FI90534B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90534B
FI90534B FI890245A FI890245A FI90534B FI 90534 B FI90534 B FI 90534B FI 890245 A FI890245 A FI 890245A FI 890245 A FI890245 A FI 890245A FI 90534 B FI90534 B FI 90534B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compounds
formula
piperidinyl
fluorophenyl
mice
Prior art date
Application number
FI890245A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890245A (fi
FI890245A0 (fi
FI90534C (fi
Inventor
Albert A Carr
Thaddeus R Nieduzak
Francis P Miller
Stephen M Sorensen
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI890245A0 publication Critical patent/FI890245A0/fi
Publication of FI890245A publication Critical patent/FI890245A/fi
Publication of FI90534B publication Critical patent/FI90534B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90534C publication Critical patent/FI90534C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 90534
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-substituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di-5 substituoitujen piperidinyylijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 jg^CHOH-C„2-N^>-C„OH (I) jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia.
15 Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kipulääkkeinä ja lihasjännitystä laukaisevina aineina.
Tällä hetkellä on saatavissa monia yhdisteitä, joilla on terapeuttista vaikutusta kipulääkkeenä. Valitettavasti useimmat tehokkaista kipulääkkeistä ovat huumaus-20 aineita. Huumausaineet aiheuttavat mahdollisesti riippuvuutta ja siten väärinkäyttöön taipuvaiset henkilöt saattavat käyttää niitä väärin.
Saatavilla on myös useita yhdisteitä, jotka lievittävät lihaskouristuksia. Monilla näistä yhdisteistä on ei-25 toivottuja sivuvaikutuksia, kuten rauhoittava ja motoriikkaa heikentävä vaikutus.
Siten olisi tärkeää kehittää tehokkaita kipulääkkeitä, jotka eivät ole huumausaineita, jolloin väärinkäytön mahdollisuutta ei ole.
30 Olisi myös tärkeää kehittää lihasjännitystä laukai sevia aineita, jotka eivät vaikuta rauhoittavasti tai eivät heikennä potilaan motoriikkaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa läheistä rakennetta olevia yhdisteitä tunnetaan US-patenttijulkai-35 suista 3 888 867 ja 4 101 662, GB-kuulutusjulkaisusta 2 90534 1 268 909, JP-hakemusjulkaisusta 61-227 565 ja FI-patent-tihakemuksista 861 995 ja 862 801. Nyt on yllättäen havaittu, että, päinvastoin kuin mainituilla tunnetuilla yhdisteillä, nyt kuvatuilla uusilla kaavan I mukaisilla 5 yhdisteillä ei ole narkoottista eikä sedatiivista vaikutusta.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori- tai bromiatomia.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-10 suola" tarkoittaa kaikkia myrkyttömiä, kaavan I mukaisten emäsyhdisteiden orgaanisia tai epäorgaanisia happoadditio-suoloja. Esimerkkeinä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo ja happometallisuolat, kuten nat-15 riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkeinä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerkkeinä tällaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaa-20 ri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydroksi-bentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksi-bentsoe- ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo.
. 25 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisiä keskuksia. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös optiset isomeerit ja enantiomeerit ja diastereoisomeerien seokset. Optiset isomeerit voidaan erottaa ja ottaa uudelleen talteen kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti, 30 kuten kromatografoimalla kiraaliset pysyvät faasit tai hajoittamalla siten, että ensin muodostetaan kiraalinen suola, sen jälkeen suoritetaan erotus selektiivisen ki-teyttämisen avulla.
Tietyt optiset isomeerit voidaan hajoittaa myös 35 käyttämällä enantiospesifisiä entsyymejä kemiassa tunne- 3 90534 tulla tavalla. Esimerkiksi alkoholi asyloidaan asyloivan aineen, kuten asetyylikloridin, butyryylikloridin, kloori-asetyylikloridin tai näiden ekvivalenttien kanssa. Asety-loidun alkoholin sisältävä yhdiste saatetaan sitten rea-5 goimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, jolloin entsyymaattisen hydrolyysin kautta muodostuu haluttu stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi. Haluttu alkoholi voidaan erottaa stereoisomeerisesti rikastetusta asyloi-dusta alkoholi-sivutuoteparistaan kemiassa tunnetuilla 10 kromatografisilla menetelmillä. Esimerkkeinä tällaisista entsyymeistä ovat sienilipaasi Amano AP-12R, joka on johdettu Aspergillus niger:stä, sekä sienilipaasi, joka on johdettu Candida cylindraceacsta. Asylointi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten DMFissä. 15 Entsymaattinen hydrolyysi suoritetaan tavallisesti vesipi toisessa puskurissa, yhdessä tai ilman orgaanista liuotinta, kuten heksaania, heptaania, kloroformia, etyylieette-riä ja dikloorimetaania. Entsyymin määrä voi vaihdella suuresti, minkä asiantuntijat tietävät.
20 Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdis teiden hajoittamiseksi on entsymaattinen esteröinti. Kaavan I mukainen raseeminen alkoholi saatetaan reagoimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, kuten jonkin edellä kuvatun entsyymin kanssa, esteröivän aineen, kuten 25 voihapon, palmitiinihapon, lauriinihapon, etyyliasetaatin tai dikloorietyylibutyraatin läsnäollessa. Haluttu stereoisomeerisesti rikastettu esteri ja sen stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi-sivutuotepari voidaan erottaa tunnetuilla kromatografisilla menetelmillä. Kun haluttu esteri 30 on erotettu, sille voidaan suorittaa emäksinen hydrolyysi halutun tuotteen valmistamiseksi. Entsymaattinen esteröin-tireaktio suoritetaan myös tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten jossakin edellä mainituista liuottimista. Muita enantiospesifisiä entsyymejä tunnetaan ke-35 miassa. Jotkut näistä voivat olla myös sopivia edellä mainittuihin erotusmenetelmiin, minkä asiantuntijat tietävät.
4 90534
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on edullista, että substituentti on fenyylirenkaan joko 3- tai 4-asemassa.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: a) a-(4-fluorifenyyli)-4-[(4-fluorifenyyli)hydrok-5 simetyyli]-1-piperidiinietanoli; b) 4-(hydroksifenyylimetyyli)-a-fenyyli-l-piperi-diinietanoli; ja c) a-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanoli- 10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on 20 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis tetään.
1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin pelkistäminen voidaan suorittaa monilla erilaisilla, asiantuntijoiden tietämillä pelkistysaineilla. Litiumaluminiumhyd- 25 ridi ja natriumboorihydridi ovat esimerkkejä sopivista pelkistysaineista. Natriumboorihydridi on nykyisin edullinen.
Jos pelkistävänä aineena käytetään natriumboorihyd-ridiä, sitä on reaktiossa mukana edullisesti moolinen yli- 30 määrä suhteessa 1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin määrään, ja edullisemmin sitä on mukana moolisuhteessa, joka on 2 - 4 moolia pelkistävää ainetta kutakin käytettävää 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonimoolia kohti.
35 Nykyisin on edullista, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 - 25°C, ja reaktioaika on 1 - 24 5 90534 tuntia. On myös edullista, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa. Esimerkkeinä sopivista liuottimista ovat tetrahydrofuraani ja eetteri. Metanoli on sopiva käytettäväksi natriumboorihydridin kanssa.
5 Kun reaktio on päättynyt, on edullista tukahduttaa se lisäämällä vettä.
1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan ottaa sitten talteen reaktiosta monilla, asiantuntijoiden tietämillä menetelmillä. Eräs sopiva menetelmä on uuttaa 10 reaktio orgaanisella liuottimena sen jälkeen, kun siihen on lisätty vettä.
1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan sitten puhdistaa kemiassa tunnetuilla menetelmillä. Eräs sopiva menetelmä on uudelleenkiteyttäminen sopivasta liuo- 15 tinsysteemistä. Esimerkkeinä sopivista liuotinsysteemeistä ovat metanoli/butanoni ja metanoli/etyyliasetaatti, jos haluttu yhdiste on mukana happoadditiosuolana. Etyyliase-taatti/heksaani ja kloroformi/bentseeni ovat esimerkkeinä sopivista liuotinsysteemeistä, kun haluttu yhdiste on läs-20 nä vapaana emäksenä. Muita asiantuntijoiden tietämiä liuo-tinsysteemejä voidaan myös käyttää.
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kipulääkkeinä. Yhdisteet ovat riittävän tehokkaita estämään sellaisten voimakkaiden kiputi-25 lojen tunteminen, jotka yleisesti liitetään tiloihin, kuten etäispesäkkeiseen syöpään, sydänlihassalpauksiin tai tapaturmaisiin loukkaantumisiin.
Tästä korkeasta tehokkuustasosta huolimatta yhdisteet eivät ole huumausaineita. Tämä tarkoittaa, että nii-30 hin ei liity väärinkäytön vaaraa, kuten suurimpaan osaan kipulääkkeitä.
Eräs tapa osoittaa näiden yhdisteiden kipulääke-käyttökelpoisuus, on suorittaa seuraava koe. Viidestä kymmenelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistettä joko 35 ihon alle tai vatsansisäisesti. 30 minuutin kuluttua koe- 6 90534 yhdisteen antamisesta hiirille annetaan 0,4 ml 0,25 tila-vuus-% etikkahappoliuosta vatsaontelonsisäisesti.
Viiden minuutin kuluttua etikkahapon antamisesta hiiriä tarkkaillaan, näkyykö niissä merkkejä kiemurtelusta 5 tai vääntelehtimisestä, jotka ovat merkkejä kivusta.
Yhdisteellä katsotaan olevan merkittävä kipulääke-vaikutus, jos hiirissä, joille on annettu mainittua yhdistettä, ei näy merkkejä kivusta kokeen aikana (eli kiemurtelua ja vääntelehtimistä).
10 Seuraava koe on eräs tapa osoittaa näiden yhdistei den ei-huumausaineominaisuudet.
Kolmelle hiirelle annetaan korkeintaan 800 mg/kg haluttua yhdistettä ihon alle. 30 minuuttia myöhemmin hiiret laitetaan kuumalle levylle, joka on lämmitetty 15 55 °C:seen.
Yhdiste katsotaan ei-huumausaineeksi, mikäli hiiret hyppelevät ensimmäisten 20 sekunnin aikana siitä, kun ne on asetettu kuumalle levylle.
Eräs tapa osoittaa näiden yhdisteiden käyttökelpoi-20 suus lihasjännitystä laukaisevina aineina on osoittaa nii den kyky vastavaikuttaa risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen pitkitettyyn supistumiseen hiirissä, jollaisen reaktion tavallisesti aiheuttaa morfiinin antaminen (Straub-häntäkoe). Tämä voidaan osoittaa seuraavalla ta-25 valla.
Viidestä kymmenelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistettä. 30 minuutin kuluttua hiirille annetaan 60 mg/kg morfiinia ihon alle.
Hiiriä seurataan 30 minuuttia morfiinin antamisen 30 jälkeen, jotta voidaan määrittää, onko koeyhdiste estänyt morfiinia aiheuttamasta risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen pitkitettyä supistumista hiirissä. Tämän lihaksen supistuminen aiheuttaa sen, että hiiren häntä nousee kulmaan, joka on vähintään 90°. Siten, jos yhdiste on lihas-35 jännitystä laukaiseva aine, hiirten hännät eivät nouse.
7 90534
Eräs tapa osoittaa, että esillä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet eivät heikennä motoriikka tai aiheuta sedatiivista vaikutusta, on suorittaa seuraava koe.
Aluksi hiiret valikoidaan käytettäväksi kokeessa 5 asettamalla ne vaakatasolla olevalle tangolle, joka pyörii nopeudella 15 kierrosta/min. Niitä hiiriä, jotka putoavat tangolta 120 sekunnin aikana, ei oteta mukaan kokeen jatko-osaan.
Edellä mainitut kriteerit täyttäville hiirille an-10 netaan korkeintaan 800 mg/kg koeyhdistettä joko ihon alle tai vatsansisäisesti.
Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin hiiret laitetaan takaisin pyörivälle vaakatasossa olevalle tangolle, ja niitä seurataan 90 sekunnin ajan.
15 Jotta voitaisiin määrittää, onko yhdiste ei-rau- hoittava ja heikentääkö se motoriikkaa, on välttämätöntä tulkita tämän kokeen tuloksia edellä esitetyssä Straub-häntäkokeessa saadun ED50:n valossa. Yhdisteen katsotaan olevan ei-rauhoittava eikä sen katsota heikentävän moto-20 riikkaa, jos seuraava suhde on noin 2:1 tai suurempi: annos, jossa arviolta puolet hiiristä putoaa pyörivältä sauvalta ja annos, jossa arviolta puolessa hiiristä morfiini ei aiheuta risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen supistumista.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa monella eri tavalla. Ne ovat tehokkaita, jos ne annetaan suun kautta. Yhdisteet voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (se on ihon alle, suonensisäisesti, lihakseen tai vatsaontelonsisäisesti).
30 Yleisesti on edullista, että yhdisteet annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Annettavan yhdisteen määrä vaihtelee, riippuen potilaasta, antamistavasta sekä hoidettavan tilan vakavuudesta. On toivottavaa, että yhdisteitä annetaan toistuvasti päivittäin, antamisen vaih-35 dellessa potilaan tilasta ja antamistavasta riippuen.
8 90534
Vaikka tarvittava annostus vaihtelee potilaasta riippuen, on yleisesti edullista, että kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan annostusrajoissa, jotka ovat 0,1 - 200 mg/kg potilaan ruumiinpainoa kohti/päivä annettaessa suun 5 kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Tämä annos-tusraja on käyttökelpoinen, jos yhdisteitä käytetään kipulääkkeinä tai lihasjännitystä laukaisevina aineina.
Termillä "potilas" tarkoitetaan lämminverisiä eläimiä. Siten yhdisteet ovat tehokkaita lievittämään kipua ja 10 lihaskouristuksia linnuissa, kuten kanoissa ja kalkkunoissa, tai nisäkkäissä, kuten ihmisissä, kädellisissä, lampaissa, hevosissa, karjassa, sioissa, koirissa, kissoissa, rotissa ja hiirissä jne.
Annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan formu-15 loida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät lääkemuodot voivat olla tavallisia gelatiinityyppisiä kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia 20 aineita, liukuaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä, tai ne voivat olla lääkeainetta pitkitetysti vapauttavia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tunnettujen tablettiperusaineiden, kuten 25 laktoosin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa, yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin, hajoamista edistävien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, ja liukuaineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa. Nes-30 teäiset valmisteet valmistetaan liuottamalla aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai ei-vesipitoiseen farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi myös sisältää suspensoivia aineita, makeuttamisaineita, makuaineita ja säilöntäaineita, jotka ovat alalla tunnettuja.
- 35 Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yh disteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään 9 90534 farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, ja ne voidaan antaa joko liuoksina tai suspensioina. Esimerkkeinä sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosiliuokset, etanoli tai 5 eläin-, kasvi- tai synteettiset öljyt. Farmaseuttisessa kantaja-aineessa voi olla myös farmasian teknologiassa tunnettuja säilöntäaineita, puskureita jne.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 Tämän esimerkin tarkoituksena on esitellä eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketöniä, 2-[4-( 4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli] - l-( 4-f luorifenyy-li)etanonihydrokloridia.
Seos, jossa oli 35,2 g (140 mmol) 4-fluorifenyyli-15 4-piperidinyyliketonihydrokloridia, 27,6 g (160 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetonifenonia, 30 g (300 mmol) kaliumve-tykarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia, lisättiin 300 ml:aan tolueenia ja 20 ml:aan vettä. Tätä seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia.
20 Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja orgaaninen ker ros erotettiin ja säästettiin lisäpuhdistusta varten. Ve-sikerros uutettiin lisämäärällä tolueenia ja orgaaninen kerros erotettiin ja säästettiin lisäpuhdistusta varten.
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin 25 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Syntynyttä suodosta käsiteltiin HCl-kaasulla, jäähdyttäen samanaikaisesti lämpötilaan, joka oli arviolta 0 °C.
Syntynyt saostuma suodatettiin pois ja uudelleenki-teytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja 2-butanonia, 30 jolloin saatiin 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyy- li]-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 236 - 237 °C.
Esimerkki 2 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa 35 valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, 2- 10 90534 ( 4-fluorifenyyli)-4-[4-(fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidiinietanolia.
75,0 g (200 mmol) 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-pi-peridinyyli]-1-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia val-5 mistettiin esimerkissä I esille tuodulla tavalla. Se liuotettiin 1 500 ml:aan metanolia. 37,5 g (1 000 mmol) nat-riumboorihydridiä lisättiin tähän seokseen pieninä annoksina 1,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin sitten yön yli.
10 Reaktioseos laimennettiin sitten 500 ml:11a vettä ja tätä seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Noin 1 500 ml metanolia poistettiin pyörivässä haihduttimessa redusoidussa paineessa. Syntynyt seos uutettiin sitten kloroformilla.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 15 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin sitten. Syntynyttä suodosta väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa, kunnes saatiin öljyä.
Tämä öljy liuotettiin 500 ml:aan isopropyylialko-holia ja jäähdytettiin lämpötilaan, joka oli noin 0 °C, ja 20 näin alkoi muodostua saostumaa.
Syntynyt saostuma suodatettiin pois, jolloin saatiin (2-(4-fluorifenyyli)—4—[4—(4-fluorifenyyli)hydroksi-metyyli]-1-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 103 - 105 °C.
25 Esimerkki 3 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, a-( 4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanolia.
30 Ensin 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketoniläh- töaine,2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-1-(4-fluorifenyyli )etanonihydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (26,4 mmol) fenyyli-4-piperidinyyliketonia ja 5,5 g (31,7 mmol) 2-kloori-4'-.. 35 fluoriasetofenonia 150 ml:ssa metanolia, lisättiin 10 g 11 90 534 (119 mmol) natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 24 tunt i a huoneeniämpötliassa.
Liuos väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa ja laimennettiin vedellä. Seos uutettiin sitten eetterillä. Syn-5 tynyt orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin sitten liuoksella, jossa oli 10 % vetykloridin vesiliuosta. Syn-tynyt vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa. Haihdutusjäännöstä käsiteltiin metanolipitoisella vetykloridilla ja se väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä metano-15 li/etyyliasetaatista.
Saatiin 6,0 g 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 228 - 223 °C.
2,8 g edellä saatua 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyy-20 li )-1-(4-fluorifenyyli)-etanonihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja sitten lisättiin 0,66 g natrium-boorihydridiä. Kun oli sekoitettu 24 tuntia, liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Syntynyt suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, ja näin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaat-ti/heksaaniin ja haluttu tuote saatiin uudelleenkiteyttämällä.
30 Saatiin 1,3 ga-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyy- limetyyli)-l-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 114 - 116 °C.
Esimerkki 4 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs mene- 35 telmä valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia.
4-( hydroksifenyylimetyyli ) -α-fenyyli-l-piperidiinietano- lia.
12 SO 534
Seosta, jossa oli 5,0 g (26,2 mmol) 4-hydroksife-nyylimetyylipiperidiiniä ja 4,1 g (34,5 mmol) styreeniok-5 sidia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 150 ml:ssa tolueenia 24 tuntia. Tämä lius väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa ja laimennettiin 10 % vetyklo-ridin vesiliuoksella.
Sitten tämä seos uutettiin eetterillä. Syntynyt 10 vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbo naatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla.
Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitä sekoitettiin aktiivihiilen kanssa, ja se suodatettiin. Suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttimes-15 sa, ja näin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Tämä käsittelemätön kiinteä aine sekoitettiin sykloheksaaniin ja etyyliasetaattiin, ja haluttu tuote saatiin uudelleenki-teyttämällä tästä väliaineesta. Saatiin 5,5 g 4-(hydrok-sifenyylimetyyli)-a-fenyyli-l-piperidiinietanolia, jonka 20 sulamispiste oli 104 °C.
Esimerkki 5 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa, jolla valmistetaan a-aryyli-4-aroyylipiperidiinietanolia, ( 3,4-dimetoksifenyyli)[1-[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-25 etyyli]-4-piperidinyyli]metanonia.
Seokseen, jossa oli 1,0 g (3,5 mmol) 3,4-dimetok-sifenyyli-4-piperidinyyliketonihydrokloridia ja 0,88 g (7,6 mmol) 4-fluoristyreenioksidia 100 ml:ssa tolueenia, lisättiin 0,44 g (3,8 mmol) kaliumkarbonaattia.
. . 30 Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö tilassa 48 tuntia lämpötilassa, joka oli 115 °C. Syntynyt suspensio pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa. Syntynyt öljy kromatografioitiin silikageeliko-··. 35 lonnissa, käyttäen eluenttina 4 % dietyyliamiinia, joka oli etyyliasetaatissa.
13 90534
Saatu eluentti haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa. Syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatissa ja heksaanissa, jolloin saatiin 0,4 g (3,4-dimetoksifenyyli ) [ 1- [2- ( 4-f luorifenyyli ) -2-hydroksietyy-5 li]-4-piperidinyyli]-metanonia, jonka sulamispiste oli 132 - 136 °C.
Esimerkki 6 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonia, 2-10 (4-bentsoyyli-l-piperidinyyli )-1-fenyylietanonihydroklo- ridia.
Seosta, jossa oli 25,4 g (130 mmol) fenyyli-4-pipe-ridinyyliketonia, 29,4 g (150 mmol) α-bromiasetofenonia ja 20,9 g (150 mmol) kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa toluee-15 nia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tätä ainetta kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin 60 °C:seen, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa öljyksi. 20 Öljy liuotettiin eetteriin, sitä käsiteltiin aktii vihiilellä ja se suodatettiin. Suodosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli HCl:a etyyliasetaatissa. Syntynyt saostuma suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin metanoli-buta-nonista, jolloin saatiin 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-25 1-fenyylietanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 234,5 - 237 °C.
Esimerkki 7 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1-(substituoitua fenansyyli)-4-hydroksiaryylim-30 etyylipiperidiiniä,l-(4-fluorifenyyli)—2—[4—[(4-fluorife- nyyli Jhydroksimetyyli] -l-piperidinyyli] etanoni-p-tolueeni-sulfonaattia.
Liuokseen, jossa oli 10,0 g (47,8 mmol) 4-[4-(fluo-rifenyylihydroksimetyyli]-piperidiiniä ja 12,4 g (71,8 . 35 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetofenonia 300 ml:ssa dikloori- 14 9 G 5 3 4 metaania, lisättiin 10 g (119 mmol) natriumbikarbonaatti ja katalyyttinen määrä natriumjodidia.
Kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpö-tilassa 24 tuntia, se pestiin kylläisellä natriumbikarbo-5 naatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saatiin paksua öljyä.
Paksu öljy laimennettiin eetterillä ja sitten sitä käsiteltiin p-tolueenisulfonihapolla, jolloin saostuma 10 alkoi muodostua.
Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaat-ti/metanolista. Saatiin l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-fluo-rifenyyli )hydroksimetyyli] -1-piperidinyyli ] etanoni-p-to-15 lueenisulfonaattia, jonka sulamispiste oli 190 - 193 °C.
l!

Claims (2)

15 90534 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyyli-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttsesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ( (7) CH0H-CH,-N )—CHOH Oj) io \_Γ Vry <n jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta 15 vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on 20 ^co-ch2-0CO -(0^ jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis-25 tetään. 16 90534 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,4-disubstituerade piperidinylderivat med for-5 mein I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, £^c„oh-c„2-/^choh (I)
10 R i vilken formel R och R' betecknar oberoende av varandra väte eller halogen, kännetecknat därav, att en förening med formeln 15 co -(ÖT 20 där R och R1 betecknar samma som ovan, reduceras· li
FI890245A 1988-01-21 1989-01-17 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi FI90534C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14664788A 1988-01-21 1988-01-21
US14664788 1988-01-21
US27990088 1988-12-07
US07/279,900 US5064838A (en) 1988-01-21 1988-12-07 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890245A0 FI890245A0 (fi) 1989-01-17
FI890245A FI890245A (fi) 1989-07-22
FI90534B true FI90534B (fi) 1993-11-15
FI90534C FI90534C (fi) 1994-02-25

Family

ID=48782796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890245A FI90534C (fi) 1988-01-21 1989-01-17 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5064838A (fi)
EP (1) EP0325268B1 (fi)
JP (1) JP2967990B2 (fi)
KR (1) KR0131377B1 (fi)
CN (1) CN1035823A (fi)
AR (2) AR247385A1 (fi)
AT (1) ATE90077T1 (fi)
AU (1) AU615713B2 (fi)
CA (1) CA1330087C (fi)
DE (1) DE68906801T2 (fi)
DK (1) DK26389A (fi)
ES (1) ES2058346T3 (fi)
FI (1) FI90534C (fi)
HU (2) HU202494B (fi)
NO (1) NO174505B (fi)
NZ (1) NZ227643A (fi)
PH (1) PH27115A (fi)
PT (1) PT89497B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
ES2067937T3 (es) * 1990-06-01 1995-04-01 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1992020661A1 (en) * 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
FR2678269B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique.
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0796619A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
KR100599022B1 (ko) 1997-10-31 2006-07-12 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) * 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1402889A (en) * 1973-02-03 1975-08-13 Ciba Geigy Ag Piperidine derivatives
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DK26389A (da) 1989-07-22
JPH01224360A (ja) 1989-09-07
PT89497A (pt) 1989-10-04
DE68906801T2 (de) 1993-09-23
EP0325268B1 (en) 1993-06-02
FI890245A (fi) 1989-07-22
FI890245A0 (fi) 1989-01-17
KR0131377B1 (ko) 1998-04-17
KR890011840A (ko) 1989-08-22
HUT53871A (en) 1990-12-28
HU205073B (en) 1992-03-30
AR247385A1 (es) 1994-12-29
NO890269D0 (no) 1989-01-20
ATE90077T1 (de) 1993-06-15
ES2058346T3 (es) 1994-11-01
CA1330087C (en) 1994-06-07
US5064838A (en) 1991-11-12
DK26389D0 (da) 1989-01-20
DE68906801D1 (de) 1993-07-08
AU615713B2 (en) 1991-10-10
JP2967990B2 (ja) 1999-10-25
PT89497B (pt) 1994-03-31
FI90534C (fi) 1994-02-25
CN1035823A (zh) 1989-09-27
HU900238D0 (en) 1990-03-28
NO174505B (no) 1994-02-07
HU202494B (en) 1991-03-28
AR244666A1 (es) 1993-11-30
AU2868789A (en) 1989-07-27
HUT52050A (en) 1990-06-28
NO174505C (fi) 1994-05-18
PH27115A (en) 1993-03-16
NZ227643A (en) 1991-01-29
NO890269L (no) 1989-07-24
EP0325268A1 (en) 1989-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90534B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5071859A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
US5874428A (en) N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
FR2495153A1 (fr) Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments
US6004983A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
FR2471981A1 (fr) Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
KR101302389B1 (ko) 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도
US5780486A (en) Heterocyclic compounds
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0317997B1 (en) 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
US4719219A (en) Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders
US6060468A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids
US5162342A (en) Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds for analgesia and muscle relaxation
US4442107A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
US5019650A (en) 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5962449A (en) Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
IE62991B1 (en) 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
NZ227018A (en) 1,4 disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.