JP2001139547A - ４−置換ピペリジン誘導体 - Google Patents
４−置換ピペリジン誘導体Info
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- JP2001139547A JP2001139547A JP2000262103A JP2000262103A JP2001139547A JP 2001139547 A JP2001139547 A JP 2001139547A JP 2000262103 A JP2000262103 A JP 2000262103A JP 2000262103 A JP2000262103 A JP 2000262103A JP 2001139547 A JP2001139547 A JP 2001139547A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用
を有する新規化合物の提供。 【解決手段】式 【化２０】 〔式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ3は同一または相異なってＣ1-6アルコキシ基
等を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ素原子を除
く)、ヒドロキシ基等を示す；ｍは０または１ないし６
の整数を示す；ｎは１ないし４の整数を示す。）で表さ
れる基等を示す；Ｒ2は式 【化３】 （式中、環Ａはベンゼン環等を示す；Ｒ6は水素原子等
を示す；ｑは０または１ないし５の整数を示す。）で表
される基を示す。〕で表される化合物もしくはその薬理
学的に許容される塩またはそれらの水和物。
を有する新規化合物の提供。 【解決手段】式 【化２０】 〔式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ3は同一または相異なってＣ1-6アルコキシ基
等を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ素原子を除
く)、ヒドロキシ基等を示す；ｍは０または１ないし６
の整数を示す；ｎは１ないし４の整数を示す。）で表さ
れる基等を示す；Ｒ2は式 【化３】 （式中、環Ａはベンゼン環等を示す；Ｒ6は水素原子等
を示す；ｑは０または１ないし５の整数を示す。）で表
される基を示す。〕で表される化合物もしくはその薬理
学的に許容される塩またはそれらの水和物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤として有用な新規化合物、その塩、そ
の水和物およびその製造法に関する。
ステラーゼ阻害剤として有用な新規化合物、その塩、そ
の水和物およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマー型老年痴呆等の老年痴
呆、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害等は脳のコリン作
動性機能低下を伴うことが知られている。現在、これら
の疾患の治療薬としてアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤の有用性が認められており、実際に臨床でも応用され
ている。例えば、その代表的な治療薬である塩酸ドネペ
ジル〔Donepezil Hydrochloride, １-ベンジル-４-
[(５,６-ジメトキシ-１-インダノン)-２-イル]メチルピ
ペリジン・塩酸塩〕をはじめ、リバスティグミン〔Riva
stigmine, Ｎ-エチル-Ｎ-メチルカルバミン酸 ３-[１-
(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネー
ト〔Metrifonate, (２,２,２-トリクロロ-１-ヒドロキ
シエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine H
ydrochloride, １,２,３,４-テトラヒドロ-９-アクリジ
ナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hyd
robromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィ
ゾスチグミン〔Physostigmine〕等が知られている。
呆、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害等は脳のコリン作
動性機能低下を伴うことが知られている。現在、これら
の疾患の治療薬としてアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤の有用性が認められており、実際に臨床でも応用され
ている。例えば、その代表的な治療薬である塩酸ドネペ
ジル〔Donepezil Hydrochloride, １-ベンジル-４-
[(５,６-ジメトキシ-１-インダノン)-２-イル]メチルピ
ペリジン・塩酸塩〕をはじめ、リバスティグミン〔Riva
stigmine, Ｎ-エチル-Ｎ-メチルカルバミン酸 ３-[１-
(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネー
ト〔Metrifonate, (２,２,２-トリクロロ-１-ヒドロキ
シエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine H
ydrochloride, １,２,３,４-テトラヒドロ-９-アクリジ
ナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hyd
robromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィ
ゾスチグミン〔Physostigmine〕等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記治
療薬の中で、実際に臨床で使用され、かつ、疾患に対す
る薬理活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で充分
な有用性が認められているのは塩酸ドネペジルだけであ
り、これ以外には臨床上有用性のあるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤は見出されていない。塩酸ドネペジル
は優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における
薬剤選択肢が広がることから、塩酸ドネペジルの他に
も、優れた効果を有し有用性の高いアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤の提供が切望されている。
療薬の中で、実際に臨床で使用され、かつ、疾患に対す
る薬理活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で充分
な有用性が認められているのは塩酸ドネペジルだけであ
り、これ以外には臨床上有用性のあるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤は見出されていない。塩酸ドネペジル
は優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における
薬剤選択肢が広がることから、塩酸ドネペジルの他に
も、優れた効果を有し有用性の高いアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤の提供が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑みて、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高
い薬剤を開発すべく、永年にわたって精力的に研究を重
ねた結果、式
に鑑みて、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高
い薬剤を開発すべく、永年にわたって精力的に研究を重
ねた結果、式
【化６】 〔式中、Ｒ1は式
【化７】 （式中、Ｒ3は同一または相異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アル
キル基、シアノＣ 1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6ア
ルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル
基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、メルカプト基またはＣ
1-6チオアルコキシ基を示す；Ｒ4は水素原子またはＣ
1-6アルキル基を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ
素原子を除く)、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ
1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル
基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル
基、アミノＣ1-6アルキル基、ニトロ基、アジド基、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基、
メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
部分構造 ---- は単結合または二重結合を示す； ｍは
０または１ないし６の整数を示す；ｎは１ないし４の整
数を示す；ｐは１または２の整数を示す。）で表される
基から選ばれたいずれかの基を示す；Ｒ2はＣ3-8シクロ
アルキルメチル基、２,２-(アルキレンジオキシ)エチル
基または式
ン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アル
キル基、シアノＣ 1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6ア
ルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル
基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、メルカプト基またはＣ
1-6チオアルコキシ基を示す；Ｒ4は水素原子またはＣ
1-6アルキル基を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ
素原子を除く)、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ
1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル
基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル
基、アミノＣ1-6アルキル基、ニトロ基、アジド基、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基、
メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
部分構造 ---- は単結合または二重結合を示す； ｍは
０または１ないし６の整数を示す；ｎは１ないし４の整
数を示す；ｐは１または２の整数を示す。）で表される
基から選ばれたいずれかの基を示す；Ｒ2はＣ3-8シクロ
アルキルメチル基、２,２-(アルキレンジオキシ)エチル
基または式
【化８】 （式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；Ｒ6は
それぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1 -6アルキル
基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキ
シ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アル
コキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカ
プト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、
Ｒ6は２つのＲ6どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環また
はアルキレンジオキシ環を形成してもよい；ｑは０また
は１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す。〕
で表される新規化合物を合成することに成功し、さら
に、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩およびこ
れらの水和物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害
活性を有し所期の目的を達することを見出して、本発明
を完成した。
それぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1 -6アルキル
基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキ
シ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アル
コキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカ
プト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、
Ｒ6は２つのＲ6どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環また
はアルキレンジオキシ環を形成してもよい；ｑは０また
は１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す。〕
で表される新規化合物を合成することに成功し、さら
に、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩およびこ
れらの水和物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害
活性を有し所期の目的を達することを見出して、本発明
を完成した。
【０００５】すなわち、本発明の第一の特徴は、（１）
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に
許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
（２）前記（１）において、Ｒ1は式
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に
許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
（２）前記（１）において、Ｒ1は式
【化９】 〔式中、Ｒ3aおよびＲ3bはそれぞれ同一または相異なっ
てＣ1-6アルコキシ基を示す；Ｒ5およびｍは前記定義に
同意義を示す。〕で表わされる基であってもよく、
（３）前記（２）において、Ｒ3aおよびＲ3bはメトキシ
基であってもよく、（４）前記（１）ないし（３）にお
いて、Ｒ5は塩素原子または臭素原子であってもよく、
（５）前記（１）ないし（４）において、ｍは１であっ
てもよく、（６）前記（１）において、Ｒ2は式
てＣ1-6アルコキシ基を示す；Ｒ5およびｍは前記定義に
同意義を示す。〕で表わされる基であってもよく、
（３）前記（２）において、Ｒ3aおよびＲ3bはメトキシ
基であってもよく、（４）前記（１）ないし（３）にお
いて、Ｒ5は塩素原子または臭素原子であってもよく、
（５）前記（１）ないし（４）において、ｍは１であっ
てもよく、（６）前記（１）において、Ｒ2は式
【化１０】 〔式中、環Ａ、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示
す。〕で表される基であってもよく、（７）前記（６）
において、環Ａはベンゼン環であってもよく、（８）前
記（６）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
（９）前記（６）において、ｑは１または２の整数であ
ってもよく、（１０）前記（１）において、化合物は１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ
−１−インダノン）−１−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
メチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
エチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アジド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
メチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピ
ペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ
−２−ジメチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］
メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジ
メトキシ−２−アセタミド−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６
−ジメトキシ−２−メタンスルホンアミド−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１
−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−
１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、３−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−
１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、５，７−ジ
ヒドロ−３−｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ
［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６
−オン、５，７−ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−
２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
チル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−６−オン、１−（２−メチル−６−
ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］−２−クロロ−１−プロパノンおよ
び１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，
２−ジクロロ−１−プロパノンから選ばれたいずれかの
化合物であってもよい。また、本発明の第二の特徴は、
（１１）前記（１）記載の化合物もしくはその塩または
それらの水和物を含有してなる医薬にあり、さらに、
（１２）前記（１１）における医薬はアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤であってもよく、（１３）前記（１
１）における医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆ま
たは注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であっても
よく、（１４）前記（１３）における老人性痴呆症はア
ルツハイマー型老年痴呆症であってもよい。
す。〕で表される基であってもよく、（７）前記（６）
において、環Ａはベンゼン環であってもよく、（８）前
記（６）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
（９）前記（６）において、ｑは１または２の整数であ
ってもよく、（１０）前記（１）において、化合物は１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ
−１−インダノン）−１−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１
−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
メチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
エチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アジド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
メチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピ
ペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ
−２−ジメチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］
メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジ
メトキシ−２−アセタミド−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６
−ジメトキシ−２−メタンスルホンアミド−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１
−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−
１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、３−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−
１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、５，７−ジ
ヒドロ−３−｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ
［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６
−オン、５，７−ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−
２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
チル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−６−オン、１−（２−メチル−６−
ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］−２−クロロ−１−プロパノンおよ
び１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，
２−ジクロロ−１−プロパノンから選ばれたいずれかの
化合物であってもよい。また、本発明の第二の特徴は、
（１１）前記（１）記載の化合物もしくはその塩または
それらの水和物を含有してなる医薬にあり、さらに、
（１２）前記（１１）における医薬はアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤であってもよく、（１３）前記（１
１）における医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆ま
たは注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であっても
よく、（１４）前記（１３）における老人性痴呆症はア
ルツハイマー型老年痴呆症であってもよい。
【０００６】以下に、本願明細書において記載する記
号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】なお、本願明細書中においては、化合物の
構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがある
が、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性
体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異
性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、
便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか
一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の
同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を
有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得
るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれ
る。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定
されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であって
もよく、無水物以外に水和物であってもよい。
構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがある
が、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性
体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異
性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、
便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか
一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の
同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を
有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得
るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれ
る。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定
されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であって
もよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】前記式（Ｉ）中、Ｒ1の定義においてＲ3で
示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好まし
くはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。また、Ｒ
5で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子を除い
たハロゲン原子を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等の原子があげられるが、好ましくは塩素原
子、臭素原子である。
示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好まし
くはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。また、Ｒ
5で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子を除い
たハロゲン原子を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等の原子があげられるが、好ましくは塩素原
子、臭素原子である。
【０００９】前記Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で示される「Ｃ1-6
アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブ
チル基、２−メチルブチル基等の直鎖または分枝状アル
キル基があげられる。
アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブ
チル基、２−メチルブチル基等の直鎖または分枝状アル
キル基があげられる。
【００１０】前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ3-8シク
ロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル
基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等があげられる。
ロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル
基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１１】前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ1-6アル
コキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル
基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の
直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
コキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル
基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の
直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１２】前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアル
コキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基
に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合し
た基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエ
トキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ
基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロ
ポキシプロポキシ基等があげられる。
コキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基
に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合し
た基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエ
トキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ
基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロ
ポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１３】前記Ｒ3およびＲ5で示される「ハロゲン化
Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキ
ル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以
上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意
味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリ
クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフル
オロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキ
ル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以
上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意
味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリ
クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフル
オロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１４】前記Ｒ3およびＲ5で示される「ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキ
ル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合し
た基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基、２,３-ジヒドロキシプロピル基等があげられ
る。
Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキ
ル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合し
た基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
エチル基、２,３-ジヒドロキシプロピル基等があげられ
る。
【００１５】前記Ｒ3およびＲ5で示される「シアノＣ
1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル
基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合し
た基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シア
ノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル
基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合し
た基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シア
ノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１６】前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アル
コキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6ア
ルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が
酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6ア
ルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6
アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」
が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ
1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6
アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸
素原子に結合した基を意味する。
コキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6ア
ルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が
酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6ア
ルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6
アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」
が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ
1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6
アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸
素原子に結合した基を意味する。
【００１７】前記Ｒ3で示される「低級アシル基」と
は、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖また
は分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノ
イル基等があげられる。
は、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖また
は分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノ
イル基等があげられる。
【００１８】前記Ｒ3およびＲ5で示される「置換されて
いてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル
基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さ
らに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当
該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば
アミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ
3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジ
ニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基等があげられる。
いてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル
基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さ
らに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当
該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば
アミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ
3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジ
ニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基等があげられる。
【００１９】前記Ｒ3およびＲ5で示される「置換されて
いてもよいカルバモイル基」とは、窒素原子がＣ1-6ア
ルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味
し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も
含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」とし
ては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、Ｎ-メチルアミ
ド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミド基
（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮ
ＨＣ2Ｈ5）、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ
5)2）、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ
Ｈ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニ
ルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニ
ルカルボニル基等があげられる。
いてもよいカルバモイル基」とは、窒素原子がＣ1-6ア
ルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味
し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も
含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」とし
ては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、Ｎ-メチルアミ
ド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミド基
（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮ
ＨＣ2Ｈ5）、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ
5)2）、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ
Ｈ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニ
ルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニ
ルカルボニル基等があげられる。
【００２０】前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ1-6チオ
アルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル
基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例え
ばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2
Ｈ5）等があげられる。
アルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル
基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例え
ばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2
Ｈ5）等があげられる。
【００２１】前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは
０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましく
は０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０
または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０ま
たは１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０ま
たは１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示す
が、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より
好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１
または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１であ
る。
０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましく
は０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０
または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０ま
たは１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０ま
たは１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示す
が、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より
好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１
または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１であ
る。
【００２２】前記式（Ｉ）において、Ｒ1における好ま
しい基としては
しい基としては
【化１１】 〔式中における各記号は前記定義に同意義を示す。〕で
表わされる基である。より好ましくは式
表わされる基である。より好ましくは式
【化１２】 〔式中、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ5およびｍは前記定義に同意義
を示す。〕で表される基であり、かかる場合におけるさ
らに好ましい基としては、Ｒ3aおよびＲ3bがメトキシ基
である基である。Ｒ1におけるもっとも好ましい基とし
ては、［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−イン
ダノン）−２−イル］メチル基、［（５，６−ジメトキ
シ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチル
基等である。
を示す。〕で表される基であり、かかる場合におけるさ
らに好ましい基としては、Ｒ3aおよびＲ3bがメトキシ基
である基である。Ｒ1におけるもっとも好ましい基とし
ては、［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−イン
ダノン）−２−イル］メチル基、［（５，６−ジメトキ
シ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチル
基等である。
【００２３】前記式（Ｉ）において、Ｒ2で示される
「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シク
ロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロア
ルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロア
ルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基が
メチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピ
ルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメ
チル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチ
ル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの
中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シク
ロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロア
ルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロア
ルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基が
メチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピ
ルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメ
チル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチ
ル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの
中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２４】前記Ｒ2で示される「２，２−（アルキレ
ンジオキシ）エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子
が環状アルキレンジオキシ基で置換された基（アセター
ル基）を意味し、例えば２，２−（エチレンジオキシ）
エチル基［別名：（１，３−ジオキソラン−２−イル）
メチル基］、２，２−（プロピレンジオキシ）エチル基
［別名：（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル
基］、２，２−（ブチレンジオキシ）エチル基［別名：
（１，３−ジオキセパン−２−イル）メチル基］等があ
げられ、これらの中でも２，２−（エチレンジオキシ）
エチル基がより好ましい。
ンジオキシ）エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子
が環状アルキレンジオキシ基で置換された基（アセター
ル基）を意味し、例えば２，２−（エチレンジオキシ）
エチル基［別名：（１，３−ジオキソラン−２−イル）
メチル基］、２，２−（プロピレンジオキシ）エチル基
［別名：（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル
基］、２，２−（ブチレンジオキシ）エチル基［別名：
（１，３−ジオキセパン−２−イル）メチル基］等があ
げられ、これらの中でも２，２−（エチレンジオキシ）
エチル基がより好ましい。
【００２５】前記Ｒ6で示される「アリールオキシ基」
における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水
素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナ
フチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル
基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環
式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ
基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意
味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげ
られる。
における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水
素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナ
フチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル
基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環
式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ
基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意
味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげ
られる。
【００２６】前記Ｒ6で示される「アラルキルオキシ
基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキ
ル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原
子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フ
ェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメ
トキシ基等があげられる。
基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキ
ル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原
子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フ
ェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメ
トキシ基等があげられる。
【００２７】前記Ｒ6で示される「ハロゲン原子」、
「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、
「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ
基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキル基」、「シアノＣ1- 6アルキル基」、「ハ
ロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アル
コキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシ
ル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換さ
れていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキ
シ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ
基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6ア
ルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6ア
ルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級ア
シル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれ
ぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基と
は、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した
基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基
（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｃ2Ｈ5）等を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、
「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ
基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキル基」、「シアノＣ1- 6アルキル基」、「ハ
ロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アル
コキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシ
ル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換さ
れていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキ
シ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ
基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6ア
ルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6ア
ルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級ア
シル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれ
ぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基と
は、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した
基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基
（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｃ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００２８】前記Ｒ6の定義において、２つのＲ6どうし
で脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン
環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオク
タン環等があげられる。また、芳香環を形成した例とし
ては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテ
ロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェ
ン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、
チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒド
ロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジ
ン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環
等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例とし
ては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
で脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン
環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオク
タン環等があげられる。また、芳香環を形成した例とし
ては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテ
ロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェ
ン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、
チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒド
ロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジ
ン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環
等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例とし
ては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００２９】前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素
環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原
子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳
香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」
が含まれる。「５ないし１４員芳香族複素環基」として
は、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環
式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば
（１）ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、
ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イ
ソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、
キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナ
フチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、
プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジ
ン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カ
ルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシ
ン環等の含窒素芳香族複素環；（２）チオフェン、ベン
ゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環；（３）フラ
ン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；（４）チアゾ
ール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチア
ジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザ
ン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾ
チアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキ
サジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複
素環があげられる。「５ないし１０員非芳香族複素環」
とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換
された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含
む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」と
しては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジ
ン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、
オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スク
シンイミド等があげられる。環Ａにおける好ましい環と
しては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン
環があげられる。
環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原
子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳
香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」
が含まれる。「５ないし１４員芳香族複素環基」として
は、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環
式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば
（１）ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、
ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イ
ソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、
キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナ
フチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、
プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジ
ン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カ
ルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシ
ン環等の含窒素芳香族複素環；（２）チオフェン、ベン
ゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環；（３）フラ
ン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソ
ベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；（４）チアゾ
ール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチア
ジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザ
ン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾ
チアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキ
サジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複
素環があげられる。「５ないし１０員非芳香族複素環」
とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換
された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含
む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」と
しては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジ
ン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、
オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スク
シンイミド等があげられる。環Ａにおける好ましい環と
しては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン
環があげられる。
【００３０】前記式（Ｉ）において、Ｒ2における好ま
しい基としては式
しい基としては式
【化１３】 〔式中、環Ａ、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示
す。〕で表される基があげられ、より好ましくは式
す。〕で表される基があげられ、より好ましくは式
【化１４】 〔式中、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で
表される基である。
表される基である。
【００３１】本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化
合物における好ましい態様には、例えば１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダ
ノン）−１−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチル−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−エチル−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジド−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アミノ−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチルアミノ−
１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−
ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ジメチル
アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アセタミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペ
リジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−
２−メタンスルホンアミド−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６
−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５−エ
トキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）
−２−イル］メチルピペリジン、３−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）−２−クロロ−１−（２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８
−イル）−１−プロパノン、３−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−１−（２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８
−イル）−１−プロパノン、５，７−ジヒドロ−３−
｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−
１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、５，７−
ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−２−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピ
ロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール
−６−オン、１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−２−クロロ−１−プロパノン、１−（２−メチル
−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−２，２−ジクロロ−１−プ
ロパノン等から選ばれるいずれかの化合物があげられ
が、本発明がこれらの態様に限定されないことはいうま
でもないことである。
合物における好ましい態様には、例えば１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダ
ノン）−１−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード−１−インダ
ノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−
４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチル−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−エチル−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジド−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アミノ−１−イ
ンダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチルアミノ−
１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−
ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ジメチル
アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−
アセタミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペ
リジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−
２−メタンスルホンアミド−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６
−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５−エ
トキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）
−２−イル］メチルピペリジン、３−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）−２−クロロ−１−（２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８
−イル）−１−プロパノン、３−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−１−（２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８
−イル）−１−プロパノン、５，７−ジヒドロ−３−
｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−
１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、５，７−
ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−２−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピ
ロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール
−６−オン、１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−２−クロロ−１−プロパノン、１−（２−メチル
−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−２，２−ジクロロ−１−プ
ロパノン等から選ばれるいずれかの化合物があげられ
が、本発明がこれらの態様に限定されないことはいうま
でもないことである。
【００３２】また本発明における「薬理学的に許容され
る塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成した
ものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロ
ゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機
カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸
塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチ
ルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげら
れ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
る塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成した
ものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロ
ゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機
カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸
塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチ
ルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげら
れ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３３】本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化
合物の製造においては、反応における原料化合物は塩や
水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないもので
あれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合
物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合
物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って
変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）につ
いて得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば
再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精
製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光
学活性体が必要な場合には、例えば光学活性な試薬を用
いる方法（不斉合成）や、ラセミ体を光学分割する方法
等によって得ることができる。
合物の製造においては、反応における原料化合物は塩や
水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないもので
あれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合
物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合
物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って
変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）につ
いて得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば
再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精
製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光
学活性体が必要な場合には、例えば光学活性な試薬を用
いる方法（不斉合成）や、ラセミ体を光学分割する方法
等によって得ることができる。
【００３４】本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化
合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トロ
ーチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点
眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤
に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる
賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、およ
び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性
剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用すること
ができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分
を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を
製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学
的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた
後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例え
ば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流
動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水
素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソ
プロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、
ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹
脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性
剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高
分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グ
ルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉
体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば
乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトー
ル、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など
が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロ
ピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリ
マー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱
粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要
により適宜コーティングすることはもちろん差支えな
い。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する
際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許
容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要
に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法によ
り製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定され
ず、常法により製造することができる。すなわち製剤化
にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外
品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが
可能である。使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流
促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ア
ミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することも
できる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製
造にあたり設定される濃度になる量である。
合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トロ
ーチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点
眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤
に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる
賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、およ
び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性
剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用すること
ができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分
を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を
製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学
的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた
後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例え
ば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流
動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水
素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソ
プロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、
ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹
脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性
剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高
分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコ
ール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グ
ルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉
体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば
乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトー
ル、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など
が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロ
ピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリ
マー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱
粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要
により適宜コーティングすることはもちろん差支えな
い。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する
際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許
容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要
に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法によ
り製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定され
ず、常法により製造することができる。すなわち製剤化
にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外
品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが
可能である。使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン
脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分
子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さら
に必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐
防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、
本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されな
い。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流
促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、ア
ミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することも
できる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製
造にあたり設定される濃度になる量である。
【００３５】本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化
合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分と
する剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通
常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよ
い。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟
膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション
剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本
発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性
別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等
に応じて適宜選ぶことができる。
合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分と
する剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通
常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよ
い。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟
膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション
剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本
発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性
別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等
に応じて適宜選ぶことができる。
【００３６】以下に示す参考例、実施例（さらにその薬
理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含ん
でなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なもの
であって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下
の具体例に制限されるものではない。
理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含ん
でなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なもの
であって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下
の具体例に制限されるものではない。
【００３７】参考例１１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−
１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン １−ベンジル−４−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.
２０ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解
し、エタノール０.０６４ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルフォスフィン０.２９ｇ（１.１ｍｍｏｌ）、ジ
エチルアゾジカルボキシレート０.１７ｍｌ（１.１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌後、減圧濃縮し得ら
れた残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌ
にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ
−シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.１９ｇ
（８６％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.25-1.45(4H, m), 1.52(3
H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 1.87-1.95(1H,
m), 1.96-2.06(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 2.88-2.96
(2H, m), 3.22(1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.54(2H,
s), 3.89(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.84(1H,
s), 7.16(1H, s), 7.23-7.35(5H, m). ESI-MS : m/z = 394 (M+H+).
１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン １−ベンジル−４−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ
−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.
２０ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解
し、エタノール０.０６４ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルフォスフィン０.２９ｇ（１.１ｍｍｏｌ）、ジ
エチルアゾジカルボキシレート０.１７ｍｌ（１.１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌後、減圧濃縮し得ら
れた残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌ
にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ
−シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.１９ｇ
（８６％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.25-1.45(4H, m), 1.52(3
H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 1.87-1.95(1H,
m), 1.96-2.06(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 2.88-2.96
(2H, m), 3.22(1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.54(2H,
s), 3.89(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.84(1H,
s), 7.16(1H, s), 7.23-7.35(5H, m). ESI-MS : m/z = 394 (M+H+).
【００３８】実施例１１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロ
ロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。特開平１−７９１５
１号公報に記載の実施例４の方法に従って得た１−ベン
ジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）
−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解
し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（ト
リメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液 ０.９９ｍｌ
（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７
８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却
し、Ｎ−クロロコハク酸イミド ０.１３ｇ（０.９７ｍ
ｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とヘキサメチルホスホ
ルアミド（ＨＭＰＡ）０.５ｍｌ溶液を注入した。−７
８℃から徐々に室温まで昇温し、２時間攪拌後、飽和塩
化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液５０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減
圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取
用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体
０.１７ｇ（６２％）を得た。これを常法により塩酸
塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点；２０２−２０４℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.66-2.28(7H, m)、2.60
-2.74(2H, m)、3.37-3.53(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98
(3H, s)、4.13(2H, dd, J=13.2Hz, J=25.2Hz)、6.80(1
H, s)、7.19(1H, s)、7.42-7.47(3H, m)、7.58-7.65(2
H, m)、12.42(1H, bs). ESI-MS； m/z=414(M+H+).
ロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。特開平１−７９１５
１号公報に記載の実施例４の方法に従って得た１−ベン
ジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）
−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解
し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（ト
リメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液 ０.９９ｍｌ
（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７
８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却
し、Ｎ−クロロコハク酸イミド ０.１３ｇ（０.９７ｍ
ｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とヘキサメチルホスホ
ルアミド（ＨＭＰＡ）０.５ｍｌ溶液を注入した。−７
８℃から徐々に室温まで昇温し、２時間攪拌後、飽和塩
化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液５０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減
圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取
用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体
０.１７ｇ（６２％）を得た。これを常法により塩酸
塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点；２０２−２０４℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.66-2.28(7H, m)、2.60
-2.74(2H, m)、3.37-3.53(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98
(3H, s)、4.13(2H, dd, J=13.2Hz, J=25.2Hz)、6.80(1
H, s)、7.19(1H, s)、7.42-7.47(3H, m)、7.58-7.65(2
H, m)、12.42(1H, bs). ESI-MS； m/z=414(M+H+).
【００３９】実施例２１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロ
モ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０
Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨ
Ｆ溶液 ０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。
３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、
再び−７８℃に冷却し、臭素０.０５１ｍｌ（１.００ｍ
ｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃
から徐々に室温まで昇温し、一晩攪拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧
濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取用
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体
０.０７１ｇ（２４％）を得た。これを常法により塩
酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから
再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点；１６４−１６５℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.74(1H,dd, J=6.4Hz, J
=14.8Hz)、1.89(1H, d,J=13.2Hz)、2.04-2.28(4H, m)、
2.33(1H, d, J=14.8Hz)、2.65-2.80(2H, m)、3.42-3.68
(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98(3H, s)、4.13-4.26(2H,
m)、6.81(1H, s)、7.22(1H, s)、7.45(3H, bs)、7.58-
7.66(2H, m)、12.05(1H, bs). ESI-MS； m/z=458(M+H+).
モ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０
Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨ
Ｆ溶液 ０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。
３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、
再び−７８℃に冷却し、臭素０.０５１ｍｌ（１.００ｍ
ｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃
から徐々に室温まで昇温し、一晩攪拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧
濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取用
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体
０.０７１ｇ（２４％）を得た。これを常法により塩
酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから
再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点；１６４−１６５℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.74(1H,dd, J=6.4Hz, J
=14.8Hz)、1.89(1H, d,J=13.2Hz)、2.04-2.28(4H, m)、
2.33(1H, d, J=14.8Hz)、2.65-2.80(2H, m)、3.42-3.68
(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98(3H, s)、4.13-4.26(2H,
m)、6.81(1H, s)、7.22(1H, s)、7.45(3H, bs)、7.58-
7.66(2H, m)、12.05(1H, bs). ESI-MS； m/z=458(M+H+).
【００４０】実施例３１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン・塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、（１０−カンファースルホニル）オ
キサジリジン０.２２ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温ま
で昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣
をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色オイル状の
標題化合物の遊離体 ０.２６ｇ（定量的）を得た。こ
れを常法により塩酸塩とし、ジエチルエーテルを用いて
固化し、淡黄色アモルファス状の標題化合物を得た。1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.56-2.20 (7H,m)、2.58
-2.74 (2H,m)、3.06-3.50(5H, m)、3.89(3H, s)、3.97
(3H, s)、4.14(2H, bs)、6.82(1H, s)、7.11(1H,s)、7.
42 (3H, bs)、7.60(2H, bs)、12.04(1H, bs). ESI-MS； m/z=396(M+H+).
ロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン・塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、（１０−カンファースルホニル）オ
キサジリジン０.２２ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温ま
で昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣
をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色オイル状の
標題化合物の遊離体 ０.２６ｇ（定量的）を得た。こ
れを常法により塩酸塩とし、ジエチルエーテルを用いて
固化し、淡黄色アモルファス状の標題化合物を得た。1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.56-2.20 (7H,m)、2.58
-2.74 (2H,m)、3.06-3.50(5H, m)、3.89(3H, s)、3.97
(3H, s)、4.14(2H, bs)、6.82(1H, s)、7.11(1H,s)、7.
42 (3H, bs)、7.60(2H, bs)、12.04(1H, bs). ESI-MS； m/z=396(M+H+).
【００４１】実施例４１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチ
ル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、ヨードメタン０.０６２ｍｌ（０.９
９ｍｍｏｌ）を注入した。−７８℃から徐々に室温まで
昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の
遊離体０.１６ｇ（６２％）を得た。これを常法により
塩酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルか
ら再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点：１９４−１９５℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.19(3H, s)、1.50-1.85
(5H, m)、2.00-2.14(2H,m)、2.44-2.60(2H, m)、2.83(1
H, d, J=17.2Hz)、2.99(1H, d, J=17.2H)、3.35(2H, b
t, J=14H)、3.90(3H, s)、3.97(3H, s)、4.08(2H, b
s)、6.82(1H, s)、7.13(1H, s)、7.35-7.50(3H, m)、7.
58(2H, bs)、12.25(1H, bs). ESI-MS； m/z=394(M+H+).
ル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、ヨードメタン０.０６２ｍｌ（０.９
９ｍｍｏｌ）を注入した。−７８℃から徐々に室温まで
昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の
遊離体０.１６ｇ（６２％）を得た。これを常法により
塩酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルか
ら再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点：１９４−１９５℃．1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.19(3H, s)、1.50-1.85
(5H, m)、2.00-2.14(2H,m)、2.44-2.60(2H, m)、2.83(1
H, d, J=17.2Hz)、2.99(1H, d, J=17.2H)、3.35(2H, b
t, J=14H)、3.90(3H, s)、3.97(3H, s)、4.08(2H, b
s)、6.82(1H, s)、7.13(1H, s)、7.35-7.50(3H, m)、7.
58(2H, bs)、12.25(1H, bs). ESI-MS； m/z=394(M+H+).
【００４２】実施例５１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジ
ド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 実施例２で得た１−ベンジル−４−［（５，６−ジメト
キシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチ
ルピペリジン ０．３０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、酢酸(3
ml)とアジ化ナトリウム 0.21g(3.23mmol)／水(6ml)溶液
を加えた。70℃にて３時間攪拌後、室温まで冷却し、飽
和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加え、酢酸エチル(50m
l)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50m
l)にて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／
メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合
物の遊離体 0.18g(65%)を得た。これを常法により塩酸
塩とし、エタノール／ｔ-ブチルメチルエーテルから再
結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点 : 153-154℃.1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.64-1.74 (1H, s)、1.8
2-1.94 (2H, m)、1.97-2.24 (4H, m)、2.64-2.78 (2H,
m)、3.01 (1H, d, J=17.2Hz)、3.13 (1H, d, J=17.2
H)、3.40-3.56 (2H, m)、3.91 (3H, s)、3.98 (3H,
s)、4.20 (2H, dd, J=13.2Hz, J=19.6Hz)、6.82 (1H,
s)、7.16 (1H, s)、7.40-7.47 (3H, m)、7.58-7.67 (2
H, m). ESI-MS； m/z=421(M+H+).
ド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 実施例２で得た１−ベンジル−４−［（５，６−ジメト
キシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチ
ルピペリジン ０．３０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、酢酸(3
ml)とアジ化ナトリウム 0.21g(3.23mmol)／水(6ml)溶液
を加えた。70℃にて３時間攪拌後、室温まで冷却し、飽
和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加え、酢酸エチル(50m
l)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50m
l)にて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／
メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合
物の遊離体 0.18g(65%)を得た。これを常法により塩酸
塩とし、エタノール／ｔ-ブチルメチルエーテルから再
結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。 融点 : 153-154℃.1 H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.64-1.74 (1H, s)、1.8
2-1.94 (2H, m)、1.97-2.24 (4H, m)、2.64-2.78 (2H,
m)、3.01 (1H, d, J=17.2Hz)、3.13 (1H, d, J=17.2
H)、3.40-3.56 (2H, m)、3.91 (3H, s)、3.98 (3H,
s)、4.20 (2H, dd, J=13.2Hz, J=19.6Hz)、6.82 (1H,
s)、7.16 (1H, s)、7.40-7.47 (3H, m)、7.58-7.67 (2
H, m). ESI-MS； m/z=421(M+H+).
【００４３】実施例６１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロ
ロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン ０.１０ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.３８ｍｌ（０.３８ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０.０５
１ｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４ｍｌ溶液を注入
した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸
エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡
黄オイルとして標題化合物の遊離体０.０５８ｇ（５１
％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.34-1.48(2H, m), 1.47(3
H, t, J=7.2Hz), 1.51(3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.81(4
H, m), 1.90-2.03(2H, m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.
4Hz), 2.80-2.89(2H, m), 3.45(2H, s), 3.48(2H, s),
4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.7
9(1H, s), 7.21(1H, s), 7.22-7.33(5H, m).このフリー
体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール／ｔ−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶として目的化
合物を得た。 融点：１６６−１６７℃． ESI-MS : m/z = 442 (M+H+).
ロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・
塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下行った。１−ベンジル−４−
［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン ０.１０ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ
−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ
溶液０.３８ｍｌ（０.３８ｍｍｏｌ）を注入した。３０
分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び
−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０.０５
１ｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４ｍｌ溶液を注入
した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸
エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡
黄オイルとして標題化合物の遊離体０.０５８ｇ（５１
％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.34-1.48(2H, m), 1.47(3
H, t, J=7.2Hz), 1.51(3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.81(4
H, m), 1.90-2.03(2H, m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.
4Hz), 2.80-2.89(2H, m), 3.45(2H, s), 3.48(2H, s),
4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.7
9(1H, s), 7.21(1H, s), 7.22-7.33(5H, m).このフリー
体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール／ｔ−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶として目的化
合物を得た。 融点：１６６−１６７℃． ESI-MS : m/z = 442 (M+H+).
【００４４】実施例７１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−
２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペ
リジン・塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下行った。参考例１で得た１−ベン
ジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−１−イン
ダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.１４ｇ（０.
３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷
却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）
アミド／ＴＨＦ溶液 ０.５２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）
を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで
昇温した後、再び−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク
酸イミド０.０７０ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍ
ｌ溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温
し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍ
ｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）
にて精製し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.
０７７ｇ（５２％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.35-1.50(2H, m), 1.53(3
H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.82(4H, m), 1.92-2.04(2H,
m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.4Hz), 2.82-2.90(2H,
m), 3.46(2H, s), 3.49(2H, s), 3.91(3H, s), 4.19(2
H, q, J=7.2Hz), 6.80(1H, s), 7.23(1H, s), 7.24-7.3
3(5H, m). このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール
／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶と
して目的とする標題化合物を得た。 融点：１６５−１６７℃． ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペ
リジン・塩酸塩 本反応は窒素雰囲気下行った。参考例１で得た１−ベン
ジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−１−イン
ダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.１４ｇ（０.
３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷
却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）
アミド／ＴＨＦ溶液 ０.５２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）
を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで
昇温した後、再び−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク
酸イミド０.０７０ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍ
ｌ溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温
し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍ
ｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）
にて精製し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.
０７７ｇ（５２％）を得た。1 H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.35-1.50(2H, m), 1.53(3
H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.82(4H, m), 1.92-2.04(2H,
m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.4Hz), 2.82-2.90(2H,
m), 3.46(2H, s), 3.49(2H, s), 3.91(3H, s), 4.19(2
H, q, J=7.2Hz), 6.80(1H, s), 7.23(1H, s), 7.24-7.3
3(5H, m). このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール
／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶と
して目的とする標題化合物を得た。 融点：１６５−１６７℃． ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００４５】
【化１５】
【００４６】
【薬理試験例】以下に、本発明にかかる化合物の医薬と
しての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
しての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
【００４７】［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻
害作用］アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット
脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠して
エステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネート
に、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮ
Ｂ［５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）］を
添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンが
ＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を４１２ｎｍにおけ
る吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラー
ゼ活性を求めた。各被験化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害活性を、５０％阻害濃度（ＩＣ50）として求
めた。なお、被験化合物は、それぞれ生理食塩水に溶解
して用いた。1) ; Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Fea
therstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88
〜95.
害作用］アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット
脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠して
エステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネート
に、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮ
Ｂ［５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）］を
添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンが
ＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を４１２ｎｍにおけ
る吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラー
ゼ活性を求めた。各被験化合物のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害活性を、５０％阻害濃度（ＩＣ50）として求
めた。なお、被験化合物は、それぞれ生理食塩水に溶解
して用いた。1) ; Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Fea
therstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88
〜95.
【００４８】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物もしくは
その塩またはそれらの水和物は、有意なアセチルコリン
エステラーゼ阻害活性を示した。
その塩またはそれらの水和物は、有意なアセチルコリン
エステラーゼ阻害活性を示した。
【００４９】
【発明の効果】本発明により、優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有し、かつ医薬として有用性の高
い新規化合物を提供することができた。本発明にかかる
前記式（Ｉ）で表される化合物は、活性、副作用、投与
回数、投与形態等の点で、各種老人性痴呆症、脳血管性
痴呆、注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤として有
用であり、特に、アルツハイマー型老年痴呆の治療・予
防・改善剤として有用である。
ステラーゼ阻害作用を有し、かつ医薬として有用性の高
い新規化合物を提供することができた。本発明にかかる
前記式（Ｉ）で表される化合物は、活性、副作用、投与
回数、投与形態等の点で、各種老人性痴呆症、脳血管性
痴呆、注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤として有
用であり、特に、アルツハイマー型老年痴呆の治療・予
防・改善剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 417/06 417/06 498/04 １０３ 498/04 １０３ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF06 FF13 FF16 4C063 AA01 BB03 BB04 CC19 CC62 DD10 EE01 4C072 AA01 BB02 BB06 CC02 CC11 EE03 FF03 GG07 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC31 BC84 CB22 GA07 GA10 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA15 ZA16 ZC20
Claims (14)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ3は同一または相異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アル
キル基、シアノＣ 1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル
基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6ア
ルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル
基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、メルカプト基またはＣ
1-6チオアルコキシ基を示す；Ｒ4は水素原子またはＣ
1-6アルキル基を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ
素原子を除く)、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ
1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル
基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル
基、アミノＣ1-6アルキル基、ニトロ基、アジド基、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基、
メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；部
分構造 ---- は単結合または二重結合を示す；ｍは０ま
たは１ないし６の整数を示す；ｎは１ないし４の整数を
示す；ｐは１または２の整数を示す。）で表される基か
ら選ばれたいずれかの基を示す；Ｒ2はＣ3-8シクロアル
キルメチル基、２,２-(アルキレンジオキシ)エチル基ま
たは式 【化３】 （式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；Ｒ6は
それぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1 -6アルキル
基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキ
シ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アル
コキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカ
プト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、
Ｒ6は２つのＲ6どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環また
はアルキレンジオキシ環を形成してもよい；ｑは０また
は１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す。〕
で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩
またはそれらの水和物。 - 【請求項２】Ｒ1が式 【化４】 〔式中、Ｒ3aおよびＲ3bはそれぞれ同一または相異なっ
てＣ1-6アルコキシ基を示す；Ｒ5およびｍは前記定義に
同意義を示す。〕で表わされる請求項１記載の化合物も
しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和
物。 - 【請求項３】Ｒ3aおよびＲ3bがメトキシ基である請求項
２記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩ま
たはそれらの水和物。 - 【請求項４】Ｒ5が塩素原子または臭素原子である請求
項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそ
の薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 【請求項５】ｍが１である請求項１記載の化合物もしく
はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 【請求項６】Ｒ2が式 【化５】 〔式中、環Ａ、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示
す。〕で表される基である請求項１記載の化合物もしく
はその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 【請求項７】環Ａがベンゼン環である請求項６記載の化
合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら
の水和物。 - 【請求項８】環Ａがピリジン環である請求項６記載の化
合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれら
の水和物。 - 【請求項９】ｑが１または２の整数である請求項６記載
の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそ
れらの水和物。 - 【請求項１０】化合物が１−ベンジル−４−［（５，６
−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−１−イ
ル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロ
モ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨー
ド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチ
ル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−エチ
ル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジ
ド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アミ
ノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチ
ルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリ
ジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ジメ
チルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペ
リジン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アセ
タミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジ
ン、 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メタ
ンスルホンアミド−１−インダノン）−２−イル］メチ
ルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジエト
キシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチ
ルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−
６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イ
ル］メチルピペリジン、 ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロ
ロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、 ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，２−
ジクロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、 ５，７−ジヒドロ−３−｛１−クロロ−２−［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−
ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾー
ル−６−オン、 ５，７−ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−２−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−
６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−６−オン、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−クロ
ロ−１−プロパノンおよび１−（２−メチル−６−ベン
ゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−２，２−ジクロロ−１−プロパノンか
ら選ばれた一種である請求項１記載の化合物もしくはそ
の薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 【請求項１１】請求項１記載の化合物もしくはその薬理
学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分と
してなる医薬。 - 【請求項１２】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であ
る請求項１１記載の医薬。 - 【請求項１３】各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または
注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である請求項１
１記載の医薬。 - 【請求項１４】各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老
年痴呆である請求項１３記載の医薬。
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|---|---|---|---|
| JP2000262103A JP4242048B2 (ja) | 1999-09-01 | 2000-08-31 | ４−置換ピペリジン誘導体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24711599 | 1999-09-01 | ||
| JP11-247115 | 1999-09-01 | ||
| JP2000262103A JP4242048B2 (ja) | 1999-09-01 | 2000-08-31 | ４−置換ピペリジン誘導体 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000262103A Expired - Fee Related JP4242048B2 (ja) | 1999-09-01 | 2000-08-31 | ４−置換ピペリジン誘導体 |
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|---|---|
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| WO2011100373A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
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| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
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| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
-
2000
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| JP2005505626A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-02-24 | エスティーシー ナラ カンパニー リミテッド | ピペリジン誘導体、これの製造方法及びこれを含む痴呆治療用薬学的組成物 |
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