HU205073B - Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205073B
HU205073B HU90238A HU23890A HU205073B HU 205073 B HU205073 B HU 205073B HU 90238 A HU90238 A HU 90238A HU 23890 A HU23890 A HU 23890A HU 205073 B HU205073 B HU 205073B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperidinyl
acid
formula
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU90238A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53871A (en
HU900238D0 (en
Inventor
Albert Anthony Carr
Francis Peter Miller
Thaddeus Robert Nieduzak
Stephen M Sorensen
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU900238D0 publication Critical patent/HU900238D0/hu
Publication of HUT53871A publication Critical patent/HUT53871A/hu
Publication of HU205073B publication Critical patent/HU205073B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű piperidinil-származékok és az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Bizonyos l-aralkil-4-aroil-piperidmeket az irodalomban trankvillánsként ismertetnek (Duncan és munkatársai, 3 576 810 számú amerikai szabadalmi leírás. Az ismert vegyületek azonban eltérnek a jelen bejelentés szerinti φ általános képletű vegyületektől, mivel ezeknél a piperidingyűrű l-helyén etilén-híd van.
A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, nevezetesen izomlazító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
Napjainkban nagyszámú analgetikus hatású vegyület áll rendelkezésűnkre. Sajnos, a legtöbb erőteljes hatású analgetikumnarkotikus hatást is mutat. A narkotikumok potenciális kábítószerek, ezért arra hajlamos személyeknél kialakulhat a gyógyszerfüggőség.
Nagyszámú izomlazító hatású vegyület is van, ezek legtöbbje azonban nemkívánatos mellékhatásként szedatív hatással is bír és rontja a motoros mozgásokat.
Vizsgálataink célja az volt, hogy erőteljes analgetikus és izomlazító hatású szereket fejlesszünk ki, melyek narkotikus mellékhatásoktól, valamint szedatív és motoros mozgást rontó mellékhatásoktól mentesek.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport,
A’ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
A jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, gyógyászatilag alkalmazható savaddícíós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A leírásban használt halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
A gyógyászatilag alkalmazható „savaddícíós só” kifejezés az (I) általános képlettel jellemezhető bázisok bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Sóképzéshez jól alkalmazható szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek például a mono-, diés trikarbonsavak, így az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav; szulfonsavak, így metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és 2-hidroxi-metilén-szulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek közt vannak olyanok, amelyek aszimmetria centrumokat tartalmaznak. A leírásban bármilyen, ezekre a vegyületekre vonatkozó referencia a specifikus optikai izomerre, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékére egyaránt vonatkozik. Az optikai izomerek ismert módon, azaz királis stacioner fázisokon való kromatográfiával, vagy királis sóképzésen keresztül történő rezolválással, majd szelektív szétkristályosítással különíthetők el és nyerhetők ki.
A specifikus optikai izomerek ismert módon, enantiospecifikus enzimek felhasználásával is elkülöníthetők. Például, az ilyen alkoholt tartalmazó vegyületekben az alkoholt valamilyen acilező szerrel, így aeetilkloriddal, butiril-kloriddal, klór-acetil-kloriddal vagy valamilyen ekvivalensükkel acilezzük. Ezután az acilezett alkoholt tartalmazó vegyületet valamilyen megfelelő enantiospecifikus enzimmel reagáltatjuk, miáltal enzimatikus hidrolízissel megkapjuk a kívánt, sztereoizomerikusan dúsított alkoholt. A kívánt alkoholt a komplementer sztereoizomerikusan dúsított acilezett alkoholból ismert kromatográfiás eljárásokkal nyerhetjük ki. Ilyen enzimek például az Aspergillus niger törzsből nyerhető fungális lipáz Amano AP-12R, valamint a Candida Cylindracea törzsből nyerhető fungális lipáz. Az acilezést általában valamilyen szerves oldószerben, mint amilyen a dimetil-formamid, hajtjuk végre. Az enzimatikus hidrolízist valamilyen, adott esetben szerves oldószert, így hexánt, heptánt, kloroformot, etil-étert vagy diklórmetánt tartalmazó vizes pufferben hajtjuk végre. Az enzim mennyisége széles tartományon belül változhat, amint az a szakember számára nyilvánvaló.
Alternatív módszer az alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület rezolválására az enzimatikus észterezés. Az (I) általános képletű racém alkoholt valamilyen megfelelő enantiospecifikus enzim jelenlétében reagáltatjuk valamilyen észterező szer, így vajsav, palmitinsav, laurinsav, etil-acetát vagy diklór-etil-butirát jelenlétében. A kívánt sztereoizomerikusan dúsított észter és a komplementer sztereoizomerikusan dúsított alkohol melléktermék ismert kromatográfiás eljárásokkal választható el. Miután a kívánt észtert elválasztottuk, ebből bázisos hidrolízissel kaphatjuk meg a kívánt vegyületet. Az enzimatikus észterezést általában valamilyen szerves oldószerben hajthatjuk végre. Egyéb enantiospecifikus enzimek is jól ismertek az irodalomban.
Az (I) általános képletű, analgetikus és izomlazító hatású vegyületek előnyösen alkalmazható képviselői az alábbi vegyületek
2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-fenil-etanon;
2-[4-(4-fluor-benzoil)-I-piperidinil]-l-(4-fIuorfenil)-etanon;
l-(4-fluor-fenil)-2-{4-[(4-fluor-fenil)-hidroximetil]-l-piperidinil}-etanon; és ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddícíós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenilgyűrű 2-6 helyén lehetnek szubsztituálva.
Ha a fenilgyűrűk szubsztítuáltak, előnyösen ezek a szubsztituensek a 3 vagy 4-es helyen helyezkednek el.
A találmány szerinti új vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok:
a) valamilyen (VI) általános képletű 4-szubsztituáItpiperidin, ahol X és A jelentése az (I) képletnél megadott; és
HU 205 073 Β
b) valamilyen (VII) általános képletű adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenid, ahol A’ az (I) képletnél ismertetett jelentésű és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
A (VI) általános képletű 4-szubsztÍtuált-piperidin strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil vegyület megfelelő részének, mivel minden, a 4-szubsztituált piperidinen lévő szubsztituens ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. így, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil vegyület esetében X jelentése karbonilcsoport, a kiindulási (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperídin a piperidinilgyűrű 4-es helyén karbonilcsoporttal kell legyen szubsztituálva. Hasonlóképpen, ha a kívánt 1,4-di—szubsztituált-piperidinil vegyület esetében X jelentése hidroxi-metilén-csoport, a kiindulási (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin is hidroxi-metilén-csoporttal kell legyen szubsztituálva a piperidinilgyűrű 4-es helyén. Végül, ha a kívánt 1,4-diszubsztítuált-piperidinil vegyület esetében A jelentése 4fluor-szub-sztituens, akkor a 4-szubsztituált-piperidin is fluoratomot kell tartalmazzon a jelölt fenilgyűrű 4-es helyén.
Hasonlóképpen, a (VII) általános képletű adott esetben szubsztituált-fenacil halogenid is strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil vegyület megfelelő részének, mivel minden szubsztituens, az Y = halogénatom kivételével ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. így, ha A’ = 4-fluorcsoport, az adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenid is kell tartalmazzon egy fluoratomot a jelölt fenilgyűrű 4-es helyén.
Például, ha a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinilszármazék 2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidirnil]-l-(4fluor-fenil)-etanon, az előnyös kiindulási anyagok: a) 4-fluor-fenil-4-piperidinil keton; és b) 2-klór-4’-fluoracetofenon.
A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenidet a szintézisben előnyösen közelítőleg ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Valamelyik reakciópartner kis feleslege nincs befolyással a szintézisre.
A reakciót előnyösen valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vezetjük, leginkább nátriumhidrogén-karbonátot alkalmazunk. A bázis előnyösen mólfeleslegnyi mennyiségben van jelen a 4-szubsztituált-piperidinre vonatkoztatva.
A reakciót előnyösen valamilyen alkáli-jód katalizátor, rendszerint nátrium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Az alkáli-jód katalizátor általában 0,1-1 mól%-nyi mennyiségben van jelen, a 4-szubsztituált-piperidin vegyület mennyiségére vonatkoztatva.
A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenidet együtt keverjük, általában 1-30 óra ideig. Előnyösen a reakcióhőmérséklet 25-115 °C közötti, a reakcióközeg pedig valamilyen szerves oldószer. Megfelelő szerves oldószer lehet a diklór-metán, metanol, tetrahidrofurán, toluol, kloroform stb.
A fent leírt módon előállított 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékot a reakcióközegből valamilyen tetszőleges ismert módszerrel nyerhetjük ki. Megfelelő kinyerési módszer lehet, ha a reakcióközeget valamilyen szerves oldószerrel extraháljuk víz hozzáadása után. A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származék a szerves fázisban helyezkedik el.
A kapott 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékot bármilyen ismert eljárással tisztíthatjuk. Megfelelő tisztítási módszer lehet, ha valamilyen megfelelő oldószerrendszerből átkristályosítjuk az anyagot. Ha a kívánt termék savaddíciós só formában van jelen, megfelelő oldószerrendszer lehet a metanol/butanon és metanöl/etil-acetát. Ha a kívánt tennék szabad bázis formában van jelen, etil-acetát/hexán és kloroform/benzol lehet a megfelelő oldószerrendszer. Természetesen más ismert oldószerrendszerek is eredményesen alkalmazhatók.
Amint a leírás elején már említettük, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek analgetikus hatásúak. Ezek a vegyületek képesek a fájdalomérzés gátlására, például áttételes rák, miokardiális infarktusok vagy baleseti sérülések okozta fájdalmak esetében.
Erős fájdalomérzés-csökkentő hatásuk ellenére ezek a vegyületek nem mutatnak narkotizáló hatást. Ez azt jelenti, hogy alkalmazásukkal elkerülhető a legtöbb analgetikus szer alkalmazásánál bekövetkezhető gyógyszerfüggőség kialakulása.
A vegyületek analgetikus hatását a következő vizsgálattal bizonyítottuk.
5,-10 egérnek, szubkután vagy intravénásán beadtunk 0,1-200 mg/kg vizsgálandó vegyületet, A vegyületek beadása után 30 perccel az egereknek intraperitoneálisan beadtunk 0,1 ml 0,25 térfogat%-os ecetsav oldatot.
Az ecetsav oldat beadása után 5 perccel megfigyeltük az egereket, amelyek a fájdalom jeleként kínlódva vonaglottak.
Azt a vegyületet tekintjük szignifikáns analgetikus hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek nem mutatták a fájdalom jeleit.
A vegyületek narkotikus mellékhatástól való mentességét az alábbi vizsgálattal bizonyítottuk.
Három egérnek szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet max. 300 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egereket 55 °C-os forró lemezre helyeztük.
Azt a vegyületet tekintjük narkotikus mellékhatástól mentesnek, amelynek beadása esetén az egerek a forró lemezre helyezés után 20 másodpercen belül felkapkodják a mancsukat a lemezről.
A vegyületek izomlazító hatását ^traub-féle farokteszt alapján vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál a vegyületeknek az egér sacrococcygeális dorsalis izom morfin által kiváltott hosszan tartó összehúzódására gyakorolt gátlásképességét néztük. A.vizsgálatot az alábbi módon hajtottuk végre.
5-10 egérnek beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,1— 200 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egereknek 60 mg/kg morfint adtunk be szubkután.
A morfin beadása után 30 perccel megfigyeltük az állatokat: vajon a vizsgálandó vegyület blokkolta-e a morfinnak a sacrococcygeális dorsalis izomra gyako3
HU 205 073 Β rolt összehúzó hatását. Ennek az izomnak az összehúzódása ugyanis abban nyilvánul meg, hogy az egerek farka legalább 90-os szögben felemelkedik. így az a vegyület tekinthető izomlazító hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek farka nem emelkedik fel.
Az egereket előzőleg egy teszten válogattuk ki; egy percenként 15-öt forduló vízszintes rúdra helyeztük őket, s azokat, amelyek 120 másodpercen belül leestek a rúdról, kizártuk a további vizsgálatból. A többi egérnek, amelyek megfeleltek az előbbi kritériumnak, 800 mg/kg dózisban, szubkután vagy intragasztrikálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Harminc perccel később az egereket visszaraktuk a vízszintes forgó rúdra és 90 másodpercig figyeltük őket.
A vegyületek szedativ és motoros mozgást rontó hatása hiányának meghatározásához szükséges az itt kapott eredményeket a Straub-féle faroktesztben kapott ED50 értékhez kell hasonlítani. Egy vegyület akkor tekinthető szedativ és motoros mozgást rontó hatástól mentesnek, ha annak a dózisnak, amelynél az egereknek kb. a fele leesett a forgó rúdról és annak a dózisnak, amelynél az egerek kb. felénél nem jelentkezett a sacrococcygeális dorsalis izom összehúzódása, egymáshoz viszonyított aránya körülbelül 2:1 vagy ennél nagyobb.
A találmány szerinti vegyületek különböző utakon adhatók be. Hatékonyak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan (tehát szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan) is.
Általáhan előnyös a vegyületek paranterálisan történő beadása. A beadott hatóanyag mennyisége függ a pácienstől, a beadás módjától, valamint a kezelendő betegség súlyosságától. Kívánatos az ismételt napi adagokban való beadás, ennek pontos meghatározása az orvos feladata és a beteg kondíciójától és a beadás módjától függően változhat.
Bár a kívánatos dózis minden betegnél más és más lehet, általában előnyösen 0,1-200 mg/testtömegkg a dózis orális vagy parenterális beadás esetén. Ez a dózistartomány analgetikumként vagy izomlazítóként való felhasználás esetén egyaránt alkalmazható.
A leírásban használt beteg (páciens) kifejezés meleg vérű állatokra vonatkozik. így a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapítóként és izomlazítóként jól alkalmazhatók madarak, így csirkék és pulykák; vagy emlősök, így ember; főemlősök, valamint juhok, lovak, disznók, kutyák, macskák, patkányok, egerek stb. esetében.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony formában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szilárd egységdózisforma lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely a hatóanyagon kívül tartalmazhat még például felületaktív anyagokat, Iubrikánsokat, valamint inért töltőanyagokat, így laktőzt, szacharózt és kukoricakeményítőt, vagy lehet késleltetett hatóanyag-leadású készítmény is. A vegyületek szokásos tablettaa-lapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így például akácmézgával, gabonakeményítővel, vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval; lubrikánsként pedig sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tablettává is sajtolhatok. A folyékony készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nemvizes gyógyászatilag alkalmazható oldószerben, amely szuszpendálószert, édesítőszert, ízesítőszert és tartósítószert is tartalmazhat, feloldjuk.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagban és szuszpenzió vagy oldat alakjában adhatjuk be. Megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható hordozó lehet a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok.
A hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puffereket, amint az az irodalomban jól ismert.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-[4-(4-Fluor-benzail)-l -piperídinil]-I-(4-fluor-fenil)etanon-hidrokloríde lőállítása
35,2 g (140 mmól) 4-fluor-fenil-4-píperidinil keton hidroklorid, 27,6 g (160 mmól) 2-klór-4-fluor-acetofenon, 30 g (300 mmól) kálium-hidrogénkarbonát és 0,1 g kálium-jodid keverékét 300 ml toluol és 20 ml víz keverékéhez adjuk. Ezt az elegyet 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a szerves fázist elkülönítjük, félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist toluollal extraháljuk, ezt a szerves fázist is elkülönítjük, és félretesszük további tisztítás céljára.
A fenti szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A kapott szűrletet gáznemű sósavval kezeljük, miközben közelítőleg 0 °C-ra hűtjük le.
A kapott csapadékot kiszűrjük, majd metanol/2-butanon elegyből átkristályosítjuk: így 2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil)-etanon hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236-237 °C.
2. példa
2-(4-Benzoil-l -piperídinil)-! -(4-fluor-fenil)-etanonhidrokloríd előállítása
5,0 g (26,4 mmól) fenil-4-piperidinil-keton és 5,5 g (31,7 mmól) 2-klór-4’-fIuor-acetofenon 150 ml metanolban készült oldatához 10 g (119 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Ezt az elegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
Az oldatot forgó bepárióban koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist elkülönítjük, majd 10%-os vizes sósav oldattal mossuk. A kapott vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk.
A kapott szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárióban
HU 205 073 Β koncentráljuk. A koncentrátumot metanolos sósavval kezeljük, és forgó bepárlóban szilárd anyag megjelenéséig koncentráljuk. Ezt a szilárd anyagot metanol/etilacetát elegyből való átkristályosítással tisztítjuk.
Ily módon 6,0 g 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-(4-fluor-fenil)-etanon hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 228-233 °C.
3, példa
2-(4-Benzoil-l-piperidinil)-l-feriil-etanon hidroklorid előállítása
25,4 g (130 mmól) fenil-4-piperidinil-keton, 29,4 g (150 mmól) α-bróm-acetofenon és 20,9 g (150 mmól) kálium-karbonát 300 ml toluolban készült oldatát szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
A reakcióelegyet ezután 60 °C-ra hűtjük, szűrjük és forgó bepárlóban olajig koncentráljuk.
Ezt az olajat dietil-éterben feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetátos sósav oldattal kezeljük. A kapott csapadékot szűrjük és metanol/butanon elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 234,5237 ’C.
4. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-{4-[(4-fluor-feml)hidroxi-metil]-lpiperidinilj-etanon p-toluolszulfonát előállítása 10,0 g (47,8 mmól) 4-(4-fluor-fenil-hidroxi-metil)piperidin és 12,4 g (71,8 mmól) 2-klór-4’-fluor-acetofenon 300 ml diklór-metánban készült oldatához 10 g (119 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot adunk.
órán át melegítjük az elegyet visszafolyató hűtő alatt, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül szűrjük és forgó bepárlóban híg olajig koncentráljuk.
Ezt a híg olajat éterrel hígítjuk, majd p-toluolszulfonsavval kezeljük, így egy csapadékot kapunk.
A kapott csapadékot szűréssel kinyerjük, majd etilacetát/metanol elegyből való átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon megkapjuk a kívánt cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 190-193 ’C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése karbonil-'vagy hidroxi-metilén-csoport;
    A’ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    A jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és gyógyászatiiag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidinszármazékot - ahol X és A jelentése a fenti egy (VII) általános képletű fenacil-halogeniddel ahol Y jelentése halogénatom és A’ jelentése a fenti reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatiiag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-fenil-etanon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil)-etanon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-fen il) -2- {4-[(4-fluor-fenil)hidroxi-metil]-1 -p iperidinil }-e tanon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol X, A és A’jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU90238A 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU205073B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14664788A 1988-01-21 1988-01-21
US07/279,900 US5064838A (en) 1988-01-21 1988-12-07 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900238D0 HU900238D0 (en) 1990-03-28
HUT53871A HUT53871A (en) 1990-12-28
HU205073B true HU205073B (en) 1992-03-30

Family

ID=48782796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89189A HU202494B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU90238A HU205073B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89189A HU202494B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5064838A (hu)
EP (1) EP0325268B1 (hu)
JP (1) JP2967990B2 (hu)
KR (1) KR0131377B1 (hu)
CN (1) CN1035823A (hu)
AR (2) AR247385A1 (hu)
AT (1) ATE90077T1 (hu)
AU (1) AU615713B2 (hu)
CA (1) CA1330087C (hu)
DE (1) DE68906801T2 (hu)
DK (1) DK26389A (hu)
ES (1) ES2058346T3 (hu)
FI (1) FI90534C (hu)
HU (2) HU202494B (hu)
NO (1) NO174505B (hu)
NZ (1) NZ227643A (hu)
PH (1) PH27115A (hu)
PT (1) PT89497B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
ES2067937T3 (es) * 1990-06-01 1995-04-01 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1992020661A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
FR2678269B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique.
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0796619A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
KR100599022B1 (ko) 1997-10-31 2006-07-12 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) * 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1402889A (en) * 1973-02-03 1975-08-13 Ciba Geigy Ag Piperidine derivatives
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DK26389A (da) 1989-07-22
JPH01224360A (ja) 1989-09-07
PT89497A (pt) 1989-10-04
DE68906801T2 (de) 1993-09-23
EP0325268B1 (en) 1993-06-02
FI890245A (fi) 1989-07-22
FI890245A0 (fi) 1989-01-17
KR0131377B1 (ko) 1998-04-17
KR890011840A (ko) 1989-08-22
HUT53871A (en) 1990-12-28
AR247385A1 (es) 1994-12-29
NO890269D0 (no) 1989-01-20
ATE90077T1 (de) 1993-06-15
ES2058346T3 (es) 1994-11-01
CA1330087C (en) 1994-06-07
US5064838A (en) 1991-11-12
DK26389D0 (da) 1989-01-20
DE68906801D1 (de) 1993-07-08
FI90534B (fi) 1993-11-15
AU615713B2 (en) 1991-10-10
JP2967990B2 (ja) 1999-10-25
PT89497B (pt) 1994-03-31
FI90534C (fi) 1994-02-25
CN1035823A (zh) 1989-09-27
HU900238D0 (en) 1990-03-28
NO174505B (no) 1994-02-07
HU202494B (en) 1991-03-28
AR244666A1 (es) 1993-11-30
AU2868789A (en) 1989-07-27
HUT52050A (en) 1990-06-28
NO174505C (hu) 1994-05-18
PH27115A (en) 1993-03-16
NZ227643A (en) 1991-01-29
NO890269L (no) 1989-07-24
EP0325268A1 (en) 1989-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205073B (en) Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CZ391091A3 (en) Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised
HU199425B (en) Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4246268A (en) Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US4224329A (en) 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
US4284635A (en) Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
JPH01197469A (ja) ピペリジニル化合物類
HU199793B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
FR2793245A1 (fr) Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
US4689329A (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
US5162342A (en) Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds for analgesia and muscle relaxation
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
US4252812A (en) 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
EP1050530B1 (fr) 1-Aza-2-Alkyl-6-Aryl-Cycloalcanes utiles pour améliorer la mémoire
IE62991B1 (en) 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds
NL8004003A (nl) Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
EP0241292A2 (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
US5608069A (en) 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives
JPS60243070A (ja) １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体
CA2272453A1 (fr) Benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
NZ227018A (en) 1,4 disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee