NO174505B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4- disubstituerte piperidinylforbind elser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4- disubstituerte piperidinylforbind elser Download PDF

Info

Publication number
NO174505B
NO174505B NO890269A NO890269A NO174505B NO 174505 B NO174505 B NO 174505B NO 890269 A NO890269 A NO 890269A NO 890269 A NO890269 A NO 890269A NO 174505 B NO174505 B NO 174505B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
compound
piperidinyl
compounds
group
Prior art date
Application number
NO890269A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174505C (no
NO890269D0 (no
NO890269L (no
Inventor
Albert A Carr
Francis P Miller
Thaddeus R Nieduzak
Stephen M Sorensen
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of NO890269D0 publication Critical patent/NO890269D0/no
Publication of NO890269L publication Critical patent/NO890269L/no
Publication of NO174505B publication Critical patent/NO174505B/no
Publication of NO174505C publication Critical patent/NO174505C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelser som er anvendbare som analgesiske midler og som muskelrelakserende midler.
Et stort antall forbindelser er for tiden til-gjengelig som utviser terapeutisk aktivitet som analgesiske midler. Uheldigvis er mesteparten av de mer kraftige analgesiske midler narkotika. Narkotiske midler er potensielt vanedannende og er derfor tilbøyelige til å forårsake misbruk hos mottakelige personer.
Det er også et stort antall av forbindelser til-gjengelig som er i stand til å lindre muskelspasmer. Mesteparten av disse forbindelser har uønskede bivirkninger slik som at de virker sedative og svekker motorisk evne.
Det ville således være et verdifullt bidrag til faget å utvikle kraftige analgesiske midler som er ikke-narkotiske og som derfor er fri for potensielt misbruk.
Det vil også være et verdifullt bidrag til faget å utvikle muskelrelakserende midler som ikke virker sedative på pasienten eller svekker hans motoriske evne.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori X betegner enten en carbonylgruppe eller en hydroxymethylengruppe; A' er én substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl og lavere alkoxy; og A er valgt fra gruppen bestående av halogen, hydrogen, lavere alkyl og lavere alkoxy; forutsatt at når X er en carbonylgruppe, er A' ikke et halogen når A er lavere alkyl eller lavere alkoxy.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir:
a) uttrykket hydroxymethylen en struktur svarende
til -CHOH-;
b) uttrykket carbonyl en struktur svarende til -C0-; c) uttrykket halogen et fluor-, klor-eller bromatom; d) uttrykket lavere alkyl en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, slik som
methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; og
e) uttrykket lavere alkoxygruppe en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, slik
som methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og iso-butoxy.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel I-V. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, sali-cylsyre, 2-fenoxybenzosyre, og sulfonsyrer slik som methan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre.
Særlig foretrukne eksempler på egnede analgesiske og muskelrelakserende forbindelser representert ved formel I er følgende: 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl)-ethanon, eller
1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]-ethanon.
Hver av fenylringene inneholdt i forbindelsene representert ved formel I, kan være substituert ved opptil to stil-linger med de angitte kjemiske grupper. Disse substitusjoner kan være lokalisert ved stilling 2-6 på fenylringen. Hver fenylring kan være substituert med forskjellige kjemiske grupper eller en enkel kjemisk gruppe. Det er også mulig at de to fenylringene inneholdt i en forbindelse, har forskjellige sub-st i tuenter, forutsatt at begrensningene i de ovenfor angitte forbehold følges.
Hvis fenylringene er substituert, foretrekkes det at substitusjonene finner sted ved enten 3- eller 4-stilling på fenylringen.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et 4-substituert piperidin av formel:
hvori X og A er som ovenfor definert, omsettes med b) et fenylacylhalogenid av formel:
hvori Y er et halogenatom og A' er som ovenfor definert.
Det 4-substituerte piperidin (forbindelse av
formel VI) skal tilsvare strukturelt dets motpart i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse, da alle substituentene på det 4-substituerte piperidin vil bli bibeholdt i sluttproduktet. Hvis således X i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er en carbonylgruppe, skal det 4-substituerte piperidin av formel VI anvendt som utgangsmateriale, være substituert med en carbonylgruppe ved 4-stillingen av piperidinylringen. Hvis X i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er en hydroxymethylengruppe, skal likeledes det 4-substituerte piperidin av formel VI anvendt som utgangsmateriale, være substituert med en hydroxymethylengruppe ved 4-stillingen av piperidinylringen. Hvis A i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er en 4-fluorsubstituent, skal det 4-substituerte piperidin inneholde et fluor ved 4-stilling av den angitte fenylring.
Likeledes skal det eventuelt substituerte fenacylhalogenid (forbindelse av formel VII) tilsvare strukturelt dets motpart i den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse, da alle av dets substituenter med unntak av halogenatomet representert ved Y, vil bli bibeholdt i sluttproduktet. Hvis således A<1> er en 4-fluorsubstituent, skal det eventuelt substituerte fenacylhalogenid inneholde fluor ved 4-stillingen av den angitte fenylring.
Hvis f.eks. den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse er 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-l-(4-fluorfenyl)-ethanon, er de foretrukne utgangsmaterialer: a) 4-fluorfenyl-4-piperidinylketon og b) 2-klor-4'-fluor-acetofenon.
Det foretrekkes at tilnærmet ekvimolare mengder av det 4-substituerte piperidin og det eventuelt substituerte fenacylhalogenid anvendes i syntesen. Et svakt overskudd av den eller andre av reaktantene er ikke skadelig for syntesen.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i nærvær av enten en organisk eller uorganisk base. Natriumbicarbonat anvendes for tiden. Basen er fortrinnsvis til stede i et molart overskudd i forhold til det 4-substituerte piperidin.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i nærvær av en alkali-jod-katalysator. Natriumjodid anvendes for tiden. Alkali-jod-katalysatoren er generelt til stede i en mengde på fra 0,1 til 1 mol%, basert på mengden av det 4-substituerte piperidin tilstedeværende i reaksjonsblandingen.
Det 4-substituerte piperidin og det eventuelt substituerte fenacylhalogenid omrøres generelt i et tidsrom på fra 1 til 30 timer. Det foretrekkes at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 25 til 115°C. Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel. Representative eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter diklormethan, methanol, tetrahydrofuran, toluen, kloroform og lign-ende .
Den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse fremstilt som ovenfor angitt, kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved velkjente teknikker innen faget. En egnet teknikk er å ekstrahere reaksjonsblandingen med et organisk løsnings-middel etter at vann er blitt tilsatt til reaksjonsblandingen. Den ønskede 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse vil være til stede i den organiske fase.
Den 1,4-disubstituerte piperidinylforbindelse kan deretter renses ved velkjente teknikker innen faget. En slik egnet teknikk er omkrystallisering fra et egnet løsnings-middelsystem. Representative eksempler på egnede løsnings-middelsystemer innbefatter methanol/butanon og methanol/ethyl-acetat hvis den ønskede forbindelse er til stede som et syreaddisjonssalt. Ethylacetat/hexan og kloroform/benzen er eksempler på egnede løsningsmiddelsystemer hvis den ønskede forbindelse er til stede som en fri base. Andre løsnings-middelsystemer velkjente innen faget, kan også anvendes.
Som tidligere angitt kan forbindelsene av formel I anvendes som analgesiske midler. Forbindelsene utviser en styrkegrad tilstrekkelig til å inhibere følelsen av de alvorlige smertenivåer som vanligvis er forbundet med tilstander slik som metastatisk carcinoma, myocardiale infarkt eller traumatiske skader.
Til tross for dette høye styrkenivå er forbindelsene ikke-narkotiske. Dette betyr at de er fri for det potensielle misbruk som ledsager de fleste analgesiske midler.
En måte å demonstrere den analgesiske anvende-lighet av disse forbindelser på, er å utføre følgende testprotokoll. 5 til 10 mus administreres med fra 0,1 til 200 mg/kg av forbindelsen enten subkutant eller intragastrisk. 30 minutter etter administreringen av testforbindelsen administreres musen med 0,4 ml av en 0,25% v/v-løsning av eddiksyre intraperitonealt.
Fem minutter etter administreringen av eddiksyren observeres musen med hensyn til tegn på sprelling og vridning som er en indikasjon på smerte.
En forbindelse betraktes å utvise signifikant analgesisk aktivitet hvis musen som er blitt administrert angitte forbindelse, ikke utviser tegn på smerte under testen (dvs. sprelling og vridninger).
En måte å demonstrere de ikke-narkotiske egen-skaper av disse forbindelser på, er følgende testprotokoll.
Tre mus administreres med opptil 800 mg/kg av den ønskede forbindelse subkutant. Tredve minutter senere anbringes musene på en varm plate som er blitt oppvarmet til en temperatur på 55°C.
En forbindelse betraktes å være ikke-narkotisk hvis musene hopper av i løpet av de første 20 sekunder etter at de er blitt anbragt på den varme platen.
En måte å demonstrere anvendeligheten av disse forbindelser som muskelrelakserende midler på, er ved deres evne til å antagonisere den langvarige kontraksjon av sacrococcygeus dorsalis-muskelen i mus, som administrering av morfin typisk forårsaker (Straub Tail-testen). Dette kan demonstreres på følgende måte.
Fra 5 til 10 mus administreres med fra 0,1 til 200 mg/kg av forbindelsen. Tredve minutter senere administreres musene med 60 mg/kg morfin subkutant.
Musene observeres i tredve minutter etter administreringen av morfin for å bestemme hvorvidt testforbindelsen har blokkert morfinets evne til å forårsake den langvarige kontraksjonen av sacrococcygeus dorsalis-muskelen i musene. Kontraksjon av denne muskel forårsaker at halene på musene heves til en vinkel på minst 90°. Hvis en forbindelse er et muskelrelakserende middel, vil halene på musene således ikke bli hevet.
En måte å demonstrere at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke svekker motorisk evne eller forårsaker sedasjon, er følgende testprotokoll.
Mus sorteres først med hensyn til anvendelse i testen ved anbringelse av disse på en horisontal stav som roteres ved 15 omdreininger pr. minutt. De mus som faller av under en 120 sekunders periode, utelukkes fra ytterligere testing.
De mus som tilfredsstiller det ovenfor beskrevne kriterium, administreres deretter med opptil 800 mg/kg enten subkutant eller intragastrisk med testforbindelsen.
Tredve minutter senere anbringes musene igjen på den roterende horisontale stav og observeres i 90 sekunder.
For å bestemme om en forbindelse er ikke-sedativ og ikke svekker motorisk evne, er det nødvendig å tolke resultatene av denne test i lys av de erholdte ED^g-verdier ved Straub Tail-testen. En forbindelse betraktes å være ikke-sedativ og ikke å svekke motorisk evne hvis forholdet mellom den dose ved hvilken tilnærmet halvparten av musene faller av den roterende stav, og den dose ved hvilken tilnærmet halvparten av musene ikke opplever morfinfremkalt kontraksjon av sacrococcygeus dorsalis-muskelen, er ca. 2:1 eller større.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt).
Det foretrekkes for tiden at forbindelsene administreres parenteralt. Mengden av administrert forbindelse vil variere avhengig av pasienten, administrer-ingsmåte og strengheten av den tilstand som skal behandles. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og admin-istrer ingsmå te.
Selv om den nødvendige dose vil variere fra pasient til pasient, er det generelt foretrukket at forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres innen et doseringsområde på fra 0,1 til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag, enten de administreres oralt eller parenteralt. Dette doseringsområde er anvendbart enten "forbindelsene anvendes som analgesiske midler eller som et muskelrelakserende middel.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Formålet med dette eksempel er å demonstrere en måte for fremstilling av det 1,4-disubstituerte piperi-dinyl-diketon, 2-[ 4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluorfenyl)-ethanon-hydroklorid.
En blanding av 35,2 g (140 mmol) 4-fluorfenyl-4-piperidinyl-diketon-hydroklorid, 27,6 g (160 mmol) 2-klor-4 -fluoracetofenon, 30 g (300 mmol) kaliumhydrogencarbonat og 0,1 g kaliumjodid ble tilsatt til 300 ml toluen og 20 ml vann. Denne blanding ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 24 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, og det organiske lag ble fraskilt og oppsamlet for ytterligere rensing. Det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere toluen, og det organiske lag ble fraskilt og samlet for ytterligere rensing. De organiske lag ble kombinert og tørket med vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter filtrert. Det resulterende filtrat ble behandlet med gass-formig HC1 mens det ble avkjølt til ca. 0°C.
Det resulterende bunnfall ble filtrert fra og om-krystallisert fra en blanding av methanol og 2-butanon under dannelse av 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluorfenyl)-ethanon-hydroklorid som hadde et smeltepunkt på 236-237°C.
Eksempel 2
Formålet med dette eksempel er å demonstrere en metode for fremstilling av det 1-(substituerte fenacyl)-4-hydroxyarylmethyl-piperidin, 1-(4-fluorfenyl)-2-[ 4-[ (4-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]-ethanon-p-toluensulfonat.
Til en løsning av 10,0 g (47,8 mmol) 4-[4-fluor-fenylhydroxymethyl]-piperidin og 12,4 g (71,8 mmol) 2-klor-4'-fluoracetofenon i 300 ml diklormethan ble tilsatt 10 g (119 mmol) natriumbicarbonat og en katalytisk mengde natriumj odid.
Etter tilbakeløpskokning i 24 timer ble bland-ingen vasket med en mettet løsning av vandig natriumbicarbonat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av en tykk olje.
Den tykke olje ble fortynnet med ether og ble deretter behandlet med p-toluensulfonsyre under dannelse av et bunnfall.
Det resulterende bunnfall ble gjenvunnet ved fil-trering og renset ved omkrystallisering fra ethyl-acetat/methanol. 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]-ethanon-p-toluensulfonat ble erholdt med et smeltepunkt på 190-193°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori X betegner enten en carbonylgruppe eller en hydroxymethylengruppe; A' er én substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl og lavere alkoxy; og A er valgt fra gruppen bestående av halogen, hydrogen, lavere alkyl og lavere alkoxy; forutsatt at når X er en carbonylgruppe, er A' ikke et halogen når A er lavere alkyl eller lavere alkoxy; karakterisert ved at a) et 4-substituert piperidin av formel: hvori X og A er som ovenfor definert, omsettes med b) et fenylacylhalogenid av formel: hvori Y er et halogenatom og A' er som ovenfor definert.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-l-(4-fluor-fenyl)-ethanon, eller 1-(4-fluorfenyl)-2-[4-[(4-fluorfenyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]-ethanon, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO890269A 1988-01-21 1989-01-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4- disubstituerte piperidinylforbind elser NO174505B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14664788A 1988-01-21 1988-01-21
US07/279,900 US5064838A (en) 1988-01-21 1988-12-07 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890269D0 NO890269D0 (no) 1989-01-20
NO890269L NO890269L (no) 1989-07-24
NO174505B true NO174505B (no) 1994-02-07
NO174505C NO174505C (no) 1994-05-18

Family

ID=48782796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890269A NO174505B (no) 1988-01-21 1989-01-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4- disubstituerte piperidinylforbind elser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5064838A (no)
EP (1) EP0325268B1 (no)
JP (1) JP2967990B2 (no)
KR (1) KR0131377B1 (no)
CN (1) CN1035823A (no)
AR (2) AR247385A1 (no)
AT (1) ATE90077T1 (no)
AU (1) AU615713B2 (no)
CA (1) CA1330087C (no)
DE (1) DE68906801T2 (no)
DK (1) DK26389A (no)
ES (1) ES2058346T3 (no)
FI (1) FI90534C (no)
HU (2) HU202494B (no)
NO (1) NO174505B (no)
NZ (1) NZ227643A (no)
PH (1) PH27115A (no)
PT (1) PT89497B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
DE69123052T2 (de) * 1990-06-07 1997-03-06 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Derivate des 1-piperidinyl-alkanoylarylsulfonamids
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1992020661A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
FR2678269B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique.
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0796619A1 (en) 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69830045T2 (de) 1997-10-31 2006-01-12 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinopropanol und Arylpiperazinopropanol Derivate und dieselbe ent- haltende Pharmazeutika
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) * 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1402889A (en) * 1973-02-03 1975-08-13 Ciba Geigy Ag Piperidine derivatives
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01224360A (ja) 1989-09-07
FI890245A (fi) 1989-07-22
HUT52050A (en) 1990-06-28
JP2967990B2 (ja) 1999-10-25
CA1330087C (en) 1994-06-07
DE68906801D1 (de) 1993-07-08
PT89497B (pt) 1994-03-31
KR890011840A (ko) 1989-08-22
AR244666A1 (es) 1993-11-30
HU900238D0 (en) 1990-03-28
ES2058346T3 (es) 1994-11-01
US5064838A (en) 1991-11-12
EP0325268B1 (en) 1993-06-02
HU202494B (en) 1991-03-28
DK26389D0 (da) 1989-01-20
HU205073B (en) 1992-03-30
FI90534B (fi) 1993-11-15
CN1035823A (zh) 1989-09-27
KR0131377B1 (ko) 1998-04-17
AR247385A1 (es) 1994-12-29
ATE90077T1 (de) 1993-06-15
DE68906801T2 (de) 1993-09-23
PH27115A (en) 1993-03-16
NZ227643A (en) 1991-01-29
EP0325268A1 (en) 1989-07-26
AU615713B2 (en) 1991-10-10
FI890245A0 (fi) 1989-01-17
NO174505C (no) 1994-05-18
NO890269D0 (no) 1989-01-20
PT89497A (pt) 1989-10-04
DK26389A (da) 1989-07-22
NO890269L (no) 1989-07-24
AU2868789A (en) 1989-07-27
FI90534C (fi) 1994-02-25
HUT53871A (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174505B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4- disubstituerte piperidinylforbind elser
US5109002A (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JPH07252216A (ja) 環状アミン誘導体
NL7907686A (nl) Nieuwe derivaten van 4-(naftylmethyl)-piperidinen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten.
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US4628095A (en) Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US5486527A (en) Anticholinergic agents
EP0317997B1 (en) 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds
EP0511222B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
US5607950A (en) Muscarinic receptor antagonists
WO1990005133A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5162342A (en) Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds for analgesia and muscle relaxation
US5266572A (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
US5243048A (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
JPS6135177B2 (no)
IE62991B1 (en) 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds
NZ227018A (en) 1,4 disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2001002357A2 (en) Process for the synthesis of 4-(4&#39;-fluorophenyl)-piperidines