FI90534C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90534C FI90534C FI890245A FI890245A FI90534C FI 90534 C FI90534 C FI 90534C FI 890245 A FI890245 A FI 890245A FI 890245 A FI890245 A FI 890245A FI 90534 C FI90534 C FI 90534C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- piperidinyl
- fluorophenyl
- mice
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 90534
MenetelmS uusien terapeuttisesti kayttdkelpoisten 1,4-di-substituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintd koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di-5 substituoitujen piperidinyylijohdannaisten ja niiden far-maseuttisesti hyvSksyttavien suolojen valmistusta, 10 <g^C„OH-CH2-H^-C„OH (i) jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyS tai halogeenia.
15 Nåmå yhdisteet ovat kSyttOkelpoisia kipulåakkeina ja lihasjannitysta laukaisevina aineina.
Tana hetkelia on saatavissa monia yhdisteita, joilla on terapeuttista vaikutusta kipuiaakkeena. Valitet-tavasti useimmat tehokkaista kipulååkkeista ovat huumaus-20 aineita. Huumausaineet aiheuttavat mahdollisesti riippu-vuutta ja siten vaarinkayttOOn taipuvaiset henkilot saat-tavat kayttaa niita vaarin.
Saatavilla on my5s useita yhdisteita, jotka lievit-tavat lihaskouristuksia. Monilla naista yhdisteista on ei-25 toivottuja sivuvaikutuksia, kuten rauhoittava ja motoriik-kaa heikentava vaikutus.
Siten olisi tarkeaa kehittaa tehokkaita kipuiaak-keita, jotka eivat ole huumausaineita, jolloin vaarinkåy-tOn mahdollisuutta ei ole.
30 Olisi myOs tarkeaa kehittaa lihasjannitysta laukai- sevia aineita, jotka eivat vaikuta rauhoittavasti tai eivat heikenna potilaan motoriikkaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa laheista ra-kennetta olevia yhdisteita tunnetaan US-patenttijulkai-35 suista 3 888 867 ja 4 101 662, GB-kuulutusjulkaisusta 2 90534 1 268 909, JP-hakemusjulkaisusta 61-227 565 ja FI-patent-tihakemuksista 861 995 ja 862 801. Nyt on yliattaen ha-vaittu, etta, painvastoin kuin mainituilla tunnetuilla yhdisteilia, nyt kuvatuilla uusilla kaavan I mukaisilla 5 yhdisteillå ei ole narkoottista eika sedatiivista vaiku-tusta.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhman maSrittelyssS termi "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori- tai bromiatomia.
Termi "farmaseuttisesti hyvaksyttåva happoadditio-10 suola" tarkoittaa kaikkia myrkyttbmia, kaavan I mukaisten emSsyhdisteiden orgaanisia tai epåorgaanisia happoadditio-suoloja. Esimerkkeina epéorgaanisista hapoista, jotka muo-dostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo ja happometallisuolat, kuten nat-15 riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkeina orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerk-keinS tMllaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, gly-koli-, maito-, palorypaie-, maloni-, meripihka-, glutaa-20 ri-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hydroksi-bentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksi-bentsoe- ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo.
. 25 Kaavan I mukaisissa yhdisteissa on asymmetrisia keskuksia. Kaavan I mukainen yhdisteryhma kasittaa myOs optiset isomeerit ja enantiomeerit ja diastereoisomeerien seokset. Optiset isomeerit voidaan erottaa ja ottaa uudel-leen talteen kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti, 30 kuten kromatografoimalla kiraaliset pysyvat faasit tai hajoittamalla siten, etta ensin muodostetaan kiraalinen suola, sen jaikeen suoritetaan erotus selektiivisen ki-teyttamisen avulla.
Tietyt optiset isomeerit voidaan hajoittaa mytts 35 kéyttamaiia enantiospesifisiå entsyymeja kemiassa tunne- 3 90534 tulla tavalla. Esimerkiksi alkoholi asyloidaan asyloivan aineen, kuten asetyylikloridin, butyryylikloridin, kloori-asetyylikloridin tai naiden ekvivalenttien kanssa. Asety-loidun alkoholin sisaitava yhdiste saatetaan sitten rea-5 goimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, jol-loin entsyymaattisen hydrolyysin kautta muodostuu haluttu stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi. Haluttu alkoholi voidaan erottaa stereoisomeerisesti rikastetusta asyloi-dusta alkoholi-sivutuoteparistaan kemiassa tunnetuilla 10 kromatografisilla menetelmilia. Esimerkkeina tailaisista entsyymeista ovat sienilipaasi Amano AP-12R, joka on joh-dettu Aspergillus niger:sta, seka sienilipaasi, joka on johdettu Candida cylindraceacsta. Asylointi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa. 15 Entsymaattinen hydrolyysi suoritetaan tavallisesti vesipi- toisessa puskurissa, yhdessa tai ilman orgaanista liuotin-ta, kuten heksaania, heptaania, kloroformia, etyylieette-ria ja dikloorimetaania. Entsyymin maara voi vaihdella suuresti, minka asiantuntijat tietåvat.
20 Vaihtoehtoinen menetelma kaavan I mukaisten yhdis- teiden hajoittamiseksi on entsymaattinen estertiinti. Kaavan I mukainen raseeminen alkoholi saatetaan reagoimaan sopivan enantiospesifisen entsyymin kanssa, kuten jonkin edelia kuvatun entsyymin kanssa, esterdivan aineen, kuten 25 voihapon, palmitiinihapon, lauriinihapon, etyyliasetaatin tai dikloorietyylibutyraatin lasnaollessa. Haluttu stereoisomeerisesti rikastettu esteri ja sen stereoisomeerisesti rikastettu alkoholi-sivutuotepari voidaan erottaa tunnetuilla kromatografisilla menetelmillå. Kun haluttu esteri 30 on erotettu, sille voidaan suorittaa emåksinen hydrolyysi halutun tuotteen valmistamiseksi. Entsymaattinen esterdin-tireaktio suoritetaan myds tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten jossakin edelia mainituista liuotti-mista. Muita enantiospesifisia entsyymeja tunnetaan ke-35 miassa. Jotkut naista voivat olla myds sopivia edelia mai-nittuihin erotusmenetelmiin, minka asiantuntijat tietavat.
4 90534
Kaavan I mukaisissa yhdisteissa on edullista, etta substituentti on fenyylirenkaan joko 3- tai 4-asemassa.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat: a) a-(4-fluorifenyyli)-4-[(4-fluorifenyyli)hydrok- 5 simetyyli]-1-piperidiinietanoli; b) 4-(hydroksifenyylimetyyli )-a-fenyyli-l-piperi-diinietanoli; ja c) a-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanoli- 10 Kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseutti- sesti hyvaksyttavia suoloja voidaan valmistaa siten, etta yhdiste jonka kaava on -@r' 20 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edelia, pelkis- tetaan.
1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin pelkis-taminen voidaan suorittaa monilla erilaisilla, asiantun-tijoiden tietåmilia pelkistysaineilla. Litiumaluminiumhyd- 25 ridi ja natriumboorihydridi ovat esimerkkeja sopivista pelkistysaineista. Natriumboorihydridi on nykyisin edul-linen.
Jos pelkistavana aineena kaytetaan natriumboorihyd-ridia, sita on reaktiossa mukana edullisesti moolinen yli- 30 maara suhteessa 1,4-disubstituoidun piperidinyylidiketonin maaraan, ja edullisemmin sita on mukana moolisuhteessa, joka on 2 - 4 moolia pelkistavaa ainetta kutakin kaytet-tavaa 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonimoolia koh-ti- 35 Nykyisin on edullista, etta reaktio suoritetaan lampdtilassa, joka on 0 - 25°C, ja reaktioaika on 1 - 24 5 90534 tuntia. On my6s edullista, etta reaktio suoritetaan orgaa-nisessa liuottimessa. Esimerkkeina sopivista liuottimista ovat tetrahydrofuraani ja eetteri. Metanoli on sopiva kåy-tettavaksi natriumboorihydridin kanssa.
5 Kun reaktio on paattynyt, on edullista tukahduttaa se lisaamana vetta.
1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan ottaa sitten talteen reaktiosta monilla, asiantuntijoiden tietamilia menetelmilia. Eras sopiva menetelma on uuttaa 10 reaktio orgaanisella liuottimella sen jaikeen, kun siihen on lisatty vetta.
1.4- disubstituoitu piperidinyyliglykoli voidaan sitten puhdistaa kemiassa tunnetuilla menetelmilia. Eras sopiva menetelma on uudelleenkiteyttaminen sopivasta liuo- 15 tinsysteemista. Esimerkkeina sopivista liuotinsysteemeista ovat metanoli/butanoni ja metanoli/etyyliasetaatti, jos haluttu yhdiste on mukana happoadditiosuolana. Etyyliase-taatti/heksaani ja kloroformi/bentseeni ovat esimerkkeina sopivista liuotinsysteemeista, kun haluttu yhdiste on las-20 na vapaana emaksena. Muita asiantuntijoiden tietamia liuo-tinsysteemeja voidaan myds kayttaa.
Kuten edelia mainittiin, kaavan I mukaisia yhdis-teita voidaan kayttaa kipuiaakkeina. Yhdisteet ovat riit-tavan tehokkaita estamaan sellaisten voimakkaiden kiputi-25 lojen tunteminen, jotka yleisesti liitetaan tiloihin, kuten etaispesakkeiseen syOpaan, sydanlihassalpauksiin tai tapaturmaisiin loukkaantumisiin.
Tasta korkeasta tehokkuustasosta huolimatta yhdisteet eivat ole huumausaineita. Tama tarkoittaa, etta nii-30 hin ei liity vaarinkayton vaaraa, kuten suurimpaan osaan kipuiaakkeita.
Eras tapa osoittaa naiden yhdisteiden kipuiaake-kayttdkelpoisuus, on suorittaa seuraava koe. Viidesta kym-menelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistetta joko 35 ihon alle tai vatsansisaisesti. 30 minuutin kuluttua koe- 6 90534 yhdisteen antamisesta hiirille annetaan 0,4 ml 0,25 tila-vuus-% etikkahappoliuosta vatsaontelonsisaisesti.
Viiden minuutin kuluttua etikkahapon antamisesta hiiria tarkkaillaan, nakyykd niissa merkkeja kiemurtelusta 5 tai vaantelehtimisesta, jotka ovat merkkeja kivusta.
Yhdisteelia katsotaan olevan merkittava kipuiaake-vaikutus, jos hiirissa, joille on annettu mainittua yhdis-tetta, ei nay merkkeja kivusta kokeen aikana (eli kiemur-telua ja vaantelehtimista).
10 Seuraava koe on eras tapa osoittaa naiden yhdistei- den ei-huumausaineominaisuudet.
Kolmelle hiirelle annetaan korkeintaan 800 mg/kg haluttua yhdistetta ihon alle. 30 minuuttia myGhemmin hii-ret laitetaan kuumalle levylle, joka on lammitetty 15 55 °C:seen.
Yhdiste katsotaan ei-huumausaineeksi, mikaii hiiret hyppelevat ensimmaisten 20 sekunnin aikana siita, kun ne on asetettu kuumalle levylle.
Eras tapa osoittaa naiden yhdisteiden kayttOkelpoi-20 suus lihasjannitysta laukaisevina aineina on osoittaa nii- den kyky vastavaikuttaa risti-hantaiuun seianpuoleisen lihaksen pitkitettyyn supistumiseen hiirissa, jollaisen reaktion tavallisesti aiheuttaa morfiinin antaminen (Straub-hantMkoe). Tama voidaan osoittaa seuraavalla ta-25 valla.
Viidesta kymmenelle hiirelle annetaan 0,1 - 200 mg/kg yhdistetta. 30 minuutin kuluttua hiirille annetaan 60 mg/kg morfiinia ihon alle.
Hiiria seurataan 30 minuuttia morfiinin antamisen 30 jaikeen, jotta voidaan maarittaa, onko koeyhdiste estanyt morfiinia aiheuttamasta risti-hantaiuun seianpuoleisen lihaksen pitkitettya supistumista hiirissa. Taman lihaksen supistuminen aiheuttaa sen, etta hiiren hanta nousee kul-maan, joka on vahintaan 90°. Siten, jos yhdiste on lihas-35 jannitysta laukaiseva aine, hiirten hannat eivat nouse.
7 90534
ErSs tapa osoittaa, etta esilia olevan kaavan I rau-kaiset yhdisteet eivat heikennå motoriikka tai aiheuta sedatiivista vaikutusta, on suorittaa seuraava koe.
Aluksi hiiret valikoidaan kMytettavaksi kokeessa 5 asettamalla ne vaakatasolla olevalle tangolie, joka pyorii nopeudella 15 kierrosta/min. Niita hiiria, jotka putoavat tangolta 120 sekunnin alkana, ei oteta mukaan kokeen jat-ko-osaan.
Edelia malnitut kriteerit tayttaville hiirille an-10 netaan korkeintaan 800 mg/kg koeyhdistetta joko Ihon alle tai vatsansisaisesti.
Kolmekymmenta minuuttia mydhemmin hiiret laitetaan takaisin pyiirivaile vaakatasossa olevalle tangolle, ja niita seurataan 90 sekunnin ajan.
15 Jotta voitaisiin maarittaa, onko yhdiste ei-rau- hoittava ja heikentaaka se motoriikkaa, on vaittamatOnta tulkita taman kokeen tuloksia edelia esitetyssa Straub-hantakokeessa saadun ED50:n valossa. Yhdisteen katsotaan olevan ei-rauhoittava eika sen katsota heikentavan moto-20 riikkaa, jos seuraava suhde on noin 2:1 tai suurempi: an-nos, jossa arviolta puolet hiirista putoaa pybrivaita sau-valta ja annos, jossa arviolta puolessa hiirista morfiini ei aiheuta risti-hantaiuun seianpuoleisen lihaksen supis-tumista.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa monella eri tavalla. Ne ovat tehokkaita, jos ne annetaan suun kautta. Yhdisteet voidaan antaa my5s ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (se on ihon alle, suonensisaisesti, lihakseen tai vatsaontelonsisaisesti).
30 Yleisesti on edullista, etta yhdisteet annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Annettavan yhdisteen måara vaihtelee, riippuen potilaasta, antamistavasta seka hoidettavan tilan vakavuudesta. On toivottavaa, etta yh-disteita annetaan toistuvasti paivittain, antamisen vaih-35 dellessa potilaan tilasta ja antamistavasta riippuen.
8 90534
Vaikka tarvittava annostus vaihtelee potilaasta riippuen, on yleisesti edullista, etta kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan annostusrajoissa, jotka ovat 0,1 - 200 mg/kg potilaan ruumiinpainoa kohti/paiva annettaessa suun 5 kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Tama annos-tusraja on kayttOkelpoinen, jos yhdisteita kaytetaan kipu-laakkeina tai lihasjannitysta laukaisevina aineina.
Termilia "potilas" tarkoitetaan lanuninverisia eiai-mia. Siten yhdisteet ovat tehokkaita lievittamaan kipua ja 10 lihaskouristuksia linnuissa, kuten kanoissa ja kalkkunois-sa, tai nisakkaissa, kuten ihmisissa, kadellisissa, lam-paissa, hevosissa, karjassa, sioissa, koirissa, kissoissa, rotissa ja hiirissa jne.
Annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan formu-15 loida kiinteiksi tai nestemaisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, su-latteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiin-teat laakemuodot voivat olla tavallisia gelatiinityyppisia kapseleita, jotka sisaitavat esimerkiksi pinta-aktiivisia 20 aineita, liukuaineita ja inertteja tayteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitarkkelysta, tai ne voivat olla laakeainetta pitkitetysti vapauttavia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tunnettujen tablettiperusaineiden, kuten 25 laktoosin, sakkaroosin ja maissitarkkelyksen kanssa, yh-dessa sideaineiden, kuten akaasian, maissitarkkelyksen tai gelatiinin, hajoamista edistavien aineiden, kuten peruna-tarkkelyksen tai algiinihapon kanssa, ja liukuaineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa. Nes-30 teaiset valmisteet valmistetaan liuottamalla aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai ei-vesipitoiseen farmaseutti-sesti hyvaksyttavaan liuottimeen, joka voi my6s sisaitaa suspensoivia aineita, makeuttamisaineita, makuaineita ja sSilOntMaineita, jotka ovat alalia tunnettuja.
- 35 Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yh disteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyvåksyttSvaan 9 90534 farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, ja ne voidaan antaa joko liuoksina tai suspensioina. Esimerkkeina sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosiliuokset, etanoli tai 5 eiain-, kasvi- tai synteettiset ttljyt. Farmaseuttisessa kantaja-aineessa voi olla myiis farmasian teknologiassa tunnettuja sailttntaaineita, puskureita jne.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa.
Esimerkki 1 10 Taman esimerkin tarkoituksena on esitelia eras tapa valmistaa 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketonia, 2-[4-( 4-fluoribentsoyyli )-l-piperidinyyli] - l-( 4-fluorifenyy- li)etanonihydrokloridia.
Seos, jossa oli 35,2 g (140 mmol) 4-fluorifenyyli-15 4-piperidinyyliketonihydrokloridia, 27,6 g (160 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetonifenonia, 30 g (300 mmol) kaliumve-tykarbonaattia ja 0,1 g kaliumjodidia, lisattiin 300 mlraan tolueenia ja 20 ml:aan vetta. Tata seosta se-koitettiin palautusjaahdytysiampOtilassa 24 tuntia.
20 Reaktioseos jaahdytettiin sitten ja orgaaninen ker- ros erotettiin ja saastettiin lisapuhdistusta vårten. Ve-sikerros uutettiin lisamaaraiia tolueenia ja orgaaninen kerros erotettiin ja saastettiin lisapuhdistusta vårten.
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin 25 vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Synty-nytta suodosta kasiteltiin HCl-kaasulla, jaahdyttaen sa-manaikaisesti lampOtilaan, joka oli arviolta 0 °C.
Syntynyt saostuma suodatettiin pols ja uudelleenki-teytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja 2-butanonia, 30 jolloin saatiin 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyy- li]-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sula-mispiste oli 236 - 237 °C.
Esimerkki 2
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras tapa 35 valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, 2- 10 90534 ( 4-fluorifenyyli)-4-[4-(fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidiinietanolia.
75,0 g (200 nunol) 2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-pi-peridinyyli]-l-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia val-5 mistettiin esimerkissa I esille tuodulla tavalla. Se liuo-tettiin 1 500 ml:aan metanolia. 37,5 g (1 000 mmol) nat-riumboorihydridiå lisattiin tahån seokseen pieninS annok-sina 1,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin sitten yOn yli.
10 Reaktioseos laimennettiin sitten 500 ml:11a vetta ja tata seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Noin 1 500 ml me-tanolia poistettiin pytirivassa haihduttimessa redusoidussa paineessa. Syntynyt seos uutettiin sitten kloroformilla.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 15 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin sitten. Syntynytta suodosta vakevditiin sitten pyttrivMssa haihduttimessa, kunnes saatiin 51jya.
TMma oljy liuotettiin 500 ml:aan isopropyylialko-holia ja jaahdytettiin lampOtilaan, joka oli noin 0 °C, ja 20 nain alkoi muodostua saostumaa.
Syntynyt saostuma suodatettiin pois, jolloin saatiin (2-(4-fluorifenyyli)—4—[4—(4-fluorifenyyli)hydroksi-metyyli]-1-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 103 - 105 °C.
25 Esimerkki 3
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia, a-( 4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyylimetyyli)-1-piperidiinietanolia.
30 Ensin 1,4-disubstituoitu piperidinyylidiketoniiah- tOaine,2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-1-(4-fluorifenyyli )etanonihydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (26,4 mmol) fenyyli-4-piperidinyyliketonia ja 5,5 g (31,7 mmol) 2-kloori-4'-.. 35 fluoriasetofenonia 150 ml:ssa metanolia, lisattiin 10 g 11 90534 (119 mmol) natrlumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 24 tunt i a huoneenlampdt11a s s a.
Liuos vakevOitiin pyttrivctssa haihduttimessa ja lai-mennettiin vedelia. Seos uutettiin sitten eetterilia. Syn-5 tynyt orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin sitten liuoksella, jossa oil 10 % vetykloridin vesiliuosta. Syn-tynyt vesikerros tehtiin emaksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten kloroformilla.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja vakevOitiin sitten pyiJrivSssS haihduttimessa. Haihdutusjaanndsta kasiteltiin metanolipitoisella vetykloridilla ja se våkevoitiin pytt-rivassa haihduttimessa, jolloin saatiin kiinteaa ainetta. Kiintea aine puhdistettiin uudelleenkiteyttamaiia metano-15 li/etyyliasetaatista.
Saatiin 6,0 g 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-1-(4-fluorifenyyli)etanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 228 - 223 °C.
2,8 g edelia saatua 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyy-20 li)-1-(4-fluorifenyyli)-etanonihydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja sitten lisattiin 0,66 g natrium-boorihydridia. Kun oli sekoitettu 24 tuntia, liuos laimen-nettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedelia.
Syntynyt orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Syntynyt suodos va-kevttitiin pydrivassa haihduttimessa, ja nain saatiin kiinteaa ainetta. Kiintea aine liuotettiin etyyliasetaat-ti/heksaaniin ja haluttu tuote saatiin uudelleenkiteytta- mana.
30 Saatiin 1,3 ga-(4-fluorifenyyli)-4-(hydroksifenyy- limetyyli)-l-piperidiinietanolia, jonka sulamispiste oli 114 - 116 °C.
Esimerkki 4
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras mene- 35 telma valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyyliglykolia.
i2 90534 4-( hydroksifenyylimetyyli ) -a-fenyyli-1-piperidiinietano-lia.
Seosta, jossa oli 5,0 g (26,2 mmol) 4-hydroksife-nyylimetyylipiperidiinia ja 4,1 g (34,5 mmol) styreeniok-5 sidia, kuumennettiin palautusjaahdytysiamp6tilassa 150 ml:ssa tolueenia 24 tuntia. TårnS lius våkevoitiin sitten pydrivSssS haihduttimessa ja laimennettiin 10 % vetyklo-ridin vesiliuoksella.
Sitten tSma seos uutettiin eetterilia. Syntynyt 10 vesikerros erotettiin, tehtiin emaksiseksi natriumkarbo- naatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla.
Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsul-faatilla, sita sekoitettiin aktiivihiilen kanssa, ja se suodatettiin. Suodos vakevOitiin pyOrivassa haihduttimes-15 sa, ja nain saatiin keltaista kiinteaa ainetta. Tama ka-sittelematdn kiintea aine sekoitettiin sykloheksaaniin ja etyyliasetaattiin, ja haluttu tuote saatiin uudelleenki-teyttamaiia tasta vaiiaineesta. Saatiin 5,5 g 4-(hydrok-sifenyylimetyyli)-a-fenyyli-l-piperidiinietanolia, jonka 20 sulamispiste oli 104 “C.
Esimerkki 5
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras tapa, jolla valmistetaan a-aryyli-4-aroyylipiperidiinietanolia, ( 3,4-dimetoksifenyyli)[1-[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-25 etyyli]-4-piperidinyyli]metanonia.
Seokseen, jossa oli 1,0 g (3,5 mmol) 3,4-dimetok-sifenyyli-4-piperidinyyliketonihydrokloridia ja 0,88 g (7,6 mmol) 4-fluoristyreenioksidia 100 ml:ssa tolueenia, lisattiin 0,44 g (3,8 mmol) kaliumkarbonaattia.
. . 30 Tata seosta kuumennettiin palautusjaahdytysiampd- tilassa 48 tuntia lampOtilassa, joka oli 115 °C. Syntynyt suspensio pestiin vedelia, kuivattiin magnesiumsulfaatil-la, suodatettiin ja våkevoitiin sitten pyOrivassa haihduttimessa. Syntynyt 61 jy kromatografioitiin silikageeliko-··. 35 lonnissa, kayttaen eluenttina 4 % dietyyliamiinia, joka oli etyyliasetaatissa.
13 90534
Saatu eluentti haihdutettiin pyOrivåssa haihdutti-messa. Syntynyt kiintea aine uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaatissa ja heksaanissa, jolloin saatiin 0,4 g (3,4-dimetoksifenyyli ) [ 1- [2- ( 4-f luorifenyyli ) -2-hydroksietyy-5 11]-4-piperidinyyli]-metanonia, jonka sulamispiste oli 132 - 136 °C.
Esimerkki 6
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras tapa valmistaa 1,4-disubstituoitua piperidinyylidiketonia, 2-10 (4-bentsoyyli-l-piperidinyyli )-1-fenyylietanonihydroklo- ridia.
Seosta, jossa oli 25,4 g (130 mmol) fenyyli-4-pipe-ridinyyliketonia, 29,4 g (150 mmol) α-bromiasetofenonia ja 20,9 g (150 mmol) kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa toluee-15 nia, sekoitettiin huoneeniampbtilassa 24 tuntia. Tata ai-netta kuumennettiin sitten palautusjaahdytysiampdtilassa 24 tuntia.
Reaktioseos jaahdytettiin 60 °C:seen, suodatettiin ja vakevttitiin sitten pyOrivassa haihduttimessa Oljyksi. 20 Oljy liuotettiin eetteriin, sita kasiteltiin aktii- vihiilelia ja se suodatettiin. Suodosta kasiteltiin liuok-sella, jossa oli HCl:a etyyliasetaatissa. Syntynyt saos-tuma suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin metanoli-buta-nonista, jolloin saatiin 2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-25 1-fenyylietanonihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 234,5 - 237 °C.
Esimerkki 7
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras tapa valmistaa 1-(substituoitua fenansyyli)-4-hydroksiaryylim-30 etyylipiperidiinia,1-(4-fluorifenyyli)—2—[4—[(4-fluorife- nyyli Jhydroksimetyyli] -1-piperidinyyli] etanoni-p-tolueeni-sulfonaattia.
Liuokseen, jossa oli 10,0 g (47,8 mmol) 4-[4-(fluo-rifenyylihydroksimetyyli]-piperidiinia ja 12,4 g (71,8 . 35 mmol) 2-kloori-4'-fluoriasetofenonia 300 ml:ssa dikloori- 14 9 G 5 3 4 metaania, lisSttiin 10 g (119 mmol) natriumbikarbonaatti ja katalyyttinen mSSrS natriumjodidia.
Kun seosta oli kuumennettu palautusjSahdytyslSmpO-tilassa 24 tuntia, se pestiin kyllélselld natriumbikarbo-5 naatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja våkevttitiin pyGrivassS haihduttlmessa, jolloin saatiin paksua Oljyå.
Paksu iiljy laimennettiin eetterillS ja sitten sitå kSsiteltiin p-tolueenlsulfonihapolla, jolloin saostuma 10 alkoi muodostua.
Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin uudelleenkiteyttamSlia etyyliasetaat-ti/metanolista. Saatiin l-(4-fluorifenyyli)-2-[4-[(4-fluo-rifenyyli )hydroksimetyyli] -1-piperidinyyli ] etanoni-p-to-15 lueenisulfonaattia, jonka sulamispiste oli 190 - 193 °C.
l!
Claims (2)
15 90 5 34 Patenttivaatimus Menetelma uusien terapeuttisesti kSyttOkelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyyli-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttsesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, ( (7) CHOH-CH,-N )—CHOH C^f) 1° yci/ \_Γ vry <n jossa kaavassa R ja R' tarkoittavat toisistaan riippumatta 15 vetyå tai halogeenia, tunnettu siitå, ettå yhdiste jonka kaava on 20 ^q)~co-ch2—c° jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edella, pelkis-25 tetaan. 16 90534 FiJrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-våndbara 1,4-disubstituerade piperidinylderivat med for-5 meln I och farmaceutiskt godtagbara salter dårav, iP>—cHqh-ch2-< ^>-choh (i)
10 R i vilken formel R och R' betecknar oberoende av varandra vSte eller halogen, kSnnetecknat dårav, att en fdrening med formeln 15 co -<0^ 20 dår R och R1 betecknar samma som ovan, reduceras· li
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14664788A | 1988-01-21 | 1988-01-21 | |
| US14664788 | 1988-01-21 | ||
| US27990088 | 1988-12-07 | ||
| US07/279,900 US5064838A (en) | 1988-01-21 | 1988-12-07 | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890245A0 FI890245A0 (fi) | 1989-01-17 |
| FI890245A FI890245A (fi) | 1989-07-22 |
| FI90534B FI90534B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90534C true FI90534C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=48782796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890245A FI90534C (fi) | 1988-01-21 | 1989-01-17 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5064838A (fi) |
| EP (1) | EP0325268B1 (fi) |
| JP (1) | JP2967990B2 (fi) |
| KR (1) | KR0131377B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035823A (fi) |
| AR (2) | AR247385A1 (fi) |
| AT (1) | ATE90077T1 (fi) |
| AU (1) | AU615713B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330087C (fi) |
| DE (1) | DE68906801T2 (fi) |
| DK (1) | DK26389A (fi) |
| ES (1) | ES2058346T3 (fi) |
| FI (1) | FI90534C (fi) |
| HU (2) | HU205073B (fi) |
| NO (1) | NO174505B (fi) |
| NZ (1) | NZ227643A (fi) |
| PH (1) | PH27115A (fi) |
| PT (1) | PT89497B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
| NZ236501A (en) * | 1989-12-21 | 1992-12-23 | Merrell Dow Pharma | Piperidine derivatives and antithrombotic compositions |
| AU652759B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-09-08 | Aventisub Ii Inc. | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol |
| DE69123052T2 (de) * | 1990-06-07 | 1997-03-06 | Merrell Pharma Inc | Derivate des 1-piperidinyl-alkanoylarylsulfonamids |
| FR2672286B1 (fr) * | 1991-01-31 | 1994-11-18 | Synthelabo | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5292726A (en) * | 1991-05-22 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| FR2678269B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique. |
| US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5637699A (en) * | 1992-06-29 | 1997-06-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists |
| US6048859A (en) | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5387595A (en) * | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
| FR2696741B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-11-25 | Synthelabo | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| US5348955A (en) * | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
| TW385308B (en) * | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| EP0796619A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| US6028083A (en) * | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
| PT958280E (pt) | 1997-10-31 | 2005-09-30 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Derivados de arilpiperidinopropanol e arilpiperazinopropanol e farmacos contendo os mesmos |
| US6713627B2 (en) * | 1998-03-13 | 2004-03-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US20050261341A1 (en) * | 1998-03-13 | 2005-11-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US6939879B2 (en) * | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| US6277864B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-08-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| GB1402889A (en) * | 1973-02-03 | 1975-08-13 | Ciba Geigy Ag | Piperidine derivatives |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
-
1988
- 1988-12-07 US US07/279,900 patent/US5064838A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-16 CA CA000588352A patent/CA1330087C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 FI FI890245A patent/FI90534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 NZ NZ227643A patent/NZ227643A/xx unknown
- 1989-01-18 HU HU90238A patent/HU205073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 HU HU89189A patent/HU202494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 AR AR89313027A patent/AR247385A1/es active
- 1989-01-20 PT PT89497A patent/PT89497B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 ES ES89100955T patent/ES2058346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 KR KR1019890000597A patent/KR0131377B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 JP JP1013022A patent/JP2967990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 NO NO890269A patent/NO174505B/no unknown
- 1989-01-20 EP EP89100955A patent/EP0325268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 PH PH38074A patent/PH27115A/en unknown
- 1989-01-20 DE DE8989100955T patent/DE68906801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 DK DK026389A patent/DK26389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-20 AU AU28687/89A patent/AU615713B2/en not_active Ceased
- 1989-01-20 AT AT89100955T patent/ATE90077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-21 CN CN89100339A patent/CN1035823A/zh active Pending
- 1989-05-09 AR AR89313868A patent/AR244666A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0325268A1 (en) | 1989-07-26 |
| ATE90077T1 (de) | 1993-06-15 |
| AR247385A1 (es) | 1994-12-29 |
| HUT52050A (en) | 1990-06-28 |
| NO890269D0 (no) | 1989-01-20 |
| DE68906801D1 (de) | 1993-07-08 |
| HU900238D0 (en) | 1990-03-28 |
| AU2868789A (en) | 1989-07-27 |
| AU615713B2 (en) | 1991-10-10 |
| DK26389D0 (da) | 1989-01-20 |
| FI890245A0 (fi) | 1989-01-17 |
| NO174505B (no) | 1994-02-07 |
| CN1035823A (zh) | 1989-09-27 |
| NO174505C (fi) | 1994-05-18 |
| EP0325268B1 (en) | 1993-06-02 |
| CA1330087C (en) | 1994-06-07 |
| PT89497B (pt) | 1994-03-31 |
| DE68906801T2 (de) | 1993-09-23 |
| NZ227643A (en) | 1991-01-29 |
| PT89497A (pt) | 1989-10-04 |
| AR244666A1 (es) | 1993-11-30 |
| HUT53871A (en) | 1990-12-28 |
| KR0131377B1 (ko) | 1998-04-17 |
| JP2967990B2 (ja) | 1999-10-25 |
| JPH01224360A (ja) | 1989-09-07 |
| FI890245A (fi) | 1989-07-22 |
| NO890269L (no) | 1989-07-24 |
| PH27115A (en) | 1993-03-16 |
| ES2058346T3 (es) | 1994-11-01 |
| DK26389A (da) | 1989-07-22 |
| HU205073B (en) | 1992-03-30 |
| KR890011840A (ko) | 1989-08-22 |
| FI90534B (fi) | 1993-11-15 |
| US5064838A (en) | 1991-11-12 |
| HU202494B (en) | 1991-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90534C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5741791A (en) | Method of reducing blood glucose | |
| US5668129A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| US5071859A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses | |
| US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
| AU708010B2 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| US6004983A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| FR2471981A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| US5698551A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5604242A (en) | Heterocyclic chemistry | |
| US6166009A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| AU705427B2 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| HU187480B (en) | Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| US6071901A (en) | Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof | |
| US4442106A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of treating cardiovascular conditions with them | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| US6060468A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| US4442107A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
| EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
| EP0869954B1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation | |
| US6239148B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| EP0820443B1 (en) | Heterocyclic compounds for treating diabetes | |
| US5827856A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
| IE62991B1 (en) | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |