NMR (DMSO-de) á 4.73 (m,2H).

Príklad 2 (R) -1-(2-(4-methyl-2-fenyl-2-pentén-1 - y1 i denam í noxy)ethyl)- 3piperidínkarboxylová kyselina

K roztoku 4-methyl-2-fenyl-2-pentenalu (5.0 g, 29 mmol) a hydroxylamóniumchloridu (2.5 g, 36 mmol) v zmesi absolútneho ethanolu (15 ml) a vody (5 ml) sa opatrne pridal roztok uhličitanu sodného (7.3 g, 69 mmol) v vode (20 ml). Po miešaní počas 5 h sa pevná látka odfiltrovala a sušila na vzduchu. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (50 g, mobilnou fázou cyklohexán/ethylacetát 3/1) na 3.2 g 4-methyl-2-fenyl-2-pentenaloximu ako pevnej hmoty. M.p. 107 až 110°C.

Zmes uvedeného oximu (1.9 g, 10 mmol), hydrobromidu (R)-1-(2-brómethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (3.5 g, 10 mmol), uhličitanu draselného (4.2 g, 30 mmol) a acetónu (25 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Zmes sa prefi 1trovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (75 g, mobilnou fázou cyklohexán/ethylacetát 3/2) na 1.6 g ethylesteru (R)- 1-(2-(4-methyl-2-fenyl-2-pentén1 - ylidénamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Uvedený ester (0.8 g, 2.1 mmol) sa rozpustil v zmesi 96% ethanolu (5 ml) a 10 N hydroxidu sodného (0.4 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 3 h. pH vodnej vrstvy sa upravilo koncentrovanou kyselinou chlórovodíkovou na 2 a táto zmes sa extrahovala dichlórmethánom (3x100 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO.4) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 0.65 g látky uvedenej v titule ako peny.

Vypočítané pre C20H28N2O3 HC1 1.25H₂0

C, 59.5%; H, 7.9%; N, 6.9%;

Nájdené :

C, 59.6%: H, 7.8%; N, 6.8%;

Príklad 3

Hydrochlorid Z-(R) -1 -(2-(1 -fenyl-1-oktanylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes oktanofenónu (19.0 g, 93 mmol), hydroxylamónium chloridu (12.9 g, 186 mmol) zahrievala do varu počas a bezvodného pyridínu (100 ml) sa 16 h. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a pri zníženom tlaku sa odpar i 1o rozpúšťadlo vinná (100 ml) a (3x100 ml). Spojené

K odparku sa pridala 5% vodná kyselina zmes sa extrahovala ethylacetátom organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili (Na2S04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (375 g, mobilnou fázou n-heptán/ethylacetát 9/1) na 14.6 g Z-oktanofenónoximu. M.p.

až 52°C.

Zmes uvedeného oximu (13.0 g, 59 mmol),

1,2-dibrómethánu (102 ml), uhličitanu draselného (8.19 g, 178 mmol) a 4-methyl-2-pentanónu sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 60 h. Zmes sa prefi 1trovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridal toluén (200 ml), 1,2-dibrómethán (50 ml), N, N,N,N-tetrabutylamóniumbromid (1.91 g, 5.9 mmol) a 12 N hydroxid sódny (250 ml). Zmes sa miešala počas 3 dní pri laboratórnej teplote. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala toluénom (200 ml). K spojeným toluénovým vrstvám sa pridala voda (100 ml) a pH vodnej vrstvy sa upravilo 2 N kyselinou chlórovodíkovou na 5.5. Organická vrstva sa vysušila (Na2S04> a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 16.6 g oktanofenón 0-(2-brómethyl)oximu ako Z-izoméru, ktorý obsahuje malé množstvo E-izoméru.

Zmes uvedeného bromidu (16.0 g, 49 mmol), (+)-víňanu ethylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (30.1 g, 98 mmol), uhličitanu draselného (40.7 g, 294 mmol) a 4-methyl-2-pentanónu (200 ml) sa zahrievala na 90°C počas dn í. Zmes sa tlaku odparilo chromatograf iou sa pri zníženom čistil kolónovou mob i 1nou f ázou

12.3 g ethylestere prefi 1trovala a z filtrátu rozpúšťadlo. Odparok sa na silikagéle (500 g, n-heptán/ethylacetát 8/2) na

Z-(R)-1-(2-(1-fenyl-l-oktanylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny a 0.4 g ethylesteru

E-(R)-1-(2-(1-fenyl- 1-oktanylidenam ínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxy1ove j kyse1 i ny.

Z-izomér uvedeného esteru (10.0 g, 25 mmol) sa rozpustil v ethanole (100 ml) a pridal sa 12 N hydroxid sodný (9 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 h potom sa neutralizovala 4 N kyselinou chlórovodíkovou a odparila pri zníženom tlaku do sucha. Odparok sa rozpustil v ethylacetáte (200 ml) a extrahoval vodou (40 ml). Vodná vrstva sa ethylacetátom (100 ml). Spojené organické vrstvy nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušili extrahovala sa premyl i (Na2S04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa rozpust i 1 a pridal sa

Zmes sa zahriala na 40°C (2.92 g, 27 mmol) a potom sa nechala vychladnúť na v toluéne (33 ml) chlórtrimethylsilan methanol (0.3 g, 9 mmol). Zmes laboratórnu teplotu a nechala sa kryštalizovať. Pevná látka sa odfiltrovala, rekryštalizovala z vody a sušila pri zníženom tlaku. Tým sa získalo 3.63 g látky uvedenej v titule ako pevnej hmoty. M.p. 127 až 128°C.

¹H-NMR (DMSO-de) 8 4.58 (m,2H).

Príklad 4

Hydrochlorid E-(R)- 1 - ( 2- ( 1 -fenyl- 1-oktanylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes ethylesteru E-(R)- 1 -(2-(1 - fenyl- 1-oktanylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (0.3 g,

0.75 mmol, pripraveného postupom popísaným v príklade 3), ethanolu (5 ml) a 12 N hydroxidu sodného (0.27 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 h, potom sa neutralizovala

N kyselinou chlórovodíkovou a odparila pri zníženom tlaku do sucha. Odparok sa rozpustil v ethylacetáte (70 ml) a premyl vodou (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala ethylacetátom (50 ml), spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušili (Na2S04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa rozpustil v toluéne (3 ml). Zmes sa zahriala na 40°C a pridal sa čerstvo pripravený roztok chlórtrimethylsilanu (40 ml) a methanolu (4 ml) v toluéne (0.14 ml). Zmes sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 0.13 g látky uvedenej v titule, ako oleja.

¹H-NMR (DMSO-de) á 4.32 (m,2H).

Príklad 5 a hydrox i du (200 ml) sa miešala počas a k f i 1trátu

Hydrochlorid Z-(R)-1-(2-(2-methoxy-1 -fenyl- 1-ethylidénamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes hydroxylamóniumchloridu sodného (6.0 g, 150 mmol) h

sa odf i 1 trova1 (10.0 g, 67 mmol) chladičom počas a rekryštalizovala (10.0 g, 144 mmol) v absolútnom ethanole Vyzrážaný chlorid sodný sa pridal 2-methoxyacetofenón

Zmes sa zahrievala do varu pod spätným 30 min. Pevná látka sa odfiltrovala zo zmesi n-heptán/ethanol 9/1 na 7.1 g

2-methoxyacétofenónoximu.

Zmes uvedeného oximu (5.5 g, 33 mmol), 1,2-dibrómethánu (50 ml), uhličitanu draselného (12.4 g, 90 mmol) a acetónu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 24 h. Zmes sa prefiltrovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa chromatografiou na silikagele (80 g, n-heptán/ethylacetát 20/1), čím sa 2-methoxyacetofenón 0-(2-brómethyl)oximu.

čistil kolónovou mob i 1nou f ázou získalo 6.6 g

Zmes uvedeného bromidu (6.6 g, 24 mmol), (+)-víňanu kyseliny (4.5 g, 36 mmol) a acetónu chladičom počas sa pri zníženom sa rozpusti 1 ethylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej 29 mmol), uhličitanu draselného (5.0 g, (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným 2 dní. Zmes sa prefi 1trovala a z f i 1trátu tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok v ethy1acetáte (1OO ml) a vzniknutá zmes sa premyla vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu amónneho (10 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 7.8 g ethylesteru Z-(R)-1-(2-(2-methoxy-1 -fenyl- 1 -ethy1idénam í n-oxy)ethyl)3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Zmes uvedeného esteru (7.8 g, 22 mmol), ethanolu (50 ml) a 2 N hydroxidu sodného (50 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 1 h potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a extrahovala n-heptánom (100 ml). Vodná vrstva sa okyselila koncentrovanou kyselinou chlórovodíkovou, extrahovala dichlórmethánom (2x50 ml) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 1.6 g látky uvedenej v titule.

‘H-NMR (CDC1₃) S 3.30 (s,3H).

Príklad 6

Hydrochlorid Z - (R)-1-(2-(1-fenyl-2,2,2-tr i f1uór1 -ethylidenamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes hydroxy1amóniumchloridu (13.9 g, 200 mmol) a 2. 2, 2-tri fluóracetofenónu (17.4 g, 92 mmol) v absolútnom ethanole (150 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas Íha potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, odparok sa suspendoval vo vode (100 ml), odfiltroval a premyl vodou (20 ml), n-heptánom (20 ml) a usušil, čím sa získalo 14.0 g

2,2,2-tri fluóracetofenónoximu. Zmes uvedeného ox i mu (13.5 g, mmol),

1,2-dibrómethánu (65 ml), uhličitanu draselného (29.4 g, 213 mmol) a acetónu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 16 h a potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 7 dní. Zmes sa prefi 1trovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 20.7 g 2, 2, 2-tri f1uóracetofenón 0-(2-brómethyl)oximu.

Zmes uvedeného bromidu (20.0 g, 68 mmol), (+)-víňanu (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (30.7 g, ethylesteru 100 mmol), uhličitanu draselného (28.0 g, 203 mmol), jodidu sodného (1.0 g, 7 mmol) a acetónu (200 ml) sa zahrievala do h a potom sa miešala pri počas 16 h. Zmes sa prefi 1trovala zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo.

varu pod spätným chladičom počas laboratórnej teplote a z filtrátu sa pri

Pridala sa voda (200 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmethánom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 38.8 g surového ethylesteru Z-(R)-1 -(2-(1 - fenyl-2,2,2-tri f 1uór1 -ethylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Zmes uvedeného surového esteru (38.0 g), ethanolu (150 ml), 9 N hydroxidu sodného (25 ml) laboratórnej teplote počas a vody (125 ml) sa 4 h a potom sa jej tretinu. Pridala sa koncentrovaná (32 ml) a zmes sa extrahovala organické

Filtrát vrstvy sa sa nechal miešala pri objem zahustil na jednu kyse1 i na chlórovod í ková dichlórmethánom (2x50 ml). Spojené vysušili (MgS04) a prefi 1 trova1 i kryštalizovať. Tým sa získalo 24.3 g látky uvedenej v titule. ‘H-NMR (DMSO-de) ô 4.65 ppm (m,2H).

Príklad 7

Hydrochlor id Z - (R)-1-(2-(1-cyk1opentén-1 -y1 f eny1methylénamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes cyklopentylfeny1methanónu (15.0 g, 86 mmol), hydroxylamóniumchloridu (12.0 g, 172 mmol) a bezvodného pyridínu (90 ml) sa zahrievala do varu počas 16 h. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridala 10% vodná kyselina citrónová (100 ml) a zmes sa extrahovala ethylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyla 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml) a vysušila (Na2S04). Pri zníženom odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil (100 ml) a nechal kryštalizovať a premyla cyklohexánom, čím

Pevná sa získalo tlaku sa v cyklohexáne látka sa odfiltrovala 5.8 g surového diethylétherom nadbytkom 5% cyklopentén-1-ylfenylmethanónoximu ako amorfnej pevnej hmoty.

Zmes uvedeného oximu (2.0 g, 11 mmol), 1,2-dibrómethánu (9.1 ml), N,N,N,N-tetrabutylamónium brómidu (0.34 g, 1 mmol) a 12 N hydroxidu sodného (10 ml) sa intenzívne miešala pri laboratórnej teplote počas 4 h. Pridala sa voda (50 ml), 4 N kyselina chlórovodíková (50 ml) a diethyléther (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala (30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodného hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml) a vysušili (Na2S04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 2.8 g surového cyklopentén-1-ylfenyl 0-(2-brómethyl)oximu.

Zmes uvedeného bromidu (2.8 g, 9.5 mmol), (+)-víňanu (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (5.8 g, uhličitanu draselného (10.4 g.

ethylesteru 19 mmol) , mmol) varu pod zahrievala do potom sa miešala pri Zmes sa prefiltrovala a 4-methyl-2-pentanónu (100 ml) sa spätným chladičom počas 85 h a laboratórnej teplote počas 9 dní.

a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v ethylacetáte (50 ml), pridala sa voda (40 ml) a pH vodnej vrstvy sa pomocou 34% vodnej kyseliny vinnej upravilo na 4. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa extrahovala vodou (20 ml), potom dvakrát 34% vodnou kyselinou + 5 ml). Spojené vodné vrstvy sa zriedili na vinnou (8 ml trojnásobok. a extrahoval i pH sa uprav i 1 o 2 N hydrox i dom sodným na 8 sa ethylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a sušila (Na2S04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 2.2 g ethylesteru (R)- 1 - ( 2-( cyklopentén-1 - y1 fenylmethylénamí noxy)ethyl)- 3-pi peri dlnkarboxy1 ovej kyseli ny.

Zmes uvedeného esteru (2.0 g, 5.4 mmol), ethanolu (50 ml) a 4N hydroxidu sodného (6 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h a potom sa odparila pri zníženom tlaku do sucha. Odparok sa rozpustil v dichlórmetháne (200 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Opatrne sa pridala koncentrovaná kyselina chlórovodíková (2.9 ml), vyzrážaný chlorid sodný sa rozpustil ľadom a organická vrstva sa vysušila (Na2S0₄). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 1.71 g látky uvedenej v titule ako pevnej hmoty. M.p. 193 až 195°C.

¹H-NMR (DMSO-de) S 4.40 (m,2H).

Príklad 8

Hydrochlorid (R)-1 - ( 2- ( cyklopropylfenylmethylénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

K suspenzii hydrobromidu ethylesteru (R)-1 -(2-brómethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (6.90 g, 20 mmol) a triethylamínu (4.04 g, 40 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal N-hydroxyftalimid (3.26 g, 20 mmol). Zmes sa miešala počas 5 h, zfiltrovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v dichlórmetháne (50 ml) a vzniknutá zmes sa premyla 10% vodným uhličitanom draselným (3x20 ml) a vodou (20 ml). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa kryštalizoval z absolútneho ethanolu (25 ml). Pevná látka sa odfiltrovala, premyla studeným, absolútnym ethanolom a sušila pri zníženom tlaku na 3.3 g ethylesteru (R)-1-(2-( ftalimi doxy)ethyl)-3-piper i dí nkarboxylovej kyseliny.

Zmes uvedeného esteru (3.3 g, 10 mmol), kyseliny octovej (7 ml) a koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej (4.2 ml) sa zahrievala na 80°C počas 1.5 h. Reakčná zmes sa ochladila na 5°C, prefi 1trovala a filtračný koláč sa premyl studenou kyselinou octovou (2x2 ml). Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo a odparok sa rozpustil v teplom absolútnom ethanole (10 ml) a nechal sa kryštalizovať. Pevná látka sa odfiltrovala a sušila pri zníženom tlaku na 1.1 g dihydrochloridu (R)-1-(2-( am í noxy)ethyl)- 3-pi peri dí nkarboxy1ove j kyse1 i ny.

K roztoku uvedeného dihydrochloridu kyseliny (1.04 g, 4 mmol) v absolútnom ethanole (10 ml) sa pridal triethylamín (1.11 g, 11 mmol) a vzniknutá zmes sa ochladila ľadovým kúpelom. Pevná látka sa odfiltrovala a filtračný koláč sa premyl ethanolom (5 ml). Zo spojených filtrátov sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa rozpustil v absolútnom ethanole (5 ml). Pridal sa cyklopropylfenylketón (0.58 g, 4 mmol) a zmes sa zahrievala na 70°C počas 3 dní. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (200 g, mobilnou fázou chloroform/methanol 3/2) na 0.23 g látky uvedenej v titule ako oleja.

¹H-NMR (CDClz) <5 4.35 (dd,2H).

Príklad 9

Hydrochlorid (R)-1-(2-(1,2-di fenylethylidénam í noxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 1,2-difenylethanónu (19.6 g, 100 mmol), hydroxylamóniumchloridu (13.9 g, 200 mmol) v absolútnom ethanole (200 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 4 h. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa extrahoval dichlórmethánom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (2x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušili (MgS04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa nechal kryštalizovať. Vykryštalizovaný produkt sa suspendoval v zmesi n-heptán/diethyléther 20/1 a pevná látka se odfiltrovala, čím sa získalo 5.1 g 1,2-difenylethanónoxi mu.

Suspenzia uvedeného oximu (5.0 g. 24 mmol),

í.2-dibrómethánu (25 ml) a uhličitanu draselného (10.0 g.

mmol) v acetóne (25 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas Íha miešala pri laboratórnej teplote počas 72 h a nakoniec sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 4.5 h. Pridal sa jodid draselný (0.5 g) a pokračovalo sa v zahrievaní do varu pod spätným chladičom počas ďalších 16 h. Pridala sa voda (100 ml) a výsledná zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušili (MgS04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (60 g, mobilnou fázou n-heptán/ethylacetát 10/1), čím sa získalo 3.6 g 1,2-difenylethanón 0-(2-brómethyl)oximu.

Zmes uvedeného bromidu (3.5 g, 11 mmol), ethylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (3.1 g, 20 mmol), uhličitanu draselného (4.1 g, 30 mmol), jodidu sodného (0.15 g, 1 mmol) a acetónu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 16 h. Pridala sa voda (100 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a sušili (MgS04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 5.0 g surového ethylesteru (R)- 1 -(2-(1,2-difenylethylidénam í noxy)ethyl)-3-piper i dí nkarboxy1ovej kyse1 i ny.

