JPH01224360A - １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 - Google Patents

１，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類

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JPH01224360A
JPH01224360A JP1013022A JP1302289A JPH01224360A JP H01224360 A JPH01224360 A JP H01224360A JP 1013022 A JP1013022 A JP 1013022A JP 1302289 A JP1302289 A JP 1302289A JP H01224360 A JPH01224360 A JP H01224360A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は鎮痛剤及び筋肉緩和剤として有用なｌ。
４−ジ置換ピペリジニル化合物に間する。本発明の別の
面は鎮痛剤に間する。本発明のもつと別の面は筋肉けい
れんの緩和剤に関する。
［従来の技術］ 鎮痛剤として治療活性を有する多数の化合物が今日人手
できる。不幸なことにはより効果のある鎮痛剤の多くは
麻酔性である。麻酔薬は潜在的に常用癖的であるので、
感受性のある人は乱用する傾向がある。
筋肉けいれんを緩和させうる多数の化合物が入手出来る
。これらの化合物の多くは鎮静、運動能力を損う等の望
ましくない副作用を有する。
［発明が解決しようとする課題］ かくして麻酔薬性でなく従って乱用される可能性のない
強力な鎮痛剤を開発させることはこの技術に於いて貴重
な貢献となるであろう。
又、患者を鎮静しないか又は、運動能力（ｍｏｔｏｒｓ
ｋｉｌｌ）を損わない筋肉弛緩剤を開発することがこの
技術に対する貴重な貢献でもあるだろう。
［課題を解決するための手段］ 本発明によって新しい部類の鎮痛剤と筋肉弛緩剤が発見
された。これらの化合物は以下の式で表わされる。
に′ 及び 八゛ の化合物。
式中 ａ）式■中容ＲとＲ′は低級アルキル、低級アルコキシ
、水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれ、 ｂ）式■中Ｘはカルボニル基か又はヒドロキシメチレン
基のいづれかを表し、Ａ“はハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシからなる群から選ばれる少なくとも１個
の置換基であり、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及
び低級アルコキシからなる群から選ばれるが、但しＸが
カルボニル基の時、Ａが低級アルキル又は低級アルコキ
シであるときはＡ゛はハロゲンでないことを条件として
いる。
更に次の既知の化合物が鎮痛剤及び筋肉弛緩剤として有
用であることが見付けられた。
式中 ａ）弐■中、Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン
基を表わし、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及び低
級アルコキシからなる群から選ばれ、ｂ）式■中、各Ｂ
とＢ′は独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ及び水素からなる群から選ばれるが、但しＢ′とＢ
は両方共ハロゲンであることはないことを条件とする。
かくして鎮痛剤又は筋肉弛緩剤として治療上の用途を有
する本発明の化合物は次の一般式で表わされるのが好都
合でありうる。
式中Ｙはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、Ｚはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、各りとＤ′は独立して低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び水素からなる群から選ばれるが、但し
Ｉ）ＹとＺの両方がカルボニル基で表わされる時には、
Ｄ′がｌＸロケンのときにＤは低級アルキル又は低級ア
ルコキシではなく、西）Ｙがカルボニル基を表わし、２
カイヒドロキシメチレン基を表わす時は、ＤとＤ′が両
方共ハロゲンであることはないことを条件とする。
本発明で使われる時に ａ）用語のヒドロキシメチレン基は−ＣＨ０Ｈ−ζこ対
応している構造を云う。
ｂ）用語のカルボニル基は−ＣＯ−に対応して０る構造
を云う。
Ｃ）用語のハロゲンは弗素、塩素又は臭素原子を云う。
ｄ）用語の低級アルキル基は分岐鎖又は直鎖の１〜４個
の炭素原子を含んでいる、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルの様なア
ルキル基を云う。
ｅ）用語の低級アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソ
ブトキシの様な直鎖又は分岐鎖の１〜４個の炭素原子を
含んでいるアルコキシ基を云う。　製薬学的に認容でき
る酸付加塩と云う表現は式１−Ｖで表わされる塩基化合
物の任意の無毒な有機又は無機の酸付加塩に適用するこ
とを意図している。適当な塩を形成する例示的な無機酸
には塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、及びオルト
燐酸−水素ナトリウム、硫酸水素カリウムの様な酸金属
塩が含まれる。適当な塩を形成する例示的な有機酸には
、モノ−、ジー、及びトリカルボン酸が含まれる。その
様な酸の例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマール酸、
林檎酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息
香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸の様な
スルホン酸である。
式Ｔ　−Ｖの化合物のいくつかのものは不斉中心を含ん
でいる０式１−Ｖで表わされる化合物の−つのものにこ
の出願で参照する場合は常に特定の光学異性体又はエナ
ンチオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれも包
含することを意味している。特定の光学的異性体はカイ
ラル定常相（ｃｈｉｒａｔ　５ｔａｔｉｏｎａｒｙ　ｐ
ｈａｓｅ）上てのクロマトグラフィー又はカイラル塩形
成と続いての選択的結晶化による分割なとのこの技術で
知られている技法によって分離し、且つ回収される。
この技術で知られている様に特定の光学異性体をエナン
チオマー特異性の酵素の使用によって分割できる。例え
はアルコールを含有する化合物では、そのアルコールが
塩化アセチル、塩化ブチリル、塩化クロロアセチル、又
はそれらの均等物の擾なアシル化剤でアシル化される。
アシル化アルコールを含有している化合物は次いで適当
なエナンチオマー特異性酵素と接触せしめられ、それに
よって酵素的加水分解を経て所望の立体異性体が濃縮さ
れたアルコールを生ずる。この技術に於て知られている
クロマトグラフィー的技法によフて、所望のアルコール
が、対応する相補的立体異性体の濃縮化されたアシル化
アルコール副生物から分離されうる。その様な酵素の例
にはアスベルジラスニガー（Ａｓｐｅｒ３ｉｌｌｕｓ　
ｎｉｇｅｒ）から誘導された菌類リパーゼ　アマノ（Ａ
ｍａｎｏ）ＡＰ−１２及びカンジダシリントラシア（Ｃ
ａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）から誘導され
た菌類リパーゼが含まれている。アシル代は典型的には
ＤＭＦの様な有機溶媒中で行われる。酵素的加水分解は
ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、エチルエーテル及
びジクロロメタンの様な有Ｗ溶媒と共に又は有機溶媒な
しに水性緩衝液中で典型的に行われる。酵素の量は当該
技術の熟練者によって知られている様に広く変りうる。
アルコールを含んでいる式１−Ｖのこれらの化合物を分
割する別の方法は酵素的エステル化である。式！−Ｖの
化合物を含んでいるラセミ体アルコールが上述のものの
一つの様な適当なエナンチオマー特異性の酵素と酪酸、
パルミチン酸、ラウリン酸、酢酸エチル又は酪酸ジクロ
ロエチルの様なエスラル化剤の存在下で行われる。所望
の立体異性体が濃縮されたエステルと、相補的立体異性
体が濃縮されたアルコール副生物は慣用のクロマトグラ
フィ的技法によって分離される。所望のエステルが分離
された後に所望の化合物をつくるために塩基加水分解に
かけられうる。酵素的エステル化も上記したものの一つ
の様な有機溶媒中で典型的に行われる。他のエナンチオ
−的に特異的な酵素がこの技術で知られている。これら
のいくつかのものも、この技術の熟練者に知られている
様に、上で議論した分割技法のいずれに対しても適して
いる。
適当な鎮痛及び筋肉弛緩剤の式Ｉ−Ｖで表されるものの
代表的な例は下記に例示するものである。
ａ）（３，４−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４
−フルオロフェニル）−２−ヒドキシエチル］−４−ピ
ペリジニル］−メタノン； ｂ）α−（４−フルオロフェニル）−４−［（４フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピペリジンエ
タノール； ｃ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−１−ピペリジンエタノール； ｄ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール；ｅ）２
−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１−フエニ
ル−エタノン； ｆ　）２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノ
ン；ｇ）　１−（４−フルオロフェニル）−２−［４（
（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピ
ペリジニル］−エタノン；及び ｈ）製薬学的に認容できるそれらの酸不加塩。
式１−Ｖで表わされる化合−物内に含まれるフェニル環
の各々は３個の位置迄示された化学的に実在物で置換さ
れうる。
これらの置換はフェニル環の位置２〜６の任意に位置し
うる。各々フェニル環は異なる化学実在物又は単一の化
合的実在物で１１１０されうる。かくして例えば式■で
Ｄは示された環上の２〜６の任意の位置に位置している
同じ又は異なっている化学実在物で３個迄の置換基を表
わしうる。化合物内に含まれている２個のフェニル環に
対して、上記の条件の制限に従うことを条件として異な
った置換基をもつことも可能である。
フェニル環が置換されるならばフェニル環の３又は４の
いずれかの位置で置換が起こることが目下のところ好ま
しい。
より好ましい本発明の化合物は式■のものである。
本発明の最も好ましい化合物は、 ａ）α−く４−フルオロフェニル）−４−［（４フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシメチル１，１−ピペリジンエ
タノール、 ｂ）４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニル
−トビベリジンエタノール及び Ｃ）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
フェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール本発明の
化合物はこの技術で知られている技法によって合成され
うる。これらの化合物をつくる目下のところ好ましいそ
して新規な製造法は次の方法である。
もし所望の化合物が式■又は■で記載されるｌ。
４−ジ置換−ピペリジニルジケトン又はｉ（任意に置換
されていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリ
ールメチル−ピペリジンであるならば次の合成が利用さ
れうる。
出発物質は式■によって記載された様にａ）４−置換−
ピペリジン（式中ＸとＡは式■と■で定義された様なも
の）及びｂ〉式■によって記載された様に任意に置換さ
れていてもよいフェナシルハライド（式中Ａ′は式■で
記載された通りであるか又はＡ′は弐■に於ける様に存
在せず、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素である。）であ
る。
４−置換ピペリジン（式■の化合物）は４−置換ピペリ
ジン上の置換基のすべてが最終化合物中に保持されるの
で所望の１，４−ジ置換−ピペリジニル化合物中のその
対応部に構造上相当すべきである。かくしてもし所望の
１．４−ジ置換−ピペリジニル化合物中のＸがカルボニ
ル基であるならば、出発物質として利用される式■の４
−置換−ピペリジンはピペリジニル環の４の位置でカル
ボニル基で置換されるべきである。同様に、もし所望の
１．４−ジ置換ピペリジニル化合物がヒドロキシメチレ
ン基であるならば、出発物質として用いられる式■の４
−置換ピペリジンはピペリジニル環の４位でヒドロキシ
メチレン基で置換されるべきである。もし所望の１，４
−ジ置換−ピペリジニル化合物中のＡが４−フルオロ置
換基であるならば、４−置換−ピペリジンは示されたフ
ェニル環の４−位置で弗素を含むべきである。
同様に、任意に置換されていてもよいフェナシルハライ
ド（式■の化合物）はその置換基のすべてはＹで表され
るハロゲン原子を除いて最終生成物中に保持されるであ
ろうから、所望の１．４−ジ置換ピペリジニル化合物中
のその対応部に構造的に相当すべきである。かくしても
しＡ′が４−フルオロ置換基であるならば、任意的付加
的に置換されていてもよいフェナシルハライドは示され
たフェニル環の４の位置で弗素を含むべきである。
例えばもし所望の１．４−ジ置換−ピペリジニル化合物
が２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンで
あるならば、好ましい出発物質はａ）４−フルオロフェ
ニル−４−ピペリジニルケトンと１〕）２−クロロ−４
′−フルオロアセトフェノンである。
大略等モル量の４−置換−ピペリジンと任意付加的に置
換されていてもよいフェナシルハライドが合成に用いら
れることが今日好ましい、僅かにいずれかの反応体が過
剰であることは合成に有害なことはない。
反応を有機塩基又は集機塩基の存在の下に反応を行うの
も好ましい。現在重炭酸ナトリウムが用いられている。
塩基は４賀換ピペリジンに対してモル過剰で存在するの
が好ましい。
反応がアルカリ−ヨード触媒の存在の下に行われるのも
好ましい。沃化ナトリウムが今日利用されている。アル
カリ−ヨード触媒は反応帯域中に存在する４−置換ピペ
リジンの量を基にして一般に０．１から１モルパーセン
トの量で存在する。
４−置換−ピペリジンと任意付加的に置換されていても
よいフェナシルハライドは一般に１〜３０時ｒ−時定−
１ている時間、−緒に攪拌せしめられる。
反応が２５〜１１５℃の温度範囲で実施されるのが好ま
しい。反応は有機溶媒中で行われることが好ましい。適
当な溶媒の代表的の例はジクロロメタン、メタノール、
テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム等である
。
上でつくられた１、４−ジ置換−ピペリジニル化合物は
この技術に於て知られている技法によって反応帯域から
回収される。一つの適当な技法は水が反応に加えられて
しまった後有機溶媒で反応帯域から抽出することである
。所望の１．４−ジ置換−ピペリジニル化合物は有機相
中に見出されるであろう。
１．４−ジ置換−ピペリジニル化合物は次いでこの技術
で知られている技法によって精製される。一つのその様
な適当な技法は適当な溶媒系から再結晶することである
。適当な溶媒系の代表的な例には、もし所望の化合物が
酸付加塩として存在するならばメタノール／ブタノンと
メタノール／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が遊
離塩基として存在するならば、酢酸エチル／ヘキサンと
クロロフォルム／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。
他のこの技術の熟練者にとって知られている溶媒系も又
利用されうる。
所望の化合物が式！で記載されるように１．４−ジ置換
−ピペリジニルジオールであるときは、化合物を造る一
つの方法は以下の通りである。
出発物質は次の式■によって記載されうる１、４−ジ置
換−ピペリジニルジケトンである。
式中ＲとＲ′は式■で定義した通りである。
所望の１，４−ジ置換されたーピペリジニルジオールは
次いで式■のピペリジニルジケトンを適当な還元剤で還
元することによって得ることができる。
還元に於て利用される１、４−ジ置換されたーピペリジ
ニルジケトン（式■で記載された様に）は、ジケトン置
換体のすべてが（カルボニルを例外として）最終生物中
に保持されるだろうから所望の１．４−ジ置換されたー
ピペリジニルジオールに構造的に対応すべきである。か
くして所望のジオール中のＲ′が４−フルオロ置換体で
あるならば利用されるジケトンは示されたフェニル環の
４−位で弗素原子で置換されるべきである。
例えばα−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−フ
ルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジン
エタノールが２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）エ
タノンの還元によって得ることができる。
式■と■のジケトン化合物をつくるのに前に数えられた
やり方で式■のジケトン出発物質が得られる。
１．４−ジ置換されたーピペリジニルケトンの還元はこ
の技術に於ける熟練者に知られている様な種々の還元剤
で実行されうる。水素化リチウムアルミニウムと水素化
硼素ナトリウムが適当な還元剤の代表例である。水素化
硼素ナトリウムが現在好ましい。
もし水素化硼素ナトリウムが還元剤として利用されるな
らば、存在する１、４−ジ置換されたーピペリジニルジ
ケトンの量に対して、それがモル過剰で反応帯域中に存
在することが好ましく、使用される１、４−ジ置換−ピ
ペリジニルジケトンの各モルに対して２−４モルの還元
剤のモル比で存在することがより好ましい。
還元は０〜２５℃の温度範囲で１〜２４時間に亘ってい
る時間の範囲で行われることが目下の所好ましい。反応
が有機溶媒中で行われることも又好ましい。適当な溶媒
の代表的な例にはテトラヒドロフランとエーテルがある
。メタノールも硼素化水素ナトリウムとともに使用する
のに適している。
還元が完了した後、反応を水を加えて停止させることが
好ましい。
１．４−ジ置換されたーピペリジニルジオールは次いで
この技術の熟練者に知られた様に多数の技術によって反
応帯から回収されうる。一つの適した技術は、水の添加
後有機溶媒で反応帯域を抽出するこである。
１．４−ジ置換−ピペリジニルジオールは次いでこの技
術で知られた記述で精製されうる。一つの適した技術は
適当な溶媒系から再結晶させることである。適当な溶媒
系の代表例は、もし所望の化合物が酸付加塩として存在
するならば、メタノール／ブタノンとメタノール／酢酸
エチルがある。もし所望の化合物が、遊離塩基として存
在するならば、酢酸エチル／ヘキサン及びクロロフォル
ム／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。この技術の熟
練者に知られている他の溶媒系も利用されうる。
代りの方法として、１．４−ジ置換されたーピペリジニ
ルジオールが式■と■で記載された様に、所望のピペリ
ジニルジオールと類似構造である、ｌ−（任意に置換さ
れていてもよい）−フェナシル−４−ヒドロキシアリー
ルメチルピペリジンを還元してつくられる。この還元は
上記と同じやり方で行われうる。
同様に１，４−ジ置換−ピペリジニルジオールは所望の
ピペリジニルジオールと構造的に類似の式■によって記
載されたα−アリール−４−アロイル−ピペリジンエタ
ノールを還元してつくられうる。還元は上記のものと類
似のやり方で行われるべきである。
式■の１，４−ジ置換されたーピペリジニルジオールを
つくる代りの方法が次の手順によって記載されうる。
出発物質は次式によって記載されうる。
式中ＲとＲ’は式■中で定義された通りである。
４−ヒドロキシメチル置換ピペリジン（式■の化合物）
はその置換基のすべてがピペリジニルジオール中に保持
されるであろうから所望の１．４−ジ置換−ピペリジニ
ルジオール中のその対応部と構造で基に類似であるべき
である。同様に任意に置換されていてもよいスチレンオ
キシド（式Ｘの化合物）はその置換基のすべてがピペリ
ジニルジオールに保持されるから所望の１．４−ジ置換
−ピペリジニルジオール中のその対応部に構造的に類似
であるべきである。
例えば４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フェニ
ル−１−ピペリジンエタノールは１）４−ヒドロキシフ
ェニルメチルピペリジンとｉｉ）スチレンオキシドを使
用してつくられる。
現在は任意付加的に置換されていてもよいスチレンオキ
シドと４−ヒドロキシメチル−置換ピペリジンは大略等
モル量で反応帯域中に存在することが好ましい。もつと
もいずれかの反応体の僅かの過剰は有害ではない。これ
らは一般に１〜２４時間反応せしめられる。これらは２
５〜１１５℃の温度範囲で反応させるのが好ましい。
反応は一般に有機溶媒中で行われる。適当な溶媒の代表
的例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム
、ジクロロメタンなどがある。
所望の１．４−ジ置換−ピペリジニルジオールはこの技
術でしられている技法によって反応帯域から回収される
。ジオールは目下のところジオール含有溶媒を回転式蒸
発器上で蒸発させることによって反応帯域から回収され
る。
１．４−ジ置換されたーピペリジニルジオールは次にこ
の技術に於て知られた技法で精製されうる。
一つのそのような技法は適当な溶媒系からの再結晶であ
る。適当な溶媒系の代表的な例には、所望の化合物が酸
付加塩として存在するならば、メタノール／ブタノンと
メタノール／酢酸エチルがある。もし所望の化合物が遊
離塩基として存在するならば酢酸エチル／ヘキサンとク
ロロフォルム／ベンゼンが適当な溶媒系の例である。こ
の技術の熟練者、に知られている他の溶媒系も使用され
る。
式■のα−アリール−４−アロイル−ピペリジンエタノ
ールはこの技術で知られている技法によって合成されう
る。次の新規な合成法が好ましい。
出発物質は式ＸＩで記載される様な４−アロイル−置換
ピペリジンと式ｘ■て記載される様な任意付加的に置換
されていてもよいスチレンオキシドである。
式中Ｂ及びＢ′は弐■に記載した通りである。
４−アロイル−置換ピペリジンはその置換基のすべてが
最終構造中に保持されるのて所望のα−アリール−４−
アロイル−ピペリジンエタノール中のその対応部に構造
上対応すべきである。置換基のすべてが最終構造中に保
持されるから任意付加的に置換されていてもよいスチレ
ンオキシドもα−７リールー４−７０イル−ピペリジン
エタノール中のその対応部に構造上対応すべきである。
例えば所望のα−アリール−４−アロイル−ピペリジン
−エタノールが（３，４−ジメトキシフェニル）［１−
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］−４−ピペリジニルコメタノンであるならば、出発
物質はｉ）　３１４−ジメトキシフェニル−４−ピペリ
ジニルケトンと目）４−フルオロスチレン−オキシドで
ある。
好ましくは、約等モル濃度の４−アロイル置換ピペリジ
ンとスチレンオキシドヵ月〜２４時間反応させられる。
いずれかの反応体の僅かな過剰が認容できる。反応が２
５〜１１５℃の温度で行われることも好ましい。
反応は概して有機溶媒中で行われる。適当な溶媒の代表
的な例にはテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどがある。
所望のα−アリール−４−７０イル−ピペリジン−エタ
ノールがこの技術に於て知られている多数の技法によっ
て反応帯域から回収される。一つの適した技法はシリカ
ゲル吸着剤と酢酸エチル溶媒剤を利用するクロマトグラ
フィーである。
所望のα−アリール−４−アロイル−ピペリジン−エタ
ノールは次にこの技術に於て知られている技法によって
精製されうる。適当な技法の一つは適当な溶媒系からの
再結晶である。適当な溶媒系の代表的な例には、もし所
望の化合物が酸付加塩として存在しているならば、メタ
ノール／ブタノンとメタノ−°ル／酢酸エチルがある。
もし所望の化合物が遊離塩基として存在しているならば
酢酸エチル／ヘキサンとクロロホルム／ベンゼンが適当
な溶媒系の例である。この技術の熟知している人に知ら
れている他の溶媒系も使用されうる。
上で記した様に、式Ｖで記載される化合物は鎮痛剤とし
て使用される。この化合物は転移性の癌腫、心筋梗塞又
は外傷性の傷害の様な症状と普通関連しているひどい水
準の痛みの感覚を抑制するのに充分な効力水準を有して
いる。
この高い効力水準にもかかわらずこれらの化合物は非麻
酔性である。これは大抵の鎮痛剤に伴う乱用の可能性が
ないことを意味する。
これらの化合物の鎮痛剤としての用途を実証する一つの
やり方は、次の試験のプロトコルを実施することである
。５〜１０匹のハッカネズミに、皮下的又は胃内のいず
れかでこの化合物を０．１〜２００ｍｇ　／　ｋｇ投与
する。試験化合物の投与３０分後、ハッカネズミに腹腔
内的に酢酸０．２５％Ｖ／Ｖ溶液０．４ｍｌを投与する
。
酢酸の投与５分後ハッカネズミは苦痛のあられれである
身もだえともだえ苦しみの徴候が観察される。
試験中核化合物が投与されたハッカネズミが苦痛の徴候
（即ち身もだえともだえ苦しむこと）を示さないならば
化合物は相当な鎮痛活性を有すると考えられる。
これらの化合物の非麻酔薬性を実証する一つのやり方は
次の試験プロトコルである。
３匹のハツカネズミに所望の化合物８００ｍｇ／ｋｇを
皮下的に投与する。３０分後ハッカネズミを５５℃の温
度に加熱された熱板上に置く・ もしハツカネズミが熱板上に置かれた最初の２０秒以内
に飛び上がったならば、化合物は非麻酔性であると考え
られる。
筋肉弛緩剤としてこれらの化合物の有用性を実証する一
つのやり方は、モルヒネの投与が典型的に起こすハツカ
ネズミ中の背側曲尾筋骨が受ける持続的収縮に対抗する
これらの化合物の効力である［ストラウブ（Ｓｔｒａｕ
ｂ）の尾試験］。これは次のやり方で実証されうる。
５〜１０匹のハツカネズミに化合物０．１〜２００ｍｇ
／ｋｇが投与される。３０分後ハツカネズミはモルフイ
ン１３０ｍｇ／ｋｇを皮下的に投与される。
試験化合物がハツカネズミ中の背側曲尾筋骨が受ける持
続収縮を起こすモルヒネの効力を妨げたかどうかを決め
るためモルヒネの投与後３０分間マウスを観察する。こ
の筋肉の収縮によってハツカネズミの尾が少なくとも９
０℃の確度で上げられる。
かくしてもし化合物が筋肉弛緩剤であればハツカネズミ
の尾は上げられないであろう。
本発明の化合物が運動能力を害しないか又は鎮静を生じ
るかを実証する一つの方法は次の試験のプロトコルによ
る。
ハツカネズミを、１５ｒｐＩ１１で回転している水平棒
上に載せることによって、試験に使うため最初に選別す
る。１２０秒間落ちないハツカネズミは更に試験するこ
とから除外される。
次に上述の基準を満足するハツカネズミに試験化合物８
００ｍｇ／ｋｇ迄を皮下的又は経胃的に投与する。
３０分後ハツカネズミは回転している水平棒上に戻され
て９０秒間観察される。
°化合物が非鎮静剤で運動能力をそこなわないかどうか
を決めるため、上記のストラウブの尾試験で得られたＥ
Ｄ５ｏに照しこの試験の結果を解釈することが必要であ
る。もしハツカネズミの約半分が回転棒から落ちる投与
量とハツカネズミの約半分が背側曲尾筋骨のモルヒネで
誘発された収縮を経験しない投与量との比が約２：１又
はそれ以上ならば化合物は非鎮静剤で運動能力を損わな
いと考えられる。
本発明の化合物は種々の経路で投与されうる。
経口的に投与されると反動である。化合物は又非径口的
にも投与されうる（即ち皮下的、静脈内、筋肉内又は腹
腔内）。
化合物が非経口的に投与されることが目下のところ好ま
しい。化合物の投与される量は患者、投与の形式、処置
されている症状のひどさにより変るだろう。化合物の繰
り返しの日々の投与が望まれ、患者の症状と投与法によ
って変る。
必要な適量は患者によって変るけれども、本発明の化合
物は経口的でも非径口的でも、−日当たら患者の体重ｋ
ｇ当たり０．１〜２０ＯＩＩ１ｇ迄の適量範囲内で投与
される。化合物が鎮痛薬としてであれ筋肉弛緩剤として
であれこの適量範囲を用い得る。
本明細書で使われる患者という用語は温血動物のことで
ある。かくして化合物は鶏や七面鳥の様な鳥類、人間、
霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ハツカネズミなどの
哺乳類に於ける苦痛や筋肉けいれんの緩和に有効である
。
経口投与には化合物は固形又は液状製剤例えばカプセル
、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉剤、懸濁液又は乳
化液に処方されうる。固形の単体投与形は例えば表面活
性剤、滑剤、及び、乳糖、蔗糖及びコーンスターチの様
な不活性充填物を含有している通常のゼラチン型のカプ
セルであり得るか、又は持続放出性製剤でありうる。他
の具体例では式１−Ｖの化合物が乳糖、蔗糖、コーンス
ターチの様な慣用の錠剤基剤をアラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンの様な結合剤、馬鈴薯澱粉又はアルギ
ン酸の様な崩壊剤及びステアリン酸又はステアリン酸マ
グネシウムの様な滑剤と組合せ錠剤化されつる。液状製
剤は水性又は非水性の薬理学的に認容できる溶媒中に活
性成分を溶解することによってつくられ、この技術で知
られるようにその溶媒中には懸濁剤、甘味剤、香味剤、
防腐剤も含みうる。
非経口投与には、化合物は生理学的に認容できる製薬担
体中に溶解され、溶液又は懸濁液のいずれかとして投与
される。適当な薬理学的担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動物油、植物
油、合成油である。
製薬担体はこの技術で知られている様に防腐剤、緩衝剤
等も含み得る。
次の実施例は本発明を更に例示するために提出するもの
である。しかしどんなことがあっても本発明の範囲を制
限しているものと理解されるべきではない。
実施例　１ この実施例の目的は１，４−ジ置換−ピペリジニルジケ
トンである、２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル戸エ
タノン塩酸塩をつくる方法を実証するものである。
４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルケトン塩酸塩
３５．２ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４′−フ
ルオロアセトンフェノン２７．６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）
、炭酸水素カリウム３０ｇ（３００ｍｍｏｌ　）及び沃
化カリウム０．１ｇの混合物をトルエン３００ｍ１と水
２０ｍ１に加えた。この混合物を２４時間還流下に攪拌
した。反応混合物を次いで冷却し、有機層を分離し、更
に精製するために蓄えた。
水層を追加のトルエンで抽出し、有機層を分離し更に精
製するために蓄えた。
有機層を一緒にし無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で濾過した。生じた濾液を約０℃の温度に冷却しながら
ガス状ＨＣＩで処理した。
生した沈殿を濾別し、メタノールと２−ブタノンの混合
物から再結晶して２−［４−（４−フルオロベンソイル
）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル
）エタノン塩酸塩を得た。このものは２３６〜２３７℃
の融点を有していた。
実施例　２ この実施例の目的は１．４−ジ置攬−ビペリジニルジオ
ールである２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−
（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピ
ペリジンエタノールをつくる一つの方法を実証すること
である。
２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ビベリジ
ニルト１−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩
７５．０ｇ（２００ｍｍｏ　Ｉ　）を実施例１に開示し
た方法でつくった。
それをメタノール１５００ｍｌ中に溶かした。水素化硼
素ナトリウム３７．５ｇ（１０００ｍｍｏｌ）をこの混
合物へ１．５時間に亘って小分量に分けて加えた。次い
で混合物を一夜攪拌した。
反応混合物をついで水５００１て希釈し、１．５時閘撹
拌した。減圧下で廻転式蒸発器でメタノール約１５００
ｍｌを除いた。生した混合物を次いでクロロフォルムで
抽出した。
生した有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いて濾過した。生した濾液を油が得られる迄廻転蒸発器
で濃縮した。
この油をイソプロピルアルコール５００１に溶解し、約
Ｏ℃の温度に冷却し、沈殿が生じた。
生じた沈殿を濾過し、２−（４−フルオロフェニル）−
４−［４−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
］−１−ピペリジンエタノールを得た。これは融点１０
３〜１０５°Ｃを有していた。
実施例　３ この実施例の目的は１．４−ジ置換−ピペリジニルジオ
ールである、α−く４−フルオロフェニル）−４−（ヒ
ドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノール
をつくる方法を実証することである。
まず、１．４−ジ置換ピペリジニルジケトン出発物質で
ある、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル）−１
−（４−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩が次の方
法でつくられた。
メタノール１５０１中のフェニル−４−ピペリジニル−
ケトン５．０ｇ（２６，４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４
′−フルオロアセトフェノン５．５ｇ（３１，７ｍｗｏ
ｌ）の溶１αに炭酸水素ナトリウムｌ（Ｉｇ（＋１９ｎ
ｓ＋ｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌
した。
廻転蒸発器上で溶液を濃縮し次いで水で希釈゛した。こ
の混合物を次いでエーテルで抽出した。生じた有機相を
分離し、次いで１０％塩酸溶液で洗浄した。生じた水層
を炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いでクロロホルムで
抽出した。
生じた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過
し、次いで廻転蒸発器上で濃縮しした。
濃縮液をメタノール性塩化水素で処理し、廻転式蒸発器
上で濃縮して固形物を生じた。この固形物をメタノール
／酢酸エチルからの再結晶ここよって精製した。
２−（４−ヘンシイルー１−ピペリジニル）−１−（４
−フルオロフェニル）−エタノン塩酸塩６．０ｇが得ら
ｆｂ、これは２２８〜２３３℃の融点を有していた・上
で得られた２−（４−ヘンシイルー１−ピペリジニル）
−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン塩酸塩２
．８８をメタノール１００ｍ１に溶解し、次に水素化硼
素ナトリウム０．６６ｇを加えた。２４時間撹拌後、溶
液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。
生じた有ＩＩ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過した。生じたｌ１１液を廻転式の蒸発器上で濃縮し
、それによって固形物を生じた。この固形物を酢酸エチ
ル／ヘキサン中に溶解し、所望の生成物を再結晶で得た
。
α−（４−フルオロフェニル）・４−（ヒドロキシフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンエタノール１．３ｇが得
られ、これは融点１１４〜１１６℃を有していた。
実施例　４ この実施例の目的は１．４−ジ置換−ピペリジニルジオ
ールである４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α−フ
ェニル−１−ピペリジンエタノールをつくる一つの方法
を実証することである。
４−ヒドロキシフェニルメチルピペリジン５．０ｇ（２
６，２ｍｍｏｌ　）とスチレンオキシド４．Ｉｇ（３４
，５ｎ＋ｍｏｌ）の混合物を２４時間トルエンＩ　５０
ｍ　ｌ中で還流させた。この溶液を次いで廻転式蒸発器
上で濃縮し１０％塩化水素水溶液で希釈した。
この混合物を次いでエーテで抽出した。生した水相を分
離し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いて酢酸エチル
で抽出した。
生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と一
緒に攪拌し、濾過した。燻液を廻転式蒸に器上で濃縮し
、黄色の固体を生した。この粗製の固体をシクロヘキサ
ン及び酢酸エチルと混合し、所望の生成物をこの媒質か
らの再結晶で得た。４−（ヒドロキシフェニルメチル）
−α−フェニル−１−ピペリジンエタノール５．５ｇが
得られ、これは融点ＩＱ４℃を有していた。
実施例　５ この実施例の目的はα−アリール−４−７０イル−ピペ
リジンエタノールである（３，４−ジメトキシフェニル
）［＋−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］−４・ピペリジニルケトンノンをつくる方
法を実証することである。
３．４−ジメトキシフェニル−４−ピペリジルケトン塩
酸塩１．０ｇ（３，５ｍｍｏｌ）と４−フルオロスチレ
ンオキシド０．８８ｇ（７，６ｍ＊ｏｌ）のトルコン１
００１中の混合物に炭酸カリウムの０．４４ｈ（３，８
ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を１１５℃の温度で４８時間還流させた。
生じた懸濁液を水で洗い、ｖｌ酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、次いで廻転式蒸発器上で濃縮させた。生じた
油を酢酸エチル中の４％ジエチルアミンを溶離液として
用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィにかけ
た。
生じた溶出液を廻転式蒸発器によって濃縮した。
生じた固形物を酢酸エチルとヘキサン中での再結晶にか
けて（３，４−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４
−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−
ピペリジニル］メタノン０．４ｇを生し、これは１３２
〜１３６℃の融点を有していた。
実施例　に の実施例の目的は１．４−ジ置換−ピペリジニルジケト
ンである２−（４−ベンゾイル−１−ビペリジニルート
フェニルエタノン塩酸塩をつくる一つの方法を実証する
ことである。
トルエン３００１中のフェニル−４−ピペリジニルケト
ン２５．４ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、α−ブロモアセトフ
ェノン２９．４ｇ（１５０ｍｍｏ１）及び炭酸カリウム
２０．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間室温
で攪拌した。この物質を次いで２４時間還流させた。
反応混合物を６０℃に冷却し、濾過し、次いで廻転蒸発
器上で濃縮した油にした。
この油をジエチルエーテルに溶解し、活性炭で処理して
濾過した。濾液を酢酸エチル中のＨＣＩのＶ＃液で処理
した。生じた沈毅を濾過し、メタノールブタノンから再
結晶させて、２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジニル
）−１−フェニルエタノン塩酸塩を得、これは２３４．
５〜２３７℃の融点をもっていた。
実施例　７ この実施例の目的は１−（置換フェナシル〉−４−ヒド
ロキシアリールメチレン−ピペリジンである１−（４−
フルオロフェニル）−２−［４−［（４−フルオロフェ
ニル）ヒドロキシメチル］−１−ピペリジニル］エタノ
ンｐ−）／レニンスルホネートをつくる一つの方ン去を
実証することである。
ジクａａメタン３００ｍ１中の４−［４−フルオロフェ
ニルヒドロキシメチル］−ピペリジンｌｏ、１ｇ（４７
，８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４′−フルオロアセトフ
ェノン１２．４ｇ（７１゜８ｍｍｏ１）の溶液に炭酸水
素ナトリウムｌｏｇ（ｌＩ９ｍｍｏｌ）と沃化ナトリウ
ムの触媒量を加えた。
２４時間還流後、混合物を炭酸水素すトリウム水溶ン夜
の飽和、＠ン夜でｆｃ沸し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、次いて廻転蒸発器上で濃縮させ、濃厚な油を
生した。
濃厚な油をニー千ルで希釈し次いでｐ−）ルエンスルホ
ン酸で処理して沈殿の生成があった。
生した沈殿を濾過して回収し、酢酸エチル／メタノ−る
からの再結晶で精製した。１−（４−フルオロフェニル
）−２−［４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ
メチル］−１−ピペリジニルコエタノンｐ−）ルエンス
ルホネートが得られ、このものは１９０〜１９３℃の融
点を有していた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 及び ▲数式、化学式、表等があります▼式II の化合物。 式中ａ）式 I 中各ＲとＲ’は低級アルキル、低級アル
    コキシ、水素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれ
    、 ｂ）式II中Ｘはカルボニル基か又はヒドロキシメチレン
    基のいづれかを表し、Ａ’はハロゲン、低級アルキル、
    低級アルコキシからなる群から選ばれる少なくとも１個
    の置換基であり、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル及
    び低級アルコキシからなる群から選ばれるが、但しＸが
    カルボニル基の時Ａが低級アルキル又は低級アルコキシ
    であるときはＡ’はハロゲンでないことを条件としてい
    る。 ２、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−［
    （４フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１−ピ
    ペリジンエタノールである場合の請求の範囲１の化合物
    。 ３、該化合物が４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α
    −フェニル−１−ピペリジンエタノールである場合の請
    求の範囲１の化合物。 ４、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノー
    ルである場合の請求の範囲１の化合物。 ５、該化合物が（３，４−ジメトキシフェニル）［１−
    ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドキシエチル
    ］−４−ピペリジニル］−メタノンである場合の請求の
    範囲１の化合物。 ６、 ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖ ［式中Ｙはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表
    わし、Ｚはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表
    わし、各ＤとＤ’は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、及び水素からなる群から独立に選ばれるが、ｉ
    ）ＹとＺが両方共カルボニル基を表わす時は、Ｄ’がハ
    ロゲンのときＤは低級アルキル又は低級アルコキシでな
    く、ｉｉ）Ｙがカルボニル基を表わし、Ｚがヒドロキシ
    メチレン基を表わす時は、Ｄ及びＤ’が両方共ハロゲン
    であることはないことを条件とする。］の化合物を含む
    痛みを軽減する薬剤。 ７、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−［
    （４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−ピ
    ペリジンエタノールである場合の請求の範囲６による薬
    剤。 ８、該化合物が４−（ヒドロキシフェニルメチル）−α
    −フェニル−１−ピペリジンエタノールである場合の請
    求の範囲６による薬剤。 ９、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノー
    ルである場合の請求の範囲６による薬剤。 １０、該化合物が（３，４−ジメトキシフェニル）［１
    −［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］−４−ピペリジニル］−メタノンである場合の請
    求の範囲６による薬剤。 １１、該化合物が２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジ
    ニル）−１−フエニル−エタノンである場合の請求の範
    囲６による薬剤。 １２、該化合物が２−［４−（４−フルオロベンゾイル
    ）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル
    ）−エタノンである場合の請求の範囲６による方法。 １３、該化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−
    ［４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］
    −１−ピペリジニル］−エタノンである場合の請求の範
    囲６による薬剤。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖ ［式中Ｙはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表
    わし、Ｚはヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表
    わし、各ＤとＤ’は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、水素からなる基から独立に選ばれるが、ｉ）Ｙ
    とＺが両方共カルボニル基を表わす時は、Ｄ’がハロゲ
    ンであるときＤは低級アルキル又は低級アルコキシでは
    なく、ｉｉ）Ｙがカルボニル基を表わし、Ｚがヒドロキ
    シメチレン基を表わす時は、ＤとＤ’は両方共にハロゲ
    ンであることはないことを条件とする。］の化合物を含
    む筋肉けいれん患者に投与するための筋肉けいれん緩和
    剤。 １５、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−
    ［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１
    −ピペリジンエタノールである場合の請求の範囲１４の
    筋肉けいれん緩和剤。 １６、該化合物が４−（ヒドロキシフェニルメチル）−
    α−フェニル−１−ピペリジンエタノールである請求の
    範囲１４の筋肉けいれん緩和剤。 １７、該化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−
    （ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジンエタノ
    ールである請求の範囲１４の筋肉けいれん緩和剤。 １８、該化合物が（３，４−ジメトキシフェニル）［１
    −［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエ
    チル］−４−ピペリジニル］−メタノンである請求の範
    囲１４の筋肉けいれん緩和剤。 １９、該化合物が２−（４−ベンゾイル−１−ピペリジ
    ニル）−１−フエニル−エタノンである請求の範囲１４
    の筋肉けいれん緩和剤。 ２０、該化合物が２−［４−（４−フルオロベンゾイル
    ）−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル
    ）−エタノンである請求の範囲１４の筋肉けいれん緩和
    剤。 ２１、該化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−
    ［４−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル
    ］−１−ピペリジニル］−エタノンである請求の範囲１
    ４の筋肉けいれん緩和剤。 ２２、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｘはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基のいづ
    れかであり、Ａはハロゲン、水素、低級アルキル、及び
    低級アルコキシからなる群から選ばれる］の４−置換ピ
    ペリジンをｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｙはハロゲン原子であり、Ａ’はハロゲン、低級ア
    ルキル、及び低級アルコキシから選ばれる少なくとも１
    個の置換基であるが、但しＸがカルボニル基である時、
    Ａが低級アルキル又は低級アルコキシならばＡ’はハロ
    ゲンでないことを条件とする。］のフエナシルハライド
    と反応させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ及びＲ’の各々は独立に低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、水素、及びハロゲンからなる群から選ばれる
    ］ の化合物を還元することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法。
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