JP4242032B2 - ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害(ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disease)の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤である有用な新規化合物、またその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。
これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine, N-エチル-N-メチルカルバミン酸3-[1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate, (2,2,2-トリクロロ-1-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride, 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこれらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、１日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における薬剤選択肢が広がり、より好ましいことは言うまでもなく、したがって、本発明の目的は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤として有用な新規化合物、またその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高い薬剤を開発すべく、永年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、式
【化１１】
〔式中、Ｒ1は下記置換基
【化１２】
（式中、Ｒ3は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化１３】
で表される結合は単結合または二重結合を示す；
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化１４】
（式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を除く。〕で表わされる新規な４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物が所期の目的を達することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
１） 前記式（Ｉ）で表される４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
２） 上記１）において、Ｒ1は式
【化１５】
〔式中、Ｒ3、ｍおよびｎは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
３） 上記１）において、Ｒ2は式
【化１６】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
４） 上記３）において、環Ａは式
【化１７】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
５） 上記３）において、環Ａは芳香族複素環であってもよく、
６） 上記３）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
７） 上記１）ないし６）において、ｑは１または２の整数であってもよく、
８） 上記１）において、４−置換ピペリジン誘導体フッ化物は
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノンおよび
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノンから選ばれたいずれか一種であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
９） 上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬にあり、さらに、
１０） 上記９）において、当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、
１１） 上記９）において、当該医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、
１２） 上記１１）において、各種老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆であってもよい。
また、本発明の第三の特徴は、
１３） 式
【化１８】
〔式中、Ｒ11は下記置換基
【化１９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、ｐおよび下記式
【化２０】
で表される結合は前記定義に同意義を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法にあり、さらに、
１４） 上記１３）に記載の製造法において、フッ素化剤はN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドであってもよい。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】
［Ｒ 1 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ1は下記式
【化２１】
〔式中、Ｒ3は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化２２】
で表される結合は単結合または二重結合を示す；
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。〕で表わされる置換基から選ばれたいずれかの基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【０００９】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１０】
前記Ｒ3およびＲ4で示される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１２】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１３】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１４】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１５】
前記Ｒ3で示される「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。
【００１６】
前記Ｒ3で示される「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１７】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6アルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００１８】
前記Ｒ3で示される「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１９】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００２０】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、N-メチルアミド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、N,N-ジメチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、N-エチルアミド基
（−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5）、N,N-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)2）、N-メチル-N-エチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2Ｈ5）等があげられる。
【００２２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましくは０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０または１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０または１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示すが、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１である。
【００２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1として好ましいのは式
【化２３】
〔式中、Ｒ3、ｍおよびｎは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であるが、かかる場合、より好ましくはＲ3が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基またはシアノＣ1-6アルコキシ基であり、かつｍが０または１ないし５の整数である場合であり、さらに好ましくはＲ3が水素原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基またはシアノＣ1-6アルコキシ基であり、かつｍが０または１ないし３の整数である場合であり、もっとも好ましくはＲ3が水素原子またはＣ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基等）であり、かつｍが０、１または２である場合である。
【００２４】
［Ｒ 2 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または下記式
【化２４】
〔式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。〕で表わされる基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【００２５】
前記Ｒ2で示される「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロアルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２６】
前記Ｒ2で示される「2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基(アセタール基)を意味し、例えば2,2-(エチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル基]、2,2-(プロピレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキサン-2-イル)メチル基]、2,2-(ブチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキセパン-2-イル)メチル基]等があげられ、これらの中でも2,2-(エチレンジオキシ)エチル基がより好ましい。
【００２７】
前記Ｒ5で示される「アリールオキシ基」における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００２８】
前記Ｒ5で示される「アラルキルオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があげられる。
【００２９】
前記Ｒ5で示される「ハロゲン原子」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」、「シアノＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００３０】
前記Ｒ5の定義において、２つのＲ5どうしで脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられる。また、芳香環を形成した例としては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００３１】
前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」が含まれる。
１） 「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば (1) ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環； (2) チオフェン、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環； (3) フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； (4) チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
２） 「５ないし１０員非芳香族複素環」とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スクシンイミド等があげられる。
３） 環Ａとしては、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン環である。
【００３２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2として好ましくはＣ3-8シクロアルキルメチル基または式
【化２５】
〔式中、環Ａ、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であり、より好ましくは式
【化２６】
〔式中、環Ａ、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であり、さらに好ましくは式
【化２７】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基である。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合は除かれる。
【００３３】
以上、前記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の意義を示したが、前記式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2としては独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、その組合せが限定されるものでないことはいうまでもない（ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く）。本発明にかかる化合物のもっとも好ましい態様としては、以下にあげる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられるが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン、
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノン、
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノン
【００３４】
また本発明における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３５】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法として、例えば以下の方法があげられる。本発明にかかる化合物がこれ以外の方法によっても製造可能であることはいうまでもない。
【００３６】
４−置換ピペリジン誘導体のフッ素化
例えば特開昭６４−７９１５１号公報（ＥＰ−２９６５６０−Ａ１号公報）、特開平５５−１４０１４９号公報（ＥＰ−４８７０７１−Ａ１号公報）、特表平６−５００７９４号公報、特表平６−５１０７８８号公報、特表平６−５０８９０４号公報、特開平５−２７９３５５号公報、特開平５−３２０１６０号公報、特開平６−１１６２３７号公報あるいは特開平６−４１０７０号公報等に従って製造した下記式
【化２８】
〔式中、Ｒ11は下記置換基
【化２９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、ｐおよび下記式
【化３０】
で表される結合は前記定義に同意義を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることによって得ることができる。この場合一般的には、まず塩基と反応させ、次いでフッ素化剤と反応させることにより、好ましい結果が得られる。
【００３７】
前記製造法において、使用する塩基としては、強塩基が好ましく、例えばリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられるが特に限定されない。使用するフッ素化剤としては、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI, CAS登録番号:[133745-75-2]）、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール（CMIT-F, 同:[186806-24-6][196106-79-3]）、2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシド（CAS登録番号:[124170-23-6]）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST, 同:[38078-09-0]）、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン（石川試薬）、フッ化水素、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素−ピリジン（オラー試薬）等があげられる。これらの中でも、好ましいフッ素化剤としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールあるいは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドがあげられる。使用する溶媒は、上記強塩基あるいはフッ素化剤に対して不活性なものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME, エチレングリコールジメチルエーテル)、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ペンタン、n-オクタン、石油エーテル等があげられ、これらは単独でも２種類以上の混合物であってもよい。
【００３８】
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法であるが、前記反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、例えば以下に掲げるいずれかの方法によって得ることができる。
(1) 光学活性なフッ素化剤を用いる。
(2) ラセミ体を光学分割する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４０】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４１】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は、本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００４２】
参考例１
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン
【化３１】
4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 1.00g(3.46mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) 10mlに溶解し、トリエチルアミン 0.96ml(6.92mmol)と2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン 0.43ml(4.13mmol)を加えた。60℃にて一晩攪拌した後室温まで放冷し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50ml×2にて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；n-ヘキサン／酢酸エチル系)にて精製し、さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶の標題化合物 0.48gを得た。（収率；37%）
融点； 125-126℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27-1.56(4H,m)、1.64-1.78(2H,m)、1.91(1H,ddd,J=4Hz,J=8Hz,J=13.6Hz)、2.09(1H,ddt,J=2.8Hz,J=5.6Hz,J=11.6Hz)、2.58(2H,d,J=4.4Hz)、2.67-2.75(2H,m)、3.02(1H,bdt,J=3.2Hz,J=7.2Hz)、3.24(1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)、3.84-4.00(4H,m)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、5.02(1H,t,J=4.4Hz)、6.86(1H,s)、7.17(1H,s).
ESI-MS： m/z = 376(M+H+).
【００４３】
参考例２
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３２】
4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.60g(2.07mmol)を1,2-ジクロロエタン 10mlに溶解し、3-シアノベンズアルデヒド 0.30ml(2.29mmol)を加えた。さらに酢酸 0.18ml(3.16mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0.66g(3.11mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。 酢酸エチル60mlを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液 60mlと飽和塩化ナトリウム水溶液 60ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH-シリカゲル；n-ヘキサン ／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物0.84gを得た。（収率；定量的）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.41 (2H,m), 1.47-1.58 (1H,m), 1.60-1.78 (3H,m), 1.88-2.05 (3H,m), 2.67-2.74 (2H,m), 2.80-2.89 (2H,m), 3.25 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.51 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.39-7.50 (1H,m), 7.52-7.70 (3H,m).
ESI-MS : m/z = 405 (M+H+).
【００４４】
参考例３
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン
【化３３】
参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；62%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.58 (3H,m), 1.64-1.70 (1H,m), 1.72-1.79 (1H,m), 1.80-1.96 (2H,m), 2.04-2.13 (2H,m), 2.67-2.75 (2H,m), 2.88-2.96 (2H,m), 3.24 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.65 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.14-7.17 (1H,m), 7.17 (1H,s), 7.43 (1H,d, J=8Hz), 7.65 (1H, dd,J=2Hz,J=7.6Hz), 8.54-8.58 (1H,m).
ESI-MS : m/z = 381 (M+H+).
【００４５】
参考例４
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３４】
参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；94%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.00-1.10 (1H,m), 1.11 (9H,s), 1.20-1.28 (1H,m), 1.32-1.46 (1H,m), 1.48-1.55 (1H,m), 1.55-1.63 (2H,m), 1.79-1.88 (3H,m), 2.62-2.71 (4H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.32 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.94 (2H,s), 6.85 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.18-7.46 (9H,m), 7.65-7.73 (5H,m).
【００４６】
参考例５
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベン ジル ) ピペリジン
【化３５】
参考例４で得られた1-[2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルベンジル]-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン0.10g(0.15mmol)をTHF 5mlに溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフロライド0.23ml(0.23mmol)を加えた。室温にて45分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン・メタノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物22mgを得た。（収率；35%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.20-1.35 (4H,m), 1.55-1.68 (1H,m), 1.70-1.79 (2H,m), 1.86-1.95 (1H,m), 2.03-2.13 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.91-3.00 (2H,m), 3.23 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.59 (2H,s), 3.90 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.60 (2H,s), 6.84 (1H,s), 7.16 (1H,s), 7.19-7.37 (4H,m).
ESI-MS : m/z = 410 (M+H+).
【００４７】
参考例６
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３６】
参考例５で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)ピペリジンから、参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；58%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 0.95-1.20 (2H,m), 1.47-1.65 (4H,m), 1.75-1.86 (2H,m), 1.90-2.01 (1H,m), 2.55-2.65 (2H,m), 3.19-3.34 (1H,m), 3.24 (1H,d,J=4.8Hz), 3.29 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.92 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.13-7.47 (9H,m), 7.20 (1H,s), 7.63-7.72 (5H,m).
【００４８】
参考例７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]- 1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン
【化３７】
メチル 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロピオネート19.8g(0.10mol)をDMF 200mlに溶解し、炭酸カリウム33.4g(0.24mol)と1-プロピルヨーダイド23.6ml(0.24mol)を加えた。150℃にて5時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチル800mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液800ml×3にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物15.6gを得た。（収率；58%）
上記オイル15.6g (58.1mol)をTHF 100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し、水500mlを加え、ジエチルエーテル400mlにて洗浄した。水層を1N塩酸を用いて酸性に調製した後、酢酸エチル500mlにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液500mlにて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶13.2gを得た。（収率；89%）
上記結晶13.2g (51.9mol)をベンゼン200mlに溶解し、塩化チオニル15.1ml(0.207mol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し得られた残渣を1,2-ジクロロエタン500mlに溶解し、塩化アルミニウム8.30g(62.2mmol)を加えた。0℃にて1時間攪拌した後、氷水500mlを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlと飽和塩化ナトリウム水溶液500ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールから再結晶して、白色結晶5.70gを得た。（収率；44%）
上記結晶5.00g (20.1mmol)をTHF 50mlに溶解し、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン5.73g(28.2mmol)のTHF 20ml溶液と28%ナトリウムメトキシド4.27g(22.2mmol)のTHF 10ml溶液を加えた。室温にて3時間攪拌した後、酢酸エチル300mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液300ml×2にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄白色結晶5.53gを得た。（収率；63%）
FAB-MS : m/z = 434 (M+H+).
上記結晶3.00g(6.92mmol)をTHF 70mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.3gを加え、1.5時間室温常圧にて水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物2.20gを得た。（収率；73 %）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.24-1.45 (3H,m), 1.45-1.57 (1H,m), 1.64-1.77 (2H,m), 1.80-1.95 (5H,m), 1.95-2.07 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.88-2.97 (2H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.2Hz), 3.54 (2H,s), 3.97 (2H,t,J=6.8Hz), 4.03 (2H,t,J=6.8Hz), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.15-7.38 (5H,m).
FAB-MS : m/z = 436 (M+H+).
【００４９】
実施例１
1- ベンジル -4-[(5,6- ジエトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化３８】
以下の反応は窒素雰囲気下行った。
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.20g(0.49mmol)をテトラヒドロフラン(THF) 10mlに溶解し、-78℃に冷却後、1.0M-リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／THF溶液 0.59ml(0.59mmol)を注入した。45分間かけて-78℃から-20℃まで昇温した後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73mmol)のTHF 2ml溶液を注入した。 -78℃から徐々に室温まで昇温し、4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを加え、酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlにて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；塩化メチレン／メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.12gを得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 195-198℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(3H,t,J=7.2Hz)、1.52(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(1H,m)、1.86-1.96(2H,m)、2.00-2.23(4H,m)、2.56-2.74(2H,m)、3.16(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.43(2H,dd,J=12Hz,J=20Hz)、4.10(2H,q,J=7.2Hz)、4.12(2H,s)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、6.77(1H,s)、7.12(1H,s)、7.40-7.50(3H,m)、7.55-7.65(2H,m)、12.32(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 426(M+H+).
【００５０】
実施例２
1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] ピペリジン
【化３９】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；84%）
1H-NMR(500Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.30(2H,m)、1.50-1.63(1H,m)、1.89-2.07(3H,m)、2.10-2.20(1H,m)、2.83(1H,bd,J=11Hz)、3.00(1H,bd,J=11Hz)、3.10(1H,dd,J=17.5Hz,J=23.5Hz)、3.40(1H,dd,J=11Hz,J=17.5Hz)、3.49(2H,s)、3.90(3H,s)、3.98(3H,s)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20-7.32(5H,m).
ESI-MS： m/z = 384(M+H+).
【００５１】
実施例３
1- ベンジル -4-[2-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] エチル ] ピペリジン
【化４０】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；61%）
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.48(5H,m)、1.55-2.12(6H,m)、2.82-2.94(2H,m)、3.21(2H,bs)、3.49(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、6.84(1H,s)、7.20(1H,s)、7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５２】
実施例４
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４１】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；62%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.76-1.82(1H,m)、1.88-1.97(2H,m)、2.06-2.24(4H,m)、2.62-2.78(2H,m)、3.19(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.31(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.45(2H,dd,J=12.8Hz,J=18.8Hz)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.14(2H,d,J=4Hz)、6.75(1H,s)、7.12-7.20(1H,m)、7.14(1H,s)、7.36-7.54(3H,m)、12.43(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 416(M+H+).
【００５３】
実施例５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- メチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４２】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；67%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 219-221℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.72-1.80(1H,m)、1.86-1.98(2H,m)、2.00-2.24(4H,m)、2.40(3H,s)、2.54-2.74(2H,m)、3.14-3.50(4H,m)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.09(2H,bs)、6.81(1H,s)、7.14(1H,s)、7.23-7.40(4H,m)、12.28(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５４】
実施例６
1- シクロヘキシルメチル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４３】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 215-225℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CD3OD)； δ(ppm) 0.99-1.10(2H,m)、1.20-1.28(1H,m)、1.28-1.42(2H,m)、1.60-1.90(9H,m)、1.92-2.22(4H,m)、2.90-3.00(4H,m)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=22.4Hz)、3.41(1H,dd,J=11.6Hz,J=17.2Hz)、3.54(2H,bd,J=12Hz)、3.86(3H,s)、3.95(3H,s)、7.07(1H,s)、7.18(1H,s).
ESI-MS： m/z = 404(M+H+).
【００５５】
実施例７
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン・塩酸塩
【化４４】
参考例１で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；65%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 143-145℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-2.25(7H,m)、2.76-2.92(2H,m)、3.11(2H,bs)、3.18-3.40(2H,m)、3.68(2H,t,J=12Hz)、3.58-4.05(4H,m)、3.92(3H,s)、3.99(3H,s)、5.59(1H,t,J=4Hz)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、12.54(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 394(M+H+).
【００５６】
実施例８
1-(4- ベンジルオキシベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化４５】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；58%）
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.32-1.52(2H,m)、1.56-1.80(4H,m)、1.90-2.10(3H,m)、2.86(2H,bd,J=11.7Hz)、3.25(1H,d,J=3.2Hz)、3.31(1H,s)、3.45(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、5.05(2H,s)、6.83(1H,s)、6.91(1H,s)、6.94(1H,s)、7.18-7.46(8H,m).
ESI-MS： m/z = 504(M+H+).
【００５７】
実施例９
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４６】
参考例２で得られた 1-(3-シアノベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；16%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 139-141℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.60-2.28 (7H,m), 2.65-2.83 (2H,m), 3.14-3.52 (4H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.19 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.62 (1H,t,J=7.6Hz), 7.75 (1H, t,J=7.6Hz), 7.85 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 12.62 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 423 (M+H+).
【００５８】
実施例１０
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン・２塩酸塩
【化４７】
参考例３で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル] メチル-1-(2-ピコリル)ピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；34%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 177-180℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.75-2.20 (6H,m), 3.17-3.42 (7H,m), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.90 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.91 (1H,bs), 8.45 (1H,bs), 8.70-8.78 (1H,m), 9.12 (1H,bs).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 399 (M+H+).
【００５９】
実施例１１
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- ニトロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４８】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；80%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 161-162℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.02 (4H,m), 2.05-2.26 (3H,m), 2.76-2.94 (2H,m), 3.16-3.38 (2H,m), 3.43-3.56 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.33 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.14 (1H,s), 7.70 (1H,t,J=8Hz), 8.30 (1H,t,J=7.6Hz), 8.40-8.53 (2H,m), 12.61 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 443 (M+H+).
【００６０】
実施例１２
1- ベンジル -4-[(5- メトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４９】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；33%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.63-2.23 (7H,m), 2.56-2.74 (2H,m), 3.21 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.34 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.48 (2H,m), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 6.94 (1H,dd,J=2Hz,J=8.4Hz), 7.42-7.47 (3H,m), 7.57-7.64 (2H,m), 7.69(1H,d,J=8.4Hz), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 368 (M+H+).
【００６１】
実施例１３
1- ベンジル -4-[(2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５０】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 187-189℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.72-2.23 (7H,m), 2.57-2.74 (2H,m), 3.27 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.40 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.49 (2H,m), 4.13 (2H,d,J=4.4Hz), 7.38-7.50 (5H,m), 7.58-7.64 (2H,m), 7.67 (1H,t, J=7.6Hz),7.76 (1H,d,J=7.2Hz), 12.37 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 338 (M+H+).
【００６２】
実施例１４
1- ベンジル -4-[3-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] プロピル ] ピペリジン・塩酸塩
【化５１】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；18%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.30-1.53 (5H,m), 1.66-1.88 (3H,m), 1.89-2.05 (3H,m), 2.55-2.70 (2H,m), 3.24 (2H,d,J=15.6Hz), 3.40-3.52 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.17 (2H,bs), 6.86 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.44 (3H,bs), 7.61 (2H,bs), 11.90 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 426 (M+H+).
【００６３】
実施例１５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- ヒドロキシベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５２】
1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン（実施例８） 41mg(0.081mmol)をTHF 4mlに溶解し、 10%パラジウム炭素10mgを加え、室温常圧にて4時間水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物（遊離体）13mgを得た。（収率；39%）
これを常法により塩酸塩に変換し、エタノール／t-ブチルメチルエーテルを用いて固化し、淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ:1.70-2.25 (8H,m), 2.65-2.88 (2H,m), 3.18-3.48 (4H,m), 3.89 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.05 (2H,bs), 6.85 (1H,bs), 6.94 (2H,bs), 7.13 (1H,s), 7.35 (2H,bs), 10.66 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 414 (M+H+).
【００６４】
実施例１６
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５３】
参考例６で得られた1-[2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルベンジル]-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンから、参考例５と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；64%）
これを常法により塩酸塩にし、凍結乾燥して、淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-2.03 (5H,m), 2.05-2.28 (3H,m), 2.93-3.15 (2H,m), 3.20-3.36 (2H,m), 3.55-3.70 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.42 (2H,bs), 4.86 (2H,bs), 6.85 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.30-7.45 (3H,m), 7.45-7.60 (1H,m).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００６５】
実施例１７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]-2- フルオロ -1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５４】
参考例７で得られた1-ベンジル-4-[[[5,6-ジ-(1-プロピルオキシ)]- 1-インダノン]-2-イル]メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；33%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 211-214℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.70-2.23 (13H,m), 3.10-3.35 (2H,m), 3.38-3.52 (2H,m), 3.96 (2H,t,J=6.4Hz), 4.04 (2H,t,J=6.4Hz), 4.15 (2H,bs), 6.77 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.45 (3H,bs), 7.60 (2H,bs), 12.09 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 454 (M+H+).
【００６６】
実施例１８
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５５】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 203-208℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.00 (3H,m), 2.00-2.26 (4H,m), 2.64-2.82 (2H,m), 3.15-3.25 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=16.8Hz,J=38.4Hz), 3.40-3.54 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.22 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.12-7.18 (2H,m), 7.26-7.32 (1H,m), 7.46 (1H,bdd,J=6.4Hz,J=13.6Hz), 7.92 (1H,bt,J=6.4Hz), 12.42 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６７】
実施例１９
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５６】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；53%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 215-220℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-1.98 (3H,m), 2.04-2.26 (4H,m), 2.58-2.74 (2H,m), 3.14-3.24 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=17.2Hz,J=38.4Hz), 3.37-3.50 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.11 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.10-7.17 (3H,m), 7.64-7.72 (2H,m), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６８】
【薬理試験例】
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用］
１）試験方法
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びDTNB[5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)]を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがDTNBと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。
各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、50%阻害濃度(IC５０)として求めた。
1); Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88〜95.
２）被験化合物
各化合物を、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
３）結果
【表１】
上記結果から、本発明にかかる化合物が有する優れた効果が明らかである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害(ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disease)の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤である有用な新規化合物、またその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。
これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine, N-エチル-N-メチルカルバミン酸3-[1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate, (2,2,2-トリクロロ-1-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride, 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこれらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、１日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における薬剤選択肢が広がり、より好ましいことは言うまでもなく、したがって、本発明の目的は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤として有用な新規化合物、またその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高い薬剤を開発すべく、永年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、式
【化１１】
【化１２】
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化１３】
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化１４】
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を除く。〕で表わされる新規な４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物が所期の目的を達することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
１） 前記式（Ｉ）で表される４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
２） 上記１）において、Ｒ1は式
【化１５】
３） 上記１）において、Ｒ2は式
【化１６】
４） 上記３）において、環Ａは式
【化１７】
５） 上記３）において、環Ａは芳香族複素環であってもよく、
６） 上記３）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
７） 上記１）ないし６）において、ｑは１または２の整数であってもよく、
８） 上記１）において、４−置換ピペリジン誘導体フッ化物は
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノンおよび
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノンから選ばれたいずれか一種であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
９） 上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬にあり、さらに、
１０） 上記９）において、当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、
１１） 上記９）において、当該医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、
１２） 上記１１）において、各種老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆であってもよい。
また、本発明の第三の特徴は、
１３） 式
【化１８】
【化１９】
【化２０】
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法にあり、さらに、
１４） 上記１３）に記載の製造法において、フッ素化剤はN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドであってもよい。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】
［Ｒ 1 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ1は下記式
【化２１】
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化２２】
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。〕で表わされる置換基から選ばれたいずれかの基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【０００９】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１０】
前記Ｒ3およびＲ4で示される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１２】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１３】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１４】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１５】
前記Ｒ3で示される「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。
【００１６】
前記Ｒ3で示される「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１７】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6アルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００１８】
前記Ｒ3で示される「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１９】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００２０】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、N-メチルアミド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、N,N-ジメチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、N-エチルアミド基
（−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5）、N,N-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)2）、N-メチル-N-エチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2Ｈ5）等があげられる。
【００２２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましくは０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０または１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０または１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示すが、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１である。
【００２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1として好ましいのは式
【化２３】
【００２４】
［Ｒ 2 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または下記式
【化２４】
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。〕で表わされる基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【００２５】
前記Ｒ2で示される「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロアルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２６】
前記Ｒ2で示される「2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基(アセタール基)を意味し、例えば2,2-(エチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル基]、2,2-(プロピレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキサン-2-イル)メチル基]、2,2-(ブチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキセパン-2-イル)メチル基]等があげられ、これらの中でも2,2-(エチレンジオキシ)エチル基がより好ましい。
【００２７】
前記Ｒ5で示される「アリールオキシ基」における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００２８】
前記Ｒ5で示される「アラルキルオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があげられる。
【００２９】
前記Ｒ5で示される「ハロゲン原子」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」、「シアノＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００３０】
前記Ｒ5の定義において、２つのＲ5どうしで脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられる。また、芳香環を形成した例としては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００３１】
前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」が含まれる。
１） 「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば (1) ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環； (2) チオフェン、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環； (3) フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； (4) チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
２） 「５ないし１０員非芳香族複素環」とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スクシンイミド等があげられる。
３） 環Ａとしては、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン環である。
【００３２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2として好ましくはＣ3-8シクロアルキルメチル基または式
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００３３】
以上、前記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の意義を示したが、前記式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2としては独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、その組合せが限定されるものでないことはいうまでもない（ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く）。本発明にかかる化合物のもっとも好ましい態様としては、以下にあげる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられるが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン、
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノン、
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノン
【００３４】
また本発明における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３５】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法として、例えば以下の方法があげられる。本発明にかかる化合物がこれ以外の方法によっても製造可能であることはいうまでもない。
【００３６】
４−置換ピペリジン誘導体のフッ素化
例えば特開昭６４−７９１５１号公報（ＥＰ−２９６５６０−Ａ１号公報）、特開平５５−１４０１４９号公報（ＥＰ−４８７０７１−Ａ１号公報）、特表平６−５００７９４号公報、特表平６−５１０７８８号公報、特表平６−５０８９０４号公報、特開平５−２７９３５５号公報、特開平５−３２０１６０号公報、特開平６−１１６２３７号公報あるいは特開平６−４１０７０号公報等に従って製造した下記式
【化２８】
【化２９】
【化３０】
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることによって得ることができる。この場合一般的には、まず塩基と反応させ、次いでフッ素化剤と反応させることにより、好ましい結果が得られる。
【００３７】
前記製造法において、使用する塩基としては、強塩基が好ましく、例えばリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられるが特に限定されない。使用するフッ素化剤としては、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI, CAS登録番号:[133745-75-2]）、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール（CMIT-F, 同:[186806-24-6][196106-79-3]）、2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシド（CAS登録番号:[124170-23-6]）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST, 同:[38078-09-0]）、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン（石川試薬）、フッ化水素、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素−ピリジン（オラー試薬）等があげられる。これらの中でも、好ましいフッ素化剤としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールあるいは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドがあげられる。使用する溶媒は、上記強塩基あるいはフッ素化剤に対して不活性なものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME, エチレングリコールジメチルエーテル)、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ペンタン、n-オクタン、石油エーテル等があげられ、これらは単独でも２種類以上の混合物であってもよい。
【００３８】
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法であるが、前記反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、例えば以下に掲げるいずれかの方法によって得ることができる。
(1) 光学活性なフッ素化剤を用いる。
(2) ラセミ体を光学分割する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４０】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４１】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は、本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００４２】
参考例１
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン
【化３１】
融点； 125-126℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27-1.56(4H,m)、1.64-1.78(2H,m)、1.91(1H,ddd,J=4Hz,J=8Hz,J=13.6Hz)、2.09(1H,ddt,J=2.8Hz,J=5.6Hz,J=11.6Hz)、2.58(2H,d,J=4.4Hz)、2.67-2.75(2H,m)、3.02(1H,bdt,J=3.2Hz,J=7.2Hz)、3.24(1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)、3.84-4.00(4H,m)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、5.02(1H,t,J=4.4Hz)、6.86(1H,s)、7.17(1H,s).
ESI-MS： m/z = 376(M+H+).
【００４３】
参考例２
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３２】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.41 (2H,m), 1.47-1.58 (1H,m), 1.60-1.78 (3H,m), 1.88-2.05 (3H,m), 2.67-2.74 (2H,m), 2.80-2.89 (2H,m), 3.25 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.51 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.39-7.50 (1H,m), 7.52-7.70 (3H,m).
ESI-MS : m/z = 405 (M+H+).
【００４４】
参考例３
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン
【化３３】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.58 (3H,m), 1.64-1.70 (1H,m), 1.72-1.79 (1H,m), 1.80-1.96 (2H,m), 2.04-2.13 (2H,m), 2.67-2.75 (2H,m), 2.88-2.96 (2H,m), 3.24 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.65 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.14-7.17 (1H,m), 7.17 (1H,s), 7.43 (1H,d, J=8Hz), 7.65 (1H, dd,J=2Hz,J=7.6Hz), 8.54-8.58 (1H,m).
ESI-MS : m/z = 381 (M+H+).
【００４５】
参考例４
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３４】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.00-1.10 (1H,m), 1.11 (9H,s), 1.20-1.28 (1H,m), 1.32-1.46 (1H,m), 1.48-1.55 (1H,m), 1.55-1.63 (2H,m), 1.79-1.88 (3H,m), 2.62-2.71 (4H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.32 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.94 (2H,s), 6.85 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.18-7.46 (9H,m), 7.65-7.73 (5H,m).
【００４６】
参考例５
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベン ジル ) ピペリジン
【化３５】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.20-1.35 (4H,m), 1.55-1.68 (1H,m), 1.70-1.79 (2H,m), 1.86-1.95 (1H,m), 2.03-2.13 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.91-3.00 (2H,m), 3.23 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.59 (2H,s), 3.90 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.60 (2H,s), 6.84 (1H,s), 7.16 (1H,s), 7.19-7.37 (4H,m).
ESI-MS : m/z = 410 (M+H+).
【００４７】
参考例６
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３６】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 0.95-1.20 (2H,m), 1.47-1.65 (4H,m), 1.75-1.86 (2H,m), 1.90-2.01 (1H,m), 2.55-2.65 (2H,m), 3.19-3.34 (1H,m), 3.24 (1H,d,J=4.8Hz), 3.29 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.92 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.13-7.47 (9H,m), 7.20 (1H,s), 7.63-7.72 (5H,m).
【００４８】
参考例７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]- 1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン
【化３７】
上記オイル15.6g (58.1mol)をTHF 100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し、水500mlを加え、ジエチルエーテル400mlにて洗浄した。水層を1N塩酸を用いて酸性に調製した後、酢酸エチル500mlにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液500mlにて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶13.2gを得た。（収率；89%）
上記結晶13.2g (51.9mol)をベンゼン200mlに溶解し、塩化チオニル15.1ml(0.207mol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し得られた残渣を1,2-ジクロロエタン500mlに溶解し、塩化アルミニウム8.30g(62.2mmol)を加えた。0℃にて1時間攪拌した後、氷水500mlを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlと飽和塩化ナトリウム水溶液500ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールから再結晶して、白色結晶5.70gを得た。（収率；44%）
上記結晶5.00g (20.1mmol)をTHF 50mlに溶解し、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン5.73g(28.2mmol)のTHF 20ml溶液と28%ナトリウムメトキシド4.27g(22.2mmol)のTHF 10ml溶液を加えた。室温にて3時間攪拌した後、酢酸エチル300mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液300ml×2にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄白色結晶5.53gを得た。（収率；63%）
FAB-MS : m/z = 434 (M+H+).
上記結晶3.00g(6.92mmol)をTHF 70mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.3gを加え、1.5時間室温常圧にて水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物2.20gを得た。（収率；73 %）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.24-1.45 (3H,m), 1.45-1.57 (1H,m), 1.64-1.77 (2H,m), 1.80-1.95 (5H,m), 1.95-2.07 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.88-2.97 (2H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.2Hz), 3.54 (2H,s), 3.97 (2H,t,J=6.8Hz), 4.03 (2H,t,J=6.8Hz), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.15-7.38 (5H,m).
FAB-MS : m/z = 436 (M+H+).
【００４９】
実施例１
1- ベンジル -4-[(5,6- ジエトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化３８】
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.20g(0.49mmol)をテトラヒドロフラン(THF) 10mlに溶解し、-78℃に冷却後、1.0M-リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／THF溶液 0.59ml(0.59mmol)を注入した。45分間かけて-78℃から-20℃まで昇温した後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73mmol)のTHF 2ml溶液を注入した。 -78℃から徐々に室温まで昇温し、4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを加え、酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlにて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；塩化メチレン／メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.12gを得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 195-198℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(3H,t,J=7.2Hz)、1.52(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(1H,m)、1.86-1.96(2H,m)、2.00-2.23(4H,m)、2.56-2.74(2H,m)、3.16(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.43(2H,dd,J=12Hz,J=20Hz)、4.10(2H,q,J=7.2Hz)、4.12(2H,s)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、6.77(1H,s)、7.12(1H,s)、7.40-7.50(3H,m)、7.55-7.65(2H,m)、12.32(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 426(M+H+).
【００５０】
実施例２
1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] ピペリジン
【化３９】
1H-NMR(500Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.30(2H,m)、1.50-1.63(1H,m)、1.89-2.07(3H,m)、2.10-2.20(1H,m)、2.83(1H,bd,J=11Hz)、3.00(1H,bd,J=11Hz)、3.10(1H,dd,J=17.5Hz,J=23.5Hz)、3.40(1H,dd,J=11Hz,J=17.5Hz)、3.49(2H,s)、3.90(3H,s)、3.98(3H,s)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20-7.32(5H,m).
ESI-MS： m/z = 384(M+H+).
【００５１】
実施例３
1- ベンジル -4-[2-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] エチル ] ピペリジン
【化４０】
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.48(5H,m)、1.55-2.12(6H,m)、2.82-2.94(2H,m)、3.21(2H,bs)、3.49(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、6.84(1H,s)、7.20(1H,s)、7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５２】
実施例４
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４１】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.76-1.82(1H,m)、1.88-1.97(2H,m)、2.06-2.24(4H,m)、2.62-2.78(2H,m)、3.19(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.31(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.45(2H,dd,J=12.8Hz,J=18.8Hz)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.14(2H,d,J=4Hz)、6.75(1H,s)、7.12-7.20(1H,m)、7.14(1H,s)、7.36-7.54(3H,m)、12.43(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 416(M+H+).
【００５３】
実施例５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- メチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４２】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 219-221℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.72-1.80(1H,m)、1.86-1.98(2H,m)、2.00-2.24(4H,m)、2.40(3H,s)、2.54-2.74(2H,m)、3.14-3.50(4H,m)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.09(2H,bs)、6.81(1H,s)、7.14(1H,s)、7.23-7.40(4H,m)、12.28(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５４】
実施例６
1- シクロヘキシルメチル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４３】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 215-225℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CD3OD)； δ(ppm) 0.99-1.10(2H,m)、1.20-1.28(1H,m)、1.28-1.42(2H,m)、1.60-1.90(9H,m)、1.92-2.22(4H,m)、2.90-3.00(4H,m)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=22.4Hz)、3.41(1H,dd,J=11.6Hz,J=17.2Hz)、3.54(2H,bd,J=12Hz)、3.86(3H,s)、3.95(3H,s)、7.07(1H,s)、7.18(1H,s).
ESI-MS： m/z = 404(M+H+).
【００５５】
実施例７
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン・塩酸塩
【化４４】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 143-145℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-2.25(7H,m)、2.76-2.92(2H,m)、3.11(2H,bs)、3.18-3.40(2H,m)、3.68(2H,t,J=12Hz)、3.58-4.05(4H,m)、3.92(3H,s)、3.99(3H,s)、5.59(1H,t,J=4Hz)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、12.54(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 394(M+H+).
【００５６】
実施例８
1-(4- ベンジルオキシベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化４５】
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.32-1.52(2H,m)、1.56-1.80(4H,m)、1.90-2.10(3H,m)、2.86(2H,bd,J=11.7Hz)、3.25(1H,d,J=3.2Hz)、3.31(1H,s)、3.45(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、5.05(2H,s)、6.83(1H,s)、6.91(1H,s)、6.94(1H,s)、7.18-7.46(8H,m).
ESI-MS： m/z = 504(M+H+).
【００５７】
実施例９
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４６】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 139-141℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.60-2.28 (7H,m), 2.65-2.83 (2H,m), 3.14-3.52 (4H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.19 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.62 (1H,t,J=7.6Hz), 7.75 (1H, t,J=7.6Hz), 7.85 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 12.62 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 423 (M+H+).
【００５８】
実施例１０
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン・２塩酸塩
【化４７】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 177-180℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.75-2.20 (6H,m), 3.17-3.42 (7H,m), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.90 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.91 (1H,bs), 8.45 (1H,bs), 8.70-8.78 (1H,m), 9.12 (1H,bs).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 399 (M+H+).
【００５９】
実施例１１
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- ニトロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４８】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 161-162℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.02 (4H,m), 2.05-2.26 (3H,m), 2.76-2.94 (2H,m), 3.16-3.38 (2H,m), 3.43-3.56 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.33 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.14 (1H,s), 7.70 (1H,t,J=8Hz), 8.30 (1H,t,J=7.6Hz), 8.40-8.53 (2H,m), 12.61 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 443 (M+H+).
【００６０】
実施例１２
1- ベンジル -4-[(5- メトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４９】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.63-2.23 (7H,m), 2.56-2.74 (2H,m), 3.21 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.34 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.48 (2H,m), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 6.94 (1H,dd,J=2Hz,J=8.4Hz), 7.42-7.47 (3H,m), 7.57-7.64 (2H,m), 7.69(1H,d,J=8.4Hz), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 368 (M+H+).
【００６１】
実施例１３
1- ベンジル -4-[(2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５０】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 187-189℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.72-2.23 (7H,m), 2.57-2.74 (2H,m), 3.27 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.40 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.49 (2H,m), 4.13 (2H,d,J=4.4Hz), 7.38-7.50 (5H,m), 7.58-7.64 (2H,m), 7.67 (1H,t, J=7.6Hz),7.76 (1H,d,J=7.2Hz), 12.37 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 338 (M+H+).
【００６２】
実施例１４
1- ベンジル -4-[3-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] プロピル ] ピペリジン・塩酸塩
【化５１】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.30-1.53 (5H,m), 1.66-1.88 (3H,m), 1.89-2.05 (3H,m), 2.55-2.70 (2H,m), 3.24 (2H,d,J=15.6Hz), 3.40-3.52 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.17 (2H,bs), 6.86 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.44 (3H,bs), 7.61 (2H,bs), 11.90 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 426 (M+H+).
【００６３】
実施例１５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- ヒドロキシベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５２】
これを常法により塩酸塩に変換し、エタノール／t-ブチルメチルエーテルを用いて固化し、淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ:1.70-2.25 (8H,m), 2.65-2.88 (2H,m), 3.18-3.48 (4H,m), 3.89 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.05 (2H,bs), 6.85 (1H,bs), 6.94 (2H,bs), 7.13 (1H,s), 7.35 (2H,bs), 10.66 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 414 (M+H+).
【００６４】
実施例１６
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５３】
これを常法により塩酸塩にし、凍結乾燥して、淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-2.03 (5H,m), 2.05-2.28 (3H,m), 2.93-3.15 (2H,m), 3.20-3.36 (2H,m), 3.55-3.70 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.42 (2H,bs), 4.86 (2H,bs), 6.85 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.30-7.45 (3H,m), 7.45-7.60 (1H,m).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００６５】
実施例１７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]-2- フルオロ -1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５４】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 211-214℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.70-2.23 (13H,m), 3.10-3.35 (2H,m), 3.38-3.52 (2H,m), 3.96 (2H,t,J=6.4Hz), 4.04 (2H,t,J=6.4Hz), 4.15 (2H,bs), 6.77 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.45 (3H,bs), 7.60 (2H,bs), 12.09 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 454 (M+H+).
【００６６】
実施例１８
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５５】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 203-208℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.00 (3H,m), 2.00-2.26 (4H,m), 2.64-2.82 (2H,m), 3.15-3.25 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=16.8Hz,J=38.4Hz), 3.40-3.54 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.22 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.12-7.18 (2H,m), 7.26-7.32 (1H,m), 7.46 (1H,bdd,J=6.4Hz,J=13.6Hz), 7.92 (1H,bt,J=6.4Hz), 12.42 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６７】
実施例１９
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５６】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 215-220℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-1.98 (3H,m), 2.04-2.26 (4H,m), 2.58-2.74 (2H,m), 3.14-3.24 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=17.2Hz,J=38.4Hz), 3.37-3.50 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.11 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.10-7.17 (3H,m), 7.64-7.72 (2H,m), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６８】
【薬理試験例】
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用］
１）試験方法
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びDTNB[5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)]を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがDTNBと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。
各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、50%阻害濃度(IC５０)として求めた。
1); Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88〜95.
２）被験化合物
各化合物を、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
３）結果
【表１】
Claims (13)
- 式
- Ｒ２が式
- 環Ａが式
- 環Ａが芳香族複素環である請求項２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- 環Ａがピリジン環である請求項２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- ｑが１または２の整数である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン および
(9) 4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン
から選ばれた一種である請求項１記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 請求項１記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項８記載の医薬。
- 各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である請求項８記載の医薬。
- 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項１０記載の医薬。
- 式
- フッ素化剤がN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドである請求項１２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法。
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