SE448725B - 4-(naftylmetyl)piperidinderivat - Google Patents

4-(naftylmetyl)piperidinderivat

Info

Publication number
SE448725B
SE448725B SE8000920A SE8000920A SE448725B SE 448725 B SE448725 B SE 448725B SE 8000920 A SE8000920 A SE 8000920A SE 8000920 A SE8000920 A SE 8000920A SE 448725 B SE448725 B SE 448725B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
naphthyl
piperidyl
formula
chloro
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SE8000920A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8000920L (sv
Inventor
A A Carr
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of SE8000920L publication Critical patent/SE8000920L/sv
Publication of SE448725B publication Critical patent/SE448725B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Description

448 725 Nya föreningar med'formeln X [šfš] Formel I där n betecknar 2,3,4 eller 5, dör R betecknar väte, alkyl, alkoxi, halogen eller trifluormetyl; dör R1 betecknar väte, alkyl, alkoxi_ eller halogen, där X betecknar karbonyl, hydroximetylen eller me- tylen och dör Z betecknar karbonyl eller hydroximetylen är använd- bara som antipsykotiska medel. Dessa antipsykotiska föreningar fram- ställes genom alkylering av mellanprodukter med formeln 3% Formel II Z X I H där R och X tidigare definierats. Med undantag av föreningar där X betecknar karbonyl och där R betecknar väte ör föreningarna med formeln II också nya föreningar , vilka innefattas av föreliggande uppfinning. Innefattade i uppfinningen är också farmaceutiskt accep- tabla syraadditíonssalter och individuella optiska isomerer av föreningarna med formeln I och formeln II.
Föreningar med formeln I innefattar 1- och 2-naftylderivaten av Q) -[4-(naftoyl)-1-piperidyl]-,gg-[4-(naftylhydroximetyl)-1-piperi- 448 725 dyl]-,h) L[4-naftylbydroximetyl)-1-píperidy1]- och U)-[4-(naffyl- metyl)-1-piperidyl]-1-(4-substituerad)fenyl-1-alkononer med formeln R Û Formel III O U R och 4-noftoyl, 4-(naftylhydroximety1)- och 4-(naftylmetyl)-a-(4- substifuerad)fenyl-I-piperidínalkanoler med formeln IV Rfišïïà X 9" (CH2)n_ç R 1 Formel IV där n, X , R och RI tidigare definierafs och deras olika geomefriska och optiska ísomerer och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditions- salter.
I föreliggande beskrivning avser alkyl en rak eller grenad alkyl- grupp med 1-4 kolafomer. Exempel på sådana alkylgrupper är metyl, etyl, propyl och fertíör butyl. Ålkoxi betecknar rak eller grenad alkoxikedja med 1-4 kolafomer. Belysande exempel är metoxí, etoxi och isopropomi. Halogen betecknar fluor, klor eller brom.
Substítuenten R kan vara belägen i varje ställning i naftalen- ringsystemet som inte är upptagen av (X-piperidyl)substituenfen. 448 725 Föredragna Utföríngsformer enligt föreliggande'uppfinning är Före- ningarna med formeln I dör Z betecknar karbonyl och X betecknar kar- bonyl eller hydroximetylen liksom föreningar där n betecknar 3.
Ytterligare föredragna utföringsformer enligt föreliggande uppfinning med formeln I är föreningar där R betecknar väte eller halogen. Före- dragna utföringsformer enligt föreliggande uppfinning innefattar föreningar med formeln I där R1 betecknar halogen och spesiellt fluor.
Exempel på föreningar med formeln I ör 4-[4-(1-naftoyl)-I-piperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon, 4-[4-(2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon, 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon, 3-[4-(4-metoxí-1-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-klorofenyl)-1-propanon, 4-[4-(2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-metylfenyl)-1-butanon, -[4-(1-metyl-2-naftoyl)-1-píperidyl]-1-(4-etoxifenyl)-1-pentanon, 4-[4-((1-naftyl)hydroximety1)-1-píperidyl]-1-(4fmetylfenyl)-1-butanon, 4-[4-((2-naftyl)hydroxímetyl)-1-piperidyl]-1-(4;fluorofenyl)-1-butanon, 3-[4-((1-fluoro-2-naftyl)hydroximetyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)- 1-propanon, 3-[4-((8-metoxi-2-naftyl)hydroxímetyl)-1-píperidyl]-1-fenyl-1-propanon, 4-[4~((1-naftyl)metyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluoro'enyl)~1-butanon, 4-[4-((6-kloro-2-naftyl)metyl)-1-píperidyl]-1-(4-klorofenyl)-1- butanon, 6-[4-((2-naFtyl)metyl)-1-piperidyl]-1-(4-metylfenyl)-1-hexanon, 4-[(1-naftyl)hydroximetyl]-a-(4-fluorofenyl)-1-píperídínbutanol, 4-[(4-trifluorometyl-2-naftyl)hydroxímetyl]-a-(4-fluorofenyl)-1- piperidínhutanol, 4-[(6-kloro-2-naftyl)hydroximetyl)~u-fenyl-1-piperídinpropanol, 4-[(7-isopropyl-1-naftyl)hydroxímetyl]-a-(4-klorofenyl)-1-piperídín- pentanol, 4-(2-naftoyl)-a-(4-flUorofenyl)-1-piperidinbutanol, 4-(4-bromo-1-naftoyl)-a-fenyl-1-piperidinbutanol, 448 725 4-(8-metyl-1-naftoyl)-a-(4-klorofenyl)-1-piperidin-propanal, 4-(6-kloro-2-naftoyl)-a-(4-fluorofenyl)-1-piperidin-butanol, 4-[(1-naftyl)metyl]-a-(4-f1uorofenyl)-1-piperidin-butanol, 4-[(4-trifluorametyl-2-naftyl)metyl]-a-(4-metyl-fenyl)-1-piperi- dinbutanol, 4-[(7-isopropyl-1-naftyl)mety1]-a-(4-metoxifenyl)-1-piperidín- pentanol och 4-[(3-etoxi-2-naftyl)metyl]-a-fenyl-1-piperidin-propanol.
Uppfinningen innefattar också farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter av föreningar med formeln 1, vilka också är verksamma ' antipsykotiska medel. Lämpliga slater innefattar sådana av oorganiska syror , såsom saltsyra, bromvötesyra, svavelsyra och fosforsyra, karboxylsyra, såsom öttiksyra, propionsyra, glykolsyra, mjölksyra, pyru-druvsyra, öppelsyra, börnstenssyra, fumarsyra, malonsyra, vin- syra, citronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, dihyd- roximaleinsyra, benzoesyra, fenylättiksyra, 4-aminobensoesyra, 4-hydroxibensoesyra, antranilsyra, kanelsyra, salicylsyra, amino- salicylsyra, 2-fenoxibenzoesyra, 2-acetoxibenzoesyra och mandel-' syra och sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, 2-hydroxi-etansulfon- syra och pytoluensulfonsyror.
De nya föreningarna med formeln I ör antipsykotiska medel anvöndbara när de administreras ensamma eller i form av farmaceutiska bered- ningar innehållande nya föreningar i kombination med en farmaceutisk bärare som neuroleptiska lugnande medel på varmblodiga djur. Neuro- leptiska lugnande medel är användbara för behandling av patienter som uppvisar symptom på psykos, såsom schizofreni eller allvarliga ångesttillstånd , upprördhet eller aggressivitet. Sådana medel har en lugnande effekt på den psykomotoriska aktiviteten, framkallande av allmönt lugn hos patienten utan att framkalla sömn. Patienter 448 725 lämpliga för behandling med antipsykotiska kompositioner innehållan- de föreningar med formeln I innefattar varmblodiga djur, såsom . fåglar, exempelvis kalkoner och kycklingar och däggdjur, såsom mus, i ° rätta, hundar, katter, hästar, boskap , får och människor.
Farmaceutiska kompositioner innehållande föreningar med formeln I kan föreligga i fast eller flytande form, såsom tabletter, kapslar, pulver, lösningar, suspensioner eller emulsidher och kan även admi- nistreras oralt, parenteralt, exempelvis intraperitoneellt, intra- muskulärt eller subkutant eller lokalt, exempelvis transdermalt eller transmukosalt. Den kvantitet som utgör en effektiv mängd av de nya' föreningarna innefattas i en enhetsdos och naturen och mängden av den farmaceutiska bäraren kan variera beroende på den typ av far- maceutisk beredning och kroppsvikten hos de patienter som skall be- handlas. Behandlingen av en patient i behov av lugnande medel inne- fattar från omkring 0,005 till 100 mg per kg kroppsvikt hos patienten per dag för uppnående av den önskade lugnande effekten. För mänskli- ga patienter kan denna grad av lugnande effekt uppnås med hjälp av en antipsykotisk komposition i form av tabletter innehållande 0,5 till 300 mg aktiv förening och en lämplig farmaceutisk bärare tagen 1-4 gånger dagligen. Mindre doser kröves för att uppnå en jämförbar neuroleptísk effekt hos djur med mindre kroppsstorlek.
Föreningarna med den allmänna formeln I , tillsammans med lämpliga farmaceutiska bärare kan föreligga i form av fasta enhetsdosformer, såsom tabletter, kapslar och pulver, iform av suppositorier eller inbäddade i en polymer matrix. Vid framställningen av fasta enhets- dosformer kan det vara önskvärt att finfördela föreningen som skall användas. I fasta enhetsdosformer kan föreningen kombineras med konventionella bärare, exempelvis bindemedel, såsom akacia-gummi, majsstärkelse eller gelatin, desintegrationsmedel, såsom majsstärkel- 448 72.5 7 se, guarlgummi eller algeninsyra; smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat och inerta fyllmedel, såsom laktos, sackaros eller majsstärkelse.
Föreningarna med den allmänna formeln I kan också administreras som flytande suspensioner eller lösningar med användning av sterila vätskor, såsom en olja, vatten eller en alkohol eller blandningar därav med eller utan tillsats av ett farmaceutiskt acceptabelt yt- aktivt medel, suspensionsmedel eller emulsionsmedel för oral, lokal eller parenteral administration.
För flytande preparat kan föreningarna med formeln I beredas med oljor, exempelvis oljor som kokosnötsolja, seeamolja och olivolja, fettsyror, såsom oleinsyra och isostearinsyra och fettsyraestrar, såsom isopropyl-myristat och fettsyraglycerider med alkoholer, såsom etanol, isopropanol och propylenglykol; med petroleumkolväten, med vatten eller med blandningar av alla dessa.
Kokosnötolja och sesamolja är speciellt användbara vid framställning av beredningar för intramuskulär injektion. Oljor kan utnyttjas vid framställning av beredningar av mjuk gelatintyp och supposítoríer.
Vatten, koksalt, vattenlösningar av dextros och liknande sockerarts- lösningar och glyceroler, såsom polyetylenglykol kan utnyttjas för framställning av flytande beredningar, vilka kan lämpligen innehålla suspensionsmedel, såsom pektin, karbomerer, metylcellulosa, hydroxí- propylcellulosa eller karboximetylcellulosa liksom buffertar och kanserveríngsmedel.
Belysonde är att när 4-[4-(2-naftoyl)-1-piperidyl)-1-(4-fluorofenyl)- 1-butanonëhydroklorid administreras intraperitonealt pä~mus med en dos av 0,3 mg/kg inhiberades aggregattoxicitet av §¿amfetomin till 448 725 50% hos mössen enligt det provförfarande som visas av Burn och med- arbetare, Ašgh. 131. Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955) , varigenom den antipsykotiska effektiviteten visas, medan en dosnivå av 1,0 mg/kg av detkönda lugnande medlet klorpromazin krävdes för att uppnå en liknande nivå av farmakologiskt svar. På samma sött visade föreningar enligt föreliggande uppfinning neuroleptisk aktivitet genom ínhibition av perniciös putsning hos mus provad genom det förfarande som visas av Å. Kandel och medarbetare, Egg. Proc. 12 (1,Pt. 1), 24 (1960).
Den neuroleptiska effekten av dessa föreningar förenas med en minskad tendens för framkallande av extrapyramidala bieffekter hos patienter behandlade med en neuroleptisk effektiv dos i jämförelse med kända antipsykotiska medel. Belysande för den minskade extrapyramidala effekten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning ör att när 4-[4-(2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid administrerades intraperetonealt till mus krävdes en dos av 16,6 mg/kg för att motverka beteendeeffekten hos apomorfin hos 50% av mössen, 7 testade enligt det allmänna förfarande som beskrives av Janssen och medarbetare i Arzneím-Forsch. lg, 1003 (1960), medan endast 1,4 mg/kg klorpromazin krävdes för uppnående av samma effekt.
Föreningarna enligt formel I framställdes genom alkylering av mellan- produktföreníngen med formeln II. Föreningar med formeln II, med undantag av 1- och 2-naftyl-4-piperidyl-keton visar föreningar med formeln II dör X betecknar karbonyl och dör R betecknar vöte ör också nya och representerar en del av föreliggande uppfinning.
Föreningar med formeln II innefattar 1~ och 2-naftyl-4-piperidyl- ketoner med formeln V 448 725 tšiï] Formel V a-(1- och 2-naftyl)-4-piperidinmetanoler med formeln VI R Hm FOIIHGI du H . och deras olika optiska isomerer och 4-[(1- och 2-naftoyl)metyl]piperi- díner med formeln VII där R har ÛÛ i Formel VII tidigare defínierafs och syraoddífíonssalfer därav.
Exempel på föreningar med formeln II innefattar 1-naftyl-4-piperídyl-keton, 2-naftyl-4-píperidyl-keton, 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl-kefon, 4-metoxi-1-noftyl-4-piperidyl-keton, 1-mety1-2-naftyl-4-piperídyl-keton, 1-fluoro-2-naftyl-4-piperidyl-keton, 8-metaxi-2-naftyl-4-piperidyl-keton, 448 725 4-frifluormetyl-2-naftyl-4-píperídyleketon, 7-isopropyl-1-naftyl-4-piperídyl-keton, a-(1-naftyl)-4-píperídínmetanol, a-(2-naffyl)-4-piperídinmefanol, a-(6-kloro-2-naftyl)-4-piperídínmetcnol, a-(4-metoxí-1-naftyl)-4-píperidinmefunol, a-(1-mefyl-2-naftyl)-4-píperídínmetanol, a-(1-fluoro-2-naftyl)-4-píperídinmetanol, a-(8-metoxí-2-naffyl)-4-píperídínmetanol, a-(4-trífluoromefyl-1-naffyl)-4-piperídínmefanol, a-(7-ísopropyl-l-naffyl)-4-piperídínmetanol, 4-[(1-naftyl)metyl]píperídín, 4-[(2-naftyl)metyl]piperidin, 4-[(6-kloro-2-naffyl)mefyl]píperidín, 4-[(4-metoxí-1-naftyl)mety1]píperídin, 4-[(1-mefyl-2-naftyl)metyl]píperídín, 4-[(1-fluoro-2-naftyl)metyl]píperídin, 4-[(8-metoxí-2-naffyl)metyl]píperidin, 4-{(4-trifluorometyl-1-naftyl)metyl]píperídín och 4-[(7-ísopropyl-1-naffyl)mefyl]píperidín; Föreningar med formeln Va, där R2 betecknar väte, halogen, alkyl och alkoxi och där R2 har annan betydelse än väte, där R2 är bunden till 2, 4 eller 7 -ställning i naftalen-skelettet, när 4-píperídyl- karbonyl-gruppen befinner sig i 1-ställning och R2 är bunden i 6-sfällning till naffalenskeletfef, när 4-píperídylkarbnnlygruppen befinner sig i 2-ställning, kan framställas direkt genom Fríedel- Crofts-acyleríng av ertlämplígt naftalenderívat genom vätehalogeníd- saltet av en 4-píperídinkarbonyl-halogenid på nedan angivet sätf: 448 725 11 O å* halo Lewis - R2 + .H.halo.f.y_r_u__> R H . =0 Va dör halo betecknar klor eller brom. H När ett 1-substituerat nattalenderivat utsöttes för Friedel-Crafts- reaktionen utgöres den huvudsakliga produkten av en 1,4-disubstitue- rad produkt. När ett 2-substituerat naftalenderivat utsöttes för Friede1-Crafts-reaktionen utgöres den dominerande produkten av 1,2-, 2,6- eller 1,7-dísubstituerad produkt. Proportionerna mellan de olika isomererna av föreningarna med formeln Va, innefattande pro- portioner av i övrigt osubstituerod 1- och 2-naftyl~4-piperidyl- ketoner kan varieras genom variation av reaktionsvillkoren på det sött som allmönt beskrives av Gore in Friedel-Crofts and Related Reactions, volym III (G.A. Olah, Ed., Interscience Publishers) sid. 1-382 (1964).
Ovanstående reaktion kan genomföras i ett antal olika lösningsmedel, såsom nitrobenzen, kloreradekolvöten, exempelvis kloroform och tet- rakloretan eller koldísulfid och under katalys av ett antal Lewis- syror, såsom aluminiumklorid, bortrifluarid, fluorvötesyra eller tenn(IV)klarid. Mängden Lewis-syra som utnyttjas vid reaktionen vari- eraras på molör basis från 1 till 8 gånger och ör företrädesvis 3-Ä gånger mer ön den mängd av 4-piperidinkarbonylhalogeniden.
Ett föredraget förfarande ör att kombinera reaktanterna i nörvaro av ett lösningsmedel i ett isbad, varefter långsamt tillsöttes ett överskott av aluminiumklorid under omrörning och bibehållande av temperaturen under 35°C. Efter tillsatsen slutförts får temperaturen stiga från 25 till 90°C, företrädesvis 50 - 70°C under 10 minuter 448 725 12 till 6 timmar, företrädesvis 10 till 30 minuter. Reaktionsblandningen sönderdelas med vatten och is och görs sedan starkt alkalisk genom behandling under kylning med en 50%-ig lösning av natriumhydroxid.Den Basiska reaktionslösningen extraheras sedan med ett lämpligt lösnings- medel, såsom toluen, kloroform eller klorobenzen. Det organiska ex- traktet torkas, filtreras och koncentreras , varvid erhålles en bas med formeln Va, vilken kan omvandlas till efi syraadditionssalt genom att en lämplig syra tillåtes reagera med basen i enlighet med allmänt kända förfaranden.
Motsvarande a-(naftyl)-4-piperidinmetanoler med formeln VIa och 4- naftylmetylpiperidiner med formeln VIIa kan framställas genom selek- tiv reduktion av ketonerna med formeln Va, framställd i enlighet med ovanstående förfarande. För katalytisk reduktion kan en keton med formeln Va exempelvis upplösas i ett lösningsmedel, såsom ättiksyra, etylacetat eller en lägre alifatisk alkohol, såsom metanol eller iso- propanol och lösningen omröres i närvaro av väte med från omkring 1 till omkring 4 atmosfärers tryck och rumstemperatur, dvs omkring -25°C, i närvaro av en lämplig katalysator och åtminstone en ekví- valent av en syra till dess den teoretiska molära mängden vätgas upp- tages. Under milda villkor, såsom när katalysatorn utgöres av platina, platinaoxid och rodium absorberas en ekvivalent väte och motsvarande alkohol med formeln VIa framställes. Under kraftigare villkor, såsom när katalysatorn utvalts från gruppen palladium och kopparkromoxid, tillsättes en stark syra, såsom saltsyra, svavelsyra eller perklor- syra och reaktionstemperaturen höjes lämpligen till en temperatur inom området från 25-100°C, varvid två ekvivalenter vätgas absorberas och 4-naftylmetylpiperidin med formeln VIIa erhålles.
Alternativt kan ketoner med formeln Va selektivt reduceras genom reak- tion med ett lämpligt kemiskt reaktionsmedel. När ketonen återflödes- 448 725* 13 kokas i eter under'1-5 timmar med en'metallhydrid, exempelvis litium- aluminiumhydrid eller diboran eller får reagera under å till 8 timmar vid en temperatur från omkring 0 till återflödestemperatur med ett lägre alifatiskt alkohollösningsmedel, såsom metanol eller etanol, med en metall --borhydrid, såsom natriumborhydrid eller kaliumborhydrid kommer en a-(naftyl)-4-piperidinmetanol med formeln VIa att bildas.
En 4-(naftylmetyl)piperidin med formeln VIIa kan framställas genom återflödeskokning av ketonen med formeln Va under 1-4 timmar med zink- amalgam i närvaro av omkring 2 till omkring 10 ekvivalenter saltsyra, där saltsyran tillföres som torr klorväte i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel, såsom eter eller banzen eller som en koncentrerad vat- tenlösning i närvaro av ett organiskt lösningsmedel eller genom upp- hettning av ketonen med formeln Va under 2-10 timmar till en tempera- tur från omkring 90 till omkring 200°C'med hydrazinhydrat och en stark bas, exempelvis en alkalimetallalkoxid , såsom natriumetoxid eller en alkalimetallhydroxid såsom kaliumhydroxid och lämpligen en platina- metallkatalysator, följt av vanlig upparbetning.
Ytterligare reagens lämpliga för selektiv reduktion av en keton till en alkohol eller till en alkan är för fackmannen uppenbara. Den redu- cerade basen av föreningar med formeln Vla och VIIa kan omvandlas till syraadditionssalter genom reaktion med en lämplig syra i enlig- het med allmänt kända förfaranden.
Det allmönna förfarandet för Friedel-Crafts-framställning av föreningar med formeln II, där R2 betecknar väte, halogen, alkyl eller alkoxi och där R2 ej betecknar väte, X NH och där R2 ör bunden till 1,4; 1,2; 2,6 eller 1,7-ställningarna i naftalenringen belyses av det allmänna reaktionsschemat Å. 448 725 14 Ééaktíonsschemo A -Ä Friedel-Crafts-synfes ('\f':,' uv förenfíngor med fo1:meln_ II __ _ ' ._ .-V-.
I -halo L . ._R2 + å) . 341310 låg R? - H ,.
= ' Va c=a _reduktíon ä? CH2 . - gb ' reduktion I I “““"'_““_--9 , - _ V|a" I ' - [gi] I . ¶ H Vlla H. ...._......._..... .. 448 725 ' Var och en av föreningarna med formeln II kan framställas genom en reaktion mellan Grignard-reagenset I, bildat genom reaktion med magnesiummetall och brom- och jodnaftalener med strukturen 2, där R tidigare definierats och där Y betecknar brom eller jod. Före- ningar med strukturen 2 är välkända och kan framställas på välkänt sätt. Naftylhalogeniden, Z,omröres vid återflädestemperatur med _ magnesiumpulver eller spån i ett eterlösningsmedel, såsom etyleter eller tetrahydrofuran och lämpligen en katalysator, såsom jod, under 1 till 16 timmar. Pyridínderivat, utvalda ur gruppen 4-pyri- dinkarbonitril, 4-pyridinkarboxialdehyd och 4-halometylpyridin tillsättes till det erhållna Grignard-reagenset och blandningen åter- flödeskokas från 2 till 8 timmar och den resulterande additionspro- dukten sänderdelas genom tillsats av en kall,.utspädd vattenlösning av en mineralsyra eller företrädesvis en mättad vattenlösning av ammoniumklorid. Som belyses i Reaktionsschema B, ger reaktionen av ett naftyl-Grignard-reagens med strukturen 1 och 4-pyridinkarbonitril en naftyl-4-pyridyl-keton, i; reaktionen mellan efi naftyl-Grignard- reagens med strukturen 1 och 4-pyridinkarboxialdehyd en a-(na¥tyl)- 4-pyridinmetanol, Q; och reaktionen mellan ett a-naftyl-Grignard- reagens med strukturen 1 och 4-halometylpyridin en 4-(naftylmetyl)- pyridin, §. De relativa ställningarna av R- och pyridylmetylsubsti- tuenterna i föreningarna med strukturen Q, Q och 2 är samma som de hos R- och halogensubstituenterna hos föreningen med strukturen 2 ur vilken Grignard-reagenset framställes.
Pyridylföreningarna reduceras selektivt på katalytisk väg, varvid 448 725 16 erhålles erhålles Ä-haftylmetyl)pyridiner med strukturen 3, 4-(naftyl- mety1)piperidiner med formeln VII och naftylpyridylketoner med struk- turen á och a-(naftyl)-4-pyrídinmetanoler med strukturen Q antingen a-(naftyl)-4-píperidinmetanoler med formeln VI eller 4-(naftylmetyl)- piperídiner med formeln VII, beroende på valda reoktionsvillkor.
Katalytisk reduktion under milda villkor som ovan beskrives ger före- ningar med formeln VII ur 4-(naftylmetyl)pyridiner med förbrukning av 3 ekvivalenter vätgas och föreningar med formeln VI ur a-(naftyl)- 4-pyridinmetanoler med förbrukning av 3 ekvivalenter vätgas eller ur naftyl-4-pyridylketoner med förbrukning av 4 ekvivalenter vätgas.
Katalytisk reduktion under kraftigare villkor beskrivna ovan, ger ~ 4-(naftylmetyl)piperidiner med formeln VII ur a-(nafty1)-4-pyridin- metanoler under förbrukning av 4 ekvivalenter vötgas eller ur naftyl-4-pyridyl-ketoner under förbrukning av 5 ekvivalenter vätgas.
Alternativt kan en a-(naftyl)-4-piperidinmetanol med formeln VI framställas som ovan beskrivits genom dehydrering genom återflödes- kokning av en alkohollösning av föreningen under 6-24 timmar med en vattenlösning av en stark syra, såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, justering av pH-värdet hos lösningen till omkring 10” genom tillsats av 10% natriumhydroxidlösning, extraktian av den de- hydrerade mellanprodukten , Q, i ett organiskt lösningsmedel och efter indunstning av lösningsmedlet reduktion av den debydrerade mellanpro- dukten katalytiskt under milda villkor som ovan beskríves, under för- brukning av 1 ekvivalent vätgas, varvid erhålles en förening med formeln III på nedan visat sött: OH H H H v1 _6_ v11 448 725 17 .
När en naftylpiperidylketon med formeln V skall framställas oxide- ras a-(noftyl)-4-piperidinmetanol med formeln VI genom reaktion med ett lämpligt oxidationsmedel på i och för sig känt sätt. Oxidations- medel lämpliga för omvandling av en sekundär alkohol med formeln VI to en keton med formeln V innefattar exempelvis kromsyra, krom- syraanhydridp natriumdikromat och blytetraacetati.ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom ättiksyra, svavelsyra eller pyridin och kalium- permanganat och magnesiumdioxid i ett lämpligt lösningsmedel, sö- som petroleumeter, benzen, metylenklorid eller vatten. Temperaturen vid reaktionen kan variera från O till l00°C och sker företrädesvis vid rumstemperatur. Reaktionstiden kan variera från 10 minuter till en dag och utgöres företrädesvis från t till 1 timme.
En naftylmetylpiperidin med formeln VII kan omvandlas till en piperi- dinmetanol med formeln VI genom exempelvis baskatalyserad hydroxiler- ing med molekylört syre genom det förfarande som beskrives av_ Gutzviller och medarbetare i'J. Am. Chem. Soc. 92, 204-5 (1970).
Naftyl-4-piperidyl-ketoner med formeln V kan också erhållas genom reaktion mellan ett naftyl-Grignard-reagens med strukturen l__och 4-piperidinkarbonitril eller dess N-skyddade derivat, såsom N- acetyl-4-piperidinkarbonitril eller N-trifluoracetyl-4-piperidín- korbonitril under ovan beskrivna villkor med det ytterligare steget att produkten hydrolyseras för avlägsnande av den kväveatomen skyd- dande gruppen. Naftyl-4-piperidyl-ketoner med formeln V framställda på detta sätt kan också reduceras selektivt för framställning av a-(naftyl)-4-piperidinmetanoler med formeln VI och 4-(naftylmetyl)- píperidiner med formeln VII.
Ett allmänt förfarande för framställning av mellanproduktfäreningar med formeln II med hjälp av ett Grignard-reagens belyses av reak- tionsschema B där Q betecknar CN, CHO eller CH2-halogen, R3 beteck- nar väte eller en skyddande grupp och R har tidigare definierats. 448 725 _18.. _ Reoktíonsschemo B -t- Grígnêrd -syntes av föreningar meÉ! formeln II \ R» "“\\\ f “N ? c .E “I .X D 'U e: S. w R reduktion R / \ ___--_} \| cHoH _ _ Ü V! å oxndatson CH2 N Ü VU N 448 725 19 . 4-(naftylmetyl)pyrïdiner med strukturen §_, naftyl-4-pyridylketoner med strukturen 4 eller a-(naftyl)pyridinmetanoler med strukturen Q kan också framställas genom andra kända förfaranden, exempelvis genom oxidation av motsvarande tetraïinderivat som beskrives i Brittiska patentskriften l,l10,087 genom reaktion med arganometalliska reagens av annan typ än de naftyl-Grignard-reagens som beskrives ovan, exempelvis genom reaktion mellan 4-litiopyridin på det sätt som beskrives av Wilbaut och medarbetare, Egg. Iggy. Qhig. ZQL 1003-20 (1955) eller organonatrium eller organokaliumreagens och kan selektivt reduceras och om så önskas oxideros på det sätt som beskrives för erhållande av föreningar med formeln II.
Fria baser med formeln II framställda på något av ovan nämnda sätt, kon omvandlas till syraodditionssalter genom reaktion med en lämplig syra i enlighet med allmänt kända förfaranden.
Föreningarna med formeln I framställes genom att ett piperidinderivat med formeln II får reagera med ett litet överskott av en aJ-halogen- alkyl-fenyl-keton eller en ti)-halogen-1-fenyl-1-olkonol med struktur- en Z i närvaro av ett överskott av en syraacceptor, såsom exempelvis natriumvötekarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumkarbonat eller koli- umkarbonat och om så önskas en liten mängd koliumjodíd i ett lämpligt lösningsmedel. Om så önskas kan 2 eller flera ekvivalenter piperidin- derivat med formeln II i förhållande till föreningen Z användas i stället för mineralbas-syra-occeptarn. Föreningarna med formeln I kan också framställas ur syraodditionssaltet av en förening med formeln II genom att syraadditionssaltet får reagera med en förening med struktur ZA i närvaro av åtminstone två ekvivalenter av en mineral- bassyraoçceptor. Reaktionsblandníngen kan reagera över ett stort temperaturområde. Allmänt ligger reaktionstemperoturen från omkring till omkring 180°C. Reaktíonen följes över en tidsperiod av 1-4 448 725 2o dagar under vilken"tid allt utvecklat vatten uppsamlas. Som exempel på lämpliga lösningsmedel för denna reaktion kan nämnas toluen, xylen, klorobenzen, metylisobutylketon och lägre alifatiska alkoholer, såsom etanol, propanol och butanol.