Uvedený surový ester (5.0 g, 15 mmol) sa rozpustil v zmesi 96% ethanolu (25 ml), 9 N hydroxidu sodného (2.5 ml) a vody (20 ml) á miešal sa pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pri zníženom tlaku sa znížil objem zmesi na 20 ml a pH sa pomocou 3 N kyseliny chlórovodíkovej upravilo na 2. Výsledná zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 3.3 g látky uvedenej v titule.

‘H-NMR (DMSO-de) <5 4.20 (s,2H).

Príklad 10

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-fenyl-2-pentén-l-ylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes hydroxylamóniumchloridu (10.84 g, 0.156 mol)

a uhličitanu draselného (21	. 56	g,	156 mmol) v	absolútnom
ethano1 e	(100 ml) sa	miešala	počas 2 h. Vyzrážaný	chlór i d
sodný	sa odf i 1troval	a	k	f i 1trátu	sa	pr i da1
2-fenyl-2	-pentenal (5.	00 g,	31	mmol). Zmes sa	miešala pri
laboratórnej teplote	počas	16	h.	Pri zníženom	11aku sae
odparílo	rozpúšťadlo,	odparok	sa	kryštálizoval	z	vodného

ethanolu na 4.09 g 2-fenylpentenaloximu.

Zmes uvedeného oximu (2.0 g, 11 mmol), hydrobroraidu ethylesteru (R)-1 -(2-brómethyl)-3-pi peridinkarboxylovej kyseliny (3.94 g, 11 mmol), uhličitanu draselného (4.73 g, 34 mmol) a acetónu (25 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Zmes sa pref i 1 trova la a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéle (75 g, mobilnou fázou cyklohexán/ethylacetát 3/1), čím sa získalo 2.08 g ethylesteru (R)-l-(2-(2-fenyl-2-pentén-l-ylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

ester (1.0 g, (7.5 ml) a 1aboratórne j zníženom tlaku

2.7 mmol) sa rozpustil v zmesi 4 N hydroxidu sodného (2.8 ml) teplote počas 18 h. Ethanol sa a odparok sa ochladil ľadovým

Uvedený 96% ethanolu a miešal pri odpar i 1 pr i kúpelom. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlórovodíková (1.16 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmethánom (150 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 0.95 g látky uvedenej v titule, ako peny.

Vypočítané pre C19H26N2O3 HCI 1.25H₂0

C, 61.45%; H, 7.46%; N, 7.54%

Nájdené:

C, 61.27%; H, 7.84%; N, 7.70%.

Príklad 11

Hydrochlorid (R)- 1-(2-(5-methyl-2-fenyl-2-hexén1-ylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

K roztoku 5-methyl-2-fenyl-2-hexenalu (5.0 g, 27 mmol) v zmesi 96% pridal roztok vode (30 ml).

látka sa (500 ml).

(3.	7 g,	53	mmol)
( 5	ml)	sa	opatrne
g,	106	mmol) vo

miešala počas 2 h, pevná v dichlórmetháne filtrátu sa pri zníženom tlaku sa získalo 4.1 g 5-methyla hydroxylamóniumchloridu ethanolu (20 ml) a vod uhličitanu sodného (11 Výsledná zmes sa odfiltrovala a suspendovala Suspenzia sa prefi 1trovala a z odparilo rozpúšťadlo, čím

2-fenyl-2-hexenaloximu.

Zmes uvedeného oximu (2.0 g, 10 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)- 1 -(2-brómethy1)-3-pi peri dí nkarboxy1ovej kyseliny (3.4 g, 10 mmol), uhličitanu draselného (4.7 g, 34 mmol) a acetónu (25 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Zmes sa prefi 1trovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (75 g, mobilnou fázou cyklohexán/ethylacetát, gradient 3/1 až 2/1), čím sa získalo

1.3 g ethylesteru (R)-1-(2-(5-methyl-2-fenyl-2-hexén1-ylidénamínoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Uvedený ester (0.54 g, 1.4 mmol) sa rozpustil v zmesi 96% ethanolu (5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.4 ml) a miešal pri laboratórnej teplote počas 18 h. Ethanol sa odparil pri zníženom tlaku a odparok sa ochladil ľadovým kúpelom. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlórovodíková (0.58 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmethánom (3x100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (3 ml), vysušila (MgSO.4) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 0.55 g látky uvedenej v titule ako peny.

^ÍH-NMR (CDCI3) á 6.05 (t,lH).

Príklad 12

Hydrochlorid (R)-1-(2-(5-methoxy-1 -fenyl-1-pentylidénamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 1,4-dibrómbutánu (216 g, 1 mol), methanolu (45 ml) a toluénu (45 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom pod inertnou atmosférou. Počas 3 h sa pridal roztok methoxidu sodného, pripraveného zo sodíka (15.3 g, 0.7 mol) a methanolu (225 ml), tak že reakčná zmes sa stále udržovala vo vare. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrievala do varu pod spätným chladičom počas ďalšej hodiny a potom sa oddestilovalo rozpúšťadlo. Pridala sa voda (200 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala diethylétherom (2x300 ml) a spojené organické vrstvy se vysušili (Na2S04). Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a odparok sa frakčne destiloval na 33.7 g 1 -bróm-4-methoxybutánu. Teplota varu 76 až 78°C/35 mmHg.

Zmes uvedeného bromidu (30.0 g, 180 mmol), kyanidu draselného (23.4 g, 360 mmol), vody (6 ml) a methanolu (40 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas

3.5 h a potom miešala pri laboratórnej teplote počas 64 hodín. Po prefi 1trovaní sa k filtrátu pridala voda (25 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala diethylétherom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml) a vysušili (Na2S04). Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a odparok sa frakčne destiloval na 10.6 g 4-methoxypentánkarbonitrilu. Teplota varu 103°C/35 mmHg.

K roztoku fenylmagnéziumbromidu (16.0 g, 88 mmol) v bezvódnom diethyléthere (55 ml) pod dusíkovou atmosférou sa po kvapkách pridal roztok uvedeného nitrilu (10.0 g, 88 mmol) v bezvodnom diethyléthere tak, že sa reakčná zmes udržovala vo vare. Reakčná zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 5 h a potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Opatrne sa pridala 4 N kyselina chlórovodíková (50 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 h. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala diethylétherom (2x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli

5% hydrogenuhli čítanom sodným Rozpúšťadlo sa odparilo pri frakčne destiloval na 9.1 g

Teplota varu 127 až 130°C/35 mmHg.

(25 ml) a vysušili (NazS04). zníženom tlaku a odparok sa 5-methoxy-1 - f enyl-1 -pentanónu.

Zmes uvedeného ketónu chloridu (5.5 g, 78 mmol) zahrievala do varu počas vychladnúť na laboratórnu (8.8 g, 46 mmol), hydroxylamóni um a bezvodného pyridínu (50 ml) sa

h. Reakčná zmes sa nechala teplotu a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridala 10% vodná kyselina citrónová (100 ml) (100 ml +50 ml), vodnou chloridu tlaku sa kolónovou mobilnou fázou čím sa získalo ako bezfarebného

1,2-dibrómethánu bromidu (0.96 g.

a zmes sa extrahovala ethylacetátom Spojené organické vrstvy sa premyli 10% kyselinou citrónovou (25 ml), nasýteným roztokom sodného (25 ml) a vysušili (Na2S04). Pri zníženom odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil chromatografiou na silikagele (250 g, n-heptán/ethylacetát, gradient 1/4 až 1/2),

7.25 g Ζ-5-methoxy-1 -fenyl- 1 -pentanónoximu, oleja.

Zmes uvedeného oximu (6.5 g, 31 mmol), (27 ml, 31 mmol), N,N,N,N-tetrabutylamónium mmol) a 12 N hydroxidu sodného (30 ml) sa za intenzívneho miešania ochladila ľadovým kúpelom dokiaľ sa neprekonal úvodný exotermnický dej. Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pridala sa voda (50 ml), chlórovodíková (50 ml) a dichlórmethán (100 ml) oddelili. K organickej fázi sa pridala voda (50 ml) a pH vodnej vrstvy sa upravilo pomocou 10% vodnej kyseliny citrónovej na 5. Organická vrstva sa premyla vodou nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml) a

Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa 9.1 g 5-methoxy-1 - fény1 -1 -pentanón-0-(2-brómethyl)4 N kyse1 ina a vrstvy sa (50 ml), vysuš i 1 i (Na₂S04) získalo oximu.

Zmes ethylesteru 29 mmol), uvedeného bromidu (4.6 g, 15 mmol), (+)-víňanu (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (8.9 g, uhličitanu draselného (12.0 g, 87 mmol) a 4-methyl-2-pentanónu (100 ml) spätným chladičom počas 22 a z filtrátu sa pri zníženom sa zahrievala do varu pod h. Zmes sa prefiltrovala tlaku odparilo rozpúšťadlo.

Odparok sa rozpustil v ethylacetáte (75 ml), extrahoval sa kyslou vodou (2x75 ml), ktorej pH sa pomocou 34% vodnej kyseliny vinnej upravilo na 4 a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa extrahovala 34% vodnou kyselinou vinnou (2x10 ml) a spojené vodné vrstvy sa zriedili vodou na 70 ml. Pridal sa ethylacetát (50 ml) a pH sa upravilo 4 N hydroxidom sodným na 9. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom sodného (10 ml) a sušila (Na2S04). Pri odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo

Z-(R)-1-(2-(5-methoxy-1 - fenyl- 1 -pentyli dénam í noxy)ethyl)3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Zmes uvedeného esteru (2.5 g, (40 ml) a 4 N hydroxidu sodného laboratórnej teplote počas 16 h.

odparilo rozpúšťadlo, odparok sa rozpustil v dichlórmetháne (150 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Opatrne sa pridala koncentrovaná kyselina chlórovodíková (3.5 ml), vyzrážaný chlorid sodný sa rozpustil minimálnym množstvom ľadu, organická vrstva sa vysušila (Na2S04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 2.3 g látky uvedenej v titule ako peny.

¹H-NMR (DMSO-de) 6 4.55 (m,2H).

chloridu zníženom tlaku sa 2.6 g ethylesteru

6.4 mmol), ethanolu (7.2 ml) sa miešala pri Pri zníženom tlaku sa

Príklad 13

Hydrochlorid (R)-1-(2-(1,3-difenylprop-2-y1 idénam í noxy)ethyl)-3-p i per i dí nkarboxy1ovej kyse1 i ny

K roztoku 1,3-difenyl-2-propanónu (5.0 g, 24 mmol) a hydroxylamóniumchlor idu (3.3 g, 48 mmol) v zmesi absolútneho ethanolu (30 ml) a vody (10 ml) sa opatrne pridal roztok uhličitanu sodného (13.2 g, 96 mmol) vo vode (30 ml). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla vodou (3x15 ml) a vysušila, čím sa získalo 4.9 g 1,3-di fény1 - 2-propanónoxi mu.

Zmes uvedeného oximu (3.0 g, 13 mmol), hydrobromidu ethylesteru (R)-1 -(2-brómethyl)-3-pi peridínkarboxy1ovej kyseliny (4.6 g, 13 mmol), uhličitanu draselného (5.4 g, 39 mmol) a acetónu (40 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Zmes sa pref i 1 trova1 a a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (50 g, mobilnou fázou cyklohexán/ethylacetát 3/1), čím sa získalo 1.8 g ethylesteru (R)-1-(2-(1,3-di fenylpropán-2 - y1 i dénam í noxy)ethyl)- 3-pi peri d í nkarboxy1ove j kyse1 i ny.

Uvedený ester (0.5 g, 1.2 mmol) sa rozpustil y zmesi absolútneho ethanolu (2.7 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.0 ml) a sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 h. Ethanol sa odparil pri zníženom tlaku a odparok sa ochladil ľadovým kúpelom. Pridala sa koncentrovaná kyselina chlórovodíková (0.4 ml) a voda (1.5 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmethánom (50 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 0.37 g látky uvedenej v titule ako peny.

*H-NMR (DMSO-de,) á 4.30 (brs,2H).

Príklad 14

Hydrochlorid (R)-1-(2-(1-fenyl-3-methyl- 1-butylidénamínoxy)-ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 3-methylbutánovej kyseliny (20.4 g, 0.2 mol), thionylchloridu (35.7 g, 0.3 mol) a DMF (0.5 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 2 h. Zmes sa opatrne pri zníženom tlaku odparila na surový chlorid kyseliny. Roztok uvedeného chloridu kyseliny v dichlórmetháne (50 ml) sa po kvapkách pridal k suspenzii bezvodného chloridu hlinitého (15.4 g, 115 mmol) v dichlórmetháne (100 ml) ochladenej na 0°C. Zmes sa miešala počas 15 min a po kvapkách sa pridal roztok benzénu (17.9 g, 0.23 mol) v dichlómetháne (50 ml) a vzniknutá zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Reakčná zmes sa naliala do studenej 0.05 N kyseliny chlórovodíkovej (300 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmethánom (3x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli 1 kyselinou chlórovodíkovou (300 ml), vodou (300 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuš i 1 i (MgS0₄)Pr i zn í šenora aku sa rozpúšťadlo, čím sa získalo 21.6 g 3-methylbutyrofenónu.

(300 ml) odpar i 1o

Zmes uvedeného ketónu hydroxy1amóni um chloridu (17.7 g.

(20.6 g, 254 mmol) v

127 mmol), absolútnom ethanole (200 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas Íha potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa suspendoval vo vode (200 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušili (MgS0₄). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 20.6 g 3-methylbutyrofenónoximu.

Zmes uvedeného oximu (5.0 g, 28 mmol), 1,2-dibrómethánu (25 ml) a N,N,N,N-tetrabutylamónium bromidu (1.0 g, 3 mmol) sa ochladila na 0°C a opatrne sa pridal 9 N hydroxid sodný (35 ml). Zmes sa intenzívne miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Pridala sa voda (50 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). K spojeným organickým vrstvám sa pridala voda (50 ml) a pH vodnej vrstvy sa upravilo pomocou 10% vodnej kyseliny citrónovej na 5. Organická vrstva sa premyla vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušila (MgS0₄). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 8.0 g 3-methylbutyrofenón0 - ( 2-brómethy1)ox i mu.

Zmes uvedeného bromidu (5.0 g, (R)-3-piper i dínkarboxy1ovej kyseliny uhličitanu draselného (7.5 g, 54 mmol), jodidu sodného (0.3 g, 2 mmol) a acetónu (150 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 16 a vzniknutá zmes sa zahustila tretinu. Zmes sa extrahovala mmol), ethylesteru (5.7 g, 36 mmol),

h. Pridala sa voda (50 ml) pri zníženom tlaku na jednu dichlórmethánom (2x100 ml).

Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na si 1ikagele (80 g, n-heptán/ethylacetát 5/1), čím sa získalo 3.6 g ethylesteru (R)- 1 -(2-(1 - feny1 3- methyl- 1-butylidénamínoxy)ethyl)-3-piperdínkarboxylovej kyseliny.

Uvedený ester (3.6 g) sa rozpustil v ethanole (25 ml) a potom sa pridal 2 N hydroxid sodný (25 ml) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 30 min. Pri zníženom tlaku sa odparil ethanol a pH sa pomocou 4 N kyseliny chlórovodíkovej upravilo na 2 a výsledná zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 3.4 g látky uvedenej v titule.

¹H-NMR (DMSO-de) á 4.65 (m,2H).

Príklad 15

Hydrochlor id (R)-1-(2-(l,2-bis(4-fluórfeny1)ethylidénamínoxy) ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes kyanidu draselného (2.0 g, 31 mmol),

4- fluórbenzaIdehydu, 96% ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 0.5 h a potom sa ponechala počas 72 h pri 5°C. Pevná látka sa odfiltrovala a rekryštalizovala zo zmesi ethanol/voda na 20 g

2-hydroxy-1,2-bis(4-fluórfenyl)ethanónu.

Zmes uvedeného hydroxyketónu (20.0 g, 81 mmol), práškového cínu (18.0 g, 149 mmol), koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej (25 ml) a 96% ethanolu (30 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 6 h. Reakčná zmes sa teplá prefiltrovala a filtrát sa ochladil na 0°C. Pevná látka sa odfiltrovala a rekryštalizovala z 96% ethanolu (50 ml) na 10 g 1,2-bis(4-fluórfenyl)ethanónu.

Zmes uvedeného ketónu (4.8 g, 21 mmol), hydroxylamóni um chloridu (2.8 g, 40 mmol) a absolútneho ethanolu (50 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 4 h a potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Pridala sa voda a vzniknutá zmes sa Spojené organické nasýteným roztokom (0.61 g, 3 mmol) extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml), vrstvy sa premyli vodou (2x100 ml), chloridu sodného (100 ml) a vysušili (MgS04). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 5.0 g 1,2-bis(4-fluórfenyl)ethanónoximu.

K zmesi uvedeného oximu (5.0 g, 20 mmol),

1,2-dibrómethánu (18 ml) a N,N,N,N-tetrabuty1amóni um bromidu sa opatrne pridal 12 N hydroxid sodný (19 ml) tak, že teplota zmesi zostala nižšia ako 35°C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 17 h, pridala sa voda (50 ml) a vzniknutá zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). K spojeným organickým vrstvám sa pridala voda (100 ml) a pH vodnej vrstvy sa upravilo pomocou 10% vodnej kyseliny citrónovej na 5. Organická vrstva sa premyla vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušila (MgSO.4). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok (1OO g, sa čistil mobiInou kolónovou chromatografiou na silikagéle fázou gradient n-heptán až čím sa 2Ískalo 4.7 g n-heptán/ethylacetát

20/1), l,2-bis(4-fluórfenyl)ethanón 0-(2-brómethyl)oximu.

Zmes uvedeného bromidu (4.5 g, 13 mmol), ethylesteru (R)-3-piperídinkarboxylovej kyseliny (4.1 g, 26 mmol), uhličitanu draselného (5.4 g, 39 mmol), jodidu sodného (0.2 g, 1 mmol) a acetónu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 16 a vzniknutá zmes sa zahustila tretinu a výsledná zmes sa

h. Pridala sa voda (50 ml) pri zníženom tlaku na jednu extrahovala dichlórmethánom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO.4). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéle (60 g, mobilnou fázou n-heptán/ethylacetát 5/1), čím sa získalo 3.6 g ethylesteru (R)-1-(2-(l,2-bis(4-fluórfenyl)ethyli dénam í noxy)ethyl)- 3-pi per i dínkarboxy1ovej kyseliny.

Uvedený ester (3.6 g. 84 mmol) sa rozpustil v zmesi absolútneho ethanolu (40 ml), 6 N hydroxidu sodného (7.0 ml) a vody (10 ml) a zmes sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 0.5 h. Pri zníženom tlaku sa objem znížil na jednu tretinu, výsledná zmes sa extrahovala n-heptánom vodnej vrstvy sa pomocou 4 N kyseliny upravilo na 2. Vodná vrstva sa extrahovala (2x25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO-a) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 3.5 g látky uvedenej v titule.

NMR (CDC1₃) <5 4.05 (s,2H).

( 10 m 1) a pH chlórovodíkovej dichlórmethánom

Príklad 16 pridal po kvapkách v n-heptáne (82 ml.

Hydrochlorid (R)-1-(2-(1-fenyl-1 -cyklopentylmethylénamínoxy)ethyl)-3-pi peridínkarboxylovej kyseliny

K roztoku 1 - fenyl-1-cyklopentánkarbonitri 1 u (7.0 g, mmol) v n-heptáne (100 ml) ochladenom na teplotu -30°C, sa 1 M roztok diizobutylalum íniumhydridu 82 mmol). Zmes sa miešala pri teplote

-30°C počas Íha potom 1 h pri teplote 0°C. Zmes sa zriedila diethylétherom (100 ml) a opatrne sa pridal silikagel (60 g) tak, že sa teplota udržovala pod -30°C. Zmes sa potom ohriala na laboratórnu teplotu a miešala počas 20 h. Po filtrácii sa filtrát premyl vodou (2x100 ml) a vysušil (MgSO.4). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 3.45 g surového 1 -fenyl- 1-cyklopentán-karboxaldehydu.

Zmes uvedeného aldehydu (3.4 g, 20 mmol) a hydroxylamónium chloridu (2.9 g, 42 mmol) v zmesi absolútneho ethanolu (30 ml) a pyridínu (3.3 g, 42 mmol) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 2 h. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, odparok sa suspendoval v absolútnom ethanole (50 ml) a suspenzia sa prefi 1trovala. Pri zníženom tlaku sa z filtrátu odparilo rozpúšťadlo a odparok sa kryštalizoval zo zmesi 4/1 n-heptán/ethy1acetát, čím sa získalo 2.5 g 1 -fenyl-1-cyklopentánkarboxa1dehydox i mu.

Zmes uvedeného oximu (2.3 g, 12 mmol), hydrobromidu ethy1esteru (R)- 1 -(2-brómethy1)- 3-pi per i dí nkarboxy1ovej kyseliny (4.2 g, 12 mmol), uhličitanu draselného (5.0 g, 36 mmol) a acetónu (50 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote pčas 7 dní. Zmes sa prefi 1trovala a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéle (250 g, mobilnou fázou n-heptán/ethylacetát 4/6), čím sa získalo 0.69 g ethylesteru (R)-l-(2-(2-fenyl-l-cyklopentylmethylénam í noxy)ethyl)- 3-pi peridinkarboxylovej kyseliny.

Uvedený ester (0.69 g, 1.85 mmol) sa rozpustil v zmesi 96% ethanolu (5 ml) a 4 N hydroxidu sodného (1.4 ml) a miešal pri laboratórnej teplote počas 4 h. Reakčná zmes sa odparila pri zníženom tlaku a pridal sa dichlórmethán (100 ml) a koncentrovaná kyselina chlórovodíková (0.62 ml). Zmes sa premyla vodou (5 ml), vysušila (MgS04) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa kryštalizoval z acetónu. Tým sa získalo 0.29 g látky uvedenej v titule ako pevnej hmoty. M.p. 147 až 149°C.

Vypočítané pre C20H20N2O3 HCl 1.5H2O

C, 58.9%: H, 7.9%; N, 6.9%

Náj dené^:

C, 58.9%; H, 7.3%; N, 6.8%.

Príklad 17

Hydrochlor id (R)-1-(2-(l,2-bis(2-fluórfeny1)ethyli dénaminoxy)ethyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes kyanidu draselného (2.0 g, 31 mmol),

2-ť 1uórbenzaldehydu (26 g, 21 mmol), ethanolu (30 ml) a vody (30 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas

1.5 h a potom sa nechala počas 2 h pri -15°C. Pevná látka sa odfiltrovala, čím sa získalo 20 g 2-hydroxy-1,2-bis( 2-fluórfenyl)ethanónu.

Zmes uvedeného hydroxyketónu (20.0 g, 81 mmol), práškového cínu (18.0 g, 149 mmol), koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej (25 ml) a ethanolu (30 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 3 h. Reakčná zmes sa teplá prefiltrovala a filtrát sa ochladil na 0°C. Pevná látka sa odfiltrovala a rekryštalizovala z 96% ethanolu (30 ml) na 10 g 1,2-bis(2-fluórfenyl)ethanónu.

Zmes uvedeného ketónu (7.0 g, 30 mmol), hydroxy1amóni um chloridu (3.2 g, 46 mmol) a 96% ethanolu (100 ml) sa zahrievala do varu pod spätným chladičom počas 3 h a potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a vysušila pri zníženom l,2-bis(2-fluórfenyl)ethanónox i mu.

K zmesi uvedeného oximu (7.0 g, (50 ml) a N,N,N,N-tetrabutylamónium bromidu sa opatrne pridal 9 N hydroxid sodný (33 ml) tak, že teplota zmesi zostala nižšia ako 20°C. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 3 h sa vrstvy oddelili a organická vrstva sa premyla vodou (2x100 ml)

Pri tlaku na 7.0 g mmol),

1,2-dibrómethánu (1.0 g, 3 mmol) a nasýteným roztokom sníženom tlaku sa odparilo chloridu amónneho (30 ml) rozpúšťadlo a zvyšok sa kodestiloval pri aku 8.1 g zn í ženom s absolútnym ethanolom (100 ml), čím sa získalo l,2-bis(2-fluórfenyl)ethanón 0-(2-brómethyl)oximu.

Zmes uvedeného bromidu (8.0 g, 23 mmol), ethylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej mmol), uhličitanu draselného (4.5 g, sodného (4.0 g, 27 mmol) a acetónu (100 ml) varu pod spätným chladičom počas 24 prefiltrovala a pri zníženom tlaku rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil a premyl sa vodou (2x100 ml). Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagele (80 g, mobilnou fázou n-heptán/ethylacetát 5/1), čím sa získalo 2.5 g ethylesteru (R)- 1 -(2-(1,2-bis(2-fluórfeny1)ethyli dénamí noxy)ethyl)- 3-pi per idí nkarboxy1ovej kyse1 i ny.

Uvedený ester (2.5 g, 6 mmol) sa rozpustil v zmesi 96% ethanolu (25 ml) a vody (25 ml) a pH sa upravilo pomocou 9 N hydroxidu sodného na 14. Vzniknutá zmes sa zahrievala na 50°C v í ňanu kyseliny (10.0 g, 33 mmol), jodidu sa zahrievala do

h. Reakčná zmes sa sa z filtrátu odparilo v diethy1éthere (200 ml) počas dobu 1 h, ochladila na laboratórnu teplotu, zahustila na 25 ml, premyla diethylétherom (2x50 ml) a pH sa pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej upravilo na 2.5. Zmes sa extrahovala dichlórmethánom (2x25 ml) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Tým sa získalo 1.2 g látky uvedenej v titule.

tH-NMR (CDC1₃) á 4.15 (s,2H).

Priemyslová využitelnosť

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyslovo využiteIné pre výrobu liekov k liečeniu bolesti, úzkosti, extrapyramidálnej dyskinézie, epilepsie a určitých chorôb svalov a pohybového ústrojenstva.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

A=N-O-(CH
2 )_n-N (I) v ktorej A je skupina všeobecného vzorca II alebo III

Ri

C-CH (II)

R² (III) kde Ri a R² sú neaávisle vodík, Ci až C4 alkoxy, Ci až Cs alkyl, prípadne rozvetvený Ci až Ce alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo tromi halogénmi alebo fenylom, ktorý môže byť substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo trifluórmetylom, alebo

Ri a R² sú nezávisle C3 až C? cykloalkyl alebo Ca až C? cykloalkeny1, kde každý z nich je nepovinne substituovaný fenylom, ktorý je nepovinne substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo trifluórmetylom, alebo Ri a R² sú nezávisle fenyl, ktorý je nepovinne substituovaný halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo trifluórmetylom,

R³ a R⁴ predstavujú každý vodík, alebo spolu môžu predstavovať väzbu,

X je hydroxyl alebo Ci až C4 alkoxyskupina, n je 2, 3, 4 alebo 5, a pokiaľ A je skupina všeobecného vzorca II, potom Ri a R² nie sú obidva fenylom nepovinné substituovaným halogénom, Ci až C4 alkylom, Ci až C4 alkoxyskupinou alebo triíluórmetylom.

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

vyznačujúca sa tým

Zlúčenina podľa nároku 1, že je Kou

E-(R)-l~(2-(2-mety1 fenylmetylénamínoxy)etyl)-3-piperidínkarbo xylová kyselina, (R)-1—(2-(4-mety1-2-íeny1-2-penteny1idénamínoxy)ety1)-3-pipe ridínkarboxylová kyselina,

Z-(R)-1-(2-(1-íeny1-1-oktany1idénamínoxy)ety1)-3-piperidínkar boxylová kyselina,

E-(R)-1-(2-(1-íeny1-1-oktány1idénamínoxy)etyl)-3-piperidínkar boxylová kyselina,

Z-(R)-l-(2-(2-metoxy-l-feny1-1-ety1idénamínoxy)etyl)-3-piperi dínkarboxylová kyselina,

Z-(R)-l-(2-(1-íeny1-2,2,2-triíluór-1-ety1idénamínoxy)ety1)-3 -piperidínkarboxylová kyselina,

Z-(R)-l-(2-(1-cyklopentén-1-y1íenylmetylénamínoxy)etyl)-3-pi peridínkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(cyklopropylíenylmetylénamínoxy)etyl)-3-piperidínkar boxylová kyselina, (R)-l-(2-(l,2-diíenylety1idénamínoxy)ety1)-3-piperidínkarboxy lová kyselina, (R)-l-(2-(2-feny1-2-pentén-1-y1idénamínoxy)etyl)-3-piperidín karboxylová kyselina, (R)-1-(2-(5-mety1-2-íeny1-2-hexén-1-y1idénamínoxy)etyl)-3-pi peridínkarboxylová kyselina, (R)-l-(2-(5-metoxy-l-íeny1—1-pentylidénamínoxy)etyl)-3-piperi dínkarboxylová kyselina, (R)-l-(2-(l,3-di íeny1propán-2-y1idénamínoxy)etyl)-3-piperidín karboxylová kyselina, (R)-l-(2-(1-íenyl-3-metyl-1-butylidénamínoxy)etyl)-3-piperidí karboxylová kyselina, (R)-1-(2-(1,2-bis(4-íluórfenyl)ety1idénamínoxy)etyl)-3-piperi dínkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(1-íeny1-1-cyklopentylmetylénamínoxy)etyl)-3-piperi dínkarboxylová kyselina, (R)-l-(2-(l,2-bis(2-íluórfenyl)ety1idénamínoxy)etyl)-3-pi peri dínkarboxylová kyselina.
3. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujú c i sa tým, že (IV)

a) sa zlúčenina všeobecného vzorca IV

A=N-OH kde· A má význam uvedený vyššie, nechá reagovať so zlúčeninou vgeobecného vzorca V kde R³ , R⁴ , n a X majú význam uvedený vyššie a Z je vhodnou odstupujúcou skupinou, alebo

b) so zlúčeninou všeobecného,vzorca VI

A=N-O-(CH₂)n-Y (VI) kde A a n majú význam uvedený vyššie a Y je odstupujúca skupina, n&čhá sa reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII il (VII) kde R³, R⁴ a X majú význam uvedený vyššie; alebo

c) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

A=0 (VIII) kde A má vyššie uvedený význama nechá sa reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX (IX)

0kde R³, R⁴, n a X majú vyššie uvedený význam, alebo

d) sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I

R⁴

COX

-R³ (I)

A=N-O-(CH₂ )nN kde A, R³ , R⁴ a n majú vyššie uvedený význam a X je Ci až C4 alkoxyskupina na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde A, R³, R⁴a n majú vyššie uvedený význam a X je hydroxyl.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg zlúčeniny podľa nároku 1 na jednotku dávky.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy týkajúcich sa prenosu GABA. ’