FI90534B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90534

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-substituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di-5 substituoitujen piperidinyylijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 jg^CHOH-C„2-N^>-C„OH (I) jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia.

15 Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kipulääkkeinä ja lihasjännitystä laukaisevina aineina.

Tällä hetkellä on saatavissa monia yhdisteitä, joilla on terapeuttista vaikutusta kipulääkkeenä. Valitettavasti useimmat tehokkaista kipulääkkeistä ovat huumaus-20 aineita. Huumausaineet aiheuttavat mahdollisesti riippuvuutta ja siten väärinkäyttöön taipuvaiset henkilöt saattavat käyttää niitä väärin.

Saatavilla on myös useita yhdisteitä, jotka lievittävät lihaskouristuksia. Monilla näistä yhdisteistä on ei-25 toivottuja sivuvaikutuksia, kuten rauhoittava ja motoriikkaa heikentävä vaikutus.

Siten olisi tärkeää kehittää tehokkaita kipulääkkeitä, jotka eivät ole huumausaineita, jolloin väärinkäytön mahdollisuutta ei ole.

30 Olisi myös tärkeää kehittää lihasjännitystä laukai sevia aineita, jotka eivät vaikuta rauhoittavasti tai eivät heikennä potilaan motoriikkaa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa läheistä rakennetta olevia yhdisteitä tunnetaan US-patenttijulkai-35 suista 3 888 867 ja 4 101 662, GB-kuulutusjulkaisusta 2 90534 1 268 909, JP-hakemusjulkaisusta 61-227 565 ja FI-patent-tihakemuksista 861 995 ja 862 801. Nyt on yllättäen havaittu, että, päinvastoin kuin mainituilla tunnetuilla yhdisteillä, nyt kuvatuilla uusilla kaavan I mukaisilla 5 yhdisteillä ei ole narkoottista eikä sedatiivista vaikutusta.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori- tai bromiatomia.

Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-10 suola" tarkoittaa kaikkia myrkyttömiä, kaavan I mukaisten emäsyhdisteiden orgaanisia tai epäorgaanisia happoadditio-suoloja. Esimerkkeinä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo ja happometallisuolat, kuten nat-15 riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkeinä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerkkeinä tällaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glutaa-20 ri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydroksi-bentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksi-bentsoe- ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo.

. 25 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisiä keskuksia. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös optiset isomeerit ja enantiomeerit ja diastereoisomeerien seokset. Optiset isomeerit voidaan erottaa ja ottaa uudelleen talteen kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti, 30 kuten kromatografoimalla kiraaliset pysyvät faasit tai hajoittamalla siten, että ensin muodostetaan kiraalinen suola, sen jälkeen suoritetaan erotus selektiivisen ki-teyttämisen avulla.

Tietyt optiset isomeerit voidaan hajoittaa myös 35 käyttämällä enantiospesifisiä entsyymejä kemiassa tunne- 3 90534 tulla tavalla. Esimerkiksi alkoholi asyloidaan asyloivan aineen, kuten asetyylikloridin, butyryylikloridin, kloori-asetyylikloridin tai näiden ekvivalenttien kanssa. Asety-loidun alkoholin sisältävä yhdiste saatetaan sitten rea-5 goimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, jolloin entsyymaattisen hydrolyysin kautta muodostuu haluttu stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi. Haluttu alkoholi voidaan erottaa stereoisomeerisesti rikastetusta asyloi-dusta alkoholi-sivutuoteparistaan kemiassa tunnetuilla 10 kromatografisilla menetelmillä. Esimerkkeinä tällaisista entsyymeistä ovat sienilipaasi Amano AP-12R, joka on johdettu Aspergillus niger:stä, sekä sienilipaasi, joka on johdettu Candida cylindraceacsta. Asylointi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten DMFissä. 15 Entsymaattinen hydrolyysi suoritetaan tavallisesti vesipi toisessa puskurissa, yhdessä tai ilman orgaanista liuotinta, kuten heksaania, heptaania, kloroformia, etyylieette-riä ja dikloorimetaania. Entsyymin määrä voi vaihdella suuresti, minkä asiantuntijat tietävät.

20 Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdis teiden hajoittamiseksi on entsymaattinen esteröinti. Kaavan I mukainen raseeminen alkoholi saatetaan reagoimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, kuten jonkin edellä kuvatun entsyymin kanssa, esteröivän aineen, kuten 25 voihapon, palmitiinihapon, lauriinihapon, etyyliasetaatin tai dikloorietyylibutyraatin läsnäollessa. Haluttu stereoisomeerisesti rikastettu esteri ja sen stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi-sivutuotepari voidaan erottaa tunnetuilla kromatografisilla menetelmillä. Kun haluttu esteri 30 on erotettu, sille voidaan suorittaa emäksinen hydrolyysi halutun tuotteen valmistamiseksi. Entsymaattinen esteröin-tireaktio suoritetaan myös tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten jossakin edellä mainituista liuottimista. Muita enantiospesifisiä entsyymejä tunnetaan ke-35 miassa. Jotkut näistä voivat olla myös sopivia edellä mainittuihin erotusmenetelmiin, minkä asiantuntijat tietävät.

4 90534

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on edullista, että substituentti on fenyylirenkaan joko 3- tai 4-asemassa.

Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: a) a-(4-fluorifenyyli)-4-[(4-fluorifenyyli)hydrok-5 simetyyli]-1-piperidiinietanoli; b) 4-(hydroksifenyylimetyyli)-a-fenyyli-l-piperi-diinietanoli; ja c) a-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanoli- 10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on 20 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis tetään.

1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin pelkistäminen voidaan suorittaa monilla erilaisilla, asiantuntijoiden tietämillä pelkistysaineilla. Litiumaluminiumhyd- 25 ridi ja natriumboorihydridi ovat esimerkkejä sopivista pelkistysaineista. Natriumboorihydridi on nykyisin edullinen.

Jos pelkistävänä aineena käytetään natriumboorihyd-ridiä, sitä on reaktiossa mukana edullisesti moolinen yli- 30 määrä suhteessa 1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin määrään, ja edullisemmin sitä on mukana moolisuhteessa, joka on 2 - 4 moolia pelkistävää ainetta kutakin käytettävää 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonimoolia kohti.

35 Nykyisin on edullista, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 - 25°C, ja reaktioaika on 1 - 24 5 90534 tuntia. On myös edullista, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa. Esimerkkeinä sopivista liuottimista ovat tetrahydrofuraani ja eetteri. Metanoli on sopiva käytettäväksi natriumboorihydridin kanssa.

5 Kun reaktio on päättynyt, on edullista tukahduttaa se lisäämällä vettä.

1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan ottaa sitten talteen reaktiosta monilla, asiantuntijoiden tietämillä menetelmillä. Eräs sopiva menetelmä on uuttaa 10 reaktio orgaanisella liuottimena sen jälkeen, kun siihen on lisätty vettä.

1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan sitten puhdistaa kemiassa tunnetuilla menetelmillä. Eräs sopiva menetelmä on uudelleenkiteyttäminen sopivasta liuo- 15 tinsysteemistä. Esimerkkeinä sopivista liuotinsysteemeistä ovat metanoli/butanoni ja metanoli/etyyliasetaatti, jos haluttu yhdiste on mukana happoadditiosuolana. Etyyliase-taatti/heksaani ja kloroformi/bentseeni ovat esimerkkeinä sopivista liuotinsysteemeistä, kun haluttu yhdiste on läs-20 nä vapaana emäksenä. Muita asiantuntijoiden tietämiä liuo-tinsysteemejä voidaan myös käyttää.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kipulääkkeinä. Yhdisteet ovat riittävän tehokkaita estämään sellaisten voimakkaiden kiputi-25 lojen tunteminen, jotka yleisesti liitetään tiloihin, kuten etäispesäkkeiseen syöpään, sydänlihassalpauksiin tai tapaturmaisiin loukkaantumisiin.

Tästä korkeasta tehokkuustasosta huolimatta yhdisteet eivät ole huumausaineita. Tämä tarkoittaa, että nii-30 hin ei liity väärinkäytön vaaraa, kuten suurimpaan osaan kipulääkkeitä.

Eräs tapa osoittaa näiden yhdisteiden kipulääke-käyttökelpoisuus, on suorittaa seuraava koe. Viidestä kymmenelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistettä joko 35 ihon alle tai vatsansisäisesti. 30 minuutin kuluttua koe- 6 90534 yhdisteen antamisesta hiirille annetaan 0,4 ml 0,25 tila-vuus-% etikkahappoliuosta vatsaontelonsisäisesti.

Viiden minuutin kuluttua etikkahapon antamisesta hiiriä tarkkaillaan, näkyykö niissä merkkejä kiemurtelusta 5 tai vääntelehtimisestä, jotka ovat merkkejä kivusta.

Yhdisteellä katsotaan olevan merkittävä kipulääke-vaikutus, jos hiirissä, joille on annettu mainittua yhdistettä, ei näy merkkejä kivusta kokeen aikana (eli kiemurtelua ja vääntelehtimistä).

10 Seuraava koe on eräs tapa osoittaa näiden yhdistei den ei-huumausaineominaisuudet.

Kolmelle hiirelle annetaan korkeintaan 800 mg/kg haluttua yhdistettä ihon alle. 30 minuuttia myöhemmin hiiret laitetaan kuumalle levylle, joka on lämmitetty 15 55 °C:seen.

Yhdiste katsotaan ei-huumausaineeksi, mikäli hiiret hyppelevät ensimmäisten 20 sekunnin aikana siitä, kun ne on asetettu kuumalle levylle.

Eräs tapa osoittaa näiden yhdisteiden käyttökelpoi-20 suus lihasjännitystä laukaisevina aineina on osoittaa nii den kyky vastavaikuttaa risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen pitkitettyyn supistumiseen hiirissä, jollaisen reaktion tavallisesti aiheuttaa morfiinin antaminen (Straub-häntäkoe). Tämä voidaan osoittaa seuraavalla ta-25 valla.

Viidestä kymmenelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistettä. 30 minuutin kuluttua hiirille annetaan 60 mg/kg morfiinia ihon alle.

Hiiriä seurataan 30 minuuttia morfiinin antamisen 30 jälkeen, jotta voidaan määrittää, onko koeyhdiste estänyt morfiinia aiheuttamasta risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen pitkitettyä supistumista hiirissä. Tämän lihaksen supistuminen aiheuttaa sen, että hiiren häntä nousee kulmaan, joka on vähintään 90°. Siten, jos yhdiste on lihas-35 jännitystä laukaiseva aine, hiirten hännät eivät nouse.

7 90534

Eräs tapa osoittaa, että esillä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet eivät heikennä motoriikka tai aiheuta sedatiivista vaikutusta, on suorittaa seuraava koe.

Aluksi hiiret valikoidaan käytettäväksi kokeessa 5 asettamalla ne vaakatasolla olevalle tangolle, joka pyörii nopeudella 15 kierrosta/min. Niitä hiiriä, jotka putoavat tangolta 120 sekunnin aikana, ei oteta mukaan kokeen jatko-osaan.

Edellä mainitut kriteerit täyttäville hiirille an-10 netaan korkeintaan 800 mg/kg koeyhdistettä joko ihon alle tai vatsansisäisesti.

Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin hiiret laitetaan takaisin pyörivälle vaakatasossa olevalle tangolle, ja niitä seurataan 90 sekunnin ajan.

15 Jotta voitaisiin määrittää, onko yhdiste ei-rau- hoittava ja heikentääkö se motoriikkaa, on välttämätöntä tulkita tämän kokeen tuloksia edellä esitetyssä Straub-häntäkokeessa saadun ED50:n valossa. Yhdisteen katsotaan olevan ei-rauhoittava eikä sen katsota heikentävän moto-20 riikkaa, jos seuraava suhde on noin 2:1 tai suurempi: annos, jossa arviolta puolet hiiristä putoaa pyörivältä sauvalta ja annos, jossa arviolta puolessa hiiristä morfiini ei aiheuta risti-häntäluun selänpuoleisen lihaksen supistumista.

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa monella eri tavalla. Ne ovat tehokkaita, jos ne annetaan suun kautta. Yhdisteet voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (se on ihon alle, suonensisäisesti, lihakseen tai vatsaontelonsisäisesti).

30 Yleisesti on edullista, että yhdisteet annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Annettavan yhdisteen määrä vaihtelee, riippuen potilaasta, antamistavasta sekä hoidettavan tilan vakavuudesta. On toivottavaa, että yhdisteitä annetaan toistuvasti päivittäin, antamisen vaih-35 dellessa potilaan tilasta ja antamistavasta riippuen.

8 90534

Vaikka tarvittava annostus vaihtelee potilaasta riippuen, on yleisesti edullista, että kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan annostusrajoissa, jotka ovat 0,1 - 200 mg/kg potilaan ruumiinpainoa kohti/päivä annettaessa suun 5 kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Tämä annos-tusraja on käyttökelpoinen, jos yhdisteitä käytetään kipulääkkeinä tai lihasjännitystä laukaisevina aineina.

Termillä "potilas" tarkoitetaan lämminverisiä eläimiä. Siten yhdisteet ovat tehokkaita lievittämään kipua ja 10 lihaskouristuksia linnuissa, kuten kanoissa ja kalkkunoissa, tai nisäkkäissä, kuten ihmisissä, kädellisissä, lampaissa, hevosissa, karjassa, sioissa, koirissa, kissoissa, rotissa ja hiirissä jne.

Annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan formu-15 loida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät lääkemuodot voivat olla tavallisia gelatiinityyppisiä kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia 20 aineita, liukuaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä, tai ne voivat olla lääkeainetta pitkitetysti vapauttavia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tunnettujen tablettiperusaineiden, kuten 25 laktoosin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa, yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin, hajoamista edistävien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, ja liukuaineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa. Nes-30 teäiset valmisteet valmistetaan liuottamalla aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai ei-vesipitoiseen farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi myös sisältää suspensoivia aineita, makeuttamisaineita, makuaineita ja säilöntäaineita, jotka ovat alalla tunnettuja.

- 35 Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yh disteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään 9 90534 farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, ja ne voidaan antaa joko liuoksina tai suspensioina. Esimerkkeinä sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosiliuokset, etanoli tai 5 eläin-, kasvi- tai synteettiset öljyt. Farmaseuttisessa kantaja-aineessa voi olla myös farmasian teknologiassa tunnettuja säilöntäaineita, puskureita jne.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 10 Tämän esimerkin tarkoituksena on esitellä eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketöniä, 2-[4-( 4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli] - l-( 4-f luorifenyy-li)etanonihydrokloridia.

Seos, jossa oli 35,2 g (140 mmol) 4-fluorifenyyli-15 4-piperidinyyliketonihydrokloridia, 27,6 g (160 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetonifenonia, 30 g (300 mmol) kaliumve-tykarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia, lisättiin 300 ml:aan tolueenia ja 20 ml:aan vettä. Tätä seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia.

20 Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja orgaaninen ker ros erotettiin ja säästettiin lisäpuhdistusta varten. Ve-sikerros uutettiin lisämäärällä tolueenia ja orgaaninen kerros erotettiin ja säästettiin lisäpuhdistusta varten.

Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin 25 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Syntynyttä suodosta käsiteltiin HCl-kaasulla, jäähdyttäen samanaikaisesti lämpötilaan, joka oli arviolta 0 °C.

Syntynyt saostuma suodatettiin pois ja uudelleenki-teytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja 2-butanonia, 30 jolloin saatiin 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyy- li]-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 236 - 237 °C.

Esimerkki 2 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa 35 valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, 2- 10 90534 ( 4-fluorifenyyli)-4-[4-(fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidiinietanolia.

75,0 g (200 mmol) 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-pi-peridinyyli]-1-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia val-5 mistettiin esimerkissä I esille tuodulla tavalla. Se liuotettiin 1 500 ml:aan metanolia. 37,5 g (1 000 mmol) nat-riumboorihydridiä lisättiin tähän seokseen pieninä annoksina 1,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin sitten yön yli.

10 Reaktioseos laimennettiin sitten 500 ml:11a vettä ja tätä seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Noin 1 500 ml metanolia poistettiin pyörivässä haihduttimessa redusoidussa paineessa. Syntynyt seos uutettiin sitten kloroformilla.

Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 15 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin sitten. Syntynyttä suodosta väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa, kunnes saatiin öljyä.

Tämä öljy liuotettiin 500 ml:aan isopropyylialko-holia ja jäähdytettiin lämpötilaan, joka oli noin 0 °C, ja 20 näin alkoi muodostua saostumaa.

Syntynyt saostuma suodatettiin pois, jolloin saatiin (2-(4-fluorifenyyli)—4—[4—(4-fluorifenyyli)hydroksi-metyyli]-1-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 103 - 105 °C.

25 Esimerkki 3 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, a-( 4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanolia.

30 Ensin 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketoniläh- töaine,2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-1-(4-fluorifenyyli )etanonihydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla.

Liuokseen, jossa oli 5,0 g (26,4 mmol) fenyyli-4-piperidinyyliketonia ja 5,5 g (31,7 mmol) 2-kloori-4'-.. 35 fluoriasetofenonia 150 ml:ssa metanolia, lisättiin 10 g 11 90 534 (119 mmol) natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 24 tunt i a huoneeniämpötliassa.

Liuos väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa ja laimennettiin vedellä. Seos uutettiin sitten eetterillä. Syn-5 tynyt orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin sitten liuoksella, jossa oli 10 % vetykloridin vesiliuosta. Syn-tynyt vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla.

Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa. Haihdutusjäännöstä käsiteltiin metanolipitoisella vetykloridilla ja se väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä metano-15 li/etyyliasetaatista.

Saatiin 6,0 g 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 228 - 223 °C.

2,8 g edellä saatua 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyy-20 li )-1-(4-fluorifenyyli)-etanonihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja sitten lisättiin 0,66 g natrium-boorihydridiä. Kun oli sekoitettu 24 tuntia, liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä.

Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Syntynyt suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, ja näin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaat-ti/heksaaniin ja haluttu tuote saatiin uudelleenkiteyttämällä.

30 Saatiin 1,3 ga-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyy- limetyyli)-l-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 114 - 116 °C.

Esimerkki 4 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs mene- 35 telmä valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia.

4-( hydroksifenyylimetyyli ) -α-fenyyli-l-piperidiinietano- lia.

12 SO 534

Seosta, jossa oli 5,0 g (26,2 mmol) 4-hydroksife-nyylimetyylipiperidiiniä ja 4,1 g (34,5 mmol) styreeniok-5 sidia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 150 ml:ssa tolueenia 24 tuntia. Tämä lius väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa ja laimennettiin 10 % vetyklo-ridin vesiliuoksella.

Sitten tämä seos uutettiin eetterillä. Syntynyt 10 vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi natriumkarbo naatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla.

Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitä sekoitettiin aktiivihiilen kanssa, ja se suodatettiin. Suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttimes-15 sa, ja näin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Tämä käsittelemätön kiinteä aine sekoitettiin sykloheksaaniin ja etyyliasetaattiin, ja haluttu tuote saatiin uudelleenki-teyttämällä tästä väliaineesta. Saatiin 5,5 g 4-(hydrok-sifenyylimetyyli)-a-fenyyli-l-piperidiinietanolia, jonka 20 sulamispiste oli 104 °C.

Esimerkki 5 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa, jolla valmistetaan a-aryyli-4-aroyylipiperidiinietanolia, ( 3,4-dimetoksifenyyli)[1-[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-25 etyyli]-4-piperidinyyli]metanonia.

Seokseen, jossa oli 1,0 g (3,5 mmol) 3,4-dimetok-sifenyyli-4-piperidinyyliketonihydrokloridia ja 0,88 g (7,6 mmol) 4-fluoristyreenioksidia 100 ml:ssa tolueenia, lisättiin 0,44 g (3,8 mmol) kaliumkarbonaattia.

. . 30 Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö tilassa 48 tuntia lämpötilassa, joka oli 115 °C. Syntynyt suspensio pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa. Syntynyt öljy kromatografioitiin silikageeliko-··. 35 lonnissa, käyttäen eluenttina 4 % dietyyliamiinia, joka oli etyyliasetaatissa.

13 90534

Saatu eluentti haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa. Syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatissa ja heksaanissa, jolloin saatiin 0,4 g (3,4-dimetoksifenyyli ) [ 1- [2- ( 4-f luorifenyyli ) -2-hydroksietyy-5 li]-4-piperidinyyli]-metanonia, jonka sulamispiste oli 132 - 136 °C.

Esimerkki 6 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonia, 2-10 (4-bentsoyyli-l-piperidinyyli )-1-fenyylietanonihydroklo- ridia.

Seosta, jossa oli 25,4 g (130 mmol) fenyyli-4-pipe-ridinyyliketonia, 29,4 g (150 mmol) α-bromiasetofenonia ja 20,9 g (150 mmol) kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa toluee-15 nia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tätä ainetta kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia.

Reaktioseos jäähdytettiin 60 °C:seen, suodatettiin ja väkevöitiin sitten pyörivässä haihduttimessa öljyksi. 20 Öljy liuotettiin eetteriin, sitä käsiteltiin aktii vihiilellä ja se suodatettiin. Suodosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli HCl:a etyyliasetaatissa. Syntynyt saostuma suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin metanoli-buta-nonista, jolloin saatiin 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-25 1-fenyylietanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 234,5 - 237 °C.

Esimerkki 7 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs tapa valmistaa 1-(substituoitua fenansyyli)-4-hydroksiaryylim-30 etyylipiperidiiniä,l-(4-fluorifenyyli)—2—[4—[(4-fluorife- nyyli Jhydroksimetyyli] -l-piperidinyyli] etanoni-p-tolueeni-sulfonaattia.

Liuokseen, jossa oli 10,0 g (47,8 mmol) 4-[4-(fluo-rifenyylihydroksimetyyli]-piperidiiniä ja 12,4 g (71,8 . 35 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetofenonia 300 ml:ssa dikloori- 14 9 G 5 3 4 metaania, lisättiin 10 g (119 mmol) natriumbikarbonaatti ja katalyyttinen määrä natriumjodidia.

Kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpö-tilassa 24 tuntia, se pestiin kylläisellä natriumbikarbo-5 naatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saatiin paksua öljyä.

Paksu öljy laimennettiin eetterillä ja sitten sitä käsiteltiin p-tolueenisulfonihapolla, jolloin saostuma 10 alkoi muodostua.

Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaat-ti/metanolista. Saatiin l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-fluo-rifenyyli )hydroksimetyyli] -1-piperidinyyli ] etanoni-p-to-15 lueenisulfonaattia, jonka sulamispiste oli 190 - 193 °C.

l!

Claims (2)

15 90534 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyyli-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttsesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ( (7) CH0H-CH,-N )—CHOH Oj) io \_Γ Vry <n jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta 15 vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on 20 ^co-ch2-0CO -(0^ jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkis-25 tetään. 16 90534 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,4-disubstituerade piperidinylderivat med for-5 mein I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, £^c„oh-c„2-/^choh (I)

10 R i vilken formel R och R' betecknar oberoende av varandra väte eller halogen, kännetecknat därav, att en förening med formeln 15 co -(ÖT 20 där R och R1 betecknar samma som ovan, reduceras· li