Efter slutförande av reaktionen isoleras produkten på konventionellt sätt, exempelvis genom att reaktionsblandningen filtreras och lösnings- medlet avlägsnas, varefter produkten isoleras. Alternativt kan filtrat- et behandlas med en eterlösning av en lämplig mineralsyra eller or- ganisk syra för erhållande av motsvarande salt av produkten. Den ore- na produkten avfiltreras, renas genom omkristallisation och torkas; Lämpliga lösningsmedel för omkristallisation är exempelvis lägre ali- fatiska alkoholer, såsom metanol, etanol och isapropanol, ketoner, såsom aceton och butanon, estrar såsom etylacetat, etrar såsom dietyleter eller kombinationer därav.
Det allmänna förfarandet för framställning av föreningar med formeln I kan representeras av följande reaktionsschema R ~ baser x + hqlo-(cnz)n_z@_ R1_____,__ II l (cH2>n_z®_R1 448 725 21 ^ där n, R, R1, X och Z tidigare definierats-och där halo betecknar halogen, såsom brom, klor eller jod.
Föreningarna med formeln Z är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas på i och för sig känt sätt. Föreningarna med formeln_Z där Z betecknar C=0 kan exempelvis framställas genom reaktion mellan motsvarande(J-halogenalkanoyl-halogenid och en (substituerad)~benzen i närvaro av en Levis-syra, såsom aluminiumklorid eller genom reaktion mellan ett (4-substituerat)fenyl-Grignard-reagens och en lämplig CU -halogenalkanonitril. Föreningar med formeln_Z där Z betecknar CHOH kan framställas genom reduktion med något av de förfaranden som beskrives ovan för reduktion av en keton till en alkohol av motsvar- ande 1-(4-substituerade)fenyl-halogenalkanoner med formeln_Z framstäl- las som ovan beskrives eller genom reaktion mellan en (4-substituerad)- fenyl-Grignard-reagens och en lämplig CU -halogenalkanaldehyd.
Föreningarna med formeln III där n är lika med 2 kan också framstäl- las genom reaktion av någon förening med formeln II och en lämplig acetofenon och formaldehyd. 1-Piperidinalkanoler med formeln IV där X betecknar hydroximetylen eller metylen kan framställas genom reduktion av alkcnoner med formeln III. Föreningar med formeln III där X betecknar hydroximetylen eller karbonyl kan erhållas genom reduktion av föreningar med formeln IV där X betecknar hydroximetylen, föreningar med formeln III där X betecknar metylen kan erhållas ur föreningar med formeln IV där X betecknar metylen. Lämpliga förfaranden för reduktion innefattar varje kemisk eller katalytisk metod för reduktion som beskrives ovan för reduktion av en keton till en alkohol, exempelvis katalytisk reduk- tion av en lösning av ketonen med formeln III med vätgas under milda villkor i närvaro av en katalysator, såsom platina, platinaoxid eller 448 725 22 rodium eller genom'reduktian av en keton med en metallhydrid, såsom litiumborhydrid eller diboran eller en metallborhydrid som natrium- I borhydrid. När X betecknar hydroximetylen kan de individuella diastereo- isomererna separeras med sådana metoder som fraktionerad kristallísa- tion, vilka är i och för sig völkönda.
Föreningar med formeln I framställda i form av fria baser kan omvand- las till sina syraadditionssalter genom reaktion med en farmaceutískt acceptabel syra.
De optiska isomererna av optískt aktiva föreningar enligt föreliggande uppfinning kan separeras med hjölp av varje lämpligt upplösande medel.
Exempelvis kan de optiska ísomererna av föreningar med formeln I eller formeln II dör en eller båda av X och Z betecknar hydroximetylen, separeras med användning av ett(+)- eller (-)-binaftylfosforsyraderivat eller ett salt av nämnda derivat och en optiskt aktiv bas med det förfarande som beskrivs av Víterbo och medarbetare i Tetrahedron Letters l2Zl_ (48), sid. 4617-20. 1 EXEMPEL 1 2-Naftyl-4-píperidyl-keton-hydrakloríd Till en uppslamning av 99 g naftalen (O,75 mal) och 96 g isonípekotin- syra-klorid-hydroklorid (0,5 mol) i tetrakloretan sattes under TO minuter 200 g (1,5 mal) aluminíumklorid. Reaktionsblandningen tíllöts stå vid rumstemperatur under 10 minuter och sönderdelades sedan genom att slås över ísvatten, gjordes basisk med en 50%-ig Na0H-lösning och extraherades med díetyleter. Eterfasen torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och behandlades med en eterlösning av HCl. Den resulterande oljan upplöstes i vörmd metanol, behandlades med aktivt kol, filtrerades och utspöddes med butanon. Metanolen avlögsnades genom destíllatíon, varefter mer butanon tillsattes. Lösningen fick ä 448 725 23 ^ kallna över natten och det resulterande fasta materialet avfiltrerades och omkristalliserades med metanol-butanon, varvid den önskade produkt- en erhölls med en smöltpunkt på 251-253°C.
EXEMPEL 2 1-Naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid Till moderluten återstående efter kristallisation av 2-naftyl-2- piperidyl-keton-hydroklorid i Exempel 1 sattes ett stort överskott av butanon. Den resulterande lösningen reducerades till volymen till approximativt den ursprungliga volymen och kyldes. Det resulterande fasta materialet ovfiltrerades och omkristolliserodes ur metano1/bu- tanon, varvid erhölls 1-naftyl-isomeren med en smöltpunkt på 192-194°C.
EXEMEL 3 6-Kloro-2-naftyl-4-piperidyl-keton Till en omrörd suspension av 3,15 g (19,4 mmol) 2-klornaftalen och 4,46 g (24,2 mmol) 4-piperidinkarbonyl-klorid-hydroklorid i 60 ml nitrobenzen tillsattes gradvis 9,7 g (73 mmol) aluminiumklorid.
Blandningen upphettades till 65-70°C under 2 timmar och kyldes. Is- vatten och koncentrerad HCl tillsattes reaktionsblandningen. Den fasta föllningen fördelades mellan en vattenhaltig natriumhydroxidlösning och eter och den organiska fasen tvöttades med koksalt, torkades med natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Ãterstoden omkristallisera- des ur cyklohexan, varvid erhölls 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl-keton med en smöltpunkt på 98-100,5°C.
EXEMEL 4 6-Kloro-2~naftyl-4-piperidyl-ketan-hydraklorid 6-Kloro-2-naftyl-4-piperidyl-keton framställdes i Exempel 3 och fick reagera med ett överskott av HCI , upplöst i eter och amkristallisera- 448 725 24 des ur_absolut etanol, varvid erhölls 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl- keton-hydroklorid med en smöltpunkt på 259-64°C.
EXEMPEL 5 7-Kloro-1-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid Det surgjorda filtratet från Exempel 3 extraherades med eter för av- lägsnande av nitrobenzenlösningsmedlet och gjordes starkt basiskt med Na0H. Lösningen extraherades med eter/benzen och den organiska fasen torkades över natriumsulfat och_koncentrerades i vakuum. Åter- stoden surgjordes med HCl och omkristalliserades ur butanon/metanol och ur absolut etanol, varvid erhölls T-kloro-1-naftyl-4-piperidyl- kefon-hydroklorid. smältpunkt 2e7-27o°c.
EXEMPEL 6 4-Bromo-1-naftyl-4-piperidyl-keton Nör i förfarandet i Exempel 3, 1-bromnaftalen användes i stället för 2-klornaftalen erhålles 4-bromo-1-naftyl-4-piperidyl-keton.
EXEMPEL 7 -a-(1-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydroklorid Till en lösning av 60 g (0,22 mol) av 1-naftyl-4-piperidyl-keton- hydrokloríd i 500 ml metanol, 35 g (0,65 mol) kaliumborhydrid till- sattes gradvis under omröring på ett isbad och blandningen fick rea- gera under 18 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum och åter- stoden fördelades mellan kloroform och vatten och den organiska fasen torkades över magnesíumsulfat, filtrerades och lösníngsmedlet avlägs- nades i vakuum, varvid erhölls a-(1-naftyl)-4-piperidinmetanol, vilken upplöstes i kloroform och ett överskott av torr HCl bubblades i lösningen. Den resulterande föllningen omkristalliserades ur me- tanol/butanon , varvid erhölls a-(1-naftyl)-4-piperidinmetanol- hydroklorid med en smöltpunkt-på 219-2l°C. 448 725 ÉXEPPÉL 8 a-(2-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydroklorid Nör vid förfarandet enligt Exempel 7, 2-naftyl-4-piperidyl-keton anvöndes i stöllet för I-naftyl-4-piperidyl-keton erhålles a- (2-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydroklorid med en smöltpunkt på 196- s°c. ÉXEWÉL 9 a-(6-klara-2-naftyl)-4-piperidinmetanol 3,47 g (2,7 mmol) av (6-klaro-2-naftyl)-4-piperidyl-keton~hydro- klarid suspenderades i 200 ml absolat etanol och 1,5 g (4 mmol) natriumbarhydrid tillsattes. Rebktionsblandningen omrördes under 18 timmar och koncentrerades i vakuum. Återstoden triturerades med vatten och en vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes för att ge en basisk lösning, vilken extraherades med taluen/metylenklorid.
Den organiska fasen tvöttades med koksalt, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och kancentrerades i vakuum, varvid erhölls a-(6-kloro-2-naftyl)-4-píperidinmetanol. Smältpuflkt 201-20206- ÉXEMPÉL 10 a-(4-Bromo-1-naftyl)-4-píperidinmetanol När enligt förfarandet i Exempel 9 4-bromo-1-naftyl-4-píperidyl- keton användes i stället för 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl-keton- hydraklorid erhålles u~(4-broma-I-naftyl)-4-piperídínmetanol.
EXÉNPÉL 11 a-(4-Trifluormetyl-2-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydroklorid Till en suspension av 2,5 g (0,1 mal) magnesium i 20 ml tetra- hydrofuran sattes en kristalljod och en lösning av 27,5 g (0,1 mol)Å 1-trifluormetyl-3-bromonaftalen i 25 ml tetrahydrofuran. Den omrörda blandningen öterflödeskokades under 1 timme, varefter 10,7 g 448 725 26 (0,1 mol) 4-pyrídinkarboxialdehyd upplöstes i 50 ml tetrahydrofuran och tillsattes gradvis , varefter upphettningen fortsatta under 3 timmar. Reaktionsblandningensönderdelades med mättad vattenlösníng av ammoniumklorid och extraherades med eter och den organiska fasen tvättades med natriumkarbbnot, torkades över natriumsulfat och filtre- rades. Etern indunstades och den resulterande a-(4-trifluorometyl-2- naftyl)-4-pyridinmetanolen upplöstes ä 150 ml ättiksyra och omrördes på en Parr-apparat i närvaro av 1,5 g platínaoxid. Vätgas infördes och reaktionen fick fortsätta till dess 0,3 mol väte upptagits.
Blandníngen filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. lillsats till återstoden av ett överskott av HCl i eterlösning gav a-(4-trifluormetyl-2-naftyl)-4-píperidinmetanol-hydroklorid.
EXEMPEL 12 4-Trifluormetyl-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid En kyld omrörd lösning av 124 g (0,4 mal) a-(4-trifluormetyl-2-naftyll 4-piperidynmetanol-hydroklorid i 600 ml öttiksyra, 40 ml 25% svavel- syra och 72 ml vatten tillsattes under omröring till 26,5 g (0,27 mol) kromtrioxid i 30 ml öttíksyra under 1% timme under vilken tid ' ytterligare 20 ml vatten tillsattes. Blandningen omrördes å timme vid en temperatur lägre än 9°C. Lösníngsmedlet avlägsnades under vakuum och återstoden behandlades med ett överskott av natrium- hydroxid och extraherades med eter och kloroform. De sammanslagna ex- trakten tvöttades med vatten, torkades med magnesiumsultat och filtre- rades. Till filtratet sattes ytterligare kloroform och eterlösníng av HCl . Den resulterande föllningen avfiltrerades och omkristalli- serade ur isopropylalkohol, varvid erhölls 4-trífluormetyl-2-naf- tyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid.
EXEMPEL 13 É:l(4-Trifluormetyl-2-naftyl)metyl]piperidín-hydroklorid När i förfarandet enligt Exempel 11 palladium användes i stället för f» Ks' 448 725 27 plotinaoxid erhålles 4-[(4-trifluormetyl-2-naftyl)metyl]piperidin- hydroklorid. ÉXEMPEL 14 a-(4-kloro-1-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydroklorid Till en kolv innehållande 1,8 g (72 mmol) magnesíumspån och 20 ml vattenfri eter i kvöveatmosför tillsattes 10 droppar etylbromid.
Etern upphettades till återflöde och en lösning av 10 g (50 mmol) 1-bromo-4-kloronaftalen i 150 ml torr eter tillsattes gradvis under minuter , varefter återflödeskokningen fortsatta under 8 timmar, 60 g (58 mmol) 4-pyridinkarbonitril i 100 ml benzen tillsattes grad- vis och lösningen återflödeskokades under 3 timmar och additionspro- dukten sönderdelades genom tillsats av mättad ammoniumkloridlösning.
Den resulterande 4-(4-kloro-1-naftoyl)pyridinen extraherades i eter och den organiska fasen tvöttades med koksalt och torkades över mag- nesiumsulfat. Etern avlögsnades i vakuum och återstoden upplöstes i metanol och reducerades genom reaktion med 200 mmol vätgas i nör- varo av en rodíumkatalysator. Katalysatorn avfiltrerades och ett överskott av en alkohollösníng av saltsyra tillsattes och lösningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omkristalliserodes ur isopropa- nol, varvid erhölls a-(4-kloro-1-naftyl)-4-piperidinmetanol-hydro- klorid, EXÉMPÉL 15 4-[(4-Kloro-1-naftyl)metyl]-piperidin-hydroklorid Till 250 ml 6N saltsyra tillsattes 27,6 (0,1 mal) a-(4-kloro-1-naf- tyl)-4-piperidin-metanol och tillräcklig mängd 95%-ig etanol för bildning av en klarlösning. Lösningen återflödeskokades 18 timmar, kyldes och gjordes basisk med 10%-ig natriumhydroxid, extraherades i toluen , varefter den organiska fasen tvöttades med koksalt, tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Återstoden 448 725 28 upplöstes-i öttiksvra och skakades med vätgas i en Parr-apparat i närvaro av 0,5 g Rodium på kolkatalysator vid rumstemperatur till dess 0,1 mol väte upptagits. Katalvsatorn avfiltrerades och ett överskott av en alkohollösning av klarvöte tillsattes och lösningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur metanol, varvid erhölls 4-[(4-kloro-1-naftyl)mety1]piperidin-hydroklorid.
EXEMPEL 16 8-Metyl-1-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid En lösning av 10,0 g (45 mmol) 1-bromo-8-metyl-naftalen i 5 ml etyleter tillsattes gradvis till en omrörd blandning av 1,2 g (50 mmol) magnesium i 30 ml vattenfri eter. Blandningen omrördes under återflöde i 1 timme och en lösnínga av 6,0 g (43 mmol) 1-acetyl-4- piperidinkarbonitril i 10 ml tetrahydrofuran tillsattes långsamt.
Blandningen tilläts stå under omröring under 16 timmar, varefter ett överskott av mättad vattenlösning av ammoniumklorid tillsattes och blandningen upphettades på ett ångbad under 3 timmar. Efter kyl- ning extraherades blandningen med toluen och den organiska fasen tvöttades över magnesiumsulfat, fíltrerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden upplöstes i 20 ml etanol och gjordes basisk med natríumhydroxid och lösningen extraherades i toluen. Torrtklorvöte bublades genom den organiska fasen, varvid erhölls 8-metyl-1-naf- tyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid. ÉXÉMPÉL 17 4-[(3-Etoxi-2-naftyl)metyl]piperidín-hydroklorid Till en suspension av 2,5 g (0,1 mal) magnesium i 20 ml tetrahydrofuran sattes gradvis en lösning av 25 g (0,1 mol) 2-bramo-3-etoxinaftalen i 25 ml tetrahydrofuran. Den omrörda blandningen fick återflödeskoka under 1 timme och en lösning av 1,4 g (0,1 mol) 4-kloro-metylpyridin I) 448 725 29 upplöst i tetrahydrafuran tillsattes gradvis. Blandningen återflödes- kokades under 3 timmar, en mättad ammoniumkloridlösning tillsattes, reaktionsblandningen extraherades med eter och den organiska fasen tvöttades med natriumkarbonat och torkades över notriumsulfat. Etern indunstades och den resulterande 4-[(3-etoxi-2-naftyl)metyl]pyridinen upplöstes i öttiksyra och omrördes på en Porr-apparat i närvaro av 1,5 g platinaoxid. Vötgas infördes och reaktionen fick fortsätta till dess 0,3 mol väte upptagits. Lösningen filtrerades och lös- ningsmedlet avlögsnades i vakuum. Återstoden upplöstes i eter och ett överskott av torr HCl bubblades genom lösningen gav 4-[(3-etoxi- 2-naftyl)metyl]piperidin-hydroklorid. ÉXÉMPÉL 18 a4(3-etoxí-2-naftyl)-4;piperidinmetanol-hydroklorid 13,2 g 4-[(3-etoxi-2-naftyl)metyl]piperidin omrördes med 67 g av kalium-t-butoxid i 2,5 l av en 4:1 dimetylsulfoxid-t-butyl-a1k0hol- lösning under ett syretryck av en atmosfär vid 25°C under 1 timme.
Reaktionsblandningen sattes till 4 I vatten och den resulterande lös- ningen extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tvöttades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades. Ett överskott av torr klorvötegas bubblades genom kloroformlösningen varvid erhölls a-(3-etoxi-2-naftyl)-4-piperidínmetanol-hydroklorid. ÉXÉMPÉL 19 4-[4-(2-noftoyl)-1-píperidyl1-1-fenyl-1-butanon-hydroklorid En lösning av 16 g (37 mmol) 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid , 13 g (71 mmol) 4-klara-1-fenylbutanon, 0,1 g kaliumjodid och 30 g kaliumvätekarbonat i 100 ml toluen upphettades 48 timmar under am- röring på ett ångbad. Blandningen fördelades mellan 100 ml §atser toluen och vatten och den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat.
En lösning av ett överskott av HCE i eter tillsattes och den resul- 448 725 so terande föllníngen-omkrísfalliserades ur metanol/bufanon , varvid erhölls 4-(2-naftoyl-1-píperidyl)-1-feny1-1-bufanon-hydrokloríd med en smölfpunkt av 197-9°C.
EXEPPEL 20 4-[4-(2-naftoyl)-1-píperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon-hydrokloríd När förfarandet enligt Exempel 19 följdes varvid 4-kloro-1-(4-fluoro- fenyl)-1-bufanon utbyttes mot 4-kloro-1-fenyl-1-butanon erhölls 4-[4-(2-naftoyl)-1-píperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon-hydrokloríd. smalfpunkf 2s2_3°c. ÉXÉMPÉL.21 4-[4-(1-naffoyl)-1-píperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon-hydrokloríd När vid förfarandet enligt exempel 19 4-kloro-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon utbyttes mot 4-kloro-1-fenyl-1-butanon och 1-naftyl-4-piperídyl- keton-hydrakloríd utbyttes mot 2-naftyl-4-piperidyl-kefon-hydroklorid erhölls 4-[4-(1-naftoyl)-1-piperídyl]-1-(4-fluoro-fenyl)-1-bufanon- hydroklorid med en smalfpunkf pa 239-41°c.
EXÉMPÉL 22 3-[4-(4-bromo-1-naftoyl)-1-píperidyl1-1-(4-klorofenyl)-1-propanon- hxdrokloríd När vid förfarandet enligt exempel 19 4-bromo-1-naffyl-4-píperidyl-ke- ton-hydrokloríd ufbyttes mot 2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid och 3-kloro-1-ç4-klorofenyl)-1-propanon erhölls 4-kloro-1-fenyl-1- bufanon, 3-[4-(4;Lromo-1-naffoyl)-1-piperídyl]-1-(4-klorofenyl)-1- propanon-hydrokloríd.
EXEMPEL 23 _ -[4-(2-naftoyl)~1-píperídyl]-(4-metylfenyl)-1-pentanon-hydrokloríd 42* 448 725 31 Nör uid förfarandet'enligt Exempel 19 5-kloro-1-(4-mety1feny1)-1-pen- tanon utbyttes mot 4-kloro-1-fenyl-1-butanon erhölls 4-klara-1- fenyl-1-butanon, 5-[4-(2-naftoyl-1-píperidyl]-1-(4-metylfenyl)-1-pen- tanon-hydroklorid.
EXEFPEL 24 4g[4-(4-k1oro-1-naftyl)metyl)-1-piperidyl]-1-fenyl-1-butanon-hydroklorid När vid förfarandet enligt Exempel 19 4-[(4-kloro-1-nqftyl$metyl]- piperidin-hydroklorid utbyttes mot 1-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, erhölls 4-[4-((4-kloro-1-naftyl)metyl)-1-piperidyl]-1-fenyl-1-butanon- hydroklorid. ' ÉXÉMPÉL 25 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon En lösning av 3,43 g (12,5 mmol) av 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl- keton-hydroklorid, 2,63 g (13,1 mmol) 4-kloro-1-(4-fluorofenyl)-1- butanon, 2,6 g (26 mmol) kalium-vötekarbonat och en liten mängd kali- umjodid i 60 ml toluen upphettades till återflöde under 80 timmar.
Blandningen fördelades mellan toluen och vatten och den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades med magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum, varvid erhölls 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-ï-piperidyl]-1-(4- fluorofenyl)-1-butanon. ÉXEMPEL 26 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-píperidyl1-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon- metansulfonat 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon framställt enligt Exempel 25 upplöstes i acetonitril och 0,6 ml (9,2 mmol) metansulfonsyra tillsattes. Blondningen omrördes under 5 minuter och koncentrerades i vakuum och återstoden -omrördes i vatten- L _ .fl--fi--í-fl--ï-I 448 725 32 fri eter under 18 timmar. Etern dekanterades och återstóden om- kfisfquiserqdes ur bufmn och' foluen varvid erhölls 4-[4- (6-klaro-2-naftoyl)-1-píperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon-me- tansulfonat. Smöltpunkt 172-5°C.
EXEMEL 27 4-[4-((6-kloro-2-naftyl)hydroxímetyl)L1-píperidyl];]-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon _ När vid förfarandet enligt Exempel 25, a-(6-kloro-2-nafty1)~4-pípe- rídinmetanol-hydroklorid användes i stället för 6-kloro-2-naftyl- 4-píperídyl-keton-hydrokloríd erhölls 4-[4-((6-kloro-2-naftyl)- hydroxímetyl)-l-piperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon. I _ EXEMPEL 28 4-[4-((6-kloro-2-naftyl)hydroximety1)-1-píperidy1]-1-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon-metansulfonat När i Exempel 26 4,4-((6-kloro-2-naftyl)hydroxímetyl)-1-píperí- dyl]-1-(4=fluoroFenyl)-butanon användes i stället för 4-[4-(6- klorc-2-naftoyl)-1-píperídyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon erhölls 4-[4-(6-kloro-2-naftyl)hydroxímetyl)~l-píperídyl]-- ' 1-(4-fluorofenyl)-1-butanonmetansulfonat.
EXEMPEL i 4-[4-((2-naftyl)hydroXímetyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-l- butanon.
När i förfarandet enligt Exempel 25 a-(2-naftyl)~4-píperídin- metanol-hydrokloríd användes i stället för ó-kloro-2-naftyl- 4-píperídyl-keton-hydrokloríd och återstoden omkristallíserades ur kloroform och etanol.erhölls 4-[4~((2-naftyl)hydroximetyl)-1-píp- eridyn-Lex-fluomfenynbufunon med en smanpunkf pa 1oo-1o2°c. 448 725 sa _. ÉXÉPPÉL QÛ '. Å-[4-((1-naftyl)hydroximetyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)- 1-butanon.
När vid förfarandet enligt Exempel 25 a-(1-naftyl)-4-píperídín- fietanal-hydronloríd användes i stället för 6-kloro-2-nafty1-4- piperidyl-keton-hydroklorid erhölls 4-[4-((1-naftyl)-hydroxi- metyl)-1Épíperídyl]-1-(4-fluaro-fenyl)-1-butanon med en smöltpunkt pa 172-4°c. ÉXÉMPÉL 31 6-[4-((4-trífluorometyl-2-naftyl)metyl)-1-píperídylj-1-(4- metoxífenyl)-1-hexanon När i förfarandet enligt Exempel 25 4-[(4-trifluoro-metyl-2-naf- tyl)metvl]píperídín-hydroklaríd användes i stället för 6-kloro- 2*naftyl-4-piperídyl-keton-hydroklorid och 6-bromo-1-(4-metoxi- fenyl)-1-hexanon användes i stället för 4-kloro-1-(4-fluorofenyll 1-butanon erhölls 6-[4-((4-trifluorometyl-2-naftyl)metyl)-1-pipe- rídyl]-1-(4-metoxifenyl)-1-hexanon.
EXEMPEL 32 u-(4-fluorofenyl)-1-4-[(6-kloro-2-naftyl)hydroxímetyl1-1- gígerídínbutanol När í förfarandet enligt Exempel 25 a-(6-k1oro-2-naftyl)-4-pi- perídinmetanol-hydroklorid användes i stället för 6-kloro-2- naftyl-4-píperídyl-keton och 4-kloro-1-(4-fluorofeny1)butanol användes i stället för 4-klora-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon erhölls a-(4-flaorofenyl)-4-[(6-kloro-2-naftyl)hydroxímetyl]- 1-píperídínbutanol. Smältpunkt 141-144°C. ÉXÉNPÉL 33 q-(4-fluorofenyl)-4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperidin-butanol När vid förfarandet enligt Exempel 25 4-kloro-1-(4-fluørofenyl)- 448 725 34 butahol användes í stället för 4-kloro-1-(4-fluorofenyl)-1-butan- on erhölls a-(4-fluorofenyl)-4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperidín- butanol. ÉXEVPEL 34 a-fenyl-4-[(3-etoxí-2-naftyl)metyl]-1-piperidín-propanol När vid förfarandet enligt Exempel 25 4-[(3-etoxi-2-naftyl)metyl]- píperidín anvöndes i stället för 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl- keton och 3-bromo-1-fenylpropanol användes i stället för 4-k1oro- 1-(4-f1uorofenyl)-1-butanon erhölls a-fenyl-4-[(3-etoxi-2-naftyl)- metyl]-1-piperidin-propanol. ÉXEMPEL 35 §;[Å-(8-metyl-1-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-prapanon En blandning av 25,5 g (0,1 mol) 8-metyl-2-naftyl-4-píperídy1-h eton, 9 g (0,3 mal) paraformaldehyd och 13,8 g (0,1 mol) 4'- fluoroacetofenon i 100 ml isopropylalkohol innehållande 2 droppar koncentrerad saltsyra återflödeskokades under 24 timmar. Bland- níngen fíltrerades od1filtratet koncentrerades till omkring 100 ml och kyldes. Den resulterande föllningen amkrístallíseradee ur etanol, varvid erhölls 2-[4-(8-metyl-1~naftayl)piperídyl-1-(4- fluorofenyl)-1-propanon. _ EXEMPÉL 36 3-[4-((4-bromo-1-naftyl)hydroxímetyl)-1-píperídyl1-1-(4-fluoro- fenvl)-1-Eroeanon När vid förfarandet enligt Exempel 35 a-(4-bromo-1-naftyl)- 4-piperidínmetanol användes i stället för 8-metyl-1-naftyl-píperí- dyl-keton erhölls a-[4-((4-broma-1-naftyl)hydroxímetyl)-1-píperí- dyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-prøpanol. 448 725 as _ __ Exswzz. 37 a-(4-fluorofenyl)-4-[(2-naftyl)hydroximetyl]-1-piperidinbutanol Till 8,1 g (0,02 mol 4-[4-(2-naftyl)hydroximety1)-1-píperidyl]-1- (4-fluorofeny1)-1-butanon HCl i 50 ml metanol sattes 1,1 g (0,02 mol) natriumhydroxid och därefter 2,7 g (0,05 mol) kaliumbarhydrid och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Metanolen avlögsnades vid förminskat tryck på ett ångbad, varefter 50 ml %-ig natriumhydroxidlösning tillsattes. Blandningen omrördes un- der 15 minuter och 100 ml kloroform tillsattes. Omrörningen fort- satte å timme. Klorofarmfasen separerades och sammanslogs med två ml kloroformextrakt av vattenfasen, tvöttades med vatten och' koksalt, torkade: över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentre- rades till ett fast material. Det fasta materialet omkristallise- rades ur etanol/vatten , varvid erhölls a-(4-fluoro-fenyl)-4-[(2- naftyl)hydroximetyl]-1-piperidinbutanol.
