HU202494B - Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU202494B
HU202494B HU89189A HU18989A HU202494B HU 202494 B HU202494 B HU 202494B HU 89189 A HU89189 A HU 89189A HU 18989 A HU18989 A HU 18989A HU 202494 B HU202494 B HU 202494B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperidine
piperidinyl
fluorophenyl
compounds
Prior art date
Application number
HU89189A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52050A (en
Inventor
Albert Anthony Carr
Francis P Miller
Thaddeus R Nieduzak
Stephen M Sorensen
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT52050A publication Critical patent/HUT52050A/hu
Publication of HU202494B publication Critical patent/HU202494B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletü piperidinil-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal, nevezetesen izomlazító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
A 4 711 899 számú amerikai szabadalmi eljárás hasonló típusú vegyületeket ismertet, melyeknél azonban a piperidinil-gyűrű 4-helyén lévő szubsztituens benzoilcsoport, míg a találmány szerinti vegyület a piperidinil gyűrű 4-helyén hidroxi-benzil-csoportot tartalmaz. Az amerikai szabadalmi leírás szerinti vegyületek hipoxia -elleni hatással rendelkeznek.
A 82-217335 számú japán szabadalmi leírás analgetikus és antimiotikus hatású, hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket ír le, mely vegyületek azonban a piperidinil-gyűrű 1- és 4-helyén a találmány szerintitől eltérő szubsztituenst tartalmaznak.
Napjainkban nagyszámú analgetikus hatású vegyület áll rendelkezésűnkre. Sajnos, a legtöbb erőteljes hatású analgetikum narkotikus hatást is mutat. A narkotikumok potenciális kábítószerek, ezért arra hajlamos személyeknél kialakulhat a gyógyszerfüggőség.
Nagyszámú izomlazító hatású vegyület is van, ezek legtöbbje azonban nemkívánatos mellékhatásként szedatív hatással is bír és rontja a motoros mozgásokat.
A fentiek miatt fontos célkitűzés narkotikus mellékhatástól mentes, erőteljes analgetikus hatású szerek kifejlesztése.
Hasonlóképpen fontos célkitűzés szedatív és motoros mozgást rontó mellékhatásoktól mentes izomlazító szerek kifejlesztése.
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a) egy megfelelő (VBI) általános képletü vegyűletet redukálunk, vagy b) valamely (IX) általános képletü vegyűletet egy (X) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
A leírásban használt halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só kifejezés az (I) általános képlettel jellemezhető bázisok bármilyen nem-toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Sóképzéshez jól alkalmazható szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így nátrium-mono-hidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát.
Megfelelő szerves savak lehetnek például a mono-, di- és trikarbonsavak, így az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav; szulfonsavak, így metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav és 2-hidroxi-etán-szulfonsav.
Az (I) általános képletü vegyületek között vannak olyanok, amelyek aszimmetria centrumokat tartalmaznak. A leírásban bármilyen, az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó referencia a specifikus optikai izomerre, valamint az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékére egyaránt vonatkozik. Az optikai izomerek ismert módokon, azaz királis stacioner fázisokon való kromatográfiával, vagy királis sóképzésen keresztül történő feloldással, majd szelektív szétkristályosítással különíthetők el és nyerhetők ki.
A specifikus optikai izomerek ismert módon, enantio-specifikus enzimek felhasználásával is szétválaszthatok. Például az ilyen, alkoholt tartalmazó vegyületekben az alkoholt valamilyen acilező szerrel, így acetil-kloriddal, butiril-kloriddal, klór-acetil-kloriddal vagy valamilyen ekvivalensükkel acilezhet jük. Ezután az acilezett alkoholt tartalmazó vegyűletet valamilyen megfelelő enantiospecifikus enzimmel reagáltathatjuk, miáltal enzimatikus hidrolízissel megkaphatjuk a kívánt, sztereoizomerikusan dúsított alkoholt. A kívánt alkoholt a komplementer sztereoizomerikusan dúsított acilezett alkoholból ismert kromatográfiás eljárásokkal nyerhetjük ki. Ilyen enzimek például az Aspergillus niger törzsből nyerhető fungális lipáz Amano APt-12R, valamint a Candida cylindracea törzsből nyerhető fungális lipáz. Az acilezést általában valamilyen szerves oldószerben, mint amilyen a dimetil-formamid, hajtjuk végre. Az enzimatikus hidrolízist valamilyen, adott esetben szerves oldószert, így hexánt, heptánt, kloroformot, etil-étert vagy diklór-metánt tartalmazó vizes pufferben hajthatjuk végre. Az enzim mennyisége széles tartományon belül változhat, amint az a szakember számára nyilvánvaló.
Alternatív módszer az enzimatikus észterezés. Az (I) általános képletü vegyűletet tartalmazó racém alkoholt valamilyen megfelelő enantiospecifikus enzimmel reagál tathatjuk valamilyen észterező szer, így vajsav, palmitinsav, laurinsav, etil-acetát vagy diklóretü-butirát jelenlétében. A kívánt sztereoizomerikusan dúsított észter és a komplementer sztereoizomerikusan dúsított alkohol melléktermék ismert kromatográfiás eljárásokkal választható el. A kívánt észter elválasztása után bázisos hidrolízissel kaphatjuk meg a kívánt vegyűletet. Az enzimatikus észterezést általában valamilyen szerves oldószerben, így a fent felsoroltak valamelyikében hajthatjuk végre. Egyéb enantiospecifikus enzimek is jól ismertek az irodalomban.
Ha a fenil gyűrűk szubsztituáltak, előnyösen ezek a szubsztituensek a 3-as vagy 4-es helyen helyezkednek el.
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbi vegyületek:
a) a-(4-fluor-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-1 -piperidin-etanol;
b) 4-(fenil-hidroxi-metil)-a-fenü-1 -piperidín-etanol; és
c) a-(4-fluor-fenil)-4-(fenil-hidroxi-metil)-l-piperidin-etanol.
Az (I) általános képletü 1,4-diszubsztituált-piperi-21
HU 202 494 B dinil-diolokat a találmány szerinti a) eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő.
A kiindulási vegyület valamilyen (VIH) általános képletű - ahol R és R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott - 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diketon.
A kívánt 1,4-díszubsztituált-piperidinil-diolt úgy kaphatjuk meg, hogy a (VIH) általános képletű piperidinil-diketont valamilyen megfelelő redukálószerrel redukáljuk
A (VIH) általános képletű 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diketon strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diolnak mivel minden szubsztituens (a karbonil-csoportok kivételével) megmarad a végtermékben is. így, ha R’ jelentése a kívánt dióiban valamilyen 4-fluor-szubsztituens, az alkalmazott diketon is szubsztituált kell legyen fluoratommal a jelölt fenil gyűrű 4-es helyén.
Például, 2-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil]-1 -(4fluor-fenü)-etanon redukciójával a-(4-fluor-fenil)-4[4-fluor-fenil)hidroxi-metil]-l-piperidin-etanolt nyerhetünk
A (VIII) képletű diketon kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagok* a. valamilyen (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin; és b. valamilyen (VII) általános képletű adott esetben szubsztituált-fenaciol-halogenid, ahol A, A’ és X az (I) képlet azonos helyén lévő szubsztituensnek felel meg, és Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.
A (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-vegyület megfelelő részének, mivel minden, a 4-szubsztituált piperidinen lévő szubsztítuens ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. Mivel a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-vegyület esetében X jelentése hidroxi-metilén-csoport, a kiindulási (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin is hidroxi-metilén-csoporttal kell legyen szubsztituálva a piperidinil gyűrű 4-es helyén. Ha a kívánt 1,4diszubsztituált-piperidinil vegyület esetében A jelentése 4-fluor szubsztituens, akkor a 4-szubsztituált-piperidin is fluoratomot kell tartalmazzon a jelölt fenilgyürű 4-es helyén.
Hasonlóképpen, a (VII) általános képletű, adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenid is strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil vegyület megfelelő részének, mivel minden szubsztituens, az Y - halogénatom kivételével ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. így, ha A’ = 4-helyzetű fluor-atom, az adott esetben szubsztituáltfenacil-halogenid is kell tartalmazzon egy fluoratomot a jelölt fenilgyürű 4-es helyén.
A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetbenszubsztituált-fenacil-halogenidet a szintézisben előnyösen közelítőleg ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk Valamelyik reakciópartner kis feleslege nincs befolyással a szintézisre.
A reakciót előnyösen valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vezetjük, leginkább nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk A bázis előnyösen mólfeleslegnyi mennyiségben van jelen a 4-szubsztituált-piperidinre vonatkoztatva.
A reakciót előnyösen valamilyen alkáli-jód katalizátor, rendszerint nátrium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Az alkáli-jód katalizátor általában 0,1-1 mól %-nyi mennyiségben van jelen, a 4-szubsztituált-piperidin vegyület mennyiségére vonatkoztatva.
A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetben szubsztituált-fenacil-halogenidet együtt keverjük általában 1-30 óra ideig. Előnyösen a reakcióhőmérséklet 25-115 °C közötti, a reakcióközeg pedig valamilyen szerves oldószer. Megfelelő szerves oldószer lehet a diklór-metán, metanol, tetrahidrofurán, toluol, kloroform stb.
A fenti módon előállított 1,4-diszubsztituált-piperidinü származékot a reakcióközegből valamilyen tetszőleges ismert módszerrel nyerhetjük ki. Megfelelő kinyerési módszer lehet, ha a reakcióközeget valamilyen szerves oldószerrel extraháljuk víz hozzáadása után. A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származék a szerves fázisban helyezkedik el.
A kapott 1,4-diszubsztituáIt-piperidinil-származékot bármilyen ismert eljárással tisztíthatjuk Megfelelő tisztítási módszer lehet, ha valamilyen megfelelő oldószerrendszerből átkristályosítjuk az anyagot. Ha a kívánt termék savaddíciós só formában van jelen, megfelelő oldószerrendszer lehet a metanol/butanon és metanol/etü-acetát. Ha a kívánt tennék szabad bázis formában van jelen, etil-acetát/hexan és kloroform/benzol lehet a megfelelő oldószerrendszer. Természetesen más ismert oldószerrendszerek is eredményesen alkalmazhatók
Az 1,4-diszubsztituált-píperidinil-diketon redukcióját sokféle ismert redukálószerrel hajthatjuk végre. Általában lítium-alumínium-hidrid és nátriumbórhidrid alkalmazható a legmegfelelőbben, különösen előnyös a nátrium-bórhidrid használata.
Ha nátrium-bórhidridet alkalmazunk redukálószerül, előnyösen mólfeleslegben alkalmazzuk az 1,4diszubsztituált-piperidinil-diketon mennyiségére vonatkoztatva, még előnyösebb, ha minden mól 1,4diszubsztituált piperidinil diketonra vonatkoztatva 2-4 mól redukálószert alkalmazunk
A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-25 °C közötti, a reakcióidő pedig 1-24 óra. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy éterben hajtjuk végre. Nátrium-bórhidrid redukálószer alkalmazása esetén különösen előnyös a metanol alkalmazása.
Miután a reakció lejátszódott, azt víz hozzáadásával lefojtjuk A kapott 1,4-diszubsztitunált-piperidinil-diolt sokféle ismert módszerrel kinyerhetjük a reakcióelegyből. Megfelelő módszer lehet, ha víz hozzáadása után valamilyen szerves oldószerrel extraháljuk a reakcióelegyet.
Ezt követően az 1,4-diszubsztituált-diolt bármely ismert módon tisztíthatjuk Megfelelő módszer a valamilyen oldószerből való átkristályosítás. Oldószerrendszerként például metanol/butanol, metanol/etil3
HU 202 494 B acetát alkalmazható, ha a célvegyület sawaddíciós só formában van jelen. Ha a kívánt vegyület szabad bázis formájú, akkor etil-acetát/hexán és kloroform/benzol rendszerek használhatók. Természetesen egyéb, a szakemberek számára jól ismert oldószerrendszereket is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti b. módszer az 1,4-diszubsztituált-piperidinildiolok ((I) általános képletű vegyületek) előállítása a következő.
A kiindulási anyagok a (IX) és (X) általános képletű vegyületek lehetnek, ahol R és R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A (IX) általános képletű 4-hidroxi-metil-szubsztituált-piperidin strukturálisan meg kell feleljen az 1,4diszubsztituált-piperidinil-diol megfelelő részének, mivel minden szubsztituens az ereded helyén marad a dióiban. Hasonlóképpen, a (X) általános képletű adott esetben szubsztituált-stirol-oxid is strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidinü-diol megfelelő részének, mivel itt is minden szubsztituens változatlanul marad a dióiban.
Például, a 4-(fenil-(hidroxi-metil)-a-fenil-l-piperidin-etanol előállítható: i) 4-fehil-hidroxi-metil-piperidin; és ii) stirol-oxid felhasználásával.
Előnyös, ha az adott esetben szubsztituált-stiroloxid és a 4-hidroxi-metil-szubsztituált-piperidin közelítőleg ekvimorális mennyiségben van jelen a reakcióelegyben, bár egyik reakeiópartner kis feleslege sincs hatással a reakcióra. A reakcióidő általában 1-24 óra, a reakcióhőmérséklet pedig 25-115 °C. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, toluolban, kloroformban, diklór-metánban stb. hajtjuk végre.
A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diolt bármely ismert módon kinyerhetjük a reakcióelegyből. Általában úgy járunk el, hogy a dioltartalmú oldószert egy forgó bepárlóban bepároljuk.
A kapott 1,4-diszubsztituált piperidinil-diolt bármely ismert módon tisztíthatjuk. Egy megfelelő tisztítási módszer a valamilyen oldószerrendszerből való átkristályosítás. Ha a diói savaddíciós só formájában van jelen, akkor megfelelő oldószerrendszer lehet a metanoVbutanon, metanol/etil-acetát. Ha a kívánt termék szabad bázis formában van jelen, akkor etilacetát/hexán és kloroform/benzol alkalmazása a megfelelőbb. Természetesen más, a szakember számára nyilvánvalóan alkalmazható oldószerrendszerek is használhatók.
Amint a leírás elején már említettük, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek analgetikus hatásúak. Ezek a vegyületek képesek a fájdalomérzés gátlására, például áttételes rák, miokardiális infarktusok vagy baleseti sérülések okozta fájdalmak esetében.
Erős fájdalomérzés-csökkentő hatásuk ellenére ezek a vegyületek nem mutatnak narkotizáló hatást. Ez azt jelenti, hogy alkalmazásukkal elkerülhető a legtöbb analgetikus szer alkalmazásánál bekövetkezhető gyógyszerfüggőség kialakulása.
A vegyületek analgetikus hatását a következő vizsgálattal bizonyítottuk.
5-10 egérnek, szubkután vagy intravénásán beadtunk 0,1-200 mg/kg vizsgálandó vegyületet. A vegyületek beadása után 30 perccel az egereknek intraperitoneálisan beadtunk 0,1 ml 0,25 térfogat%-os ecetsavoldatot.
Az ecetsav oldat beadása után 5 perccel megfigyeltük az egereket, amelyek a fájdalom jeleként kínlódva vonaglottak.
Azt a vegyületet tekintjük szignifikáns analgetikus hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek nem mutatták a fájdalom jeleit.
A vegyületek narkotikus mellékhatástól való mentességét az alábbi vizsgálattal bizonyítottuk.
Három egérnek szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet max. 800 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egekeret 55 °C-os forró lemezre helyeztük.
Azt a vegyületet tekintjük narkotikus mellékhatástól mentesnek, amelynek beadása esetén az egerek a forró lemezre helyezés után 20 másodpercen belül felkapkodják a mancsukat a lemezről.
A vegyületek izomlazító hatását Straub Farok Teszt alapján vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál a vegyületeknek az egér sacrococcygeális dorsalis izom morfin által kiváltott hosszantartó összehúzódására gyakorolt gátlás-képességét néztük. A vizsgálatot az alábbi módon hajtottuk végre.
5-10 egérnek beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,1-200 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egereknek 60 mg/kg morfint adtunk be szubkután.
A morfin beadása után 30 perccel megfigyeltük az állatokat: vajon a vizsgálandó vegyület blokkolta-e a morfinnak a sacrococcygeális dorsalis izomra gyakorolt összehúzó hatását. Ennek az izomnak az összehúzódása ugyanis abban nyilvánul meg, hogy az egerek farka legalább 90 °-os szögben felemelkedik. így az a vegyület tekinthető izomlazító hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek farka nem emelkedik fel.
A vegyületek szedatív vagy motoros mozgást rontó hatásának hiányát a következő vizsgálattal igazoltuk.
Az egereket előzőleg egy teszt segítségével válogattuk ki: egy percenként 15-öt forduló vízszintes rúdra helyeztük őket, s azokat, amelyek 120 másodpercen belül leestek a rúdról, kizártuk a további vizsgálatból. A többi egérnek, amelyek megfeleltek az előbbi kritériumnak, 800 mg/kg dózisban, szubkután vagy intragasztrikusan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Harminc perccel később az egereket visszaraktuk a vízszintes forgó rúdra és 90 másodpercig figyeltük őket.
A vegyületek szedatív és motoros mozgást rontó hatása hiányának meghatározásához szükséges az itt kapott eredményeket a Straub Farok Teszt-ben kapott ED50-értékhez hasonlítani. Egy vegyület akkor tekinthető szedatív és motoros mozgást rontó hatástól mentesnek, ha annak a dózisnak, amelynél az egereknek kb. a fele leesett a forgó rúdról, és annak a dózisnak, amelynél az egerek kb. felénél nem jelentkezett a sacrococcygeális dorsalis izom összehúzódása, egymáshoz viszonyított aránya körülbelül 2:1 vagy ennél nagyobb.
A találmány szerinti vegyületek különböző utakon
HU 202 494 Β adhatók be. Hatékonyak orálisan beadva, de beadhatók parenterálisan (tehát szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan) is.
Általában előnyös a vegyületek parenterálisan történő beadása. A beadott hatóanyag mennyisége függ a pácienstől, a beadás módjától, valamint a kezelendő betegség súlyósságától. Kívánatos az ismételt napi adagokban való beadás, ennek pontos meghatározása az orvos feladata és a beteg kondíciójától és a beadás módjától függően változhat.
Bár a kívánatos dózis minden betegnél más és más lehet, általában előnyösen 0,1-200 mg/testsúlykg a dózis orális vagy parenterális beadás esetén. Ez a dózistartomány analgetikumként vagy izomlazítóként való felhasználás esetén egyaránt alkalmazható.
A leírásban használt beteg (páciens) kifejezés melegvérű állatokra vonatkozik. így a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapítóként és izomlazítóként jól alkalmazhatók madarak, így csirkék és pulykák; vagy emlősök, így ember; főemlősök, valamint juhok, lovak, disznók, kutyák, macskák, patkányok, egerek stb. esetében.
Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony formában, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek porok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük ki. Szüárd egységdózis forma lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely a hatóanyagon kívül tartalmazhat még például felületaktív anyagokat, lubrikánsakat, valamint inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt, vagy lehet késleltetett hatóanyag-leadású készítmény is. A vegyületek szokásos tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így például akácmézgával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal; lubrikánsként pedig sztearinsawal vagy magnézium-sztearáttal tablettává is sajtolhatók A folyékony készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem-vizes, gyógyászatiig alkalmazható oldószerben, amely szuszpendálószert, édesítőszert, ízesítőszert és tartósítószert is tartalmazhat, feloldjuk
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagban és szuszpenzió vagy oldat alakjában adhatjuk be. Megfelelő, gyógyászatiig alkalmazható hordozó lehet a víz, sóoldat, dextróz-oldatok, fruktózoldatok etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok
A hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puff ereket, amint az az irodalomban jól ismert.
Az aibb következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk
1. példa
2-[4-(4-Fluor-benzoü-)-1 -piperidinü]-1 -(4-fluorfenil)-etanon-hidroklorid előállítása
35,2 g (140 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-keton hidroklorid, 27,6 g (160 mmól) 2-klór-4’-fluoracetofenon, 30 g (300 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 0,1 g kálium-jodid keverékét 300 ml toluol és 20 ml víz keverékéhez adjuk Ezt az elegyet 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a szerves fázist elkülönítjük félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist toluollal extraháljuk, ezt a szerves fázist is elkülönítjük és félretesszük további tisztítás céljára.
A fenti szerves fázisokat egyesítjük vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük A kapott szűrletet gáznemű sósavval kezeljük miközben közelítőleg 0 °C-ra hűtjük le.
A kapott csapadékot kiszűrjük majd metanol/2butanon elegyből átkristályosítjuk· így 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1 -piperidinilj-1 -(4-fluor-fenil)-etanon-hid rokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 236237 °C.
2, példa
2-(4-Ruor-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidin-etanol előállítása
75,0 g (200 mmól), az 1. példában leírtak szerint előállított 2-[4-(4-flulor-benzoü)-l -piperidinilj-l -(4fluor-fenil)-etanon-hidrokloridot 1500 ml metanolban feloldunk 37,5 g (1000 mmól) nátríum-bór-hidridet adunk az elegyhez kis részletekben, másfél óra alatt. A kapott elegyet egy éjszakán át keverjük
A reakcióelegyet ezután 500 ml vízzel hígítjuk és 115 óra hosszat keverjük. Körülbelül 1500 ml metanolt párolunk le róla forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson. A kapott elegyet ezután kloroformmal extraháljuk
Az így kapott szerves fázist elkülönítjük megnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük A kapott szűrletet ezután forgó bepárlóban olajig koncentráljuk
Ezt az olajat 500 ml izopropanolban feloldjuk és körülbelül 0 °C-ra hűtjük, csapadék képződéséig.
A kapott csapadékot kiszűrjük így 2-(4-fluor-fenü)-4-[4-(4-fluor-fenil)hidroxi-metil]-2-píperídin-e tanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 103-105° C.
5. példa a-(4-Fhior-fenü)-4-fenü-hidroxi-metil)-1 -piperid in-etanol előállítása
Először az 1,4-diszubsztituált diketon kiindulási anyagot, a 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-(4-fluor-fenil)-etanon hidrokloridot állítjuk elő az alábbi módon:
5,0 g (26,4 mmól) fenil-4-piperidinü-keton és 5,5 g (31,7 mmól) 2-klór-4’-fluor-acetofenon 150 ml metanolban készült oldatához 10 g (119 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk Ezt az elegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
Az oldatot forgó bepárlóban koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk A kapott szerves fázist elkülönítjük, majd 10 %-os vizes sósav oldattal mossuk A kapott vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk
HU 202 494 B
A kapott szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlóban koncentráljuk. A koncentrátumot metanolos sósavval kezeljük és forgó bepárlóban szilárd anyag megjelenéséig koncentráljuk. Ezt a szilárd anyagot 5 metanol/etil-acetát elegyból való átkristályosítással tisztítjuk
Hy módon 6,0 g 2-(4-benzoil-l-piperidinil)-l-(4fluor-fenil)-etanon-hidroklorídot kapunk, amelynek olvadáspontja 228-233 °C.
Az előbb kapott vegyületből 2,8 g-ot 100 ml metanolban feloldunk, majd 0,66 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 24 órán át tartó keverés után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk
A kapott szerves fázist elkülönítjük, magnézium- 15 szulfát felett szárítjuk és szűrjük A kapott szűrletet forgó bepárlóban koncentráljuk, amíg szilárd anyagot nem kapunk Ezt a szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyben feloldjuk és átkristályosítás után megkapjuk a kívánt terméket.
Termelés: 1,3 g cím szerinti vegyület.
Olvadáspont: 114-116'C.
4. példa
4-(Fenil-hidroxi-metil)-a-fenil-l-piperidin-etanol előállítása
5,0 g (26,2 mmól) 4-(fenil-hidroxi-metil)-pÍperidin és 4,1 g (34,5 mmól) stirol-oxid keverékét 150 ml toluolban 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezt az oldatot azután forgó bepárlóban kon- 30 centráljuk és 10 %-os vizes sósav oldattal hígítjuk
A kapott elegyet éterrel extraháljuk A kapott vizes fázist elkülönítjük nátrium-karbonáttal lúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk
A kapott szerves fázist magnézium-szulfát felett 35 szárítjuk, aktív szénnel összekeverjük és szűrjük. A szűrletet forgó bepárlóban koncentrálva sárga szilárd anyagot kapunk Ezt a nyers szilárd anyagot ciklohexánnal és etil-acetáttal összekeverjük s a kívánt terméket ebből a közegből való átkristályosítással kapjuk meg. 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 104 °C.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű - ahol R és R’ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - vegyületek
    10 és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (VHI) általános képletű vegyületet - ahol R és R’ jelentése a fenti - redukálunk
    b) valamely (IX) általános képletű 4-hidroxi-metilszubsztitunált piperidint (X) általános képletű, adott esetben szubsztituált stirol-oxiddal - ahol R és R’ jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben a kaciós sóvá alakítjuk 20
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a (4-fluor-fenil)-4-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidin-eta nol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(fenil-hidro25 xi-metil-afenil-1-piperidin-etanol előlállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalma 77iik
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a-(4-fluor-fenil)-4-(fenil-hidroxi-metil)-l -piperidin-etanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  5. 5. Eljárás izomlazító és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - melynél R és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
HU89189A 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU202494B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14664788A 1988-01-21 1988-01-21
US07/279,900 US5064838A (en) 1988-01-21 1988-12-07 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52050A HUT52050A (en) 1990-06-28
HU202494B true HU202494B (en) 1991-03-28

Family

ID=48782796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89189A HU202494B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU90238A HU205073B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90238A HU205073B (en) 1988-01-21 1989-01-18 Process for producing 1,4-disubstituted-piperidinyl diketone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5064838A (hu)
EP (1) EP0325268B1 (hu)
JP (1) JP2967990B2 (hu)
KR (1) KR0131377B1 (hu)
CN (1) CN1035823A (hu)
AR (2) AR247385A1 (hu)
AT (1) ATE90077T1 (hu)
AU (1) AU615713B2 (hu)
CA (1) CA1330087C (hu)
DE (1) DE68906801T2 (hu)
DK (1) DK26389A (hu)
ES (1) ES2058346T3 (hu)
FI (1) FI90534C (hu)
HU (2) HU202494B (hu)
NO (1) NO174505B (hu)
NZ (1) NZ227643A (hu)
PH (1) PH27115A (hu)
PT (1) PT89497B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7642262B2 (en) 1997-10-31 2010-01-05 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylipiperdinopropanol and arylipiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
WO1991018602A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
AU650031B2 (en) * 1990-06-07 1994-06-09 Aventisub Ii Inc. 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5292726A (en) * 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
FR2678269B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique.
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0796619A1 (en) 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US20050261341A1 (en) * 1998-03-13 2005-11-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6939879B2 (en) * 1998-08-28 2005-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia
US6277864B1 (en) 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1402889A (en) * 1973-02-03 1975-08-13 Ciba Geigy Ag Piperidine derivatives
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7642262B2 (en) 1997-10-31 2010-01-05 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylipiperdinopropanol and arylipiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
HU205073B (en) 1992-03-30
FI890245A (fi) 1989-07-22
PT89497B (pt) 1994-03-31
DK26389A (da) 1989-07-22
NO174505B (no) 1994-02-07
EP0325268A1 (en) 1989-07-26
AR244666A1 (es) 1993-11-30
CA1330087C (en) 1994-06-07
HUT53871A (en) 1990-12-28
JPH01224360A (ja) 1989-09-07
AR247385A1 (es) 1994-12-29
ES2058346T3 (es) 1994-11-01
AU615713B2 (en) 1991-10-10
PT89497A (pt) 1989-10-04
NZ227643A (en) 1991-01-29
DE68906801T2 (de) 1993-09-23
DE68906801D1 (de) 1993-07-08
DK26389D0 (da) 1989-01-20
FI890245A0 (fi) 1989-01-17
FI90534B (fi) 1993-11-15
FI90534C (fi) 1994-02-25
NO890269L (no) 1989-07-24
KR890011840A (ko) 1989-08-22
HU900238D0 (en) 1990-03-28
US5064838A (en) 1991-11-12
NO890269D0 (no) 1989-01-20
NO174505C (hu) 1994-05-18
ATE90077T1 (de) 1993-06-15
AU2868789A (en) 1989-07-27
PH27115A (en) 1993-03-16
EP0325268B1 (en) 1993-06-02
JP2967990B2 (ja) 1999-10-25
KR0131377B1 (ko) 1998-04-17
CN1035823A (zh) 1989-09-27
HUT52050A (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202494B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
CZ391091A3 (en) Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised
JP2000502105A (ja) ピペリジン誘導体の製法
AU649468B2 (en) 3-substituted piperidine derivatives
KR100694682B1 (ko) 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US4246268A (en) Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
JP2835731B2 (ja) ピペリジニル化合物類
LU81923A1 (fr) 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines,leur utilisation therapeutique,leur preparation et les intermediaires appropries
HU199793B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
FI98456C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
JPH07503462A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物
US5162342A (en) Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds for analgesia and muscle relaxation
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
EP1050530B1 (fr) 1-Aza-2-Alkyl-6-Aryl-Cycloalcanes utiles pour améliorer la mémoire
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
IE62991B1 (en) 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds
US3371096A (en) 4-pyridylmethyl ketones and 4-pyridylmethyl carbinols
US4278797A (en) Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof
US3966939A (en) Novel 2-substituted 6,7-benzomorphan derivatives and salts thereof in analgesic compositions
NL8000571A (nl) Nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochinazoline.
US5608069A (en) 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives
US3575988A (en) Piperidyl bis(parachlorophenoxy) acetates
NZ227018A (en) 1,4 disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee