NL7907686A - Nieuwe derivaten van 4-(naftylmethyl)-piperidinen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. - Google Patents

Description

Λ

Nieuwe derivaten van 4-(naftylmethy1)-piperidinen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 4-(naftylmethyI)-piperidinen en op werkwijzen voor de bereiding daarvan. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe naftyl-4-piperidyl-ketonen, a-naftyl-4-piperidine-5 methanolen en 4-(naftylmethyl)-piperidinen die bruikbaar zijn als chemische tussenverbindingen en de N-(ω-benzoylalkyl)- en Ν-(ω-hydroxy-to-f enylalkyl)-derivaten daarvan die bruikbaar zijn als neuroleptische kalmeringsmiddelen waarvan het gebruik geen extra-pyramidale neveneffecten van betekenis teweeg brengt.

10 4-piperidyl- 1- en 2-naftyl-ketonen die bruikbaar zijn als analgetica en anticoagulantia worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.795.677. Gevonden is nu dat deze verbindingen en de alkyl-, alkoxy-, halogeen- en trifluor-methylnaftylanalogen daarvan bruikbaar zijn als tussenverbindingen 15 bij de bereiding van nieuwe ω-/4-(naftoyl)-1-piperidyl/-, /4-(nafthylhydroxymethyl)-1-piperidyl/- en /4-naftylmethyl-1-piperidyl/-1-fenyl-l-alkanonen en -1-fenyl-l-alkanolen.

2-(l- en 2-naftylmethyl)piperidine, de 2-piperi-dyl-isomeren van de nieuwe 4-(naftylmethyl)-piperidinen volgens de 20 uitvinding zijn gerapporteerd als zijnde gevormd in een herrang-schikkingsreactie door Koehler e.a., Tetrahedron Lett. 1977 (7), 635-8 en van 2-(1-naftylmethyl)-piperidine is de bereiding beschreven door L. Panizzon, Helv. Chim. Acta 27, 1748-56 (1944). Deze isomeren zijn niet beschreven als bruikbaar en zijn ook niet bruik-25 baar als tussenverbindingen bij de bereiding van de nieuwe neuroleptische kalmeringsmiddelen volgens de uitvinding.

Nieuwe verbindingen van formule 1 van het formu- 790 7 6 86

*- A

2 leblad, waarin n een gehed. getal van 2 tot 5 is, R waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluormethyl is, Rj waterstof, alkyl, alkoxy of halogeen is, X carbonyl, hydroxymethyleen of methyleen is en Z carbonyl of hydroxymethyleen is zijn bruikbaar als antipsychotische 5 middelen. Deze antipsychotische verbindingen kunnen worden bereid door alkyleren van tussenverbindingen van formule 2, waarin R en X de bovengenoemde betekenis hebben. Met uitzondering van verbindingen waarin X carbonyl is en R waterstof is zijn de verbindingen van formule 2 eveneens nieuwe verbindingen en vallen ze onder de uitvinding. 10 Ook vallen onder de uitvinding de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten en individuele optische isomeren van de verbindingen van formule 1 en 2.

Verbindingen van formule 1 omvatten 1- en 2-naftyl-derivaten van ü)-/4-(naftoyl)-l-piperidyl/-, w-/4-nafthyl-15 hydroxymethyl)-l-piperidyl/-, en ü)-/4-(na£tylmethyl)-l-piperidyl/-l-(4-gesubstitueerd)fenyl-l-alkanonen van formule 3 en 4-naftoyl-, 4-(naftylhydroxymethyl)- en 4-(naftylmethyl)-<x-(4-gesubstitueerd)-fenyl-l-piperidine-alkanolen van formule 4, waarin η, X, R en Rj de hierboven aangegeven betekenis hebben, de individuele geometri-20 sche en optische isomeren daarvan en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

Zoals hier gebruikt heeft alkyl betrekking op rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen. Voorbeelden daarvan zijn methyl, ethyl, propyl en t-butyl. Alkoxy be-25 tekent rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen. Voorbeelden van alkoxygroepen zijn methoxy, ethoxy en isopropoxy. Halogeen betekent fluor, chloor of broom.

De substituent R kan zich bevinden in elke positie van het naftaleenringsysteem behalve de positie die wordt 30 ingenomen door de (X-piperidyl)-substituent.

Voorkeur verdienende uitvoeringsvormen van de uitvinding zijn verbindingen van formule 1 waarin Z carbonyl is en X carbonyl of hydroxymethyleen is; eveneens wordt de voorkeur gegeven aan uitvoeringsvormen volgens de uitvinding waarin n 3 is.

35 Verdere voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn verbindingen van formule 1 waarin R waterstof of halogeen is. Voorkeur ver- 790 7 6 86 P * 3 dienende uitvoeringsvormen van de uitvinding omvatten ook verbindingen van formule 1 waarin Rj halogeen en in het bijzonder fluor is.

Voorbeelden van verbindingen van formule 1 zijn: 5 4-/4-(1-naftoy1)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfeny1)-1-butanon, 4-/4-(2-naftoyl)-I-piperidyl/-1-(4-fluorfeny1)-1-butanon, 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-I-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon, 3- /4-(4-methoxy-l-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-chloorfenyl)-l-propanon, 4- /4-(2-naftoyl)-l-pip eridyl/-1-(4-methy1feny1)-1-butanon, 10 5-/5-(l-methyl-2-naftoyl)-1-piperidyl/-1-(4-ethoxyfenyl)-1-pentanon, 4-/4-((1-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-methylfenyl)- 1-butanon, 4-/4-((2-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon, 15 3-/4-((1-fluor-2-nafthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluor- fenyl)-1-propanon, 3- /4-((8-methoxy-2-nafty1)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-feny1- 1-propanon, 4- /4-((1-naftyl)methyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon, 20 4-/4-((6-chloor-2-naftyl)methyl)-1-piperidyl/-1-(4-chloorfenyl)- 1-butanon, 6-/4-((2-naftyl)methyl)-l-piperidyl/-!-(4-methylfenyl)-1-hexanon, 4-/(l-naftyl)hydroxymethyl/-a-(4-fluorfenyl)-l-piperidinebutanol, 4-/(4-trifluormethyl-2-naftyl)hydroxymethyl/-α-(4-fluorfeny1)-1-25 piperidinebutanol, 4-/(6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl)-α-feny1-1-piperidinepropanol, 4-/(7-isopropyl-1-naftyl)hydroxymethyl/-a-(4-chloorfenyl)-1-piperidinepentanol, 4-(2-naftoyl)-a-(4-fluorfenyl)-1-piperidinebutano1, 30 4-(4-broomr1-naftoyl)-α-fenyl-1-piperidinebutanol, 4-(8-methyl-1-naftoyl)-a-(4-chloorfenyl)-1-piperidinepropanol, 4-(6-chloor-2-naftoyl)-a-(4-fluorfenyl)-1-piperidinebutano1, 4-/(1-naftyl)methyl/-a-(4-fluorfenyl)-1-piperidinebutanol, 4-/(4-trifluormethy1-2-naftyl) methyl/-a-(4-methylfenyl)-1-35 piperidinebutanol, 4-/(7-isopropy1-1-nafty1)methy1/-a-(4-methoxyfeny1)-1-piperidine- 79076 86 > * 4 pentanol en 4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/-a-fenyl-l-piperidinepropanol.

De uitvinding omvat tevens de farmaceutisch., aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen van formule 1, wel-5 ke eveneens actief zijn als antipsychotica. Geschikte zouten omvatten die van anorganische zuren, zoals zoutzuur, waterstofbromide, zwavelzuur en fosforzuur; carbonzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, druivezuur, malonzuur, bamsteenzuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, 10 maleïnezuur, hydroxymaleïnezuur, dihydroxymaleïnezuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, 4-aminobenzoëzuur, 4-hydroxybenzoezuur, anthranil-zuur, kaneelzuur, salicylzuur, aminosalicylzuur, 2-fenoxybenzoë-zuur, 2-acetoxybenzo"êzuur en amandelzuur; en sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, 2-hydroxyethaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur. 15 De nieuwe verbindingen van formule 1 zijn anti- psychotische middelen die nuttig zijn bij toediening alleen of in de vorm van farmaceutische preparaten die de nieuwe verbindingen bevatten in combinatie met een farmaceutische drager als neurolep-tische kalmeringsmiddelen bij warmbloedige dieren. Neuroleptische 20 kalmeringsmiddelen zijn bruikbaar voor de behandeling van patiënten die symptomen vertonen van psychosen, zoals schizofrenie, of van ernstige angst, opwinding of aggressiviteit. Zulke middelen hebben een kalmerend effect op de psychomotorische activiteit, en brengen een toestand van algemene rust teweeg bij de patient zonder hem 25 in slaap te brengen. Patiënten die geschikt zijn voor behandeling met antipsychotische preparaten die verbindingen van formule 1 bevatten omvatten warmbloedige dieren, zoals vogels, bijvoorbeeld kalkoenen en kippen, en zoogdieren, bijvoorbeeld muizen, ratten, honden, katten, paarden, varkens, vee, schapen en mensen.

30 Farmaceutische preparaten die verbindingen van formule 1 bevatten kunnen zijn in vaste of vloeibare vorm, zoals tabletten, capsules, poeders, oplossingen, suspensies of emulsies, en ze kunnen oraal, parenteraal, bijvoorbeeld intraperitoneaal, intramusculair of subcutaan, of plaatselijk, bijvoorbeeld trans-35 dermaal of transmucosaal, worden toegediend. De hoeveelheid die een effectieve hoeveelheid vormt van de nieuwe verbinding verschaft 790 7 6 86 * « 5 in een eenheidsdosering en de aard en de hoeveelheid van de farmaceutische drager zullen aanzienlijk variëren afhankelijk van het type farmaceutisch preparaat en het lichaamsgewicht van de leden van de patientpopulatie die moet worden behandeld. De behandeling van een 5 patient die behoefte heeft aan kalmering zal 0,005 tot 100 mg per kg lichaamsgewicht van de patient per dag vereisen om het gewenste kalmeringseffect te bereiken. Voor een menselijke patient kan deze mate van kalmering worden bereikt door middel van een antipsychotisch preparaat in de vorm van tabletten die 0,5 tot 300 g van de actieve 10 verbinding en een geschikte farmaceutische drager bevatten, welk preparaat 1 tot 4 maal per dag wordt ingenomen. Kleinere eenheids-doseringen zullen vereist zijn om een vergelijkbaar neuroleptisch effect teweeg te irengen bij kleinere diersoorten.

De verbindingen van de algemene formule 1, 15 tezamen met geschikte farmaceutische dragers, kunnen zijn in de vorm van vaste eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules en poeders, in de vorm van een zetpil, of ingebed in een polymere matrix. Bij de bereiding van vaste eenheidsdoseringsvormen kan het wenselijk zijn de te gebruiken verbinding te microniseren. In vaste 20 eenheidsdoseringsvormen kunnen de verbindingen worden gecombineerd met conventionele dragers, bijvoorbeeld bindmiddelen, zoals acasia, maïszetmeel of gelatine; desïntegreermiddelen, zoals maïszetmeel, guargom of alginezuur; glijmiddelen, zoals stearinezuur of magne-siumstearaat; en inerte vulstoffen, zoals lactose, sucrose of mais-25 zetmeel.

De verbindingen van formule 1 kunnen ook worden toegediend als vloeibare suspensies of oplossingen onder gebruikmaking van een steriele vloeistof, zoals een olie, water, een alko-hol of mengsels daarvan, met of zonder toevoeging van een farmaceu-30 tisch geschikt oppervlakte-actief middel, suspendeermiddel of emul-geermiddel, voor orale, plaatselijke of parenterale toediening.

Voor vloeibare preparaten kunnen de verbindingen volgens formule 1 op geschikte wijze worden samengesteld met oliën, bijvoorbeeld gefixeerde oliën, zoals aardnootolie, sesam-35 olie en olijfolie; vetzuren, zoals oliezuur en isostearinezuur; en vetzure esters, zoals isopropylmyristaat en vetzuurglyeeriden; 790 76 86 Λ * 6 met alkoholen, zoals ethanol, isopropanol en propyleenglycol; met petroleumkoolwaterstoffen; met water; of met mengsels daarvan.

Aardnootolie en sesamolie zijn bijzonder bruikbaar bij de bereiding van preparaten voor intramusculaire injectie.

5 Oliën kunnen ook worden gebruikt bij de berei ding van preparaten van het zachte gelatine-type en zetpillen. Water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen en glycerolen, zoals polyethyleenglycol, kunnen worden gebruikt bij de bereiding van vloeibare preparaten die op geschikte wijze suspen-10 deermiddelen, zoals pectine, carbomeren, methylcellulose, hydroxy-propylcellulose of carboxymethylcellulose, alsmede buffers en conserveermiddelen kunnen bevatten.

Ter illustratie, bij intraperitoneale toediening van 4-/4-(2-naftoyl)-l-piperidyl)-l-(4-fluorfenyl)-l-15 butanon-hydrochlóride aan muizen in een dosering van 0,3 mg per kg werd de aggregaat-toxiciteit van d-amfetamine geïnhibiteerd bij 50 % van de muizen getest volgens de procedures beschreven door J. Burn e.a., Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955) hetgeen antipsychotische effectiviteit bewees, terwijl een doseringsniveau 20 van 1,0 mg per kg van het bekende kalmeringsmiddel chloorpromazine vereist is om een soortgelijk responsieniveau te bereiken. Evenzo vertonen verbindingen volgens de uitvinding neuroleptische activiteit via de inhibitie van pernicieuze strijking bij muizen getest volgens de methode beschreven door A. Kandel e.a., Fed. Proc., 19, 25 (1, Pt. 1), 24 (1960).

De neuroleptische potentie van deze verbindingen gaat vergezeld van een verminderde neiging extrapyramidale neveneffecten teweeg te brengen bij patiënten die worden behandeld met een neuroleptisch effectieve dosering in vergelijking met bekende 30 antipsychotische middelen. Als aanwijzing voor de verminderde extrapyramidale werking van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden gegeven dat wanneer 4-/4-(2-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluor-fenyl)-l-butanon-hydrochloride intraperitoneaal werd toegediend bij muizen een dosering van 16,6 mg per kg nodig was om de gedragseffec-35 ten van apomorfine bij 50 % van de muizen tegen te gaan, getest volgens de algemene methode beschreven door P.A.J. Janssen e.a., 790 7 6 86 » * 7 in Arzneimittel-Forschung 10, 1003 (1960), terwijl slechts 1,4 mg per kg chloorpromazine nodig was om een soortgelijk effect te bereiken.

Verbindingen van formule 1 worden bereid door alkyleren van tussenverbindingen van formule 2. Verbindingen van 5 formule 2, met uitzondering van 1- en 2-naftyl-4-piperidyl-keton, dat wil zeggen verbindingen van formule 2 waarin X carbonyl is en R waterstof is, zijn eveneens nieuw en maken deel uit van de uitvinding. De verbindingen van formule 2 omvatten 1- en 2-naftyl-4-piperidyl-ketonen van formule 5, a-(l- en 2-naftyl)-4-piperidineme-10 thanolen van formule 6 en de individuele optische isomeren daarvan en 4-/(1- en 2-naftyl)methyl/piperidinen van formule 7, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft, en zuuradditiezouten daarvan.

Voorbeelden van verbindingen van formule 2 zijn: 15 l-naftyl-4-piperidyl-keton, 2-naftyl-4-piperidyl-keton, 6- chloor—2-naftyl-4-piperidyl-keton, 4-methoxy-l-naftyl-4-piperidy1-keton, l-methyl-2-naftyl-4-piperidyl-keton, 20 1-fluor-2-naftyl-4-piperidyl-keton, 8-methoxy-2-naftyl-4-p ip eridy1-keton, 4-trifluormethyl-2-naftyl-4-piperidyl-keton, 7- isopropyl-l-naftyl-4-piperidy1-keton, α-(1-naftyl)-4-piperidinemethanol, 25 a-(2-naftyl)-4-piperidinemethanol, a-(6-chloor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol, ar (4-methosy-1-naftyl)-4-piperidinemethano1, a-(l-methyl-2-naftyl)-4-piperidinemethanol, a-(1-fluor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol, 30 a-(8-methoxy-2-naftyl)-4-piperidinemethanol, a-(4-trifluormethyl-1-naftyl)-4-piperidinemethano1, a-(7-isopropyl-1-naftyl)-4-piperidinemethanol, 4-/(3-naftyl)methyl/piperidine, 4-/(2-naftyl)methyl/piperidine, 35 4-/(6-ehloor-2-naftyl)methyl/piperidine, 4-/(4-me thoxy-1-naftyl)methyl/piperidine, 79076 86 8 4-/(l-methyl-2-naftyl)methyl/piperidine, 4-/(l-fluor-2-naftyl)methyl/piperidine, 4-/(8-methoxy-2-naftyl)methyl/piperidine, 4-/(4-trifluomethyl-l-naftyl)methyl/piperidine en 5 4-/(7-i sopropy1-1-nafty1)methy1/p iperidine.

Verbindingen van formule 5a, waarin waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy is en waarbij, wanneer R£ geen waterstof is, R£ gebonden is aan de 2-, 4- of 7-positie van het naftaleenskelet wanneer de 4-piperidylcarbonylgröep in de 2-positie 10 is, kunnen rechtstreeks worden bereid door de Friedel-Crafts- acylering van een geschikt naftaleenderivaat door het hydrohaloge-nidezout van een 4-piperidinecarbonylhalogenide zoals toegelicht door de eerste reactie van reactieschema A, waarin "halo" een chloor- of broomatoom voorstelt.

15 Wanneer een 1-gesubstitueerd naftaleenderivaat wordt onderworpen aan de Friedel-Crafts-reactie is het overwegende produkt een 1,4-di-gesubstitueerd produkt. Wanneer een 2-gesubsti-tueerd naftaleenderivaat wordt onderworpen aan de Friedel-Crafts-reactie is het overwegende produkt een 1,2-, 2,6- of 1,7-digesub-20 stitueerd produkt. De aandelen van de diverse isomeren van verbindingen van formule 5a, waaronder de aandelen van overigens ongesubstitueerde 1- en 2-naftyl-4-piperidyl-ketonen, kunnen worden gevarieerd door de reactie-omstandigheden te variëren, zoals in het algemeen beschreven door P.H. Gore in Friedel-Crafts and Related 25 Reactions, vol. Ill (G.A. Olah, Ed., Interscience Publishers), p. 1-382 (1964).

De bovenstaande reactie kan worden uitgevoerd in een verscheidenheid van oplosmiddelen, zoals nitrobenzeen, gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform en tetra-30 chloorethaan, of koolstofdisulfide, en onder katalyse met een verscheidenheid van Lewis-zuren, zoals aluminiumchloride, boortri-fluoride, waterstoffluoride of stannichloride. De hoeveelheid Lewis-zuur die wordt gebruikt in de reactie varieert op molaire basis van 1 tot 8 maal en is bij voorkeur 3 tot 4 maal meer dan de hoeveel-35 heid van het 4-piperidinecarbonylhalogenide. Een voorkeursprocedure is de reagentia te combineren in aanwezigheid van een oplos- 790 7 6 86 9 middel in een ijsbad, langzaam toevoegen van een overmaat aluminium-chloride onder roeren, terwijl de temperatuur beneden 35°C wordt gehouden. Na voltooiing van de toevoeging wordt de temperatuur verhoogd tot een waarde van 25 tot 90°C, bij voorkeur 50 tot 70°C ge-5 durende 10 minuten tot 6 uren, bij voorkeur 10 tot 30 minuten. Het reactiemengsel wordt ontleed met water en ijs en vervolgens sterk alkalisch gemaakt door behandeling onder afkoeling met een 50 %-ige oplossing van natriumhydroxyde. Het basisch gemaakte reactiemengsel wordt vervolgens geëxtraheerd met een geschikt oplosmiddel, zoals 10 tolueen, chloroform of chloorbenzeen. Het organische extract wordt gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd ter verschaffing van een base van formule 5a, welke kan worden omgezet in een zuuradditie-zout door een geschikt zuur te laten reageren met de base volgens algemeen bekende procedures.

15 De overeenkomstige a-naftyl-4-piperidine- methanolen van formule 6a en 4-naftylmethylpiperidinen van formule 7a kunnen worden bereid door de ketonen van formule 5a, verkregen volgens deboven beschreven methode, selectief te reduceren. Voor katalytische reductie kan een keton van formule 6a bijvoorbeeld wor-20 den opgelost in een oplosmiddel, zoals azijnzuur, ethylacetaat of een lagere alifatische alkohol, zoals methanol of isopropanol, en de oplossing geroerd in aanwezigheid van waterstof bij ongeveer 1 tot ongeveer 4 atmosfeer en kamertemperatuur, dat wil zeggen ongeveer 20 tot 25°C, in aanwezigheid van een geschikte katalysator en ten-25 minste ëên equivalent van een zuur tot de theoretische molaire hoeveelheid waterstofgas is opgenomen. Onder milde omstandigheden zoals wanneer de katalysator platina, platina-oxyde of rhodium is, zal ëén equivalent waterstof worden geabsorbeerd en zal de overeenkomstige alkohol van formule 6a worden geproduceerd. Onder ster-30 kere omstandigheden, zoals wanneer de katalysator palladium of koper chroomoxyde is, een sterk zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of perchloorzuur wordt toegevoegd en de reactietemperatuur eventueel wordt verhoogd tot een temperatuur tussen 25 en 100°C zullen twee equivalenten waterstofgas worden geabsorbeerd en zal een 35 4-naftylmethylpiperidine van formule 7a worden geproduceerd.

Alternatief kan het keton van formule 5a selec- 790 76 86 10 tief worden gereduceerd door reactie met een geschikt chemisch re-duceermiddel. Wanneer het keton wordt verwarmd onder terugvloeiing in ether gedurende 1 tot 5 uur met een metaalhydride, bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride of diboraan, of wordt gereageerd gedurende 5 ongeveer een | tot 8 uren bij een temperatuur van 0°C tot de terug-vloeitemperatuur van een lagere alifatische alkohol, zoals methanol of ethanol, met een metaalboorhydride, zoals natriumboorhydride of kaliumboorhydride zal een a-naftyl-4-piperidinemethanol van formule 6a worden geproduceerd. Een 4-(naftylmethyl)-piperidine van formule 10 7a kan worden verkregen door het keton van formule 5a gedurende 1 tot 4 uren te laten koken onder terugvloeiing met zinkamalgaam in aanwezigheid van ongeveer 2 tot ongeveer 10 equivalenten zoutzuur, waarbij het zoutzuur wordt toegevoerd in de vorm van droog waterstof chloride in een aprotisch organisch oplosmiddel, zoals ether 15 of benzeen, of in de vorm van een geconcentreerde waterige oplossing in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel of door verwarming van het keton van formule 5a gedurende 2 tot 10 uren bij een temperatuur van ongeveer 90 tot ongeveer 200°C met hydrazinehydraat en een sterke base, bijvoorbeeld een alkalimetaalalkoxyde, zoals 20 natriumethoxyde, of een alkalimetaalhydroxyde, zoals kaliumhydroxyde, en eventueel een platinametaalkatalysator, gevolgd door de gebruikelijke opwerking.

Verdere reagentia die geschikt zijn voor de selectieve reductie van een keton tot een alkohol of tot een alkaan 25 zullen de deskundige duidelijk zijn. De gereduceerde basen van formule 6a en 7a kunnen worden omgezet in zuuradditiezouten door reactie met een geschikt zuur volgens de algemene bekende procedures.

De algemene methode voor de Friedel-Crafts-bereiding van verbindingen van formule 2 waarin R^ waterstof, halo-30 geen, alkyl of alkoxy is en de groep van formule 16 en R^, wanneer R2 geen waterstof is, zijn gebonden aan de 1,4-, 1,2-, 2,6- of 1,7-posities van de naftaleenring wordt weergegeven door reactieschema A.

Elk van de verbindingen van formule 2 kan wor-35 den bereid door middel van reacties van de Grignard-reagentia van formule 1, gevormd door reactie met magnesiummetaal van broom- en 790 7 6 86 « » 11 joodnaftalenen van formule 9, zoals weergegeven in reactieschema C.

Hierin heeft R de bovengenoemde betekenis terwijl Y broom of jood is. Verbindingen van formule 9 zijn algemeen bekend en kunnen worden bereid door algemene bekende methoden. Het naftylhalogenide 5 van formule 9 wordt bij terugvloeitemperatuur geroerd met magnesium-poeder of -krullen in een etheroplosmiddel, zoals ethylether of tetrahydrofuran en eventueel een katalysator, zoals jood, gedurende 1 tot 16 uren. Een pyridinederivaat, gekozen uit 4-pyridine-carbo-nitril, 4-pyridinecarboxaldehyde en 4-halomethylpyridine wordt toe-10 gevoegd aan het resulterende Grignard-reagens en het mengsel laat men koken onder terugvloeiing gedurende 2 tot 8 uren en het resulterende adduct wordt ontleed door toevoeging van een koude verdunde waterige minerale zuuroplossing of, bij voorkeur, een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing. Zoals weergegeven in reactie-15 schema B levert de reactie van een naftyl-Grignard-reagens van formule 8 met 4-pyridinecarbonitril een naftyl-4-pyridyl-keton op, weergegeven door formule 11; de reactie van een naftyl-Grignard-reagens van formule 8 met 4-pyridinecarboxaldehyde levert een a-naftyl-4-pyridinemethanol van formule 12 op en de reactie van een 20 naftyl-Grignard-reagens van formule 8 met een 4-halomethylpyridine levert een 4-(naftylmethyl)-pyridine van formule 10 op. De relatieve posities van de R- en pyridylmethylsubstituenten in verbindingen van formule 10, 11 en 12 zijn dezelfde als die van de R- en halo-geen-substituenten van de verbinding van formule 9 waarvan het 25 Grignard-reagens is afgeleid.

De pyridylverbindingen worden katalytisch selectief gereduceerd om uitgaande van 4-(naftylmethyl)-pyridinen van formule 10 4-(naftylmethyl)-piperidinen van formule 7 te verschaffen en uitgaande van naftylpyridylketonen van formule 11 en 30 a-naftyl-4-pyridinemethanolen van formule 12 hetzij a-naftyl-4- piperidinemethanolen van formule 6 hetzij 4-(naftylmethyl)-piperi-dinen van formule 7, afhankelijk van de gekozen reactie-omstandig- » heden. Katalytische reductie onder milde omstandigheden levert, zoals hierboven beschreven, verbindingen van formule 7 op uit 35 4-(naftylmethyl)-pyridinen onder verbruik van drie equivalenten waterstofgas en verbindingen van formule 6 uit ct-naftyl-4-pyridine- 790 7 6 8Ö 12 methanolen onder verbruik van drie equivalenten waterstofgas of uit naftyl-4-pyridyl-ketonen onder verbruik van vier equivalenten waterstofgas. Katalytische reductie onder de hierboven beschreven sterkere omstandigheden levert 4-(naftylmethyl)-piperidinen van for-5 mule 7 op uitgaande van a-naftyl-4-pyridinemethanolen onder verbruik van vier equivalenten waterstofgas of uitgaande van naftyl-4-pyridyl-ketonen onder verbruik van vijf equivalenten waterstofgas. Alternatief kan een a-naftyl-4-pyridinemethanol van formule 6, bereid als hierboven beschreven, worden gedehydrateerd door de alkoholische 10 oplossing daarvan gedurende ongeveer 6 tot ongeveer 24 uur te verwarmen onder terugvloeiing met een waterige oplossing van een sterk zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of fesforzuur, bijstellen van de pH van de oplossing tot ongeveer 10 met 10 %-ig natriumhydroxyde, extraheren van de gedehydrateerde tussenverbinding van formule 13 15 met een organisch oplosmiddel en, na verdamping van het oplosmiddel, katalytisch reduceren van de gedehydrateerde tussenverbinding onder milde omstandigheden, zoals hierboven beschreven, onder verbruik van één equivalent waterstofgas ter verschaffing van een verbinding van formule 3, zoals weergegeven in reactieschema D.

20 Wil men een naftylpiperidylketon van formule 5 bereiden dan wordt het a-naftyl-4-piperidinemethanol van formule 6 geoxydeerd door reactie met een geschikt oxydatiemiddel volgens op zichzelf bekende methoden. Oxydatiemiddelen die in staat zijn een secundaire alkohol van formule 6 om te zetten in een keton van 25 formule 5 zijn bijvoorbeeld chroomzuur, chroomzuuranhydride, natrium-dichromaat en loodtetraacetaat in een geschikt oplosmiddel, zoals azijnzuur, zwavelzuur of pyridine, en kaliumpermanganaat en mangaan-dioxyde in een geschikt oplosmiddel, zoals petroleumether, benzeen, methyleenchloride of water. De temperatuur van de reactie kan varië-30 ren van 0 tot 100°C en is bij voorkeur kamertemperatuur. De reactietijd kan variëren van 10 minuten tot een dag en is bij voorkeur een § tot 1 uur.

Een naftylmethylpiperidine van formule 7 kan worden omgezet in een piperidinemethanol van formule 6 bijvoorbeeld 35 door base-gekatalyseerde hydroxylering met moleculaire zuurstof volgens de algemene procedures beschreven door J. Gutzwiller e.a. in 790 7 6 86 13 J. Am. Chem. Soc. 92, 204-5 (1970).

Naftyl-4-piperidyl~ketonen van formule 5 kunnen ook worden verkregen door reactie van een naftyl-Grignard-reagens van formule 8 met 4-piperidinecarbonitril of het N-bescherm-5 de derivaat daarvan, zoals N-acetyl-4-piperidinecarbonitril of N-trifluoracetyl-4-piperidinecarbonitril, onder de hierboven beschreven omstandigheden, met de bijkomende stap van het hydrolyse-ren van het produkt ter verwijdering van de stikstofbeschermings-groep. Naftyl-4-piperidyl-ketonen van formule 5 die op deze wijze 10 zijn bereid kunnen ook selectief worden gereduceerd ter verkrijging van de a-naftyl-4-piperidinemethanolen van formule 6 en de 4-(naftylmethyl)-piperidinen van formule 7.

De algemene methode voor het bereiden van tussenverbindingen van formule 2 door middel van een Grignard-15 reagens wordt weergegeven door reactieschema B, waarin Q CN, CHO of Cl^-halo is, R^ waterstof of een beschermende groep is en R de bovengenoemde betekenis heeft.

4-(naftylmethyl)-pyridinen van formule 10, naftyl-4-pyridyl-ketonen van formule 11 of a-naftyl-pyridine-20 methanolen van formule 12 kunnen ook worden bereid door andere op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door oxydatie van het overeenkomstige tetralinederivaat, zoals beschreven in het Britse octrooischrift 1.110.087, en door reactie van organometallische reagentia anders dan de hier beschreven naftyl-Grignard-reagentia, 25 bijvoorbeeld door reactie van 4-lithiopyridine, zoals beschreven door J.P. Wilbaut e.a., Ree. Trav. Chim. 74, 1003-20 (1955) of van organonatrium- of organokaliumreagentia, en kunnen selectief worden gereduceerd en eventueel geoxydeerd als hierboven beschreven ter verschaffing van verbindingen van formule 2.

30 Vrije basen van formule 2 verkregen door een van de bovengenoemde methoden kunnen worden omgezet in de zuurad-ditiezouten door reactie met een geschikt zuur volgens algemeen bekende procedures.

De verbindingen van formule 1 worden verkregen 35 door een piperidinederivaat van formule 2 te laten reageren met een kleine overmaat van een ω-haloalkylfenylketon of een ω-halo-l- 79076 86 14 fenyl-l-alkanol van formule 15 in aanwezigheid van een overmaat van een zuuracceptor zoals bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, kalium-bicarbonaat, natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat, en eventueel een kleine hoeveelheid kaliumjodide in een geschikt oplosmiddel. Desge-5 wenst kunnen twee of meer equivalenten van een piperidinederivaat van formule 2 ten opzichte van verbinding 15 worden gebruikt in plaats van de minerale base-zuuracceptor. De verbindingen van formule 1 kunnen ook worden verkregen uit het zuuradditiezout van een verbinding van formule 2 door het zuuradditiezout te laten reageren 10 met een verbinding van formule 15 in aanwezigheid van tenminste twee equivalenten van de minerale base-zuuracceptor. Het reactiemengsel kan men laten reageren over een breed temperatuurtraj eet. In het algemeen wordt een reactietemperatuur van ongeveer 20 tot 180°C toegepast. De reactie wordt uitgevoerd over een periode van 1 tot 15 4 dagen, gedurende welke tijd eventueel ontwikkeld water kan worden verzameld. Als voorbeelden van geschikte oplosmiddelen voor deze reactie kunnen worden genoemd tolueen, xyleen, chloorbenzeen, methylisobutylketon of lagere alifatische alkoholen, zoals ethanol, propanol en butanol.

20 Na voltooiing van de reactie wordt het pro- dukt geïsoleerd door conventionele middelen, bijvoorbeeld kan het reactiemengsel worden gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd waarbij het produkt geïsoleerd wordt. Alternatief kan het filtraat worden behandeld met etherische oplossing van een geschikt mineraal 25 of organisch zuur ter verschaffing van het overeenkomstige zout van het produkt. Het ruwe produkt wordt afgefiltreerd, gezuiverd door herkristallisatie en gedroogd. Geschikte oplosmiddelen voor herkristallisatie zijn bijvoorbeeld lagere alifatische alkoholen, zoals methanol, ethanol en isopropanol; ketonen, zoals aceton en 30 butanon; esters, zoals ethylacetaat; ethers, zoals diethylether; en combinaties daarvan.

De algemene methode voor de bereiding van de verbindingen van formule 1 kunnen worden weergegeven door reactie-schema E, waarin n, R, Rj, X en Z de bovengenoemde betekenis hebben 35 en halo een reactief halogeen is, zoals broom, chloor of jood. Verbindingen van formule 15 zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen 790 7 6 86 15 worden bereid door op 2ichzelf bekende methoden. Verbindingen van formule 15 waarin Z 0=0 is kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het geschikte ω-haloalkanoyl-halogenide en een (gesubstitueerd) benzeen te laten reageren in aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals 5 aluminiumchloride, of door een (4-gesubstitueerd) fenyl-Grignard-reagens te laten reageren met een geschikt ω-halo-alkanonitril. Verbindingen van formule 15 waarin Z CHOH is kunnen worden bereid door reductie, door een van de hierboven beschreven middelen voor het reduceren van een keton tot een alkohol, van de overeenkomstige Ι-ΙΟ (4-gesubstitueerd)-fenyl-halo-alkanonen van formule 15, bereid als hierboven beschreven, of door reactie van een (4-gesubstitueerd)-fenyl-Grignard-reagens met een geschikt ω-halo-alkanaldehyde.

De verbindingen van formule 3 waarin n 2 is kunnen ook worden bereid door een verbinding van formule 2 te la-15 ten reageren met een geschikt acetofenon en formaldehyde.

1-piperidinealkanolen van formule 4 waarin X hydroxymethyl een of methyleen is kunnen worden bereid door reductie van alkanonen van formule 3. Verbindingen van formule 3 waarin X hydroxymethyleen of carbonyl is zullen bij reductie verbindingen 20 van formule 4 verschaffen waarin X hydroxymethyl een is; verbindingen van formule 3 waarin X methyleen is zullen verbindingen van formule 4 verschaffen waarin X methyleen is. Geschikte methoden van reductie omvatten elke chemische of katalytische methode van reductie als hierboven beschreven voor de reductie van het keton 25 tot een alkohol, bijvoorbeeld door katalytische reductie van een oplossing van het keton van formule 3 met waterstofgas onder milde omstandigheden in aanwezigheid van een katalysator van platina, platina-oxyde of rhodium, of door reductie van het keton met een metaalhydride, zoals lithiumboorhydride of diboraan, of een metaal-30 boorhydride, zoals natriumboorhydride. Wanneer X hydroxymethyleen is kunnen individuele diastereomeren worden afgescheiden door methoden zoals fractionele kristallisatie, welke op zichzelf bekend zijn.

Verbindingen van formule I, bereid in de vorm 35 van vrije basen, kunnen worden omgezet in de zuuradditiezouten daarvan door reactie met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.

790 7 6 86 16

De optische isomeren van optisch actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gescheiden door middel van elk geschikt oplossingsmiddel. Bijvoorbeeld kunnen de optische isomeren van verbindingen van formule 1 of 2 waarin X en/of 5 Z hydroxymethyleen is worden gescheiden door gebruikmaking van een (+)- of (-)-binaftylfosforzuurderivaat of een zout van dit derivaat en een optisch actieve base door de methode beschreven door R. Viterbo c.s. in Tetrahedron Letters 1971, (48), blz. 4617-20. Voorbeeld I

10 2-Naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride

Aan een suspensie van 99 g naftaleen (0,75 mol) en 96 g isonipecotinezuurchloride-hydrochloride (0,5 mol) in tetrachloorethaan wordt over een periode van 10 minuten 200 g aluminiumchloride (1,5 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel laat 15 men 10 minuten staan bij kamertemperatuur en vervolgens ontleedt men het door het uit te gieten over ijswater, maakt het basisch met een 50 %-ige NaOH-oplossing en extraheert het met diethylether.

De etherlaag wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en behandeld met etherisch HC1. De resulterende olie wordt opgelost 20 in verwarmde methanol, behandeld met houtskool, gefiltreerd en verdund met butanon. Het methanol wordt verwijderd door destillatie, onder toevoeging van meer butanon als nodig. De oplossing wordt gedurende de nacht gekoeld en het resulterende vaste stof afgefiltreerd en hergekristalliseerd uit methanol-butanon ter verschaffing 25 van het gewenste produkt. Smeltpunt 251 tot 253°C.

Voorbeeld II

l-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride

Aan de moederloog die achterblijft na kristallisatie van het 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride in 30 voorbeeld I wordt een grote overmaat butanon toegevoegd. De resulterende oplossing wordt in volume verminderd tot ongeveer het oorspronkelijke volume en gekoeld. De resulterende vaste stof wordt afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit methanol/butanon ter verschaffing van het 1-naftyl-isomeer. Smeltpunt 192 tot 194°C.

35 Voorbeeld III

6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton 790 7 6 86 17

Aan. een geroerde suspensie van 3,15 g (19,4 inmol) 2-chloornaftaleen en 4,46 g (24,2 mmol) 4-piperidinecarbonyl-chloride-hydrochloride in 60 ml nitrobenzeen wordt geleidelijk 9,7 g (73 mmol) aluminiumchloridetoegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd 5 tot 65 tot 70°C gedurende 2 uren en afgekoeld. Ijswater en geconcentreerd HC1 worden toegevoegd aan het reactiemengsel. Het vaste neerslag wordt verdeeld tussen waterige natriumhydroxyde-oplossing en ether en de organische fase gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven NaSO^ en geconcentreerd onder vacuum. Het residu wordt ge- 10 herkristalliseerd uit cyclohexaan ter verschaffing van 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton. Smeltpunt 98 tot 100,5°C.

Voorbeeld I? 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride

Het 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton be- 15 reid in voorbeeld III laat men reageren met een overmaat HC1 opgelost in ether en men herkristalliseert uit absolute ethanol ter verschaffing van 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride, smeltpunt 259 tot 64°C.

Voorbeeld V

20 2-chloor-l-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride

Het aangezuurde filtraat, bereid in voorbeeld III, wordt geëxtraheerd met ether ter verwijdering van het nitro-benzeenoplosmiddel en sterk basisch gemaakt met NaOH. De oplossing wordt geëxtraheerd met ether/benzeen en de organische laag gedroogd 25 boven NaSO^ en onder vacuum geconcentreerd. Het residu wordt aangezuurd met HC1 en geherkristalliseerd uit butanon/methanol en uit absolute ethanol ter verschaffing van 2-chloor-l-naftyl-4-piperidyl-ke ton-hydrochloride.

Voorbeeld VI

30 4-broom-1-nafty1-4-piperidy1-keton

Wanneer in de procedure van voorbeeld III J-broomnaftaleen wordt gebruikt in plaats van 2-chloornaftaleen wordt 4-broom-l-naftyl-4-piperidyl-keton verkregen.

Voorbeeld VII

35 α-(1-nafty1-)-4-piperidinemethanol-hydrochloride

Aan een oplossing van 60 g (0,22 mol) 1-naf- 790 7 6 86 18 tyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride in 500 ml methanol wordt geleidelijk onder roeren 35 g (0,65 mol) kaliumboorhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad en men laat het mengsel 18 uren reageren. Het mengsel wordt onder vacuum geconcentreerd, het residu verdeeld 5 tus sen^hloroform en water en de organische fase gedroogd boven mag- nesiumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd onder vacuum ter verschaffing van a-(l-naftyl)-4-piperidinomethanol, dat wordt opgelost in chloroform en een overmaat droog HC1 wordt in de oplossing geborreld. Het resulterende neerslag wordt geherkristalliseerd 10 uit methanol /but anon ter verschaffing van ci-(l-naftyl)-4-piperidine-methanol-hydrochloride met een smeltpunt van 219 tot 221°C.

Voorbeeld VIII

q-(2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld VII 15 2-naftyl-4-piperidyl-keton in plaats van 1-naftyl-4-piperidylketon dan wordt α -(2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride met een smeltpunt van 196 tot 198°C verkregen.

Voorbeeld IX

ot-(6-chloor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol 20 3,47 g (2,7 mmol) (6-chloor-2-naftyl)-4- piperidyl-keton-hydrochloride wordt gesuspendeerd in 200 ml absolute ethanol en 1,5 g (4 mmol) natriumboorhydride wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 18 uren geroerd en geconcentreerd onder vacuum. Het residu wordt getritureerd met water en waterig natriumhydroxyde 25 toegevoegd ter verschaffing van een basische oplossing welke wordt geëxtraheerd met tolueen/methyleenchloride. De organische fase wordt gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd onder vacuum ter verschaffing van ot-(6-chloor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol.

30 Voorbeeld X

ot- (4-broom-1 -naf tyl) -4-p ip eridinemethano 1

Bij gebruik in voorbeeld IX van 4-broom-1-naftyl-4-piperidyl-keton in plaats van 6-chloor-2-naftyl-4-piperi-dyl-keton-hydrochloride wordt ot-(4-broom-1 -naftyl)-4-piperidine-35 methanol verkregen.

790 7 6 86 19

Voorbeeld XI

g-(4-trifluormethy1-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride

Aan een suspensie van 2,5 g (0,1 mol) magnesium in 20 ml tetrahydrofuran wordt een kristal jodium toegevoegd 5 en een oplossing van 27,5 g (0,1 mol) 1-trifluorme thyl-3-broom- naftaleen in 25 ml tetrahydrofuran. Het geroerde mengsel wordt verwarmd onder terugvloeiing gedurende 1 uur, waarna 10,7 g (0,1 mol) 4-pyridine-carboxaldehyde opgelost in 50 ml tetrahydrofuran geleidelijk wordt toegevoegd en verwarming gedurende 3 uren wordt voort-10 gezet. Het reactiemengsel wordt ontleed met verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing en geëxtraheerd met ether en de organische fase gewassen met natriumcarbonaat, gedroogd boven NaSO^ en gefiltreerd. De ether wordt verdampt en het resulterende g-(4-tri-fluormethyl-2-naftyl)-4-pyridinemethanol opgelost in 150 ml azijn-15 zuur en geroerd in een Parr-inrichting in aanwezigheid van 1,5 g platina-oxyde. Waterstofgas wordt geïntroduceerd en de reactie voortgezet tot 0,3 molen waterstof zijn verbruikt. Het mengsel wordt gefiltreerd en het oplosmiddel verwijderd onder vacuum. Toevoeging aan het residu van een overmaat HC1 in etherische oplossing levert 20 g-(4-trifluormethyl-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydroehloride op.

Voorbeeld XII

4-trifluormethyl-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride

Een gekoelde, geroerde oplossing van 124 g (0,4 mol) g-(4-trifluormethy1-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-25 hydrochloride in 600 ml azijnzuur, 40 ml 25 %-ig zwavelzuur en 72 ml water wordt toegevoegd onder roeren aan 26,5 g (0,27 mol) chroom-trioxyde in 30 ml azijnzuur over een periode van I5 uur, gedurende welke tijd een extra hoeveelheid water van 20 ml wordt toegevoegd.

Het mengsel wordt een \ uur geroerd bij een temperatuur van minder 30 dan 9°C. Het oplosmiddel wordt verwijderd onder vacuum en het residu behandeld met overmaat natriumhydroxyde en geëxtraheerd met ether en met chloroform. De gecombineerde extracten worden gewassen met water, gedroogd boven MgSO^ en gefiltreerd. Aan het filtraat wordt extra chloroform toegevoegd en etherische HCl. Het resulterende 35 neerslag wordt afgefiltreerd en geherkristalliseerd uit isopropanol ter verschaffing van 4-trifluormethyl-2-naftyl-4-piperidyl-keton- 790 7 6 86 20 hydrochloride.

Voorbeeld XIII

4-/(4-trifluormethyl-2-naftyl)methyl/piperidine-hydróchloride

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld 5 XI palladium in plaats van platina-oxyde dan wordt 4-/(4-trifluor-methyl-2-naftyl)methylpiperidine-hydrochloride verkregen.

Voorbeeld XIV

a-(4-chloor-1-nafty1)-4-p iperidinemethano1-hydrochloride

Aan een kolf die 1,8 g (72 mmol) magnesium-10 krullen en 20 ml watervrije ether onder stikstof bevat worden 10 druppels ethylbromide toegevoegd. De ether wordt verwarmd tot terugvloeiing en een oplossing van 10 g (50 mmol) l-broom-4-chloor-naftaleen in 150 ml droge ether wordt geleidelijk toegevoegd in 30 minuten en het verwarmen onder terugvloeiing wordt 8 uren voort-15 gezet. 60 g (58 mmol) 4-pyridinecarbonitril in 100 ml benzeen wordt geleidelijk toegevoegd en de oplossing verwarmd onder terugvloeiing gedurende 3 uren en het adduct ontleed door toevoeging van verzadigde ammoniumchloride-oplossing. Het resulterende 4-(4-chloor-1-naftoyl)-pyridine wordt geëxtraheerd in ether en de organische 20 fase gewassen met zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. De ether wordt verwijderd onder vacuum en het residu opgelost in methanol en gereduceerd door reactie met 200 mmol waterstofgas in aanwezigheid van een rhodiumkatalysator. De katalysator wordt afgefiltreerd, een overmaat alkoholisch zoutzuur wordt toegevoegd en 25 de oplossing onder vacuum geconcentreerd. Het residu wordt geher-kristalliseerd uit isopropanol ter verschaffing van a-(4-chloor-1-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride.

Voorbeeld XV

4-/(4-chloor-l-naftyl)methyl/piperidine-hydrochloride 30 Aan 250 ml 6N zoutzuur wordt 27,6 (0,1 mol) a-(4-chloor-l-naftyl)-4-piperidinemethanol en voldoende 95 %-ige ethanol toegevoegd om een heldere oplossing te vormen. De oplossing wordt 18 uren verwarmd onder terugvloeiing, gekoeld en basisch gemaakt met 10 %-ig natriumhydroxyde, geëxtraheerd in tolueen, en de 35 organische fase gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven MgSO^ en onder vacuum geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in azijnzuur 790 7 6 86 21 en geschud met waterstofgas in een Parr-inrichting in aanwezigheid van 0,5 g rhodium/koolstof bij kamertemperatuur totdat 0,1 mol waterstof is opgenomen. De katalysator wordt afgefiltreerd, een overmaat alkoholisch waterstofchloride wordt toegevoegd en de oplossing 5 onder vacuum geconcentreerd. Het residu wordt geherkristalliseerd uit methanol ter verschaffing van 4-/(4-chloor-l-naftyl)methyl/-piperidine-hydrochloride.

Voorbeeld XVI

8-methyl-l-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride 10 Een oplossing van 10,0 g (45 mmol) l-broom-8- methylnaftaleen in 5 ml ethyl-ether wordt geleidelijk toegevoegd aan een geroerd mengsel van 1,2 g (50 mmol) magnesium in 30 ml watervrije ether. Het mengsel wordt geroerd en verwarmd onder terug-vloeiing gedurende 1 uur en een oplossing van 6,0 g (43 mmol) 1-15 acetyl-4-piperidinecarbonitril in 10 ml tetrahydrofuran wordt langzaam toegevoegd. Men roert het mengsel 16 uur, een overmaat verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing wordt toegevoegd en het mengsel wordt verwarmd op een stoombad gedurende 3 uur. Na afkoeling worden de mengsels geëxtraheerd met tolueen en de organische fase 20 gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd onder vacuum.

Het residu wordt opgelost in 20 ml ethanol en basisch gemaakt met natriumhydroxyde en de oplossing geëxtraheerd in tolueen. Droog waterstofchloride wordt geborreld door de organische fase ter verschaffing van 8-methyl-l-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride.

25 Voorbeeld XVII

4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/piperidine-hydrochloride

Aan een suspensie van 2,5 g (0,1 mol) magnesium in 20 ml tetrahydrofuran wordt geleidelijk een oplossing van 25 g (0,1 mol) 2-broom-3-ethoxynaftaleen in 25 ml tetrahydrofuran 30 toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt verwarmd onder terugvloeiing gedurende 1 uur en een oplossing van 1,4 g (0,1 mol) 4-chloormethyl-pyridine opgelost in tetrahydrofuran wordt geleidelijk toegevoegd.

Het mengsel wordt 3 uur verwarmd onder terugvloeiing, een verzadigde ammoniumchloride-oplossing wordt toegevoegd, het reactiemengsel 35 wordt geëxtraheerd met ether en de organische fase wordt gewassen met natriumcarbonaat en gedroogd boven natriumsulfaat. De ether wordt 790 7 6 86 22 r verdampt en het resulterende 4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/pyridine opgelost in azijnzuur en geroerd in een Parr-inrichting in aanwezigheid van 1,5 g platina-oxyde. Waterstof-gas wordt geïntroduceerd en de reactie voortgezet totdat 0,3 mol waterstof is verbruikt.

5 De oplossing wordt gefiltreerd en het oplosmiddel onder vacuum verwijderd. Het residu wordt opgelost in ether en een overmaat droog HC1 wordt door de oplossing geborreld ter verschaffing van 4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/piperidine-hydrochloride.

Voorbeeld XVIII

10 a-(3-ethoxy- 2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride 13,2 g 4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/piperidine wordt geroerd met 67 g kalium-t-butoxyde in 2,5 liter van een 4:1 dimethylsulfoxyde-t-butylalkohol-oplossing onder 1 atmosfeer zuurstof bij 25°C gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd toegevoegd 15 aan 4 liter water en de resulterende oplossing geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract wordt gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Een overmaat droog waterstofchloridegas wordt geborreld door de chloroformoplossing ter verschaffing van a-(3-ethoxy-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydro-20 chloride.

Voorbeeld XIX

4-/4-(2-naftoy1)-1-piperidy1/-1-feny1-1-butanon-hydrochloride

Een oplossing van 16 g (37 mmol) 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride, 13 g (71 mmol) 4-chloor-l-fenylbutanon, 25 0,1 g kaliumjodide en 30 g kaliumbicarbonaat in 100 ml tolueen wordt 48 uur verwarmd onder roeren op een stoombad. Het mengsel werd verdeeld tussen 100 ml porties tolueen en water en de organische fase wordt gedroogd boven MgSO^. Een oplossing van een overmaat HC1 in ether wordt toegevoegd en het resulterende neerslag wordt geher-30 kristalliseerd uit methanol/butanon ter verschaffing van 4-(2-naf-toyl-l-piperidyl)-l-fenyl-l-butanon-hydrochloride, smeltpunt 1974199°C.

Voorbeeld XX

4-/4-(2-naf toy1)-1-piperidy1/-1-(4-fluorfeny1)-1-butanon-hydro-35 chloride

Wanneer in de procedure van voorbeeld XIX

790 7 6 86 ' ' 1 23 4-chloor-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon wordt gebruikt in plaats van 4-chloor-1-feny1-1-butanon, wordt 4-/4-(2-naftoy1)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-l-butanon-hydrochloride geproduceerd. Smeltpunt 252-253°C.

5 Voorbeeld XXI

4-/4-(1-naftoy1)-1-piperidyl/-1-(4-fluor£eny1)-1-butanon-hydro-chloride

Wanneer in de procedure van voorbeeld XIX 4-chloor-1-(4-fluorfenyl)-l-butanon wordt gebruikt in plaats van 10 4-chloor-l-fenyl-l-butanon en l-naftyl-4-piperidyl-keton-hydro- chloride wordt gebruikt in plaats van 2-naftyl-4-piperidy1-keton-hydrochloride wordt 4-/4-(1-naftoyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfeny1)-1-butanon-hydrochloride geproduceerd. Smeltpunt 239-241°C.

Voorbeeld XXII

15 3-/4-(4-broom-1-naftoy1)-1-p ip eridyl/-1-(4-chloorfenyl)-1-prop anon- hydrochloride

Wanneer in de procedure van voorbeeld XIX

4- broom-1-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride wordt gebruikt in plaats van 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride en 3-chloor-l- 20 (4-chloorfenyl)-l-propanon wordt gebruikt in plaats van 4-chloor-l- fenyl-l-butanon wordt 3-/4-(4-broom-l-naftoyl)-l-piperidyl/i-(4-chloorfeny1)-1-propanon-hydro chloride geproduceerd.

Voorbeeld XXIII

5- /4-(2-naftoyl)-1-piperidyl/-1-(4-methylfenyl)-1-pentanon-hydro- 25 chloride

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XIX

5-chloor-l-(4-methylfenyl)-l-pentanon in plaats van 4-chloor-l-fenyl-l-butanon dan verkrijgt men 5-/4-(2-naftoyl-I-piperidyl/-l-(4-methylfeny1)-1-pentanon-hydrochloride.

30 Voorbeeld XXIV

4-/4-((4-chloor-1-naftyl)methyl)-1-piperidyl/-1-fenyl-1-butanon-hydrochloride

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XIX 4-/(4-chloor-l-naftyl)methyl/piperidine-hydrochloride in plaats 35 van 2-naf ty1-4-p ip eridyHceton-hydrochloride dan verkrijgt men 4-/4-((4-chloor-1-naftyl)methyl)-1-piperidyl/-1-fenyl-1-butanon- 790 7 6 86 24 hydrochloride.

Voorbeeld XXV

4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-1-piperidyl/-1-(4—fluorfenyl)-1-butanon

Een oplossing van 3,43 g (12,5 mmol) 6-chloor-5 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride, 2,63 g (13,1 mmol) 4-chloor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon, 2,6 g (26 mmol) kaliumbicarbo-naat en een beetje kaliumjodide in 60 ml tolueen wordt verwarmd onder terugvloeiing gedurende 80 uren. Het mengsel wordt verdeeld tussen tolueen en water en de organische fase wordt gewassen met 10 zoutoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuum geconcentreerd ter verschaffing van 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon.

Voorbeeld XXVI

4-/4-(6-chloor-2-na£toyl)-1-pip eridyl/-1-(4-fluorfeny1)-1-butanon-15 methaansulfonaat

Het 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-1-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon bereid in voorbeeld XXV wordt opgelost in acetonitril en 0,6 ml (9,2 mmol) methaansulfonzuur wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 5 minuten geroerd en onder vacuum geconcentreerd 20 en het residu geroerd in watervrije ether gedurende 18 uren. De ether wordt afgeschonken en het residu geherkristalliseerd uit butanon en tolueen ter verschaffing van 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon-methaansulfonaat, smeltpunt 172-175°C.

25 Voorbeeld XXVII

4-/4-((6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluor-f enyl)-1-butanon

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV a-(6-chloor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride in plaats 30 van 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride dan krijgt men 4-/4-((6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon.

Voorbeeld XXVIII

4-/4-((6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl)-1-pip eri dy1/-1-(4-fluor-35 feny1)-1-butanon-methaansulfonaat

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld 790 76 86 25 XXVI 4-/4-((6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluor£enyl)-butanon in plaats van 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-l-pipe-ridyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon dan krijgt men 4-/4-((6-chloor- 2-naf ty1)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-5 methaansulfonaat.

Voorbeeld XXIX

4-/4-((2-nafty1)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-I-bu-tanon

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV 10 a-(2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride in plaats van 6-chloor-2-nafty1-4-piperidy1-keton-hydrochloride en herkris t al-liseert men het vaste residu uit chloroform en ethanol, dan krijgt men 4-/4-((2-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-butanon. Smeltpunt 100-102°C.

15 Voorbeeld XXX

4-/4-((1-naftyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV a-(1-naftyl)-4-piperidinemethano1-hydrochloride in plaats van 20 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride dan krijgt men 4-/4-((l-naftyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-buta-non. Smeltpunt 172-174°C.

Voorbeeld XXXI

6-/4-( (4- trif luormethyl-2-naf tyl) methyl) - 1-piperidyl /-1-( 4-methoxy-25 fenyl)-1-hexanon

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV 4-/(4-trifluormethyl-2-naftyl)methyl/piperidine-hydrochloride in plaats van 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydrochloride en 6-broomrl-(4-methoxyfenyl)-l-hexanon in plaats van 4-chloor-1-(4-30 fluorfenyl)-l-butanon dan krijgt men 6-/4-((4-trifluormethy1-2-naf tyl)methyl) - 1-piperidyl/-1- (4-methoxyf enyl) - 1-hexanon.

Voorbeeld XXXII

a-(4-fluorfenyl)-4-/(6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl/-1-piperidine-butanol 35 Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV a-(6-chloor-2-naftyl)-4-piperidinemethanol-hydrochloride in 790 76 86 26 plaats van 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton en 4-chloor-l-(4-fluor-fenyl)butanol in plaats van 4-chloor-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon dan verkrij gt men a-(4-fluorfenyl)-4/(6-chloor-2-naftyl)hydroxymethyl/-1-p iperidinebutanol.

5 Voorbeeld XXXIII

a-(4-fluorfenyl)-4-(6-chloor-2-naftoyl)-l-piperidine-butanol

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV 4-chloor-l-(4-fluorfenyl)butanol in plaats van 4-chloor-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon dan krijgt men a-(4-fluorfenyl)-4-(6-chloor-10 2-naftoyl)-l-piperidinebutanol.

Voorbeeld XXXIV

q-fenyl-4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/-!-piperidine-propanol

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXV 4-/(3-ethoxy-2-naftyl)metbylpiperidine in plaats van 6-chloor-2-naf-15 tyl-4-piperidyl-keton en 3-broom-l-fenylpropanol in plaats van 4- chloor-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon dan krijgt men a-fenyl-4-/(3-ethoxy-2-naftyl)methyl/-1-piperidine-propanol.

Voorbeeld XXXV

3-/4-(8-methyl-l-naftoyl)-l-piperidyl/-!-(4-fluorfenyl)-l-propanon 20 Een mengsel van 25,5 g (0,1 mol) 8-methyl-l- naftyl-4-piperidyl-keton, 9 g (0,3 mol paraformaldehyde en 13,8 g (0,1 mol) 4’-fluoracetofenon in 100 ml isopropylalkohol die 2 druppels geconcentreerd zoutzuur bevat wordt 24 uren onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat geconcen-25 treerd tot ongeveer 100 ml en gekoeld. Het resulterende neerslag wordt geherkristalliseerd uit ethanol ter verschaffing van 2-/4-(8-methyl-1-naftoyl)piperidyl-1-(4-fluorfenyl)-1-propanon.

Voorbeeld XXXVI

3-/4-((4-broom-1-naf ty1)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluor-30 fenyl)-l-propanon

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXXV a-(4-broom-l-naftyl)-4-piperidinemethanol in plaats van 8-methyl-l-naftyl-piperidyl-keton dan krijgt men a-/4-((4-broom-1-naf tyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-propanon.

35 Voorbeeld XXXVII

ot-(4-fluorfenyl)-4-/(2-naftyl)hydroxymethyl/-l-pjperidinebutanol 790 7 6 86 27

Aan 8,1 g (0,02 mol) 4-/4-(2-naftyl)hydroxy-methyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon-HCl in 50 ml methanol wordt 1,1 g (0,02 mol) natriummethoxyde en vervolgens 2,7 g (0,05 mol) kaliumboorhydride toegevoegd en het mengsel geroerd bij 5 kamertemperatuur gedurende 2 uren. De methanol wordt bij verminderde druk verwijderd op een stoombad waarna 50 ml 10 %-ige natrium-hydroxyde-oplossing wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en 100 ml chloroform wordt toegevoegd. Het roeren wordt voortgezet gedurende een | uur. De chloroformlaag wordt afgescheiden 10 en gecombineerd met twee chloroformextracten van 25 ml van de waterige fase, gewassen met water en met zoutoplossing, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en ingedampt tot een vaste stof. Het vaste materiaal wordt geherkristalliseerd uit ethanol/water ter verschaffing van os-(4-fluorfenyl)-4-/(2-naftyl)hydroxymethyl/-1-piperidine-15 butanol.

Voorbeeld XXXVIII

q-fenyl-4-/(4-chloor-l-naftyl)methyl/-l-piperidine-butanol

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld XXXVII 4-/4-((4-chloor-l-naftyl)methyl)-l-piperidyl/-l-feny-l-l-20 butanon-hydrochloride in plaats van 4-/4-(2-naftyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon dan krijgt men a-fenyl-4-/(4-chloor-1-naftyl)methyl/-1-piperidinebutanol.

Voorbeeld XXXIX

q-(4-fluorfenyl)-4-/(6-chloor—2-naftyl)hydroxymethyl/-1-piperidine-25 butanol

Aan een geroerde suspensie van 4,4 g (0,01 mol) 4-/4-(6-chloor-2-naftoy1)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon in 100 ml absolute ethanol op 50°G wordt geleidelijk 1,9 g (0,05 mol) natriumboorhydride toegevoegd. Het roeren wordt bij 50°C 30 gedurende een uur voortgezet nadat de toevoeging is voltooid en 20 ml 3N zoutzuur wordt langzaam toegevoegd. Het mengsel wordt verdund tot 400 ml met water, basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform. De organische fase wordt gedroogd boven MgSO,, geconcentreerd onder vacuum en geherkristalliseerd ter 35 verschaffing van q-(4-fluorfenyl)-4-/(6-chloor-2-naftyl)hydroxy-methyl/-!-piperidinebutanol.

790 7 6 86 28

Voorbeeld XL

a- (4-f luorf enyl )-4-/( 8-methyl-1 -naf ty 1) hydroxymethyl /-1 -piperidine-propanol

Gebruikt men in de procedure van voorbeeld 5 XXXIX 3-/4-(8-methyl-l-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-l- propanon in plaats van 4-/4-(6-chloor—2-naftoyl)-1-piperidyl/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon dan krijgt men a-(4-fluorfenyl)-4-/(8-methyl-1-naftyl)hydroxymethyl/-1-piperidinepropanol.

Voorbeeld XLI 10 Tabletsamenstelling

Een representatieve tabletsamenstelling van een actieve verbinding volgens de uitvinding is bijvoorbeeld als volgt:

Per tablet 15 (a) 4-/(4-(l-naftyl)hydroxymethyl)- 1-piperidyl/-1—(4—fluorfenyl)-1- butanon 25,0 mg (b) Tarwezetmeel 3,5 mg (c) lactose 10,0 mg 20 (d) Magnesiumstearaat 0,5 mg

Een granulering verkregen bij menging van lactose met het zetmeel en gegranuleerde zetmeelpasta wordt gedroogd, gezeefd en gemengd met het actieve bestanddeel en magnesiumstearaat. Het mengsel wordt geperst tot tabletten met een ge-25 wicht van elk 39,0 mg.

Voorbeeld XLII

Gelatine capsule-samenstelling

Een illustratieve samenstelling voor harde gelatineeapsules is als volgt: 30 mg (a) 4-/(4-(2-naftoyl)-l-piperidyl/- 1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydrochloride 10 (b) Talk 5 (c) Lactose 100 35 Het preparaat wordt verkregen door de droge poeders van (a) en (b) door een fijnmazig zeef te voeren en ze 790 7 6 86 29 goed te mengen. Het poeder wordt vervolgens gebracht in harde gela-tinecapsules in een netto hoeveelheid van 115 mg per capsule. Yoorbeeld XLIII Injecteerbare suspensie 5 Een illustratieve samenstelling voor een in jecteerbare suspensie is de volgende 1 ml ampul voor intramusculaire injectie.

Gew.% (a) 4-/(4-(1-naftyl)hydroxymethyl)- 10 l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)- 1-butanon (deeltjesgrootte <10^um) 1,0 (b) Polyvinylpyrrolidon (mol.gew. 25.000) 0,5 (c) Lecithine 0,25 (d) Water voor injectie tot 100,0 15 De materialen (a) - (d) worden gemengd, ge homogeniseerd en gevuld in 1 ml ampullen welke worden afgesloten en in een autoclaaf gehouden gedurende 20 minuten op 121°C. Elke ampul bevat 10 mg per ml van de nieuwe verbinding (a).

20 790 7 6 86

Claims (5)

1. De nieuwe verbindingen van formule I, waarin n een geheel getal van 2 tot 5 is, R waterstof, halogeen, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een 5 rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een trifluormethylgroep is, Rj waterstof, halogeen, recht of vertakt alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of recht of vertakt alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen is, X carbonyl, hydroxymethyleen of methy-leen is en Z carbonyl of hydroxymethyleen is, alsmede individuele 10 diastereomeren, optische isomeren of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

2 O 15 H <XS X

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z carbonyl is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het 15 kenmerk, dat X carbonyl of hydroxymethyleen is»

4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 3 is.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj halogeen is.

6. Verbindingen volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rj fluor is.

7. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof of halogeen is. 8. 4-/4-(2-Naftoyl)-1-piperidy1/-1-(4-fluor-25 fenyl)-l-butanon en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 9. 4-/4-(1-Naftyl)-hydroxymethyl)-1-piperi-dyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

10. Werkwijze voor het verkrijgen van kalme- ringseffecten bij patiënten die daaraan behoefte hebben, met het kenmerk, dat men aan de patiënt een kalmerende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 toedient.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het 35 kenmerk, dat de verbinding wordt toegediend in een dosering van 0,005 tot 100 mg per kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag. 790 76 86

12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de verbinding 4-/4-(2-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluor-fenyl)-l-butanon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.

13. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de verbinding 4-/4-(1-naftyl)hydroxymethyl)-1-piperi-dyl/-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.

14. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 10 dat het een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutische drager omvat.

15. Antipsychotisch preparaat, met het kenmerk, dat het een antipsychotisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutische drager omvat.

16. Preparaat volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat het 0,5 tot 200 mg van de verbinding in een-heidsdoseringsvorm omvat.

17. Verbindingen van formule 2, waarin R waterstof, halogeen, recht of vertakt alkyl met 1 tot 4 koolstof- 20 atomen, recht of vertakt alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen of trifluormethyl is en X carbonyl, hydroxymethyl een of methyl een is, onder de voorwaarde dat wanneer X carbonyl is R geen waterstof is, alsmede individuele optische isomeren en zuuradditiezouten daarvan.

18. Verbindingen volgens conclusie 17, met het 25 kenmerk, dat X carbonyl is.

19. Verbindingen volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat X hydroxymethyl een is.

20. Verbindingen volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat X methyleen is.

21. Werkwij ze voor de bereiding van nieuwe ver bindingen, met het kenmerk, dat men de verbindingen omschreven in conclusie 1 als volgt bereidt: (a) alkyleren van een verbinding van formule 2 met een verbinding van formule 15 waarin halo chloor, broom of 35 jood is en n, R, Rj, X en Z de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een base en 790 7 6 86 -i k eventueel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid kalium-jodide gedurende ongeveer 24 tot ongeveer 96 uren bij een temperatuur van ongeveer 20 tot ongeveer 180°C, of (b) wanneer X en Z beide hydroxymethyleen zijn, 5 reduceren van een verbinding van conclusie 1, waarin Z carbonyl is en X carbonyl of hydroxymethyleen is, of (c) wanneer X methyleen is en Z hydroxymethyleen is, reduceren van een verbinding volgens conclusie 1 waarin X methyleen is en Z carbonyl is, en 10 (d) wanneer een farmaceutisch aanvaardbaar zout wordt gewenst, laten reageren van de zo verkregen verbinding met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur.

22. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat men de verbindingen van formule 2a 15 en de zuuradditiezouten daarvan, waarin X carbonyl, hydroxymethyleen of methyleen is en waterstof, halogeen, recht of vertakt alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen of recht of vertakt alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen is, onder de voorwaarde dat wanneer X carbonyl is R2 geen waterstof is, en met de verdere voorwaarde dat wanneer 20 geen waterstof is de groep van formule 16 en zijn gebonden aan de 1,4-, 1,2-, 2,6- of 1,7-posities van de naftaleenring, als volgt bereidt: (a) acyleren van een naftaleenderivaat van formule 17 met een 4-piperidinecarbonylhalogenidezout van formule 25 18, waarin halo chloor of broom is, in aanwezigheid van een ge schikt oplosmiddel en van een overmaat van een Lewiszuur gedurende 10 minuten tot 6 uren bij een temperatuurvan 0 tot 90°C en vervolgens basisch maken van de oplossing; (b) wanneer X hydroxymethyleen of methyleen 30 is selectief reduceren van het geacyleerde produkt; en (c) wanneer een zout wordt gewenst, laten reageren van een zo verkregen verbinding met een geschikt zuur,

23. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen van formule 2, 35 als omschreven in conclusie 17, als volgt bereidt: (a) verwarmen onder terugvloeiing van een 790 7 6 86 > Grignard-reagens van formule 8 waarin R de in conclusie 14 gegeven betekenis heeft en Y broom of jood is, met een pyridinederivaat van formule 14, waarin Q CHO, CN of C^-halo is en halo chloor, broom of jood is, gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 8 uren; en 5 toevoegen aan het reactiemengsel van een waterige ammoniumchloride-oplossing; (b) selectief reduceren van het zo verkregen produkt ter verschaffing, wanneer Q C^-halo is, van een verbinding volgens conclusie 1 waarin X methyleen is en, wanneer Q CHO of CN 10 is, van een verbinding volgens conclusie 1 waarin X hydroxymethy-leen of methyleen is; (c) wanneer X carbonyl is laten reageren van een aldus verkregen verbinding volgens conclusie 14 waarin X hydroxymethyleen is met een geschikt oxydatiemiddel; en 15 (d) wanneer een zout gewenst is laten reageren van het zo verkregen produkt met een geschikt zuur.

24. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het 6-chloor-2-naftyl-4-piperidyl-keton of een zuur-additiezout daarvan is.

25. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het a-(l-naftyl)-4-piperidinemethanol of een zuur-additiezout daarvan is.

26. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 4-/4-(l-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)- 25 1-butanon is.

27. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 4-/4-(6-chloor-2-naftoyl)-l-piperidyl/-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon of een zuuradditiezout daarvan is.

28. Verbindingen volgens conclusie 1, met het 30 kenmerk, dat Z hydroxymethyleen is.

29. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. / 4 - [ ^ 1 790 7 6 86 υ *** Ik ***** ^ Μ C—hal Ra~CO + j^j · H-ha! !±^Γ M0Q . 17 H 18 ^a?=° reductie JZL “ Rz"€iQ Ra~CÖ CHOH ^CH Sa (j reduct'e > Λι 7a -C- " » r-€Q —,r-cq Y g MgY 8 -D- "-6Q -OQ jkj'-dS CHOH ,9H JHz. ö ö ó Η Η H 6 13 7 -E- RO0 y~ x <- hal -(CHj]-ZX_VRi base

5 O -¾-:— 790 7 6 86 (.ch^zO~Ri — B- Q , verbinding van v I + formule 8 Js. / \ CN ^Nr / *d V* verbinding ^ £ X-SC v. formule 8^ + L..J U<c* / o V /// »*- c \<^<f R3 ·$·/ 0 T λ-' O / I» \ r_CQ r_OQ r-^Q CHOH CHa 110 fji Ó ^J2 Vjg \λ , \<« / \o / \c / .*> \ί· *5/ O \ Y » r-CQ reductie r-CQ CHOH , .. CHa Óoxydatie ,2 »ό Η \ Η \ι\\ , ν \ "-CQ * c=o sO “ Η 790 7 6 86 Richardson-Merrell Inc., te Wilton, Verenigde Staten van Amerika r^CQ r x x X 1 2 Λ I η h 2a (CH^-ZhQ-I?, *-€Q r-CQ r-€ïQ x λ C=0 3 ^ 0 0 OH U 0 (CHil-C~{jhR1 (C*j,-CH -£y R, H 5 r-€Q r-£ö R-ftti CHOH ^%Y Ψ. Ó’ · Q X-/"""ta |3i hal —(CH^«—2 —^3— Rl 16 V 15 14 790 7 6 86 Richardson-Merrell Inc., te Wilton, Connecticut, Ver.St.v.Amerika