EXEPPEL 38 a-fenyl-4-[(4-kloro-1-naftyl)metyl]-1-piperidin-butanol Förfarandet enligt Exempel 37 följdes men 4-[4-((4-kloro-1-naftyl)- metyl)-1-piperidyl]-1-fenyl-1-butanon-hydrokloríd användes i stöl- let för 4-[4-(2-naftyl)hydraxímetyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)- 1-butanon varvid erhölls a-fenyl-4-[(4-kloro-1-naftyl)metyl]-1-pi- peridínbutanol. ÉXEMPEL 39 a-(4-fluorofenyl)-4-[(6-kloro-2-naftyl)hydroximety1]-1-piperídín- butonol I _ Till en omrörd suspension av 4,4 g (0,01 mal) av 4-[4-(6-kloro-2- naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluarofenyl)-1-butanon i 100 ml abso- lut etanol vid 50°C sattes gradvis 1,9 g (0,05 mal) natriumborhydrid. .av 448 725 36 Omrörningen fortsatte vid 50°C under en timme varefter tillsatsen slutfdrdes och åh ml 3N saltsyra tillsattes långsamt. Blandníngen utspüddes till 400 ml med vatten och gjordes bosisk med natrium- hydroxid och extraherades med kloroform. Den organiska fasen torka- des över magnesiumsulfat, koncentrerades i vakuum och omkristalli- serades varvid erhölls a-(4-fluorofenyl)-4-[(6-kloro-2-naftyl)- hydroximetyl]-1-piperidinbutanol. 5mältPunkt 141'144oC' ÉXEMPEL 40 a-(4-fluorofenyl)-4-[(8-metyl-1-naftyl)hydroximety1]-1-piperidin- Eroganol Förfarandet enligt Exempel 39 följdes men ' i stället användes 3-[4- (8-metyl-1-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-propanon i stället för 4-[4-(6-kloro-2-naftoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon och a-(4-fluorofenyl)-4-[(8-metyl-1-naftyl)hydroxí- metyl]-1-piperidinpropanol erhölls. ÉXEHPEL 41 Tablettberedning Nedanstående exempel belyser en tablettberedning av en aktiv före- ning enligt föreliggande uppfinning enligt följande tabell: Per tablett (a) 4-[(4-(1-naftyl)hydroxímety1)- 1-piperidyl]-1-(4-Fluorofenyl)-1-butanon 25,0 mg (b) vetestörkelse 3,5 mg (C) laktos 10,0 mg (d) mognesíumstearat 0,5 mg En granulering erhölls med blandning av laktos med stärkelse och den granulerade stürkelsepastan torkades, siktades och blandades Ai .448 725 37 med den aktiva ingrediensen och magnesiumstearat. Blandningen slogs till tabletter vägande 39,0'mg vardera.
EXEPPEL 42 Gelatinkagselberedning Ett belysande exempel på hårda gelatinkapslar är följande! EE (u) 4_[(4_(2-nqff°y1)-1-p1pe=1ay11-1-(4- fluorofenyl)-1-butanon-hydroklorid 10 (b) Talk 5 (c) Laktos I 100 Beredningen framstäldes genom att de' torra pulvren fick passera (a) och (b) genom en finmaskig sikt, varefter de blandades völ.
Pulvren fylldes sedan på hårda gelotinkapslar i en nettomöngd av 115 mg per kapsel.
EXENPEL 43 Injicerbar suspensionsberedning Belysande exempel på en injicerbar suspension är följande 1 ml ampull för intramuskulür injektion. viktgrocent (a) 4-[(4-(1-naftyl)hydroximetyl)-1-piperi- dyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-bütanon (partikelstorlek ¿ 190m) 1,0 (b) polyvinylpyrrolidon (molvikt 25000) 0,5 (c) Lecíthin 0,25 (d) vatten för injektion 100,0 Naterialen (a)-(d) blandas, homogeniseras och fylles på 1 ml am- puller, vilka förseglas och autoklaveras 20 minuter vid 121°C.
Varje ampull innehåller 10 mg per ml av den nya föreningen (0). 448 725 58 Exempel 44 6-fluoro-2-naftvl-4-piperidvl-keton-hvdroklorid Förfarandet enligt exempel 3 följdes. men i stället för 2-fluorcnaftalen användes 2-kloronaftalen. varvid 6-fluoro-2- -naftyl-4-píperidyl-keton-hydroklorid erhölls med en smält- punkt på 260 - å61°C.
Exempel 45 0L(7-kloro-1-naftyl)-4-píperidinmetanol När förfarandet enligt exempel 9 användes och i stället för 6-kloro-2-naftyl-4-píperídyl-keton-hydrokloríd användes 7-kloro-1-naftyl-4-piperídyl-keton-hydrokloríd. varvid 0@(7-kloro-1-naftyl)-4-piperídínmetanol erhölls med en smält- punxt på 189 _ 191°C.
Exempel 46 4-14-(7-kloro-l-naftovl)-1-píperídyl]-l-(4-fluorofenvl)-l-bu- tanon-metansulfonat När förfarandet enligt exempel 25 följdes men i stället för 6-kloro-2-naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid användes 7-kloro-l-naftyl-4-píperídyl-keton-hydrokloríd. och produkten fick reagera 1 enlighet med exempel za. ernö11e 4-[}-(7-x1ore- -1-naftyl)-l-píperidyl]-l-(4-fluorofenyl)-1-butanon-metansulfo- na: mea en emälupunxt på 19l_- 193°c.
Exempel 47 4-[Ä-(6-fluoro~2-naftoyl)-1-píperídvl]-l-(4-fluorofenvl)-l-bu- tanon-hydroklorid När förfarandet enligt exempel 21 följdes men i stället för s 1-naftyl-4-piperídyl-keton-hydroklorid användes 6-fluoro-2- -naftyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid erhölls 4-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon-hydroklorid med en smältpunkt på 269.5 - _ z7o,s°c.
Exempel 48 4-sfi-((kloro-2-naftvl)hvdroxímetyl)-1-piperídy17-l-(4~fluoro- fenyl)-1-butanon-hydroklorid 39 448 125 o När förfarandet enligt exempel 26 användes men 1 stället för metansulfonsyra användes klorvätesyra och 4-[§-((6-kloro-2- -naftyl)hydroximetyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanon eznöiis 4- @-((x1oro-2-naftyi)nyar°ximety1>-1-piperiayi]-1- -(4-klorofenyl-1-butanon-hydroklorid med en smältpunkt på 205 - 2o1°c.
Exempel 49 ol-(4-fluorofenY1)-4-B?-kloro-l-naftyl)hydroximetylI-l-piperidin butanol När i förfarandet enligt exempel 39 i stället för 4-]3-(6- -kloro-2-naftoyl)-1-piperidyi]-1-(4-fluorofenyl)-1-butanonanvänd es 4-l?-(7-kloro-1-naftoyl)-1-piperidyl]-l-(4-klorofenyl)-l- -butanon erhålles oß(4-klorofeny1)-4- ß7-kloro-l-naftyl)- hydroximetyl]-l-piperidinbutanol med en smältpunkt på 154 - _ 1s7°c.
Exempel SO Jämförande prov PIOV Ä! Antagonism mot D-amfetamin-framkallad letalitgt hos samman- trängda möss En grupp på 15 han-Swiss-möss erhållna från Laboratory Supply placerades i en tillgänglig plastmusbur (ungefärliga dimen- sioner 29 x 18 x 13 cm) delvis fylld med ett skikt sågspån.
Stâltrådsnät användes för att hålla djuren i buren. Fri till- gäng till föda och vatten tilläts. Rumstemperaturen under experimentet hölls så nära som möjligt till 22°C.
Djuren behandlades med provföreningen och vid en utvald tid- punkt därefter behandlades de med d-amfetaminsulfat. 9.0 mg/kg intraperitonealt. framställt som en lösning i destillerat vat- ten så att en tillförsel av 10 mg/kg var den nödvändiga dosen.
Det approximala antalet djur vid liv i varje grupp räknades 18 timmar efter administrationen amfetamin.
Dosen av testföreningen som gav skydd mot amfetaminframkallad 448 725 “ letalitet hos 50 2 av testdjuren (ED50) beräknades med ett dataprogram för analys av deldata.
En dos på 9.0 mg/kg d-amfetaminsulfat intraperitonealt resul- terar regelmässigt i 80 till 100 t mortalitet hos kontroll- grupperna. Antipsykotiska medel. vilka är specifika inhibitol rer av denna effekt, utövar sin aktivitet vid doser långt under de som orsakar uppenbara verkningar hos mössen.
Prov B: Inhíbition av apomorfinframkallad stereotypi hos råttor Hanråttor vägande mellan 100 och 300 g. erhållna för använd- ning från Laboratory Supply (Sprague-Dawley-kolonier). hölls individuellt i burar med väggar av galvaniserat stål med 1.2 cm öppning i 5 i rad uppradade celler med en storlek av .24 x 15,24 x 15.24 cm. Varje cell var utrustad med ett snäpplock.
Alla läkemedel och bärarkontroller injicerades i doser inne- slutande en standardvolym på_l.0 ml/kg. Standardagonisten apo- morfinhydroklorid framställdes som en lösning i destillerat vatten innehållande 0.1 % askorbinsyra för att förhindra oxi- dation. Testföreningen framställdes som en lösning eller hölls som en suspension med Tween 80 i destillerat vatten. Injektio- ner av testföreningen skedde intraperitonealt och apomorfin- hydrokloriden injicerades subkutant.
Råttorna injicerades med en bestämd dos av testföreningen. varefter med lämpliga intervall med 1.0 mg/kg apomorfinhydro- klorid och äterfördes till sina burar. Observation av apomor- finstereotopi påbörjades 15 minuter efter apomorfininjektionen och fortsatte under en tidsperiod av 3 minuter. Svaret som upptecknades och bedömdes beträffande graden och frekvensen bestod i nosning. slickníng eller tuggning. stegring och let- ning. Oavbrutet och överdrivet nosande med nosen genom ett hål i burväggen skiljer sig från normalt andningsbeteende. Tugg- nings- och slickningsaktivitet inträffat utan synbart skäl.
Stegring och letning såsom stående upprätt på baktassarna och W (IR 41 iÄ4a 725 huvudet höjt bakåt och nosen instucken 1 ett utrymme i bur- väggen observerades inte hos normala icke behandlade råttor.
Stegring utan sökning är en ofullständig manöver som sällan observerades och därför inte upptecknades.
Vid bestämning av mediandosen av en utvald förening som inhi- berar apomorfin (Enso) administrerades i uppmätta doser till en grupp'råttor och antalet råttor som visade signifikant in- hihition av apomorfin upptecknades för varje grupp.
ED50-data erhålles genom databehandling av en Berkson-analys för doseffektdata. Inhibition av detta beteende har tidigare förenats med kliniska antipsykotisk aktivitet. men det har visat sig avspegla extrapyramidal mottaglighet av testföre- níngarna snarare än välgörande antipsykotisk verkan. I tabel- len visas strukturen hos de provade föreningarna liksom de kemiska namnen för dem. 42 ...- 02 00 0:0 CHNNUfiHOHB um nflcwummmcmnmwmm 0.00 0.00 00.0 w Û S 500.0 0.2 0.2 0.0 MTÛ 52.2 0 0.552 0.0 34A =0~=0|© . 080.2 0.00 0.2 00.0 äwaïgfiu 30.: 0.2 0.00 ä; :oâuïñvå 000,3 . Hmmnflcmußu _ mä wmmää. 000|000A 003 A V; A .ïugä .E20 .S Ouw NRA 03A 00.0 g 0003.: =0æ» 0.0.0 A 02 A 00.0 gå. <00~6~ _ _ =0=0 S0 0:a 2.0 g ~S.S . ä 0 0002 00~A 0.0 #5 000.2 »mzmfi 2 .HNWGÉÜHDW nl; . o äml. AmvQvEv omnm hå AmvQUÉ omnu HwEEøCIAQS M cm. m wïm _. .. ...uouuwnv Ewflcovmucmmumuflufixou ...Tünofifikxommonz c Awø .Tfn mf... Ewflcommucwflmæu. wmnwmmflnmcflëmuwuš __ uomuwuwcflunoëomm c Hsuxsuum Aqmmfiå _ _í.,._:_.__ ..-.._.; Gwmmfiuocww@fl>uwHænfluwmflßxwuaævwëuz.|w@|o~|0ummxHmEH>ßwE|N øfiuoaxouvæscocwwouæusn»wcfiwfiuwmflmfixoumæsnwc.Hæ:wm0H0Hx|m.|å |<|0noDHw|_« 448 725 cflnmvfluofla flonfiummoamm um nficmuwmmcwnwmmm Ufiuoaxouflßscocømouæufln%Un«wwHwmflm.fl>om:mn0HoHxN~1&~|<|0uO9flm|.« flfiuoflxouwæccocwwoumufln_oG«w«umm«mH>0m:mn|«.|w|0uO5Hu.v wfiuofixouwæncocmwonaflsnmøcfiflflummflmAfiæmcwnflxouwhslöv|m_|w|ouoøHm|.« conwwouævønfiwcfløflnmmwmAHæmcmnfixøuuæsufinouofixnfl.aqw|«|ou0:fiu|.w GocwwohæudnmdcflwfinwmfimAH>m:mnflXonw>:L6|ouosHmIN.nßw|«|ou09Hw|.< xvurtn 4~om.m A02 AGS ævw ßßm uoucwumm mMmcm>w ~mm.- wßm.- AGS QOS A02 osm mmm »w»=w»mm mxw=w>w umvcflcmümu mfiwx mummflwflfi umcowfiflwl ucmumëcocmuønlf|AaæGmwouoøflw|v.nr!_w>wfiHwmflm|F|.H>0uwmG|N|0H0H¥|w_tv»lw øflHoHxouw>n|:oc~»øn|_|.H»=w«ouo=H«|«.|_|fiw>wfiuwmfim|_|^H>o»wm=|~.|m_»Q . wfluoflxouuænncocmuønn |«|^H>:wwouoflfim|w.|P|w~>@fluwmflm|~|AfiæumëflxønwæsAfiæuwmcnmuouofixuwv.lnwuw _=o=~»=n|_|.H>=mwouo=H«|«.|P|~H>wfluwm«m|_|.H>»wa«xo»w>=.H>~w~=»~..|m~|« =°=«ß=n«P|.~>=@«o~o=Hu|«.-F|_w»wfi»wmflm|.-.H>»wsfixoHw>=.H>»«m=»...nmw|« ummcflcmunm mm_ <@w~.o~ ~mw.»_ mww.>F A02 A02 AGS QOS A02 uw>mHx uoflficw ummcflcwuæm .HC Wflfiflwhßfw .. J»

Claims (5)

448 725 44 Patentkrav
1. En förening med formeln R X N R w 1 där n betecknar 2. 3. 4 eller 5; där R betecknar väte. halo- gen. en rak eller grenad alkylkedja med 1 - 4 kolatomer. en rak eller grenad alkoxikedja med l - 4 kolatomer och trifluor- metyl; där Rl betecknar väte. halogen. en rak eller grenad alkyl med 1 - 4 kolatomer och en rak eller grenad alkoxi med 1 - 4 kolatomer; där X betecknar karbonyl. hydroximetylen eller metylen och där Z betecknar karbonyl eller hydroximety- len. samt individuella díastereoisomerer eller optiska ísome- rer eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
2. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-la-(2-naftoyl)-1-píperidyl]-l-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt därav. _
3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-lä-(1-naftyl)-hydroximetyl)-l-piperídyà]-l- -f1uorofeny1)-l-bu- tanon eller ett farmaceutískt acceptabelt syraaddítionssalt därav.
4. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-la-(l-naftoyl)-1-piperidyll-l-(4-fluoro- fenyl)-l-butanon. nl fm 45 - 448 725
5. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4- [4-(G-kloro-Z-naftoylL-l-piperidyl]-1-(4- -fluorofenyh-l-butanon eller ett syraaâdítionssalt därav. _.. ...n-
SE8000920A 1979-02-09 1980-02-05 4-(naftylmetyl)piperidinderivat SE448725B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/010,555 US4246268A (en) 1979-02-09 1979-02-09 Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8000920L SE8000920L (sv) 1980-08-10
SE448725B true SE448725B (sv) 1987-03-16

Family

ID=21746302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8000920A SE448725B (sv) 1979-02-09 1980-02-05 4-(naftylmetyl)piperidinderivat

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4246268A (sv)
JP (1) JPS55105665A (sv)
AT (1) AT374458B (sv)
AU (1) AU526777B2 (sv)
BE (1) BE881624A (sv)
CA (1) CA1120036A (sv)
CH (1) CH643542A5 (sv)
DE (1) DE3002292A1 (sv)
DK (1) DK152669C (sv)
ES (1) ES486824A1 (sv)
FR (1) FR2448531A1 (sv)
GB (1) GB2041918B (sv)
HK (1) HK96887A (sv)
IE (1) IE48485B1 (sv)
IL (1) IL58687A (sv)
IT (1) IT1120639B (sv)
NL (1) NL190193C (sv)
NO (1) NO153725C (sv)
NZ (1) NZ191709A (sv)
PH (1) PH16648A (sv)
SE (1) SE448725B (sv)
ZA (1) ZA795131B (sv)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2560873B1 (fr) * 1984-03-09 1986-09-26 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
US4757079A (en) * 1986-06-24 1988-07-12 Dynamac Corporaton Anti-hypertensive piperidine compounds
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
US5077035A (en) * 1990-05-14 1991-12-31 The University Of Michigan Radioiodinated benzovesamicol analogs for cholinergic nerve mapping
FR2662442A1 (fr) * 1990-05-23 1991-11-29 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
GB925429A (en) * 1960-04-01 1963-05-08 Irwin Neisler & Co Indole derivatives
US3386996A (en) * 1965-12-30 1968-06-04 Abbott Lab Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
ZA717147B (en) * 1970-11-27 1972-07-26 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives
BE791088A (fr) * 1971-11-09 1973-03-01 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives d'aryl (piperidyl-4) cetone, utiles notamment comme analgesiques et anticoagulants, et leur procede de preparation
BE794333A (fr) * 1972-01-20 1973-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Composes heterocycliques azotes therapeutiques
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3888867A (en) * 1972-05-03 1975-06-10 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
SE7409245L (sv) * 1973-07-19 1975-01-20 Robins Co Inc A H
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DE2718405A1 (de) * 1977-04-26 1978-11-02 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE48485B1 (en) 1985-02-06
PH16648A (en) 1983-12-06
NO800338L (no) 1980-08-11
HK96887A (en) 1987-12-24
IE791851L (en) 1980-08-09
IT1120639B (it) 1986-03-26
US4246268A (en) 1981-01-20
JPS55105665A (en) 1980-08-13
FR2448531A1 (fr) 1980-09-05
DE3002292A1 (de) 1980-08-21
FR2448531B1 (sv) 1983-09-09
GB2041918B (en) 1983-03-23
ATA54880A (de) 1983-09-15
DK152669C (da) 1988-08-22
GB2041918A (en) 1980-09-17
DK55980A (da) 1980-08-10
BE881624A (fr) 1980-05-30
AU526777B2 (en) 1983-01-27
DE3002292C2 (sv) 1990-01-25
IL58687A0 (en) 1980-02-29
CH643542A5 (de) 1984-06-15
SE8000920L (sv) 1980-08-10
JPS6341901B2 (sv) 1988-08-19
NL190193B (nl) 1993-07-01
NL7907686A (nl) 1980-08-12
IL58687A (en) 1983-07-31
IT7950921A0 (it) 1979-11-27
ES486824A1 (es) 1980-10-01
NZ191709A (en) 1981-12-15
NO153725B (no) 1986-02-03
DK152669B (da) 1988-04-11
ZA795131B (en) 1980-10-29
NO153725C (no) 1986-05-14
AT374458B (de) 1984-04-25
AU5161079A (en) 1980-08-14
CA1120036A (en) 1982-03-16
NL190193C (nl) 1993-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448725B (sv) 4-(naftylmetyl)piperidinderivat
US3956296A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3639414A (en) 1-(2 - (2-substituted - 3 - indolyl)ethyl)-4-substituted-piperidin and 4 - substituted-1 2 5 6-tetrahydropyridines
CN1073565C (zh) 新的3-(哌啶－4－基)－1,2－苯并异噁唑和3－(哌嗪－4－基)－1,2－苯并异噁唑化合物，制备它们的方法以及含有它们的药物组合物
NO851393L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider.
US5153206A (en) Arylpiperidine derivatives
US4140781A (en) Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
HU196370B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS5833876B2 (ja) チカンサレタ １ ３− ジヒドロスピロ （ イソベンゾフラン ） カゴウブツノセイホウ
US4072686A (en) 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4540780A (en) Diphenylmethylene piperidines
US4032642A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4666905A (en) Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
US4443462A (en) Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
US4600719A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives
SE448728B (sv) 4-(naftalenyloxi)piperidin-derivat och en farmaceutisk komposition med antipsykotisk verkan
CA1103677A (en) 2-(.alpha.-PHENYLTOLYL)AZACYCLOALKANES, -AZACYCLOALKENES, DERIVATIVES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
US4391978A (en) Phenyl-quinolizidines
EP1546100B1 (en) New benzoyl piperidine compounds
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4340597A (en) 1-Substituted-4-aryl-1,2,5,6-tetrahydro and hexahydropyridines
US4640925A (en) Diphenylmethylene piperidines, compositions and use
US4414219A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8000920-2

Effective date: 19940910

Format of ref document f/p: F