JP2967990B2 - １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 - Google Patents
１，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は鎮痛剤及び筋肉緩和剤として有用な1,4−ジ
置換ピペリジニル化合物に関する。本発明の別の面は鎮
痛剤に関する。本発明のもつと別の面は筋肉けいれんの
緩和剤に関する。
置換ピペリジニル化合物に関する。本発明の別の面は鎮
痛剤に関する。本発明のもつと別の面は筋肉けいれんの
緩和剤に関する。
［従来の技術］ 鎮痛剤として治療活性を有する多数の化合物が今日入
手できる。不幸なことにはより効果のある鎮痛剤の多く
は麻酔性である。麻酔薬は潜在的に常用癖的であるの
で、感受性のある人は乱用する傾向がある。
手できる。不幸なことにはより効果のある鎮痛剤の多く
は麻酔性である。麻酔薬は潜在的に常用癖的であるの
で、感受性のある人は乱用する傾向がある。
筋肉けいれんを緩和させうる多数の化合物が入手出来
る。これらの化合物の多くは鎮静、運動能力を損う等の
望ましくない副作用を有する。
る。これらの化合物の多くは鎮静、運動能力を損う等の
望ましくない副作用を有する。
［発明が解決しようとする課題］ かくして麻酔薬性でなく従って乱用される可能性のな
い強力な鎮痛剤を開発させることはこの技術に於いて貴
重な貢献となるであろう。
い強力な鎮痛剤を開発させることはこの技術に於いて貴
重な貢献となるであろう。
又、患者を鎮痛しないか又は、運動能力（motor skil
l）を損わない筋肉弛緩剤を開発することがこの技術に
対する貴重な貢献でもあるだろう。
l）を損わない筋肉弛緩剤を開発することがこの技術に
対する貴重な貢献でもあるだろう。
［課題を解決するための手段］ 本発明によって新しい部類の鎮痛剤と筋肉弛緩剤が発
見された。これらの化合物は以下の式で表わされる。
見された。これらの化合物は以下の式で表わされる。
の化合物。
式中 ａ）式Ｉ中各ＲとＲ′は低級アルキル、低級アルコキ
シ、水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれ、 ｂ）式II中Ｘはカルボニル基か又はヒドロキシメチレン
基のいづれかを表し、Ａ′はハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシからなる群から選ばれる少なくとも１個
の置換基であり、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及
び低級アルコキシからなる群から選ばれるが、但しＸが
カルボニル基の時、Ａが低級アルキル又は低級アルコキ
シであるときはＡ′はハロゲンでないことを条件として
いる。
シ、水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれ、 ｂ）式II中Ｘはカルボニル基か又はヒドロキシメチレン
基のいづれかを表し、Ａ′はハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシからなる群から選ばれる少なくとも１個
の置換基であり、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及
び低級アルコキシからなる群から選ばれるが、但しＸが
カルボニル基の時、Ａが低級アルキル又は低級アルコキ
シであるときはＡ′はハロゲンでないことを条件として
いる。
更に次の既知の化合物が鎮痛剤及び筋肉弛緩剤として
有用であることが見付けられた。
有用であることが見付けられた。
式中 ａ）式III中、Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレ
ン基を表わし、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群から選ばれ、ｂ）式IV中、各
ＢとＢ′は独立してハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ及び水素からなる群から選ばれるが、但しＢ′と
Ｂは両方共ハロゲンであることはないことを条件とす
る。
ン基を表わし、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及び
低級アルコキシからなる群から選ばれ、ｂ）式IV中、各
ＢとＢ′は独立してハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ及び水素からなる群から選ばれるが、但しＢ′と
Ｂは両方共ハロゲンであることはないことを条件とす
る。
かくして鎮痛剤又は筋肉弛緩剤として治療上の用途を
有する本発明の化合物は次の一般式で表わされるのが好
都合でありうる。
有する本発明の化合物は次の一般式で表わされるのが好
都合でありうる。
式中Ｙはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、Ｚはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、各ＤとＤ′は独立して低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び水素からなる群から選ばれるが、但し
ｉ）ＹとＺの両方がカルボニル基で表わされる時には、
Ｄ′がハロゲンのときにＤは低級アルキル又は低級アル
コキシではなく、ii）Ｙがカルボニル基を表わし、Ｚが
ヒドロキシメチレン基を表わす時は、ＤとＤ′が両方共
ハロゲンであることはないことを条件とする。
し、Ｚはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、各ＤとＤ′は独立して低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び水素からなる群から選ばれるが、但し
ｉ）ＹとＺの両方がカルボニル基で表わされる時には、
Ｄ′がハロゲンのときにＤは低級アルキル又は低級アル
コキシではなく、ii）Ｙがカルボニル基を表わし、Ｚが
ヒドロキシメチレン基を表わす時は、ＤとＤ′が両方共
ハロゲンであることはないことを条件とする。
本発明で使われる時に ａ）用語のヒドロキシメチレン基は−CHOH−に対応して
いる構造を云う。
いる構造を云う。
ｂ）用語のカルボニル基は−CO−に対応している構造を
云う。
云う。
ｃ）用語のハロゲンは弗素、塩素又は臭素原子を云う。
ｄ）用語の低級アルキル基は分岐鎖又は直鎖の１〜４個
の炭素原子を含んでいる、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルの様なア
ルキル基を云う。
の炭素原子を含んでいる、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルの様なア
ルキル基を云う。
ｅ）用語の低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソ
ブトキシの様な直鎖又は分岐鎖の１〜４個の炭素原子を
含んでいるアルコキシ基を云う。製薬学的に許容できる
酸付加塩と云う表現は式Ｉ〜Ｖで表わされる塩基化合物
の任意の無毒な有機又は無機の酸付加塩に適用すること
を意図している。適当な塩を形成する例示的な無機酸に
は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、及びオルト燐
酸一水素ナトリウム、硫酸水素カリウムの様な酸金属塩
が含まれる。適当な塩を形成する例示的な有機酸には、
モノー、ジー、及びトリカルボン酸が含まれる。その様
な酸の例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマール酸、林
檎酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息
香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様な
スルホン酸である。
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソ
ブトキシの様な直鎖又は分岐鎖の１〜４個の炭素原子を
含んでいるアルコキシ基を云う。製薬学的に許容できる
酸付加塩と云う表現は式Ｉ〜Ｖで表わされる塩基化合物
の任意の無毒な有機又は無機の酸付加塩に適用すること
を意図している。適当な塩を形成する例示的な無機酸に
は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、及びオルト燐
酸一水素ナトリウム、硫酸水素カリウムの様な酸金属塩
が含まれる。適当な塩を形成する例示的な有機酸には、
モノー、ジー、及びトリカルボン酸が含まれる。その様
な酸の例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマール酸、林
檎酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息
香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様な
スルホン酸である。
式Ｉ−Ｖの化合物のいくつかのものは不斉中心を含ん
でいる。式Ｉ−Ｖで表わされる化合物の一つのものにこ
の出願で参照する場合は常に特定の光学異性体又はエナ
ンチオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれも包
含することを意味している。特定の光学的異性体はカイ
ラル定常相（chiral stationary phase）上でのクロマ
トグラフィー又はカイラル塩形成と続いての選択的結晶
化による分割などのこの技術で知られている技法によっ
て分離し、且つ回収されている。
でいる。式Ｉ−Ｖで表わされる化合物の一つのものにこ
の出願で参照する場合は常に特定の光学異性体又はエナ
ンチオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれも包
含することを意味している。特定の光学的異性体はカイ
ラル定常相（chiral stationary phase）上でのクロマ
トグラフィー又はカイラル塩形成と続いての選択的結晶
化による分割などのこの技術で知られている技法によっ
て分離し、且つ回収されている。
この技術で知られている様に特定の光学異性体をエナ
ンチオマー特異性の酵素の使用によって分割できる。例
えばアルコールを含有する化合物では、そのアルコール
が塩化アセチル、塩化ブチリル、塩化クロロアセチル、
又はそれらの均等物の様なアシル化剤でアシル化され
る。アシル化アルコールを含有している化合物は次いで
適当なエナンチオマー特異性酵素と接触せしめられ、そ
れによって酵素的加水分解を経て所望の立体異性体が濃
縮されたアルコールを生ずる。この技術に於て知られて
いるクロマトグラフィー的技法によって、所望のアルコ
ールが、対応する相補的立方体異性体の濃縮化されたア
シル化アルコール副生物から分離されうる。その様な酵
素の例にはアスペルジラスニガー（Aspergillus nige
r）から誘導された菌類リパーゼ アマノ（Amano）AP−
12及びカンジダシリンドラシア（Candida cylindrace
a）から誘導された菌類リパーゼが含まれている。アシ
ル代は典型的にはDMFの様な有機溶媒中で行われる。酵
素的加水分解はヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、エ
チルエーテル及びジクロロメタンの様な有機溶媒と共に
又は有機溶媒なしに水性緩衝液中で典型的に行われる。
酵素の量は当該技術の熟練者によって知られている様に
広く変りうる。
ンチオマー特異性の酵素の使用によって分割できる。例
えばアルコールを含有する化合物では、そのアルコール
が塩化アセチル、塩化ブチリル、塩化クロロアセチル、
又はそれらの均等物の様なアシル化剤でアシル化され
る。アシル化アルコールを含有している化合物は次いで
適当なエナンチオマー特異性酵素と接触せしめられ、そ
れによって酵素的加水分解を経て所望の立体異性体が濃
縮されたアルコールを生ずる。この技術に於て知られて
いるクロマトグラフィー的技法によって、所望のアルコ
ールが、対応する相補的立方体異性体の濃縮化されたア
シル化アルコール副生物から分離されうる。その様な酵
素の例にはアスペルジラスニガー（Aspergillus nige
r）から誘導された菌類リパーゼ アマノ（Amano）AP−
12及びカンジダシリンドラシア（Candida cylindrace
a）から誘導された菌類リパーゼが含まれている。アシ
ル代は典型的にはDMFの様な有機溶媒中で行われる。酵
素的加水分解はヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、エ
チルエーテル及びジクロロメタンの様な有機溶媒と共に
又は有機溶媒なしに水性緩衝液中で典型的に行われる。
酵素の量は当該技術の熟練者によって知られている様に
広く変りうる。
アルコールを含んでいる式Ｉ−Ｖのこれらの化合物を
分割する別の方法は酵素的エステル化である。式Ｉ−Ｖ
の化合物を含んでいるラセミ体アルコールが上述のもの
の一つの様な適当なエナンチオマー特異性の酵素と酪
酸、パルミチン酸、ラウリン酸、酢酸エチル又は酪酸ジ
クロロエチルの様なエスラル化剤の存在下で行われる。
所望の立体異性体が濃縮されたエステルと、相補的立体
異性体が濃縮されたアルコール副生物は慣用のクロマト
グラフィ的技法によって分離される。所望のエステルが
分離された後に所望の化合物をつくるために塩基加水分
解にかけられうる。酵素的エステル化も上記したものの
一つの様な有機溶媒中で典型的に行われる。他のエナン
チオマー的に特異的な酵素がこの技術で知られている。
これらのいくつかのものも、この技術の熟練者に知られ
ている様に、上で議論した分割技法のいずれに対しても
適している。
分割する別の方法は酵素的エステル化である。式Ｉ−Ｖ
の化合物を含んでいるラセミ体アルコールが上述のもの
の一つの様な適当なエナンチオマー特異性の酵素と酪
酸、パルミチン酸、ラウリン酸、酢酸エチル又は酪酸ジ
クロロエチルの様なエスラル化剤の存在下で行われる。
所望の立体異性体が濃縮されたエステルと、相補的立体
異性体が濃縮されたアルコール副生物は慣用のクロマト
グラフィ的技法によって分離される。所望のエステルが
分離された後に所望の化合物をつくるために塩基加水分
解にかけられうる。酵素的エステル化も上記したものの
一つの様な有機溶媒中で典型的に行われる。他のエナン
チオマー的に特異的な酵素がこの技術で知られている。
これらのいくつかのものも、この技術の熟練者に知られ
ている様に、上で議論した分割技法のいずれに対しても
適している。
適当な鎮痛及び筋肉弛緩剤の式Ｉ−Ｖで表されるもの
の代表的な例は下記に例示するものである。
の代表的な例は下記に例示するものである。
ａ）（3,4−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピ
ペリジニル］−メタン； ｂ）α−（４−フルオロフェニル）−４−［（４フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピペリジンエ
タノール； ｃ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−１−ピペリジンエタノール； ｄ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール； ｅ）２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１−
フェニル−エタノン； ｆ）２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノ
ン； ｇ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４
−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリ
ジニル］−エタノン；及び ｈ）製薬学的に許容できるそれらの酸不加塩。
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピ
ペリジニル］−メタン； ｂ）α−（４−フルオロフェニル）−４−［（４フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピペリジンエ
タノール； ｃ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−１−ピペリジンエタノール； ｄ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール； ｅ）２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１−
フェニル−エタノン； ｆ）２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペ
リジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノ
ン； ｇ）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（４
−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリ
ジニル］−エタノン；及び ｈ）製薬学的に許容できるそれらの酸不加塩。
式Ｉ−Ｖで表わされる化合物内に含まれるフェニル環の
各々は３個の位置迄示された化学的に実在物で置換され
うる。
各々は３個の位置迄示された化学的に実在物で置換され
うる。
これらの置換はフェニル環の位置２〜６の任意に位置
しうる。各々フェニル環は異なる化学実在物又は単一の
化合的実在物で置換されうる。かくして例えば式ＶでＤ
は示された環上の２〜６の任意の位置に位置している同
じ又は異なっている化学実在物で３個迄の置換基を表わ
しうる。化合物内に含まれている２個のフェニル環に対
して、上記の条件の制限に従うことを条件として異なっ
た置換基をもつことも可能である。
しうる。各々フェニル環は異なる化学実在物又は単一の
化合的実在物で置換されうる。かくして例えば式ＶでＤ
は示された環上の２〜６の任意の位置に位置している同
じ又は異なっている化学実在物で３個迄の置換基を表わ
しうる。化合物内に含まれている２個のフェニル環に対
して、上記の条件の制限に従うことを条件として異なっ
た置換基をもつことも可能である。
フェニル環が置換されるならばフェニル環の３又は４
のいずれかの位置で置換が起こることが目下のところ好
ましい。
のいずれかの位置で置換が起こることが目下のところ好
ましい。
より好ましい本発明の化合物は式Ｉのものである。
本発明の最も好ましい化合物は、 ａ）α−（４−フルオロフェニル）−４−［（４フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピペリジンエ
タノール、 ｂ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−１−ピペリジンエタノール及び ｃ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール 本発明の化合物はこの技術で知られている技法によっ
て合成されうる。これらの化合物をつくる目下のところ
好ましいそして新規な製造法は次の方法である。
ロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピペリジンエ
タノール、 ｂ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−１−ピペリジンエタノール及び ｃ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール 本発明の化合物はこの技術で知られている技法によっ
て合成されうる。これらの化合物をつくる目下のところ
好ましいそして新規な製造法は次の方法である。
もし所望の化合物が式II又はIIIで記載される1,4−ジ
置換−ピペリジニルジケトン又は１−（任意に置換され
ていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリール
メチル−ピペリジンであるならば次の合成が利用されう
る。
置換−ピペリジニルジケトン又は１−（任意に置換され
ていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリール
メチル−ピペリジンであるならば次の合成が利用されう
る。
出発物質は式VIによって記載された様にａ）４−置換
−ピペリジン（式中ＸとＡは式IIとIIIで定義された様
なもの）及びｂ）式VIIによって記載された様に任意に
置換されていてもよいフエナシルハライド（式中Ａ′は
式IIで記載された通りであるか又はＡ′は式IIIに於け
る様に存在せず、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素であ
る。）である。
−ピペリジン（式中ＸとＡは式IIとIIIで定義された様
なもの）及びｂ）式VIIによって記載された様に任意に
置換されていてもよいフエナシルハライド（式中Ａ′は
式IIで記載された通りであるか又はＡ′は式IIIに於け
る様に存在せず、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素であ
る。）である。
４−置換ピペリジン（式VIの化合物）は４−置換ピペリ
ジン上の置換基のすべてが最終化合物中に保持されるの
で所望の1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物中のその対
応部に構造上相当すべきである。かくしてもし所望の1,
4−ジ置換−ピペリジニル化合物中のＸがカルボニル基
であるならば、出発物質として利用される式VIの４−置
換−ピペリジンはピペリジニル環の４の位置でカルボニ
ル基で置換されるべきである。同様に、もし所望の1,4
−ジ置換ピペリジニル化合物がヒドロキシメチレン基で
あるならば、出発物質として用いられる式VIの４−置換
ピペリジンはピペリジニル環の４位でヒドロキシメチレ
ン基で置換されるべきである。もし所望の1,4−ジ置換
−ピペリジニル化合物中のＡが４−フルオロ置換基であ
るならば、４−置換−ピペリジンは示されたフェニル環
の４−位置で弗素を含むべきである。
ジン上の置換基のすべてが最終化合物中に保持されるの
で所望の1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物中のその対
応部に構造上相当すべきである。かくしてもし所望の1,
4−ジ置換−ピペリジニル化合物中のＸがカルボニル基
であるならば、出発物質として利用される式VIの４−置
換−ピペリジンはピペリジニル環の４の位置でカルボニ
ル基で置換されるべきである。同様に、もし所望の1,4
−ジ置換ピペリジニル化合物がヒドロキシメチレン基で
あるならば、出発物質として用いられる式VIの４−置換
ピペリジンはピペリジニル環の４位でヒドロキシメチレ
ン基で置換されるべきである。もし所望の1,4−ジ置換
−ピペリジニル化合物中のＡが４−フルオロ置換基であ
るならば、４−置換−ピペリジンは示されたフェニル環
の４−位置で弗素を含むべきである。
同様に、任意に置換されていてもよいフェナシルハラ
イド（式VIIの化合物）はその置換基のすべてはＹで表
されるハロゲン原子を除いて最終生成物中に保持される
であろうから、所望の1,4−ジ置換ピペリジニル化合物
中のその対応部に構造的に相当すべきである。かくして
もしＡ′が４−フルオロ置換基であるならば、任意的付
加的に置換されていてもよいフェナシルハライドは示さ
れたフェニル環の４の位置で弗素を含むべきである。
イド（式VIIの化合物）はその置換基のすべてはＹで表
されるハロゲン原子を除いて最終生成物中に保持される
であろうから、所望の1,4−ジ置換ピペリジニル化合物
中のその対応部に構造的に相当すべきである。かくして
もしＡ′が４−フルオロ置換基であるならば、任意的付
加的に置換されていてもよいフェナシルハライドは示さ
れたフェニル環の４の位置で弗素を含むべきである。
例えばもし所望の1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物
が２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンで
あるならば、好ましい出発物質はａ）４−フルオロフェ
ニル−４−ピペリジニルケトンとｂ）２−クロロ−４′
−フルオロアセトフェノンである。
が２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンで
あるならば、好ましい出発物質はａ）４−フルオロフェ
ニル−４−ピペリジニルケトンとｂ）２−クロロ−４′
−フルオロアセトフェノンである。
大略等モル量の４−置換−ピペリジンと任意付加的に
置換されていてもよいフェナシルハライドが合成に用い
られることが今日好ましい。僅かにいずれかの反応体が
過剰であることは合成に有害なことはない。
置換されていてもよいフェナシルハライドが合成に用い
られることが今日好ましい。僅かにいずれかの反応体が
過剰であることは合成に有害なことはない。
反応を有機塩基又は無機塩基の存在の下に反応を行う
のも好ましい。現在重炭酸ナトリウムが用いられてい
る。塩基は４置換ピペリジンに対してモル過剰で存在す
るのが好ましい。
のも好ましい。現在重炭酸ナトリウムが用いられてい
る。塩基は４置換ピペリジンに対してモル過剰で存在す
るのが好ましい。
反応がアルカリ−ヨード触媒の存在の下に行われるの
も好ましい。沃化ナトリウムが今日利用されている。ア
ルカリ−ヨード触媒は反応帯域中に存在する４−置換ピ
ペリジンの量を基にして一般に0.1から１モルパーセン
トの量で存在する。
も好ましい。沃化ナトリウムが今日利用されている。ア
ルカリ−ヨード触媒は反応帯域中に存在する４−置換ピ
ペリジンの量を基にして一般に0.1から１モルパーセン
トの量で存在する。
４−置換−ピペリジンと任意付加的に置換されていて
もよいフェナシルハライドは一般に１〜30時間に亘って
いる時間、一緒に攪拌せしめられる。反応が25〜115℃
の温度範囲で実施されるのが好ましい。反応は有機溶媒
中で行われることが好ましい。適当な溶媒の代表的の例
はジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、
トルエン、クロロホルム等である。
もよいフェナシルハライドは一般に１〜30時間に亘って
いる時間、一緒に攪拌せしめられる。反応が25〜115℃
の温度範囲で実施されるのが好ましい。反応は有機溶媒
中で行われることが好ましい。適当な溶媒の代表的の例
はジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、
トルエン、クロロホルム等である。
上でつくられた1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物は
この技術に於て知られている技法によって反応帯域から
回収される。一つの適当な技法は水が反応に加えられて
しまった後有機溶媒で反応帯域から抽出することであ
る。所望の1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物は有機相
中に見出されるであろう。
この技術に於て知られている技法によって反応帯域から
回収される。一つの適当な技法は水が反応に加えられて
しまった後有機溶媒で反応帯域から抽出することであ
る。所望の1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物は有機相
中に見出されるであろう。
1,4−ジ置換−ピペリジニル化合物は次いでこの技術
で知られている技法によって精製される。一つのその様
な適当な技法は適当な溶媒系から再結晶することであ
る。適当な溶媒系の代表的な例には、もし所望の化合物
が酸付加塩として存在するならばメタノール／ブタノン
とメタノール／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が
遊離塩基として存在するならば、酢酸エチル／ヘキサン
とクロロフォルム／ベンゼンが適当な溶媒系の例であ
る。他のこの技術の熟練者にとって知られている溶媒系
も又利用されうる。
で知られている技法によって精製される。一つのその様
な適当な技法は適当な溶媒系から再結晶することであ
る。適当な溶媒系の代表的な例には、もし所望の化合物
が酸付加塩として存在するならばメタノール／ブタノン
とメタノール／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が
遊離塩基として存在するならば、酢酸エチル／ヘキサン
とクロロフォルム／ベンゼンが適当な溶媒系の例であ
る。他のこの技術の熟練者にとって知られている溶媒系
も又利用されうる。
所望の化合物が式Ｉで記載されるように1,4−ジ置換
−ピペリジニルジオールであるときは、化合物を造る一
つの方法は以下の通りである。
−ピペリジニルジオールであるときは、化合物を造る一
つの方法は以下の通りである。
出発物質は次の式VIIIによって記載されうる1,4−ジ
置換−ピペリジニルジケトンである。
置換−ピペリジニルジケトンである。
式中ＲとＲ′は式Ｉで定義した通りである。
所望の1,4−ジ置換された−ピペリジニルジオールは
次いで式VIIIのピペリジニルジケトンを適当な還元剤で
還元することによって得ることができる。
次いで式VIIIのピペリジニルジケトンを適当な還元剤で
還元することによって得ることができる。
還元に於て利用される1,4−ジ置換された−ピペリジ
ニルケトン（式VIIIで記載された様に）は、ジケトン置
換体のすべてが（カルボニルを例外として）最終生物中
に保持されるだろうから所望の1,4−ジ置換された−ピ
ペリジニルジオールに構造的に対応すべきである。かく
して所望のジオール中のＲ′が４−フルオロ置換体であ
るならば利用されるジケトンは示されたフェニル環の４
−位で弗素原子で置換されるべきである。
ニルケトン（式VIIIで記載された様に）は、ジケトン置
換体のすべてが（カルボニルを例外として）最終生物中
に保持されるだろうから所望の1,4−ジ置換された−ピ
ペリジニルジオールに構造的に対応すべきである。かく
して所望のジオール中のＲ′が４−フルオロ置換体であ
るならば利用されるジケトンは示されたフェニル環の４
−位で弗素原子で置換されるべきである。
例えばα−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−
フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジ
ンエタノールが２−［４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
エタノンの還元によって得ることができる。
フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジ
ンエタノールが２−［４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）
エタノンの還元によって得ることができる。
式IIとIIIのジケトン化合物をつくるのに前に数えら
れたやり方で式VIIIのジケトン出発物質が得られる。
れたやり方で式VIIIのジケトン出発物質が得られる。
1,4−ジ置換された−ピペリジニルケトンの還元はこ
の技術に於ける熟練者に知られている様な種々の還元剤
で実行されうる。水素化リチウムアルミニウムと水素化
硼素ナトリウムが適当な還元剤の代表例である。水素化
硼素ナトリウムが現在好ましい。
の技術に於ける熟練者に知られている様な種々の還元剤
で実行されうる。水素化リチウムアルミニウムと水素化
硼素ナトリウムが適当な還元剤の代表例である。水素化
硼素ナトリウムが現在好ましい。
もし水素化硼素ナトリウムが還元剤として利用される
ならば、存在する1,4−ジ置換された−ピペリジニルジ
ケトンの量に対して、それがモル過剰で反応帯域中に存
在することが好ましく、使用される1,4−ジ置換−ピペ
リジニルジケトンの各モルに対して２−４モルの還元剤
のモル比で存在することがより好ましい。
ならば、存在する1,4−ジ置換された−ピペリジニルジ
ケトンの量に対して、それがモル過剰で反応帯域中に存
在することが好ましく、使用される1,4−ジ置換−ピペ
リジニルジケトンの各モルに対して２−４モルの還元剤
のモル比で存在することがより好ましい。
還元は０〜25℃の温度範囲で１〜24時間に亘っている
時間の範囲で行われることが目下の所好ましい。反応が
有機溶媒中で行われることも又好ましい。適当な溶媒の
代表的な例にはテトラヒドロフランとエーテルがある。
メタノールも硼素化水素ナトリウムとともに使用するの
に適している。
時間の範囲で行われることが目下の所好ましい。反応が
有機溶媒中で行われることも又好ましい。適当な溶媒の
代表的な例にはテトラヒドロフランとエーテルがある。
メタノールも硼素化水素ナトリウムとともに使用するの
に適している。
還元が完了した後、反応を水を加えて停止させること
が好ましい。
が好ましい。
1,4−ジ置換された−ピペリジニルジオールは次いで
この技術の熟練者に知られた様に多数の技術によって反
応帯から回収されうる。一つの適した技術は、水の添加
後有機溶媒で反応帯域を抽出するこである。
この技術の熟練者に知られた様に多数の技術によって反
応帯から回収されうる。一つの適した技術は、水の添加
後有機溶媒で反応帯域を抽出するこである。
1,4−ジ置換−ピペリジニルジオールは次いでこの技
術で知られた記述で精製されうる。一つの適した技術は
適当な溶媒系から再結晶させることである。適当な溶媒
系の代表例は、もし所望の化合物が酸付加塩として存在
するならば、メタノール／ブタノンとメタノール／酢酸
エチルがある。もし所望の化合物が遊離塩基として存在
するならば、酢酸エチル／ヘキサン及びクロロフォルム
／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。この技術の熟練
者に知られている他の溶媒系も利用されうる。
術で知られた記述で精製されうる。一つの適した技術は
適当な溶媒系から再結晶させることである。適当な溶媒
系の代表例は、もし所望の化合物が酸付加塩として存在
するならば、メタノール／ブタノンとメタノール／酢酸
エチルがある。もし所望の化合物が遊離塩基として存在
するならば、酢酸エチル／ヘキサン及びクロロフォルム
／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。この技術の熟練
者に知られている他の溶媒系も利用されうる。
代りの方法として、1,4−ジ置換された−ピペリジニ
ルジオールが式IIとIIIで記載された様に、所望のピペ
リジニルジオールと類似構造である、１−（任意に置換
されていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリ
ールメチルピペリジンを還元してつくられる。この還元
は上記と同じやり方で行われうる。
ルジオールが式IIとIIIで記載された様に、所望のピペ
リジニルジオールと類似構造である、１−（任意に置換
されていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリ
ールメチルピペリジンを還元してつくられる。この還元
は上記と同じやり方で行われうる。
同様に1,4−ジ置換−ピペリジニルジオールは所望の
ピペリジニルジオールと構造的に類似の式IVによって記
載されたα−アリール−４−アロイル−ピペリジンエタ
ノールを還元してつくられうる。還元は上記のものと類
似のやり方で行われるべきである。
ピペリジニルジオールと構造的に類似の式IVによって記
載されたα−アリール−４−アロイル−ピペリジンエタ
ノールを還元してつくられうる。還元は上記のものと類
似のやり方で行われるべきである。
式Ｉの1,4−ジ置換された−ピペリジニルジオールを
つくる代りの方法が次の手順によって記載されうる。
つくる代りの方法が次の手順によって記載されうる。
出発物質は次式によって記載されうる。
式中ＲとＲ′は式Ｉ中で定義された通りである。
４−ヒドロキシメチル置換ピペリジン（式IXの化合
物）はその置換基のすべてがピペリジニルジオール中に
保持されるであろうから所望の1,4−ジ置換−ピペリジ
ニルジオール中のその対応部と構造で基に類似であるべ
きである。同様に任意に置換されていてもよいスチレン
オキシド（式Ｘの化合物）はその置換基のすべてがピペ
リジニルジオールに保持されるから所望の1,4−ジ置換
−ピペリジニルジオール中のその対応部に構造的に類似
であるべきである。
物）はその置換基のすべてがピペリジニルジオール中に
保持されるであろうから所望の1,4−ジ置換−ピペリジ
ニルジオール中のその対応部と構造で基に類似であるべ
きである。同様に任意に置換されていてもよいスチレン
オキシド（式Ｘの化合物）はその置換基のすべてがピペ
リジニルジオールに保持されるから所望の1,4−ジ置換
−ピペリジニルジオール中のその対応部に構造的に類似
であるべきである。
例えば４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェ
ニル−１−ピペリジンエタノールはｉ）４−ヒドロキシ
フェニルメチルピペリジンとii）スチレンオキシドを使
用してつくられる。
ニル−１−ピペリジンエタノールはｉ）４−ヒドロキシ
フェニルメチルピペリジンとii）スチレンオキシドを使
用してつくられる。
現在は任意付加的に置換されていてもよいスチレンオ
キシドと４−ヒドロキシメチル−置換ピペリジンは大略
等モル量で反応帯域中に存在することが好ましい。もっ
ともいずれかの反応体の僅かの過剰は有害ではない。こ
れらは一般に１〜24時間反応せめられる。これらは25〜
115℃の温度範囲で反応させるのが好ましい。
キシドと４−ヒドロキシメチル−置換ピペリジンは大略
等モル量で反応帯域中に存在することが好ましい。もっ
ともいずれかの反応体の僅かの過剰は有害ではない。こ
れらは一般に１〜24時間反応せめられる。これらは25〜
115℃の温度範囲で反応させるのが好ましい。
反応は一般に有機溶媒中で行われる。適当な溶媒の代
表的例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどがある。
表的例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどがある。
所望の1,4−ジ置換−ピペリジニルジオールはこの技
術でしられている技法によって反応帯域から回収され
る。ジオールは目下のところジオール含有溶媒を回転式
蒸発器上で蒸発させることによって反応帯域から回収さ
れる。
術でしられている技法によって反応帯域から回収され
る。ジオールは目下のところジオール含有溶媒を回転式
蒸発器上で蒸発させることによって反応帯域から回収さ
れる。
1,4−ジ置換された−ピペリジニルジオールは次にこ
の技術に於て知られた技法で精製されうる。一つのその
ような技法は適当な溶媒系からの再結晶である。適当な
溶媒系の代表的な例には、所望の化合物が酸付加塩とし
て存在するならば、メタノール／ブタノンとメタノール
／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が遊離塩基とし
て存在するならば酢酸エチル／ヘキサンとクロロフォル
ム／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。この技術の熟
練者に知られている他の溶媒系も使用される。
の技術に於て知られた技法で精製されうる。一つのその
ような技法は適当な溶媒系からの再結晶である。適当な
溶媒系の代表的な例には、所望の化合物が酸付加塩とし
て存在するならば、メタノール／ブタノンとメタノール
／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が遊離塩基とし
て存在するならば酢酸エチル／ヘキサンとクロロフォル
ム／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。この技術の熟
練者に知られている他の溶媒系も使用される。
式IVのα−アリール−４−アロイル−ピペリジンエタ
ノールはこの技術で知られている技法によって合成され
うる。次の新規な合成法が好ましい。
ノールはこの技術で知られている技法によって合成され
うる。次の新規な合成法が好ましい。
出発物質は式XIで記載される様な４−アロイル−置換
ピペリジンと式XIIで記載される様な任意付加的に置換
されていてもよいスチレンオキシドである。
ピペリジンと式XIIで記載される様な任意付加的に置換
されていてもよいスチレンオキシドである。
式中Ｂ及びＢ′は式IVに記載した通りである。
４−アロイル−置換ピペリジンはその置換基のすべて
が最終構造中に保持されるので所望のα−アリール−４
−アロイル−ピペリジンエタノール中のその対応部に構
造上対応すべきである。置換基のすべてが最終構造中に
保持されるから任意付加的に置換されていてもよいスチ
レンオキシドもα−アリール−４−アロイル−ピペリジ
ンエタノール中のその対応部に構造上対応すべきであ
る。
が最終構造中に保持されるので所望のα−アリール−４
−アロイル−ピペリジンエタノール中のその対応部に構
造上対応すべきである。置換基のすべてが最終構造中に
保持されるから任意付加的に置換されていてもよいスチ
レンオキシドもα−アリール−４−アロイル−ピペリジ
ンエタノール中のその対応部に構造上対応すべきであ
る。
例えば所望のα−アリール−４−アロイル−ピペリジ
ン−エタノールが（3,4−ジメトキシフェニル）［１−
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］−４−ピペリジニル］メタンであるならば、出発物
質はｉ）3,4−ジメトキシフェニル−４−ピペリジニル
ケトンとii）４−フルオロスチレン−オキシドである。
ン−エタノールが（3,4−ジメトキシフェニル）［１−
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］−４−ピペリジニル］メタンであるならば、出発物
質はｉ）3,4−ジメトキシフェニル−４−ピペリジニル
ケトンとii）４−フルオロスチレン−オキシドである。
好ましくは、約等モル濃度の４−アロイル置換ピペリ
ジンとスチレンオキシドが１〜24時間反応させられる。
いずれかの反応体の僅かな過剰が認容できる。反応が25
〜115℃の温度で行われることも好ましい。
ジンとスチレンオキシドが１〜24時間反応させられる。
いずれかの反応体の僅かな過剰が認容できる。反応が25
〜115℃の温度で行われることも好ましい。
反応は概して有機溶媒中で行われる。適当な溶媒の代
表的な例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどがある。
表的な例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどがある。
所望のα−アリール−４−アロイル−ピペリジン−エ
タノールがこの技術に於いて知られている多数の技法に
よって反応帯域から回収される。一つの適した技法はシ
リカゲル吸着剤と酢酸エチル溶媒剤を利用するクロマト
グラフィーである。
タノールがこの技術に於いて知られている多数の技法に
よって反応帯域から回収される。一つの適した技法はシ
リカゲル吸着剤と酢酸エチル溶媒剤を利用するクロマト
グラフィーである。
所望のα−アリール−４−アロイル−ピペリジン−エ
タノールは次にこの技術に於て知られている技法によっ
て精製されうる。適当な技法の一つは適当な溶媒系から
の再結晶である。適当な溶媒系の代表的な例には、もし
所望の化合物が酸付加塩として存在しているならば、メ
タノール／ブタノンとメタノール／酢酸エチルがある。
もし所望の化合物が遊離塩基として存在しているならば
酢酸エチル／ヘキサンとクロロホルム／ベンゼンが適当
な溶媒系の例である。この技術の熟知している人に知ら
れている他の溶媒系も使用されうる。
タノールは次にこの技術に於て知られている技法によっ
て精製されうる。適当な技法の一つは適当な溶媒系から
の再結晶である。適当な溶媒系の代表的な例には、もし
所望の化合物が酸付加塩として存在しているならば、メ
タノール／ブタノンとメタノール／酢酸エチルがある。
もし所望の化合物が遊離塩基として存在しているならば
酢酸エチル／ヘキサンとクロロホルム／ベンゼンが適当
な溶媒系の例である。この技術の熟知している人に知ら
れている他の溶媒系も使用されうる。
上で記した様に、式Ｖで記載される化合物は鎮痛剤と
して使用される。この化合物は転移性の癌腫、心筋梗塞
又は外傷性の傷害の様な症状と普通関連しているひどい
水準の痛みの感覚を抑制するのに充分な効力水準を有し
ている。
して使用される。この化合物は転移性の癌腫、心筋梗塞
又は外傷性の傷害の様な症状と普通関連しているひどい
水準の痛みの感覚を抑制するのに充分な効力水準を有し
ている。
この高い効力水準にもかかわらずこれらの化合物は非
麻酔性である。これは大抵の鎮痛剤に伴う乱用の可能性
がないことを意味する。
麻酔性である。これは大抵の鎮痛剤に伴う乱用の可能性
がないことを意味する。
これらの化合物の鎮痛剤としての用途を実証する一つ
のやり方は、次の試験のプロトコルを実施することであ
る。５〜10匹のハツカネズミに、皮下的又は胃内のいず
れかでこの化合物を0.1〜200mg/kg投与する。試験化合
物の投与30分後、ハツカネズミに腹腔内的に酢酸0.25％
V/V溶液0.4mlを投与する。
のやり方は、次の試験のプロトコルを実施することであ
る。５〜10匹のハツカネズミに、皮下的又は胃内のいず
れかでこの化合物を0.1〜200mg/kg投与する。試験化合
物の投与30分後、ハツカネズミに腹腔内的に酢酸0.25％
V/V溶液0.4mlを投与する。
酢酸の投与５分後ハツカネズミは苦痛のあらわれであ
る身もだえともだえ苦しみの徴候が観察される。
る身もだえともだえ苦しみの徴候が観察される。
試験中該化合物が投与されたハツカネズミが苦痛の徴
候（即ち身もだえともだえ苦しむこと）を示さないなら
ば化合物は相当な鎮痛活性を有すると考えられる。
候（即ち身もだえともだえ苦しむこと）を示さないなら
ば化合物は相当な鎮痛活性を有すると考えられる。
これらの化合物の非麻酔薬性を実証する一つのやり方
は次の試験プロトコルである。
は次の試験プロトコルである。
３匹のハツカネズミに所望の化合物800mg/kgを皮下的
に投与する。30分後ハツカネズミを55℃の温度に加熱さ
れた熱板上に置く。
に投与する。30分後ハツカネズミを55℃の温度に加熱さ
れた熱板上に置く。
もしハツカネズミが熱板上に置かれた最初の20秒以内
に飛び上がったならば、化合物は非麻酔性であると考え
られる。
に飛び上がったならば、化合物は非麻酔性であると考え
られる。
筋肉弛緩剤としてこれらの化合物の有用性を実証する
一つのやり方は、モルヒネの投与が典型的に起こすハツ
カネズミ中の背側仙尾筋骨が受ける持続的収縮に対抗す
るこれらの化合物の効力である［ストラウブ（straub）
の尾試験］。これは次のやり方で実証されうる。
一つのやり方は、モルヒネの投与が典型的に起こすハツ
カネズミ中の背側仙尾筋骨が受ける持続的収縮に対抗す
るこれらの化合物の効力である［ストラウブ（straub）
の尾試験］。これは次のやり方で実証されうる。
５〜10匹のハツカネズミに化合物0.1〜200mg/kgが投
与される。30分後ハツカネズミはモルフィン60mg/kgを
皮下的に投与される。
与される。30分後ハツカネズミはモルフィン60mg/kgを
皮下的に投与される。
試験化合物がハツカネズミ中の背側仙尾筋骨が受ける
持続収縮を起こすモルヒネの効力を妨げたかどうかを決
めるためモルヒネの投与後30分間マウスを観察する。こ
の筋肉の収縮によってハツカネズミの尾が少なくとも90
℃の確度で上げられる。かくしてもし化合物が筋肉弛緩
剤であればハツカネズミの尾は上げられないであろう。
持続収縮を起こすモルヒネの効力を妨げたかどうかを決
めるためモルヒネの投与後30分間マウスを観察する。こ
の筋肉の収縮によってハツカネズミの尾が少なくとも90
℃の確度で上げられる。かくしてもし化合物が筋肉弛緩
剤であればハツカネズミの尾は上げられないであろう。
本発明の化合物が運動能力を害しないか又は鎮静を生
じるかを実証する一つの方法は次の試験のプロトコルに
よる。
じるかを実証する一つの方法は次の試験のプロトコルに
よる。
ハツカネズミを、15rpmで回転している水平棒上に載
せることによって、試験に使うため最初に選別する。12
0秒間落ちないハツカネズミは更に試験することから除
外される。
せることによって、試験に使うため最初に選別する。12
0秒間落ちないハツカネズミは更に試験することから除
外される。
次に上述の基準を満足するハツカネズミに試験化合物
800mg/kg迄を皮下的又は経胃的に投与する。30分後ハツ
カネズミは回転している水平棒上に戻されて90秒間観察
される。
800mg/kg迄を皮下的又は経胃的に投与する。30分後ハツ
カネズミは回転している水平棒上に戻されて90秒間観察
される。
化合物が非鎮静剤で運動能力をそこなわないかどうか
を決めるため、上記のストラウブの尾試験で得られたED
50に照しこの試験の結果を解釈することが必要である。
もしハツカネズミの約半分が回転棒から落ちる投与量と
ハツカネズミの約半分が背側仙尾筋骨のモルヒネで誘発
された収縮を経験しない投与量との比が約2:1又はそれ
以上ならば化合物は非鎮静剤で運動能力を損わないと考
えられる。
を決めるため、上記のストラウブの尾試験で得られたED
50に照しこの試験の結果を解釈することが必要である。
もしハツカネズミの約半分が回転棒から落ちる投与量と
ハツカネズミの約半分が背側仙尾筋骨のモルヒネで誘発
された収縮を経験しない投与量との比が約2:1又はそれ
以上ならば化合物は非鎮静剤で運動能力を損わないと考
えられる。
本発明の化合物は種々の経路で投与されうる。経口的
に投与されると友効である。化合物は又非経口的にも投
与されうる（即ち皮下的、静脈内、筋肉内又は腹腔
内）。
に投与されると友効である。化合物は又非経口的にも投
与されうる（即ち皮下的、静脈内、筋肉内又は腹腔
内）。
化合物が非経口的に投与されることが目下のところ好
ましい。化合物の投与される量は患者、投与の形式、処
置されている症状のひどさにより変るだろう。化合物の
繰り返しの日々の投与が望まれ、患者の症状と投与法に
よって変る。
ましい。化合物の投与される量は患者、投与の形式、処
置されている症状のひどさにより変るだろう。化合物の
繰り返しの日々の投与が望まれ、患者の症状と投与法に
よって変る。
必要な適量は患者によって変るけれども、本発明の化
合物は径口的でも非径口的でも、一日当たり患者の体重
kg当たり0.1〜200mg迄の適量範囲内で投与される。化合
物が鎮痛薬としてであれば筋肉弛緩剤としてであれこの
適量範囲を用い得る。
合物は径口的でも非径口的でも、一日当たり患者の体重
kg当たり0.1〜200mg迄の適量範囲内で投与される。化合
物が鎮痛薬としてであれば筋肉弛緩剤としてであれこの
適量範囲を用い得る。
本明細書で使われる患者という用語は温血動物のこと
である。かくして化合物は鶏や七面鳥の様な鳥類、人
間、霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ハツカネズミな
どの哺乳類に於ける苦痛や筋肉けいれんの緩和に有効で
ある。
である。かくして化合物は鶏や七面鳥の様な鳥類、人
間、霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ハツカネズミな
どの哺乳類に於ける苦痛や筋肉けいれんの緩和に有効で
ある。
経口投与には化合物は固形又は液状製剤例えばカプセ
ル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉剤、懸濁液又は
乳化液に処方されうる。固形の担体投与形は例えば表面
活性剤、滑剤、及び、乳糖、蔗糖及びコーンスターチの
様な不活性充填物を含有している通常のゼラチン型のカ
プセルであり得るか、又は持続放出製剤でありうる。他
の具体例では式Ｉ−Ｖの化合物が乳糖、蔗糖、コースタ
ーチの様な慣用の錠剤基剤をアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、ゼラチンの様な結合剤、馬鈴薯澱粉又はアルギン
酸の様な崩壊剤及びステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムの様な滑剤と組合せ錠剤化されうる。液状製剤
は水性又は非水性の薬理学的に認容できる溶媒中に活性
成分を溶解することによってつくられ、この技術で知ら
れるようにその溶媒中には懸濁剤、甘味剤、香味剤、防
腐剤も含みうる。
ル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉剤、懸濁液又は
乳化液に処方されうる。固形の担体投与形は例えば表面
活性剤、滑剤、及び、乳糖、蔗糖及びコーンスターチの
様な不活性充填物を含有している通常のゼラチン型のカ
プセルであり得るか、又は持続放出製剤でありうる。他
の具体例では式Ｉ−Ｖの化合物が乳糖、蔗糖、コースタ
ーチの様な慣用の錠剤基剤をアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、ゼラチンの様な結合剤、馬鈴薯澱粉又はアルギン
酸の様な崩壊剤及びステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムの様な滑剤と組合せ錠剤化されうる。液状製剤
は水性又は非水性の薬理学的に認容できる溶媒中に活性
成分を溶解することによってつくられ、この技術で知ら
れるようにその溶媒中には懸濁剤、甘味剤、香味剤、防
腐剤も含みうる。
非経口投与には、化合物は生理学的に認容できる製薬
担体中に溶解され、溶液又は懸濁液のいずれとして投与
される。適当な薬理学的担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動物油、植物
油、合成油である。製薬担体はこの技術で知られている
様な防腐剤、緩衝剤等も含み得る。
担体中に溶解され、溶液又は懸濁液のいずれとして投与
される。適当な薬理学的担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動物油、植物
油、合成油である。製薬担体はこの技術で知られている
様な防腐剤、緩衝剤等も含み得る。
次の実施例は本発明を更に例示するために提出するも
のである。しかしどんなことがあっても本発明の範囲を
制限しているものと理解されるべきではない。
のである。しかしどんなことがあっても本発明の範囲を
制限しているものと理解されるべきではない。
実施例 １ この実施例の目的は1,4−ジ置換−ピペリジニルジケ
トンである、２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
エタノン塩酸塩をつくる方法を実証するものである。
トンである、２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−
エタノン塩酸塩をつくる方法を実証するものである。
４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルケトン塩酸
塩35.2g（140mmol）、２−クロロ−４′−フルオロアセ
トンフェノン27.6g（160mmol）、炭酸水素カリウム30g
（300mmol）及び沃化カリウム0.1gの混合物をトルエン3
00mlと水20mlに加えた。この混合物を24時間還流下に攪
拌した。反応混合物を次いで冷却し、有機層を分離し、
更に精製するために蓄えた。水層を追加のトルエンで抽
出し、有機層を分離し更に精製するために蓄えた。
塩35.2g（140mmol）、２−クロロ−４′−フルオロアセ
トンフェノン27.6g（160mmol）、炭酸水素カリウム30g
（300mmol）及び沃化カリウム0.1gの混合物をトルエン3
00mlと水20mlに加えた。この混合物を24時間還流下に攪
拌した。反応混合物を次いで冷却し、有機層を分離し、
更に精製するために蓄えた。水層を追加のトルエンで抽
出し、有機層を分離し更に精製するために蓄えた。
有機層を一緒にし無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで瀘過した。生じた瀘液を薬０℃の温度に冷却しなが
らガス状HC1で処理した。
いで瀘過した。生じた瀘液を薬０℃の温度に冷却しなが
らガス状HC1で処理した。
生じた沈殿を瀘別し、メタノールと２−ブタノンの混
合物から再結晶して２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）エタノン塩酸塩を得た。このものは236〜237℃の融
点を有していた。
合物から再結晶して２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニ
ル）エタノン塩酸塩を得た。このものは236〜237℃の融
点を有していた。
実施例 ２ この実施例の目的は1,4−ジ置換−ピペリジニルジオ
ールである２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−
（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピ
ペリジンエタノールをつくる一つの方法を実証すること
である。
ールである２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−
（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピ
ペリジンエタノールをつくる一つの方法を実証すること
である。
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩
酸塩75.0g（200mmol）を実施例１に開示した方法でつく
った。それをメタノール1500ml中に溶かした。水素化硼
素ナトリウム37.5g（1000mmol）をこの混合物へ1.5時間
に亘って小分量に分けて加えた。次いで混合物を一夜攪
拌した。
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩
酸塩75.0g（200mmol）を実施例１に開示した方法でつく
った。それをメタノール1500ml中に溶かした。水素化硼
素ナトリウム37.5g（1000mmol）をこの混合物へ1.5時間
に亘って小分量に分けて加えた。次いで混合物を一夜攪
拌した。
反応混合物をついで水500mlで希釈し、1.5時間攪拌し
た。減圧下で廻転式蒸発器でメタノール約1500mlを除い
た。生じた混合物を次いでクロロフィルムで抽出した。
た。減圧下で廻転式蒸発器でメタノール約1500mlを除い
た。生じた混合物を次いでクロロフィルムで抽出した。
生じた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで濾過した。生じた濾過を油が得られる迄廻転蒸発
器で濃縮した。
次いで濾過した。生じた濾過を油が得られる迄廻転蒸発
器で濃縮した。
この油をイソプロピルアルコール500mlに溶解し、約
０℃の温度に冷却し、沈殿が生じた。
０℃の温度に冷却し、沈殿が生じた。
生じた沈殿を濾過し、２−（４−フルオロフェニル）
−４−［４−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−１−ピペリジンエタノールを得た。これは融点10
3〜105℃を有していた。
−４−［４−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−１−ピペリジンエタノールを得た。これは融点10
3〜105℃を有していた。
実施例 ３ この実施例の目的は1,4−ジ置換−ピペリジニルジオ
ールである、α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒ
ドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール
をつくる方法を実証することである。
ールである、α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒ
ドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール
をつくる方法を実証することである。
まず、1,4−ジ置換ピペリジニルジケトン出発物質で
ある、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１
−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩が次の方
法でつくられた。
ある、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１
−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩が次の方
法でつくられた。
メタノール150ml中のフェニル−４−ピペリジニル−
ケトン5.0g（26.4mmol）と２−クロロ−４′−フルオロ
アセトフェノン5.5g（31.7mmol）の溶液に炭酸水素ナト
リウム10g（119mmol）を加えた。この混合物を室温で24
時間攪拌した。
ケトン5.0g（26.4mmol）と２−クロロ−４′−フルオロ
アセトフェノン5.5g（31.7mmol）の溶液に炭酸水素ナト
リウム10g（119mmol）を加えた。この混合物を室温で24
時間攪拌した。
廻転蒸発器上で溶液を濃縮し次いで水で希釈した。こ
の混合物を次いでエーテルで抽出した。生じた有機相を
分離し、次いで10％塩酸溶液で洗浄した。生じた水層を
炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いでクロロホルムで抽
出した。
の混合物を次いでエーテルで抽出した。生じた有機相を
分離し、次いで10％塩酸溶液で洗浄した。生じた水層を
炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いでクロロホルムで抽
出した。
生じた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し瀘
過し、次いで廻転蒸発器上で濃縮しした。濃縮液をメタ
ノール性塩化水素で処理し、廻転式蒸発器上で濃縮して
固形物を生じた。この固形物をメタノール／酢酸エチル
からの再結晶によって精製した。
過し、次いで廻転蒸発器上で濃縮しした。濃縮液をメタ
ノール性塩化水素で処理し、廻転式蒸発器上で濃縮して
固形物を生じた。この固形物をメタノール／酢酸エチル
からの再結晶によって精製した。
２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩6.0gが得ら
れ、これは228〜233℃の融点を有していた。
（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩6.0gが得ら
れ、これは228〜233℃の融点を有していた。
上で得られた２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニ
ル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸
塩2.8gをメタノール100mlに溶解し、次に水素化硼素ナ
トリウム0.66gを加えた。24時間攪拌後、溶液を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄した。
ル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸
塩2.8gをメタノール100mlに溶解し、次に水素化硼素ナ
トリウム0.66gを加えた。24時間攪拌後、溶液を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄した。
生じた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
瀘過した。生じた瀘液を廻転式の蒸発器上で濃種し、そ
れによって固形物を生じた。この固形物を酢酸エチル／
ヘキサン中に溶解し、所望の生成物を再結晶で得た。
瀘過した。生じた瀘液を廻転式の蒸発器上で濃種し、そ
れによって固形物を生じた。この固形物を酢酸エチル／
ヘキサン中に溶解し、所望の生成物を再結晶で得た。
α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール1.3gが得ら
れ、これは融点114〜116℃を有していた。
ェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール1.3gが得ら
れ、これは融点114〜116℃を有していた。
実施例 ４ この実施例の目的は1,4−ジ置換−ピペリジニルジオ
ールである４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フ
ェニル−１−ピペリジンエタノールをつくる一つの方法
を実証することである。
ールである４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フ
ェニル−１−ピペリジンエタノールをつくる一つの方法
を実証することである。
４−ヒドロキシフェニルメチルピペリジン5.0g（26.2
mmol）とスチレンオキシド4.1g（34.5mmol）の混合物を
24時間トルエン150ml中で還流させた。この溶液を次い
で廻転式蒸発器上で濃縮し10％塩化水素水溶液で希釈し
た。
mmol）とスチレンオキシド4.1g（34.5mmol）の混合物を
24時間トルエン150ml中で還流させた。この溶液を次い
で廻転式蒸発器上で濃縮し10％塩化水素水溶液で希釈し
た。
この混合物を次いでエーテで抽出した。生じた水相を
分離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。
分離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。
生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と
一緒に攪拌し、瀘過した。瀘液を廻転式蒸発器上で濃縮
し、黄色の固体を生じた。この粗製の固体をシクロヘキ
サン及び酢酸エチルと混合し、所望の生成物をこの媒質
からの再結晶で得た。４−（ヒドロキシフェニルメチ
ル）−α−フェニル−１−ピペリジンエタノール5.5gが
得られ、これは融点104℃を有していた。
一緒に攪拌し、瀘過した。瀘液を廻転式蒸発器上で濃縮
し、黄色の固体を生じた。この粗製の固体をシクロヘキ
サン及び酢酸エチルと混合し、所望の生成物をこの媒質
からの再結晶で得た。４−（ヒドロキシフェニルメチ
ル）−α−フェニル−１−ピペリジンエタノール5.5gが
得られ、これは融点104℃を有していた。
実施例 ５ この実施例の目的はα−アリール−４−アロイル−ピ
ペリジンエタノールである（3,4−ジメトキシフェニ
ル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］−４−ピペリジニル］エタノンをつくる
方法を実証することである。
ペリジンエタノールである（3,4−ジメトキシフェニ
ル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］−４−ピペリジニル］エタノンをつくる
方法を実証することである。
3,4−ジメトキシフェニル−４−ピペリジルケトン塩
酸塩1.0g（3.5mmol）と２−フルオロスチレンオキシド
0.88g（7.6mmol）のトルコン100ml中の混合物に炭酸カ
リウムの0.44h（3.8mmol）を加えた。
酸塩1.0g（3.5mmol）と２−フルオロスチレンオキシド
0.88g（7.6mmol）のトルコン100ml中の混合物に炭酸カ
リウムの0.44h（3.8mmol）を加えた。
この混合物を115℃の温度で48時間還流させた。生じ
た懸濁液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過
し、次いで廻転式蒸発器上で濃縮させた。生じた油を酢
酸エチル中の４％ジエチルアミンを溶離液として用いて
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィにかけた。
た懸濁液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過
し、次いで廻転式蒸発器上で濃縮させた。生じた油を酢
酸エチル中の４％ジエチルアミンを溶離液として用いて
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィにかけた。
生じた溶出液を廻転式蒸発器によって濃縮した。生じ
た固形物を酢酸エチルとヘキサン中での再結晶にかけて
（3,4−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリ
ジニル］メタノン0.4gを生じ、これは132〜136℃の融点
を有していた。
た固形物を酢酸エチルとヘキサン中での再結晶にかけて
（3,4−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリ
ジニル］メタノン0.4gを生じ、これは132〜136℃の融点
を有していた。
実施例 ６ この実施例の目的は1,4−ジ置換−ピペリジニルジケ
トンである２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル−
１−フェニルエタノン塩酸塩をつくる一つの方法を実証
することである。
トンである２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル−
１−フェニルエタノン塩酸塩をつくる一つの方法を実証
することである。
トルエン300ml中のフェニル−４−ピペリジニルケト
ン25.4g（130mmol）、α−ブロモアセトフェノン29.4g
（150mmol）及び炭酸カリウム20.9g（150mmol）の混合
物を24時間室温で攪拌した。この物質を次いで24時間還
流させた。
ン25.4g（130mmol）、α−ブロモアセトフェノン29.4g
（150mmol）及び炭酸カリウム20.9g（150mmol）の混合
物を24時間室温で攪拌した。この物質を次いで24時間還
流させた。
反応混合物を60℃に冷却し、瀘過し、次いで廻転蒸発
器上で濃縮した油にした。
器上で濃縮した油にした。
この油をジエチルエーテルに溶解し、活性炭で処理し
て瀘過した。瀘液を酢酸エチル中のHClの溶液で処理し
た。生じた沈殿を瀘過し、メタノールタノンから再結晶
させて、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−
１−フェニルエタノン塩酸塩を得、これは234.5〜237℃
の融点をもっていた。
て瀘過した。瀘液を酢酸エチル中のHClの溶液で処理し
た。生じた沈殿を瀘過し、メタノールタノンから再結晶
させて、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−
１−フェニルエタノン塩酸塩を得、これは234.5〜237℃
の融点をもっていた。
実施例 ７ この実施例の目的は１−（置換フェナシル）−４−ヒ
ドロキシアリールメチレン−ピペリジンである１−（４
−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−フルオロフ
ェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］エタ
ノンｐ−トルエンスルホネートをつくる一つの方法を実
証することである。
ドロキシアリールメチレン−ピペリジンである１−（４
−フルオロフェニル）−２−［４−［（４−フルオロフ
ェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］エタ
ノンｐ−トルエンスルホネートをつくる一つの方法を実
証することである。
ジクロロメタン300ml中の４−［４−フルオロフェニ
ルヒドロキシメチル］−ピペリジン10.1g（47.8mmol）
と２−クロロ−４′−フルオロアセトフェノン12.4g（7
1.8mmol）の溶液に炭酸水素ナトリウム10g（119mmol）
と沃化ナトリウムの触媒量を加えた。
ルヒドロキシメチル］−ピペリジン10.1g（47.8mmol）
と２−クロロ−４′−フルオロアセトフェノン12.4g（7
1.8mmol）の溶液に炭酸水素ナトリウム10g（119mmol）
と沃化ナトリウムの触媒量を加えた。
24時間還流後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液の
飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過
し、次いで廻転蒸発器上で濃縮させ、濃厚な油を生じ
た。
飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過
し、次いで廻転蒸発器上で濃縮させ、濃厚な油を生じ
た。
濃厚な油をエーテルで希釈し次いでｐ−トルエンスル
ホン酸で処理して沈殿の生成があった。
ホン酸で処理して沈殿の生成があった。
生じた沈殿を瀘過して回収し、酢酸エチル／メタノー
るからの再結晶で精製した。１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−１−ピペリジニル］エタノンｐ−トルエンスルホ
ネートが得られ、このものは190〜193℃の融点を有して
いた。
るからの再結晶で精製した。１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］−１−ピペリジニル］エタノンｐ−トルエンスルホ
ネートが得られ、このものは190〜193℃の融点を有して
いた。
フロントページの続き (72)発明者 サデウス アール．ニードゥザック アメリカ合衆国 45213 オハイオ州 シンシナチ ジンスル アベニュー 3517 (72)発明者 ステファン エム．ソレンセン アメリカ合衆国 45220 オハイオ州 シンシナチ モーリソン アベニュー 3305 (56)参考文献 国際公開88／2365（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/22 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 ［式中式Ｉ中各ＲとＲ′は低級アルキル、低級アルコキ
シ、水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれ
る。］ の化合物。 - 【請求項２】α−（４−フルオロフェニル）−４−
［（４フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−
ピペリジンエタノール、４−（ヒドロキシフェニルメチ
ル）−α−フェニル−１−ピペリジンエタノール、及び
α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンエタノールからなる群か
ら選択される請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物の有効量を含む痛
みを軽減する薬剤。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物の有効量を含む筋
肉けいれん患者に投与するための筋肉けいれんを緩和す
るための薬剤。 - 【請求項５】該化合物が、α−（４−フルオロフェニ
ル）−４−［（４フルオロフェニル）−ヒドロキシメチ
ル］−１−ピペリジンエタノール、４−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−α−フェニル−１−ピペリジンエタノ
ール、及びα−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒド
ロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノールか
らなる群から選択される請求項３又は４に記載の薬剤。 - 【請求項６】式 ［式中Ｒ及びＲ′の各々は独立に低級アルキル、低級ア
ルコキシ、水素、及びハロゲンからなる群から選ばれ
る］ の化合物を還元することからなる式 の化合物の製法。
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