DK152669B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(naphthyl-methyl)-piperidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(naphthyl-methyl)-piperidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK152669B
DK152669B DK055980AA DK55980A DK152669B DK 152669 B DK152669 B DK 152669B DK 055980A A DK055980A A DK 055980AA DK 55980 A DK55980 A DK 55980A DK 152669 B DK152669 B DK 152669B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
naphthyl
compounds
piperidyl
compound
Prior art date
Application number
DK055980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152669C (da
DK55980A (da
Inventor
Albert A Carr
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DK55980A publication Critical patent/DK55980A/da
Publication of DK152669B publication Critical patent/DK152669B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152669C publication Critical patent/DK152669C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 152669 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 4-(naph-thylmethyl)-piperidiner med den almene formel
5 r_0Q
6 " 10 (CHs^-Z-Ø-R1 hvor R er hydrogen, halogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, R'1' er hydrogen, halogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl 15 eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, X er carbonyl eller hydroxy-methylen, og Z er carbonyl eller hydroxymethylen, indbefattende de enkelte diastereomere eller optiske isomere, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 20 (a) alkylerer en forbindelse med formlen ^ (II) 25 ό
H
hvor R og X er som ovenfor angivet, med en forbindelse af formlen
Hal-(CH2)3-Z-XX-R1 (7) 30 \=- hvor R·*" og Z er som ovenfor angivet, og Hal er chlor, brom eller iod, eller (b) - når X og Z begge skal være hydroxymethylen - re-35 ducerer en forbindelse af formlen I, hvori Z er carbonyl, og
O
DK 152669B
2 X er carbonyl eller hydroxymethylen, samt - hvis der ønskes et salt - omsætter den opnåede forbindelse med en farmaceutisk acceptabel syre og/eller adskiller de enkelte diastereomere eller optiske 5 isomere.
Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte naphthyl--4-piperidylketoner og a-(naphthyl)-4-piperidinmethanoler, der er anvendelige som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden, og disse sidstnævnte forbindelser har formlen (II), idet dog 10 i denne R, når X er carbonyl, er andet end hydrogen.
Forbindelserne (I) er anvendelige som neuroleptiske tranquilizers, der ved deres anvendelse ikke giver kendelige extra-pyrimidale bivirkninger.
I USA-patentskrift nr. 3.795.677 er der beskrevet 4-15 -piperidyl-1- og -2-naphthylketoner, der er anvendelige som analgetika og antikoagulanter, og det har nu vist sig, at disse forbindelser og deres alkyl-, alkoxy-, halogen- og trifluormethylnaphthyl-analoge er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af de hidtil ukendte ω-[4-(naphtho-20 yl)-1-piperidyl]- og [4-naphthylhydroxymethyl)-1-piperidyl]--1-phenyl-l-alkånoner og -1-phenyl-l-alkanoler.
I Tetrahedron Lett., 1977 (7), 635-8, er det rapporteret, at 2-(l- og 2-naphthylmethyl)-piperidin, dvs. 2-pi-peridyl-isomerene af de her omhandlede, hidtil ukendte 4-25 -(naphthylmethyl)-piperidiner, er blevet dannet ved en om ordningsreaktion af Koehler et al., og i Helv. Chim. Acta 27, 1748-56 (1944) har L. Panizzon rapporteret at have fremstillet 2-(1-naphthylmethyl)-piperidin, men disse isomere er ikke blevet beskrevet som værende anvendelige til noget 30 formål, og de er ikke anvendelige som mellemprodukter for fremstillingen af de her omhandlede hidtil ukendte neuroleptiske tranquilizers.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 135.895 er det kendt, at en række med forbindelserne (I) beslægtede derivater af 35 4'-fluor-4-(4-a-hydroxybenzyl)-piperidino)-butyrophenoner har
O
DK 152669B
3 neuroleptisk virkning og kan anvendes som tranquilizers. Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 132.947 er det endvidere kendt, at en række ligeledes med forbindelserne (I) beslægtede 1--substituerede 3- eller 4-aroylpiperidiner har beroligende 5 virkning og derfor ligeledes kan anvendes som tranquilizers.
Det fremgår imidlertid af de i det følgendé refererede resultater af sammenligningsforsøg, at der for forbindelserne (I) er tale om en langt større afstand mellem den størrelse dosis, der bevirker lettelse af psykotiske symptomer, og den dosis, 10 der frembringer alvorlige neuromotoriske bivirkninger, der forekommer ved antipsykotisk medikation, end tilfældet er for de kendte, strukturelt beslægtede forbindelser. Forbindelserne (I) er således effektive antipsykotiske midler, og de er yderst selektive i deres farmakologiske aktivitet.
15 Forbindelserne af formlen I omfatter 1- og 2-naphthyl- derivater af oo - [4-(naphthoyl)-1-piperidyl] - og c*>-[4-(naph-thylhydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-substitueret)phenyl-1--alkanoner af formlen ao R_CØ I (III) 0 0 c (CHOjC-^-R1 25 samt 4-naphthoyl- og 4-(naphthylhydroxymethyl)-a-(4-substi-tueret)phenyl-l-piperidinalkanoler af formlen r_0Qx <iv>
30 I
Q ™ . (CH2)3-CH -R1 35 i hvilke formler X, R og har de ovenfor anførte betydnin-
O
DK 152669B
4 ger, og deres enkelte geometriske optiske isomere, samt deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
I det foreliggende tilfælde menes der med alkyl li-gekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer 5 som f.eks. methyl, ethyl, propyl og tert.butyl, medens der med alkoxy menes ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer som f.eks. methoxy, ethoxy og isopropoxy, og halogen omfatter fluor, chlor og brom.
Substituenten R kan findes i en hvilken som helst 10 stilling af naphthalen-ringsystemet bortset fra den, der er optaget af X-piperidyl-substituenten.
Foretrukne af de omhandlede forbindelser er de forbindelser af formel I, hvori Z er carbonyl. Andre foretrukne forbindelser er forbindelser af formlen I, hvor R er hydrogen 15 eller halogen, samt sådanne, hvori R^ er halogen, især fluor.
Som nævnt omfatter opfindelsen også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne af formlen I, der også er aktive som antipsykotika. Egnede salte er f.eks. saltene af uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, 20 svovlsyre og phosphorsyre, carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbin-syre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, dihydroxymaleinsyre, benzoesyre, phenyleddikesyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxy-25 benzoesyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, amino-salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre og mandelsyre, og sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, 2-hy-droxyethansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
De hidtil ukendte forbindelser af formlen I er som 30 nævnt antipsykotiske midler, der indgivet alene eller i form af farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne sammen med en farmaceutisk bærer er anvendelige som neurolepti-ske tranquilizers til varmblodede dyr. Neuroleptiske tranquilizers er anvendelige til behandling af patienter, der viser 35 symptomer på psykoser såsom schizofreni eller alvorlig angst-
DK 152669 B
O
5 følelse, ophidsethed eller aggressivitet. Sådanne midler har en beroligende virkning på psykomotorisk aktivitet og fremkalder en tilstand af generel ro hos patienten uden at fremkalde søvn. Individer, der kan behandles med antipsykotiske 5 midler indeholdende forbindelserne af formlen I, omfatter varmblodede dyr såsom fugle, f.eks. kalkuner og høns, og pattedyr som f.eks. mus, rotter, hunde, katte, heste, svin, kvæg, får og mennesker.
Som et eksempel kan nævnes, at ved intraperitoneal ind-10 givning af 4-[4-(2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)--1-butanon-hydrochlorid til mus i en dosis på 0,3 mg/kg blev aggregat-toxiciteten af d-amphetamin hæmmet hos 50% af musene ved den prøvemetode, der er angivet af J. Burn et al. i Arch, Int. Pharmacodyn., 113, 290-5, 1955, hvilket viser an-15 tipsykotisk effektivitet, medens der af den kendte tranquilizer chlorpromazin krævedes et dosisniveau på 1,0 mg/kg til opnåelse af en lignende grad af respons. På lignende måde viser de her omhandlede forbindelser neuroleptisk aktivitet gennem hæmning af perniciøs "preening" hos mus ved prøvning på 20 den måde, der er beskrevet af A. Kande! et al. i Fed. Proc., 19 (1, Pt. 1), 24 (1960).
De her omhandlede forbindelsers neuroleptiske effektivitet er ledsaget af en nedsat tilbøjelighed til at fremkalde extrapyramidale bivirkninger hos patienter, der behandles 25 med en neuroleptisk effektiv dosis, sammenlignet med kendte antipsykotiske midler. Som tegn på denne nedsatte extrapyramidale virkning af forbindelserne kan oplyses, at ved intraperitoneal indgivning af 4-[4-(2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1--(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid til mus krævedes der 30 en dosis på 16,6 mg/kg til modvirkning af de opførselsmæssige virkninger af apomorfin hos 50% af musene ved prøvning ved den generelle metode, der er angivet af P.A.J. Janssen et al. i Arzneim-Forsch. 10, 1003, 1960, medens kun 1,4 mg/kg chlorpromazin gav en lignende virkning.
35 I det følgende refereres sammenligningsforsøg, der
O
DK 152669B
6 dels viser virkningen af forbindelserne (I), dels viser disse forbindelsers farmakologiske fordele i forhold til en række beslægtede, kendte forbindelser, jfr. det i det foregående anførte.
5
Test A: Antagonisme af D-amphetamin-induceret lethalitet hos aggregerede mus.
Grupper på 15 hanmus anbringes i éngangs-plastmusebu-re (ca. 29 cm x 18 cm x 13 cm), der er delvis fyldt med et 10 lag savsmuld. Der anvendes låg af trådnet for at holde dyrene i burene, og der tillades fri adgang til foder og vand. Temperaturen under forsøget holdes så nær ca. 22°C som muligt.
Dyrene behandles med testforbindelsen og på udvalgte tidspunkter derefter med D-amphetamin-sulfat, 9,0 mg/kg i.o., 15 fremstillet som en opløsning i destilleret vand således, at 10 ml/kg giver den ønskede dosis. Det antal dyr, der forbliver i live i hver gruppe, tælles ca. 18 timer efter indgivelsen af amphetamin.
Den dosis testforbindelse, der giver beskyttelse mod 20 amphetamin-induceret lethalitet hos 50% af musene (ED^q), beregnes med et computerprogram til analyse af de opnåede data.
En dosis på 9,0 mg/kg af D-amphetamin-sulfat i.p. resulterer hver gang i 80-100%'s mortalitet i kontrolgrupperne. Antipsykotiske midler er specifikke inhibitorer af denne.
25 virkning, idet de udøver virkningen ved doser langt under de, der forårsager uønskede virkninger hos musene.
Test B: Inhibering af apomorphin-induceret stereotypi hos rotter.
30 Hanrotter med en vægt mellem 100 og 300 g anbringes hver for sig i bure med galvaniseret stålnet (ca. 1,25 cm maskevidde), idet der anvendes fem bure på række, hvert på ca. 15 cm x 15 cm x 15 cm. Hvert bur er udstyret med snap--låg.
35 Alle lægemidler og kontrolbærestoffer injiceres i
DK 152669 B
O
7 doser indeholdt i et standardrumfang på 1,0 ml/kg. Standard--agonisten apomorphin-hydrochlorid fremstilles som en opløsning i destilleret vand indeholdende 0,1% ascorbinsyre til retardering af oxidation. Testforbindelsen fremstilles 5 som en opløsning eller holdes som en suspension ved hjælp af Tween 80, i destilleret vand. Injektion af testforbin-delserne sker intraperitonealt, og apomorphin-hydrochlorid injiceres subcutant.
Rotterne injiceres med en udvalgt dosis af testfor-10 bindeisen og derpå med passende intervaller med 1,0 mg/kg apomorphin-hydrochlorid, og dyrene sættes tilbage i burene. Observationer af apomorphin-stereotypi begyndes 15 minutter efter apomorphin-injektionen og fortsættes i 3 minutter. De former for respons, der iagttages og bedømmes med hensyn til 15 omfang og hyppighed/vedvarende virkning, omfatter snusning, slikning eller tygning, rejsen sig på bagpoterne og søgning. Uafbrudt, overdreven snusning med snuden stukket gennem en åbning i trådnetburet viser en opførsel, der kan skelnes fra normal inspiratorisk opførsel. Tygnings- og slik-20 nings-aktivitet foregår uden åbenbar motivation. Rejsen sig på bagpoterne samt søgning med hovedet bøjet tilbage og snuden stukket gennem netmaskerne iagttages ikke normalt, men kun tilfældigt hos en ikke-behandlet rotte. Rejsen sig på bagpoterne uden søgning er en ufuldstændig bevægelse, som 25 sjældent iagttages, og som ikke noteres.
Ved bestemmelse af middeldosis af en udvalgt forbindelse, der inhiberer apomorphin (ED^q), indgives der graduerede doser til grupper af rotter, og det antal rotter, der viser signifikant inhibering af apomorphin, noteres for hver 30 gruppe.
ED so-Veer dien fås med en computer, der er programmeret til Berkson-analyse af dosis-virknings-data.
Inhibering af den nævnte opførsel har tidligere været tilskrevet klinisk antipsykotisk aktivitet, men har vist sig 35 at reflektere den extra-pyrimidale tilbøjelighed hos en test-
O
DK 152669B
8 forbindelse snarere end en nyttig antipsykotisk effekt.
Størrelsen af forholdet mellem den effektive dosis af en testforbindelse ved apomorphin-antagonisme-testen og den effektive dosis ved amphetamin-antagonisme-testen tages som 5 et mål for testforbindelsens potential som antipsykotisk middel frit for extra-pyrimidale bivirkninger. Virkningen af kendte antipsykotiske midler passer godt hermed. Det velkendte neuroleptiske middel, Haloperidol, der vides at forårsage en høj hyppighed af extra-pyrimidale bivirkninger ved an-10 vendelse af antipsykotiske doser, antagoniserer apomorphin ved en lavere dosis i forhold til den dosis, der er effektiv ved amphetamin-antagonisme-testen, medens det velkendte neuroleptiske middel Thioridazin (Mellaril), som viser en meget lav hyppighed af extra-pyrimidal aktivitet i antipsykotiske 15 doser, kun er effektivt ved apomorphin-antagonisme-testen i en dosis, der er meget højere end den effektive dosis ved amphetamin-antagonisme-testen.
Den følgende tabel med tilhørende identifikation af de afprøvede forbindelser viser de ovenfor beskrevne data 20 for en række forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, for en række forbindelser beskrevet i de danske fremlæggelseskrifter nr. 135.895 og 132.947 samt for Haloperidol og Thiorida-zin.
25 30 35
9 DK 152669 B
Η ~ Ο Ο Ό rC «Λ Ο O' «Λ .. θ' ιΛ μ < Ο ·—ι * Ν 00 ν * #.- r.
Ο'·'- Ο Ό 00 ΙΑ I CO ΡΊ ·~ι Ό Ό Ο <Τ IV, Λ Ο -Ο Ά Ο --Ι fl · *-< 00 —ι οο ^ . Α ° <Η -· Λ Λ Α Λ Λ α)
-i-1 CQ
I I ο— G ·Η ί-ι •Η C* ►>* C>0 a-pcucl ^ ·*. ‘Ί “1 “1 fH 0 S do ο <f oo ο ο r^oovcncM ν ν OCDWg Ο es es Ό Ο <Λ r-t -η tn O'
£ &-) Ή'-' -CS *-l rH O
0®fl„ λ ΛΛ^ a-P 0 ° Λ Λ Λ <1 Cfl tTp' tti td 4-1 β <ΰ
(D
i g μ m ·—> X -H < I 0 G G 4-1 0 ^
Hl tn oo g 4-> i« 4i! rrsoijj'^ in < O' CM on m es oo _μ ίμ ^ oo es *—i o es v o'iovcotn es m a)Q)njw o o es o < *—i o ·—i o o o o
-C P-ι I A A
ftiitn o Λ Λ S 0 +> ·?
< U CD ° t n 4-) w •H
u i—i
CD
Λ
tO
Eh (d Φ ~_A k rd „ m$o μ ^ O O o o goO 0) X «0-0-^-°· tt X “ ., u O ι I I / o- o- V 0=0- O-O- ^
μ es r ' |2 /—\ /Tå Λ \\ // v\ i I 1 I i CD
μ ffi o' r Vo- V / \ / \ / \ / rJ^ /=\ ,ίΚ
S & o BBHp ΦΦ0 0 ¢) I
μ O Ir 11 ptj ·—· r-l rQ
μ i *-* -i o c +J ,KN o ϋ o o -5 M f I 4-4 Ό (4 U ' I -Η «Β Q) Μ Ό
I n <D -H
O' y α u . · m ° ° •y · μ « js
& (D - K H
o m
CD
• μ ty
bl CD
H CO
4-1 H
H (D
di
• G
44 -H
M h Λ S <* <* m ^ <(5 ^ CD lA es Ό Ό <J- O -O »-t en μ oo ον Ό es ·—< m pr. oo O' <s o i4_l o oo es vo es o'oooeso»
A A * A * -« A A A A A
p *H Η ΓΊ H *-*( ^ Η Η «Η H
MhIhIhI hIhI Ch hi h1 ^ tl J
DK 152669 B
10
1 I I
d h i i >i i il oi o o -d ό >h '' u M d Μ Μ I ·Η ,d Od
00 Π3 H >*>id Ml P O
d d i -p >i -P -p o od i—i γ-h '— di^ d d g rjQ d P4 η η h æ tu æ æ o -G G S1 ilsind 1 1 -G o 0 -Q —
"vT ^ 'O Η ft —1 r-, ft Οι! I >H
'-''-HIM 000 M ft 'T >1 1 1 M ~ O G G M 'OO Od Η H 0 H G >< P 5 +? I I ft >1 «Η Td'd-M d >1 i—1 ,—> ·Η d Η -H -H d I -JJ 'O 1 η h ft 0 1 p p -O dd r· —·
>ι >i i d ** 001 Od p tJ
o'OhOj'^ ft ft gi 9 >·
-Μ -Μ I Μ I -H -d O ® " S4 J
MM^OOH ft ft G -G O d T*
Ø 0 H -H G 1 I 1 -jj & G p< P
ft ft >i M rH r-, ^ ^ 'O 0 M b9 Η -H d O 4H H hh-m μ Ό ft
ft ft -P Η I >1 >i>iM ΪΜ -Η 0 -H
I I 0 d Η* d N N 0 -PM P ft i—I rH £3 O 'M ddft 5¾ Ή1
I I >1 O 1 M 0 0 -H d ft tM CM
^ ^ χ Μ h 0 d d ft 1 -H -Gi i—i tH O Ό I ft >1 >1 1 * T* >1 >1 P >1 1—' ·Μ XX'-' 9 T i*1
d d d d iH ft O O H G ^ 1 -G
4-> 4-> · >1 I >1 I P P' >1 ø 0 d d d η ό *0 n Ό >1 71¾ gglO-rHl >1 >1 G -HO >1 g s, ^ d p — d d ø MN di X ί{ Η ί! (B Η Ild 0 d 0¾ ο ο >1-Ρ ft ΪΜ « « >η fto -G Τ Μ Μ d G -Μ Ο -Ρ llX ·Ρ d ftl ΐ fl ft Λ ιί MMO ft M Mcn
>1 ^ i' 1 +;fi o o p Ti o 9T
o a λ ft ή .π d ο g η "Ο ^d do-, Λ ω 1 1 to 1 1 ft1« r-ι di >1 o A -G'O o
H ^ ^ d — — G rH IHOX! NO O -Η H
0 HdHdiHHdd i i i di Ό >tO>HOCM>i>iltn ft ft s o ft ftoo d ÆdrddidocMd TTT dT Td n •H -P(ti-P(t5 M 0 d Id I I 1 I! li gi d d-Pd-POd-POPd «a* ^ ^ 'ί'Φ ^ o d
m ftdftdHft^-Mo-p Td TPP
o (id (ϋΛ d M ftM H I -I- I 1 I ' p p li. Gidioododg ^ ^ ^ Ό 'ϋ* Ό ^ d o I rH I Η I d G Γ-Ι O I I I 1 -Η I I -Η I >1 g
rH I CN I CO H Id Id Μ M MM P P P P -G H
^ <4H cm o co o o O 00 000 01 PHd —'rH ' η '-'i -— o — d g G g g G rH G g d dd d-n
I >1 1 >1 I ** i Ρ I O iH o I-I O rid rH H d rHQ-PN
H'd’^d'tf^'tf'd'S'-P m G m G ft o ft ft o ft G 0 g
.—,0) .—.ω .—.1 .—>!>—-di Id) I Ο 10 I 10 IQJg-H
I d I d I Ή I d I d - d - d - P ~ ~ h ~ £ 1 £, *3* £u Cu' \ ^ I *νΤ I ^ "Q* ^ ^ T) ^ Ui CM -p
+J
5 M
H lo t— CD
H h< tn -P M 00 σ> d
tn d 0 · · O
g o t n t n cm 'd
o tn h m G
Μ Η Φ Η Η -M
4H 0) 'O -M
0 · · H
U C [xj ·Η }-l O
CD-H CCH Æd CdC M-lHd cn m m co ^ ^ Μ ^rt; Ι0·η
HftOOCTttDCMrH Ο'Γ'ΟΟσι ‘CMft 0ΌΝ 0 o vo CO CM VO CM Ή ri ® CO O HCMO O Ή 0 rH dM'd dør- l> o rH t ØØH rH O ØO*· 99 d H&lrH rH CM rH rH H->MrH H rH MH(Tl bS4 ^ OH ΌΉ MH 000 M-ølPI pi pi pi pi d i pi pi j Λ ri ri dd d OH QQQPQ ØWQQQ^iQQ ØttSÆ
iSdgalss WPSgSQSS OiidEH
DK 152669B
11 o
Forbindelserne af formlen I fremstilles som nævnt ved alkylering af forbindelserne af formlen II.
Forbindelserne af formlen II omfatter 1- og 2-naphthyl--4-piperidylketoner af formlen ^C=0 I (V) o
H
og a-(l- og 2-naphthyl)-4-piperidinmethanoler af formlen
15 CHOH
| (Vi)
Q
H
20 samt deres enkelte optiske isomere, samt syreadditionssaltene deraf.
2
Forbindelserne af formlen Va, hvori R er hydrogen, 2 halogen, alkyl eller alkoxy og, når R er andet end hydrogen, er bundet til 2-, 4- eller 7-stillingen i naphthalen-skelettet, 25 når 4-pyridylcarbonylgruppen findes i 1-stillingen, eller er bundet til 6-stillingen i naphthalenskelettet, når 4-pyridylcarbonylgruppen findes i 2-stillingen, kan fremstilles direkte ved en Friedel-Crafts-acylering af et passende naphthalenderivat med hydrogenchlorid-saltet af et 4-piperidincarbonylhalogenid 30 som gengivet ved følgende reaktionsskema: 0 r2 C -halogen T ™ o o i Lewis— \ R “00 +rS-H-halogen f0 35
H (Va) CNJ
H
12
DK 152669 B
O
hvor halogen er chlor eller brom.
Når Friedel-Crafts-reaktionen anvendes på et 1-substi-tueret naphthalenderivat, bliver det overvejende reaktionsprodukt et 1,4-disubstitueret produkt, og når den anvendes på et 5 2-substitueret naphthalen-derivat, bliver det overvejende reaktionsprodukt et 1,2-,2,6- eller 1,7-disubstitueret produkt. Mængderne af de forskellige isomere af forbindelserne af formlen Va, indbefattende mængder af ellers usubstituerede 1- og 2-naphthyl-4-piperidylketoner, kan varieres ved variation af 10 reaktionsbetingelserne som beskrevet generelt af P.H. Gore i Friedel-Crafts and Related Reactions, bind III (G.A. Olah.
Ed., Interscience Publishers), side 1-382, 1964.
Den ovenfor viste reaktion kan udføres i mange forskellige opløsningsmidler såsom nitrobenzen, chlorerede carbonhy-15 drider, f.eks. chloroform og tetrachlorethan, eller carbondi-sulfid og med katalyse med forskellige Lewis-syrer såsom alu-miniumchlorid, bortrifluorid, hydrogenfluorid eller stanni-chlorid. Mængden af anvendt Lewis-syre i reaktionen varierer på mol-basis fra 1 til 8 gange, fortrinsvis fra 3 til 4 gange 20 mere end mængden af 4-piperidincarbonylhalogenidet. Ved en fore-trukken udførelsesform sammenblandes reaktanterne i nærværelse af et opløsningsmiddel i et isbad, hvorpå der langsomt tilsættes et overskud af aluminiumchlorid under omrøring, idet temperaturen holdes på under 35°C. Efter afslutning af tilsætnin-25 gen hæves temperaturen til 25-90°C, fortrinsvis 50-70°C i et tidsrum fra 10 minutter til 6 timer, fortrinsvis 10-30 minutter, hvorefter reaktionsblandingen sønderdeles med vand og is og derpå gøres stærkt alkalisk ved behandling under køling med en 50%'s opløsning af natriumhydroxid. Den basiske reaktionsblan-30 ding ekstraheres derefter med et passende opløsningsmiddel såsom toluen, chloroform eller chlorbenzen, og den organiske ekstrakt tørres, filtreres og koncentreres til opnåelse af en base af formlen Va, som derefter kan omdannes til et syreadditionssalt ved omsætning med en passende syre efter kendte metoder.
35 De tilsvarende a-(naphthyl)-4-piperidinmethanoler af
O
DK 152669B
13 formlen Via kan fremstil les ved selektiv reduktion af ketonerne af formlen Va fremstillet på den ovenfor beskrevne måde. Til katalytisk reduktion kan f.eks. en keton af formlen Va opløses i et opløsningsmiddel såsom eddikesyre, ethylace-5 tat eller en lavere aliphatisk alkohol, f.eks. methanol eller isopropanol, hvorefter opløsningen omrøres i nærværelse af hydrogen ved et tryk på mellem ca. 1 og ca. 4 atm og stuetemperatur, dvs. ca. 20-25°C, i nærværelse af en passende katalysator og mindst ét ækvivalent af en syre, indtil der er 10 optaget den teoretiske molære mængde hydrogen. Under milde betingelser, såsom når katalysatoren er platin, platinoxid eller rhodium, vil der blive absorberet ét ækvivalent hydrogen og blive dannet den tilsvarende alkohol af formel Via.
Under kraftigere betingelser, såsom når katalysatoren er pal-15 ladium eller kobberchromoxid, en stærk syre såsom saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre tilsættes og reaktionstemperaturen eventuelt hæves til 25-100°C, vil der blive absorberet to ækvivalenter hydrogen og blive dannet en 4-naphthylmethyl-piperidin.
20 Alternativt kan ketonen af formlen Va reduceres selek tivt ved omsætning med et passende kemisk reduktionsmiddel.
Når ketonen opvarmes under tilbagesvaling i ether i 1-5 timer med et metalhydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, eller diboran eller i et tidsrum mellem ca. 1/2 og 8 timer ved en 25 temperatur mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen for et opløsningsmiddel bestående af en lavere aliphatisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, omsættes med et metalborhy-drid, f.eks. natriumborhydrid eller kaliumborhydrid, vil der blive dannet en a-(naphthyl)-4-piperidinmethanol af formlen 30 via.
Yderligere reagenser, der er egnede til den selektive reduktion af en keton til en alkohol, vil være nærliggende for sagkyndige. De reducerede baser af formlerne Via kan omdannes til syreadditionssaltene ved omsætning med en pas-35 sende syre på kendt måde.
O
DK 152669B
14
Den generelle metode til Friedel-Crafts-fremstilling 2 af forbindelser af formlen II, hvori R er hydrogen, halogen, 2
alkyl eller alkoxy, og, når R er andet end hydrogen, X-VNH
2 ^—‘ og R er bundet i 1,4-, 1,2-, 2,6- eller 1,7-stillingerne i 5 naphthalen-ringen, er illustreret ved reaktionsskemaet A.
Reaktionsskema A
Friedel-Crafts-syntesen af forbindelser af formlen II
0
ίο II
C-ha lo Lewis-
*‘-00 ♦ 0-“-·^ .’CD
" v.
15 reduktion [ | ( ^ '
m r2~0Q
CHOH
Via' ^
H
25
Hver af forbindelserne af formel II kan endvidere fremstilles ved omsætninger·af - Grignard-reagenserne 1, der dannes ved omsætning af brom- og iodnaphthalener af formlen 2 med magnesiummetal som følger 30
Y MgY
hvor R er som angivet ovenfor, og Y er brom eller iod. For-35 bindeiser af formlen 2 er velkendte og kan fremstilles efter
O
DK 152669B
15 kendte metoder. Naphthylhalogenidet 2 omrøres ved tilbagesvalingstemperatur med magnesiumpulver eller -spåner i et ether--opløsningsmiddel såsom ethylether eller tetrahydrofuran og eventuelt en katalysator såsom iod i 1-16 timer. Derefter sæt-5 tes der til det fremkomne Grignard-reagens et pyridinderivat valgt blandt 4-pyridincarbonitril, 4-pyridincarboxaldehyd og 4-halogenmethylpyridin, og blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i 2-8 timer, hvorefter det fremkomne additionsprodukt sønderdeles ved tilsætning af en kold, fortyndet, 10 vandig mineralsyreopløsning eller, og fortrinsvis, en mættet vandig ammoniumchlorid-opløsning. Som vist ved det senere anførte reaktionsskema B vil omsætning af et naphthyl-Grignar--reagens af formlen 1 med 4-pyridincarbonitril give en naphthyl--4-pyridylketon 4, omsætning af et naphthyl-Grignard-reagens 15 af formlen 1 med 4-pyridincarboxaldehyd vil give en et-(naphthyl) --4-pyridinmethanol 5, og omsætning af et naphthyl-Grignard-reagens af formlen 1 med en 4-halogenmethylpyridin vil give en 4-(naphthylmethyl)pyridin 3. De relative stillinger for R- og pyridylmethyl-substituenterne i forbindelserne af formlerne 3, 20 4 og 5 er de samme som for R- og halogensubstituenterne i for bindelsen af formlen 2, hvoraf Grignard-reagenset er fremstil let.
Ved selektiv katalytisk reduktion af pyridylforbindel-serne fås der ud fra 4-(naphthylmethyl)pyridiner af formlen 3 25 4-(naphthylmethyl)piperidiner af formlen VII og ud fra naph- thylpyridylketoner af formlen 4 og a-(naphthyl)-4-pyridinmetha-noler af formlen 5 enten a-(naphthyl)-4-piperidinmethanoler af formel VI eller 4-(naphthylmethyl)piperidiner af formlen VII, afhængende af de valgte reaktionsbetingelser, idet katalytisk 30 reduktion under milde betingelser, som beskrevet ovenfor, giver forbindelser af formlen VII ud fra 4-(naphthylmethyl)pyridiner under forbrug af tre ækvivalenter hydrogen og forbindelser af formlen VI ud fra a-(naphthyl)-4-pyridinmethanoler under forbrug af tre ækvivalenter hydrogen eller ud fra naphthyl-35 -4-pyridylketoner under forbrug af 4 ækvivalenter hydrogen, me-
O
DK 152669B
16 dens katalytisk reduktion under stærkere betingelser som beskrevet ovenfor giver 4-(naphthylmethyl)piperidiner af formlen VII ud fra a-(naphthyl)-4-pyridinmethanoler under forbrug af fire ækvivalenter hydrogen eller ud fra naphthyl-4-5 pyridylketoner under forbrug af fem ækvivalenter hydrogen.
Når der skal fremstilles en naphthylpiperidylketon af formlen V, oxideres a-(naphthyl)-4-piperidinmethanolen af formlen VI ved omsætning med et passende oxidationsmiddel på kendt måde. Oxidationsmidler, der er i stand til at omdanne 10 en sekundær alkohol af formlen VI til en keton af formlen V, omfatter f.eks. chromsyre, chromsyreanhydrid, natriumdichro-mat og blytetraacetat i et passende opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre, svovlsyre eller pyridin, og kaliumpermanganat og mangandioxid i et passende opløsningsmiddel, f.eks. petroleums-15 ether, benzen, methylenchlorid eller vand. Reaktionstempera-turen kan variere fra O til 100°C, men fortrinsvis arbejdes ved stuetemperatur. Reaktionstiden kan variere fra 10 minutter til ét døgn, men fortrinsvis er den mellem 1/2 og 1 time.
En naphthylmethylpiperidin af formlen VII kan omdannes 20 til en piperidinmethanol af formel VI, f.eks. ved base-katalyseret hydroxylering med molekulår oxygen efter de generelle metoder, der er beskrevet J. Gutzwiller et al. i J. Am. Chem. Soc., 92, 204-5, 1970.
Naphthyl-4-piperidylketoner af formel V kan også opnås 25 ved omsætning af et naphthyl-Grignard-reagens af formlen 1 med 4-piperidincarbonitril eller et N-beskyttet derivat deraf såsom N-acetyl-4-piperidincarbonitril eller N-trifluoracetyl--4-piperidincarbonitril under de ovenfor beskrevne betingelser med det yderligere trin, at reaktionsproduktet hydrolyseres 30 til fjernelse af den nitrogen-beskyttende gruppe. Naphthyl-4--piperidylketoner af formlen V, der er fremstillet på denne måde, kan også reduceres selektivt til dannelse af a -(naphthyl)-~4-piperidinmethanolerne af formel VI og 4-(naphthylmethyl).-piperidinerne af formlen VII.
35 Den generelle metode til fremstilling af forbindelser
O
17 DK 152669 B
af formlen II ved hjælp af et Grignard-reagens er illustreret ved reaktionsskema B, hvor Q betegner CN, CHO eller CH„-halo- 3 Δ gen, R er en beskyttende gruppe, og R er som tidligere angivet.
5 10 15 20 25 30 35
O
18
DK 152669B
Reaktionsskema B
Grignard-syntese af forbindelser af formlen II
• &· '/\ . · * <, / V R3
A° / Μ § V
f' / s II ’ V > 10 / ·* °
<0 hOQ >-€Q
γ° CHOH CH2 ,s 0! 6s 6* \ Ί / si \% .o/ S ·
20 ' V // I
r-CQ reduktl°-^ HDQ
CHOH . , .. CHo m l oxidation rn2 o o ,n
Η V H
\° \ © \ — 30 \l \« ^
Vl \'o
U V J
r_CQ
35 J=° V <----^
H
O
DK 152669B
19 4-(Naphthylmethyl) pyridiner af formlen 3, naphthyl-4-pyridyl -ketoner af formlen 4 eller a-(naphthyl)pyridinmethanoler af formlen 5 kan også fremstilles efter andre kendte metoder, f.eks. ved oxidation af det tilsvarende tetralin-derivat som 5 beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.110.087, og ved reaktion af andre organometal-reagenser end de ovenfor beskrevne naphthyl--Grignard-reagenser, f.eks. ved omsætning af 4-lithiopyridin som beskrevet af J.P. Wilbaut et al. i Rec. Trav. Chim. 74, 1003-20, 1955, eller af organonatrium- eller organokalium-10 -reagenser, og kan derefter reduceres selektivt og eventuelt oxideres som beskrevet ovenfor til opnåelse af forbindelser af formlen II.
Frie baser af formlen II, der fremstilles efter en hvilken som helst af de ovenfor nævnte metoder,kan omdannes til 15 . syreadditionssaltene ved omsætning med en passende syre på kendt måde.
Forbindelserne af formlen I fremstilles ved omsætning af et piperidin-derivat af formlen II med et lille overskud af en vu»-halogenalkylphenylketon eller en w-halogen-l-phenyl-l-alkanol 20 af formlen 7 i nærværelse af et overskud af et syrebindende middel som f.eks. natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcar-bonat eller kaliumcarbonat og eventuelt en lille mængde kalium-iodid i et passende opløsningsmiddel. Om ønsket kan der anvendes to eller flere ækvivalenter af et piperidin-derivat af 25 formlen II beslægtet med forbindelsen 7 i stedet for den basiske syreoptager. Forbindelserne af formlen I kan også fremstilles ud fra syreadditionssaltet af en forbindelse af formlen II ved omsætning af dette med en forbindelse af formlen 7 i nærværelse af mindst to ækvivalenter af den basiske syreop-30 tager. Reaktionsblandingen kan omsættes over et bredt temperaturområde, men almindeligvis anvendes der en reaktionstemperatur på mellem ca. 20 og ca. 180°C, og reaktionen udføres over et tidsrum på 1-4 døgn, i løbet af hvilken tid alt udviklet vand kan opsamles. Som eksempler på egnede opløsnings-35 midler til denne reaktion kan nævnes toluen, xylen, chlorben-zen, methylisobutylketon og lavere aliphatiske alkoholer såsom 20 0
DK 152669B
ethanol, propanol og butanol.
Efter afslutning af reaktionen isoleres reaktionsproduktet på sædvanlig måde, f.eks. ved filtrering af reaktionsblandingen, fjernelse af opløsningsmidlet og isolering af pro-5 duktet. Alternativt kan filtratet behandles med en etherisk opløsning af en passende uorganisk eller organisk syre til dannelse af det tilsvarnede salt af reaktionsproduktet. Det rå produkt filtreres fra, renses ved omkrystallisation og tørres. Egnede opløsningsmidler til omkrystallisationen er f.eks. la-10 vere aliphatiske alkoholer såsom methanol, ethanol og iso-propanol, ketoner, såsom acetone og butanon, estere såsom ethylacetat, ethere såsom diethylether og blandinger deraf.
Den generelle fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelserne af formlen I kan gengives ved følgende reaktions-15 skema
OQ
x + Base
cS X
20 I ! Sr
H
r_CQ
25 L
Λ ' ' i Sr <^3-""Ο*1 30 hvor R, r\ X og Z er som angivet ovenfor, og Hal betegner et reaktionsdygtigt halogen såsom brom, chlor eller iod.
Forbindelser af formlen 7 kan fås i handelen eller kan fremstilles efter kendte metoder. Forbindelserne af formlen 7, hvori Z er C=0, kan f.eks. fremtilles ved omsætning 35 af et passende ού-halogenalkanoylhalogenid og en substitueret benzen i nærværelse af en Lewis-syre såsom aluminiumchlorid
O
DK 152669B
21 eller ved omsætning af et 4-substitueret phenyl-Grignard--reagens med en passende cu-halogenalkanonitril, medens forbindelser af formel 7, hvor Z er CH.OH, kan fremstilles ved reduktion på en hvilken som helst af de måder, der oven-5 for er beskrevet for reduktion af en keton til en alkohol, af de tilsvarende 1-(4-substitueret)phenylhalogenalkanoner af formel 7, fremstillet som beskrevet ovenfor, eller ved omsætning af et (4-substitueret)phenyl-Grignard-reagens med et passende Cd-halogenalkanaldehyd.
10 1-Piperidinalkanoler af formlen IV, hvori X er hydroxy methylen, kan fremstilles ved reduktion af alkanoner af formlen III, idet forbindelser af formlen III, hvori X er hydroxy-methylen eller carbonyl, ved reduktion vil give forbindelser af formlen IV, hvori X er hydroxymethylen. Egnede reduktions-15 metoder omfatter en hvilken som helst af de kemiske eller katalytiske reduktionsmetoder, der ovenfor er beskrevet til reduktion af en keton til en alkohol, f.eks. katalytisk reduktion af en opløsning af ketonen af formlen III med hydrogen under milde betingelser i nærværelse af en katalysator såsom 20 platin, platinoxid eller rhodium eller reduktion af ketonen med et metalhydrid såsom lithiumborhydrid eller diboran eller et metalborhydrid såsom natriumborhydrid. Når X er hydroxymethylen, kan de enkelte diastereomere adskilles på kendt måde, f.eks. ved fraktioneret krystallisation.
25 Forbindelser af formlen I, der er fremstillet i form af de frie baser, kan omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med en farmaceutisk acceptabel syre.
De optiske isomere af optisk aktive forbindelser af de her omhandlede kan adskilles ved hjælp af et hvilket som helst 30 passende opspaltningsmiddel. Således kan f.eks. de optiske isomere af forbindelser af formlen I eller II, hvori den ene af eller begge grupperne X og Z er hydroxymethylen, adskilles ved anvendelse af et (+)- eller (-)-binaphthylphosphorsyrederivat eller et salt af et sådant derivat og en optisk aktiv 35 base efter den metode, der er beskrevet af R. Viterbo et al.
DK 152669 B
22
O
i Tetrahedron Letters, 1971 (48), side 4617-20.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af opfindelsen.
Fremstilling af udgangsforbindelser.
Eksempel 1 2-Naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid Til en opslæmning af 99 g (0,75 mol) naphthalen og 96 g (0,5 mol) isonipecotinsyrechlorid-hydrochlorid i tetra-10 chlorethan sættes i løbet af 10 minutter 200 g (1,5 mol) alu-miniumchlorid, og reaktionsblandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i 10 minutter, hvorefter den sønderdeles ved udhældning over isvand, gøres basisk med en 50%'s NaOH-opløs-ning og ekstraheres med diethylether. Ether-laget tørres over 15 magnesiumsulfat, filtreres og behandles med etherisk HC1, hvorefter den fremkomne olie opløses i varmet methanol, behandles med kul, filtreres og fortyndes med butanon, hvorefter metha-. nolen fjernes ved destillation, idet der tilsættes mere butanon efter behov. Opløsningen afkøles derefter natten over, og 20 det herved fremkomne faste stof filtreres fra og omkrystalliseres fra methanol/butanon, hvilket giver den ønskede forbindelse med smp. 251-253°C.
Eksempel 2 25 l-Naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlo,rid
Til den moderlud, der bliver tilbage efter krystallisation af 2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochloridet i eksempel 1, sættes et stort overskud af butanon, og rumfanget af den derved fremkomne opløsning nedsættes til ca. det oprindelige rumfang, 30 og opløsningen afkøles. Det herved fremkomne faste stof filtreres fra og omkrystalliseres fra methanol/butanon, hvilket giver 1-naphthyl-isomeren med smp. 192-194°C.
35
O
DK 152669B
23
Eksempel 3 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidylketon Til en omrørt suspension af 3,15 g (19,4 mmol) 2-chlor-naphthalen og 4,46 g (24,2 mmol) 4-piperidincarbonylchlorid-5 -hydrochlorid i 60 ml nitrobenzen sættes gradvis 9,7 g (73 mmol) aluminiumchlorid, hvorpå blandingen opvarmes til 65-70°C i 2 timer og afkøles. Ved tilsætning af isvand og koncentreret HCl fås en fast udfældning, som fordeles mellem vandig natriumhydroxid-opløsning og ether, og den organiske fase vaskes med 10 mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørres over ^£30^ og inddampes i vakuum. Ved omkrystallisation af remanensen fra cyclohexan fås 6-chlor-2^naphthyl-4-piperidylketon med smp. 98-100,5°C.
15 Eksempel 4 6- Chlor-2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid Den i eksempel 3 fremstillede 6-chlor-2-naphthyl-4- -piperidylketon omsættes med overskud af HCl opløst i ether og omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvilket giver 20 6-chlor-2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid med smp. 259-264°C.
Eksempel 5 7- Οι1θΓ-1-ηηρΙΐίίΐ7Ί-4-ρ1ρ6Γΐά^/^6ΐοη-ίινάΓοσ1ι1θΓίά 25 Det syrnede filtrat, der fås i eksempel 3, ekstraheres med ether til fjernelse af nitrobenzen-opløsningsmidlet og gøres stæikt basisk med NaOH, hvorefter opløsningen ekstraheres med ether/benzen, og det organiske lag tørres over Na^SO^ og inddampes i vakuum. Remanensen syrnes med HCl og omkrystalli-30 seres fra butanon/methanol og fra absolut ethanol, hvilket giver 7-chlor-l-naphthyl-4-piperidylketon~hydrochlorid med smp. 267-270°C.
r~ J 3
O
DK 152669B
24
Eksempel 6 6-Fluor-2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 anvender 3-fluor-naphthalen i stedet for 2-chlor-naphthalen, fås der 5 6-fluor-2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid med smp.
260-261°C.
Eksempel 7 g- (1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid 10 Til en opløsning af 60 g (0,22 mol) l-naphthyl-4-pipe- ridylketon-hydrochlorid i 500 ml methanol sættes gradvis 35 g (0,65 mol) kaliumborhydrid under omrøring i et isbad, og blandingen får lov at reagere i 18 timer, hvorefter den koncentreres i vakuum. Remanensen fordeles mellem chloroform og vand, 15 og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og befries for opløsningsmiddel i vakuum, hvilket giver g-(l--naphthyl)-4-piperidinmethanol. Dette opløses i chloroform, og et overskud af tør HCl bobles ned i opløsningen. Det herved fremkomne bundfald omkrystalliseres fra methanol/butanon, hvil-20 ket giver a-(1-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid med smp. 219-221°C.
Eksempel 8 g-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol 25 Til en suspension af 3,47 g (2,7 mmol) (6-chlor-2-naphthyl)- -4-piperidylketon-hydrochlorid i 200 ml absolut ethanol sættes 1,5 g (4 mmol) natriumborhydrid, og reaktionsblandingen omrøres i 18 timer, hvorefter den koncentreres i vakuum. Remanensen tri-tureres med vand og tilsættes vandig natriumhydroxid til dannel-30 se af en basisk opløsning, som ekstraheres med toluen/methylen-chlorid. Den organiske fase vaskes med mættet natriumchlorid-opløsning, tørres over MgSO^, filtreres og inddampes i vakuum, hvilket giver g-(6-chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol med smp. 20l-202°C.
35
DK 152669 B
25
O
Eksempel 9 g-(7-Chlor-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 anvender (7-chlor-l-naphthyl)-4-piperidylketon-hydrochlorid i stedet 5 for (6-chlor-2-naphthyl)-4-piperidylketon-hydrochlorid, fås der a-(7-chlor-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol med smp. 189--191°C.
Fremstilling af slutprodukter.
10 Eksempel 10 4- [4- (2-N.aphthoyl) -1-piperidyl] -1-phenyl-l-butanon-hydrochlorid En opløsning af 16 g (37 mmol) 2-naphthyl-4-piperidylke-ton-hydrochlorid, 13 g (71 mmol) 4-chlor-l-phenylbutanon, 0,1 g kaliumiodid og 30 g kaliumbicarbonat i 100 ml toluen opvarmes i 15 48 timer under omrøring på dampbad, hvorpå blandingen fordeles mellem portioner på 100 ml af toluen og vand, og den organiske fase tørres over MgSO^. Derpå tilsættes en opløsning af et overskud af HC1 i ether, og den fremkomne udfældning omkrystalliseres fra methanol/butanon, hvorved der fås 4-(2-naphthoyl-l-pi-20 peridyl).-l-phenyl-l-butanon-hydrochlorid med smp. 197-199°C.
Eksempel 11 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-1-butanon- -hydrochlorid 25 Denne forbindelse, der smelter ved 252-253°C, fås på den i eksempel 10 beskrevne måde ved anvendelse af 4-chlor-l--(4-fluorphenyll-l-butanon i stedet for 4-chlor-l-phenyl-l--butanon. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 12 2 4-[4-(l-Naphthoylj-l-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon- 3 -hydrochlorid 4
Denne forbindelse, der smelter ved 239-241°C, fås på 5 den i eksempel 10 beskrevne måde ved anvendelse af 4-chlor-l- 6 -(4-fluorphenyl)-1-butanon i stedet for 4-chlor-l-phenyl-l-
DK 152669B
26
O
-butanon og l-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid i stedet for 2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid.
Eksempel 13 5 4-[4-(7-Chlor-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl) -1- -butanon-methansulfonat
En opløsning af 3,43 g (12,5 mmol) 7-chlor-l-naphthyl--4-piperidylketon-hydrochlorid, 2,63 g (13,1 mmol) 4-chlor-l--(4-fluorphenyl)-1-butanon, 2,6 g (26 mmol) kaliumbicarbonat og 10 en smule kaliumiodid i 60 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 80 timer, hvorefter blandingen fordeles mellem toluen og vand, pg den organiske fase vaskes med mættet natriumchlorid-opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås 4-[4-(7-chlor-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-1-(4-fluor-15 phenyl)-1-butanon. Denne forbindelse opløses i acetonitril, og der tilsættes 0,6 ml (9,2 mmol) methansulfonsyre, hvorefter blandingen omrøres i 5 minutter og derpå koncentreres i vakuum. Remanensen udføres med vandfri ether i 18 timer, hvorpå etheren dekanteres fra, og remanensen omkrystalliseres fra 20 butanon og toluen, hvorved der fås 4-[4-(7-chlor-l-naphthoyl)--l-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-methansulfonat med smp. 191-193°C.
Eksempel 14 25 4-[4-((2-Naphthyl)-hydroxymethyl)-l-piperidyl]-1-(4—fluorphe- nyl)-1-butanon Når der i eksempel 13 anvendes a-(2-naphthyl)-4-piperi-dinmethanol-hydrochlorid i stedet for 7-chlor-l-naphthyl-4-pi-per idylketon-hydrochlor id, og den faste remanens omkrystallise-30 res fra chloroform og ethanol, fås der 4-[4-((2-naphthyl)-hydroxymethyl) -1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-butanon med smp. 100-102°C.
35
DK 152669B
27
O
Eksempel 15 4-[4-((1-Naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]-I-(4-fluorphe- nyl)-1-butanon
Denne forbindelse, der smelter ved 172-174°C, fås på 5 den i eksempel 13 beskrevne måde ved anvendelse af <x-(l-naph-thyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid i stedet for 7-chlor--l-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid.
Eksempel 16 10 a-(4-Fluorphenyl)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl]-1- -piperidinbutanol
Denne forbindelse fås på den i eksempel 13 beskrevne måde ved anvendelse af a-(6-chlor-2-naphthyl)-4-piperidinme-thanol-hydrochlorid i stedet for 7-chlor-l-naphthyl-4-pipe-15 ridylketon-hydrochlorid og 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-butanol i stedet for 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-1-butanon. Forbindelsen har smp. 141-144°C.
Eksempel 17 20 g-(4-Fluorphenyl|-4-[(6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl]-1- -piperidinbutanol
Til en omrørt suspension af 4,4 g (0,01 mol) 4—[4—(6— -chlor-2-naphthoyi) -1-piper idyl] -1- (4-fluorphenyl).-1-butanon i 100 ml absolut ethanol af 50°C sættes gradvis 1,9 g (0,05 25 moll natriumborhydrid. Omrøringen fortsættes ved 50°C i 1 time efter afslutning af tilsætningen, og der tilsættes langsomt 20 ml 3 N saltsyre, hvorpå blandingen fortyndes til 400 ml med vand, gøres basisk med natriumhydroxid og ekstra-heres med chloroform. Den organiske fase tørres over MgSO^ og 30 inddampes i vakuum, hvorefter omkrystallisation af remanensen giver g- (4-fluorphenyl). -4- [ (6-chlor-2-naphthyl)-hydroxymethyl] --l-piperidinbuta»ol med smp. 141-144°C.
35
DK 152669 B
28
O
Eksempel 18 4- [4- (6-Fluor-2-~naphthoyl) -1-piperidyl] -1- (4-f luorphenyl) -1- -butanon-hydrochlorid Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 12 anven-5 der 6-fluor-2-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid i stedet for 1-naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorid, fås der 4-- [4-(6-fluor-2-naphthoyl) -1-piperidyl] -1- (4-f luorphenyl) -1-bu-tanon-hydrochlorid med smp. 269,5-270,5°C.
10 Eksempel 19 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4--fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 13 anvender 4-[4-((6-chlor-2-naphthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-15 -fluorphenyl)-1-butanon og saltsyre i stedet for methansulfon-syre, fås der 4-[4-((6-chlor-2-naphthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl] -1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid med smp. 205-207°C.
20 Eksempel 20 g-(4-Fluorphenyl)-4-[(7-chlor-l-naphthyl)-hydroxymethyl]-1- -piperidinbutanol Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 17 anvender 4-[4-(7-chlor-l-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-25 -butanon i stedet for 4-[4-(6-chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]--1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, fås der a-(4-fluorphenyl)-4-[(7--chlor-1-naphthyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinbutanol med smp. 154-157°C. 1 35

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(naph-thylmethyl)-piperidin-derivater af formlen »-QQ x 6 hvor R er hydrogen, halogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, R1 er hydrogen, halogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl 15 eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, X er carbonyl eller hy-droxymethylen, og Z er carbonyl eller hydroxymethylen, indbefattende de enkelte diastereomere eller optiske isomere, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at man 20 (a) alkylerer en forbindelse med formlen 25 ό Hr H hvor R og X er som angivet ovenfor, med en forbindelse af formlen
30 Hal-(CH2)3 (7) hvor R·*" og Z er som angivet ovenfor, og Hal er chlor, brom eller iod, eller 35 (b) - når X og Z begge skal være hydroxymethylen - 0 DK 152669 B reducerer en forbindelse af formlen I, hvori Z er carbonyl og X er carbonyl eller hydroxymethylen, samt hvis der ønskes et salt - omsætter den opnåede forbindelse med en farmaceutisk acceptabel syre, og/eller adskil-5 ler de enkelte diastereomere eller optiske isomere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den nævnte alkylering udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en base og eventuelt en katalytisk 10 mængde kaliumiodid i et tidsrum på mellem ca. 24 og ca. 96 timer ved en temperatur mellem ca. 20 og ca. 180°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse af formlen II, hvori X 15 er carbonyl eller hydroxymethylen og/eller R er hydrogen eller halogen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse af formlen 7, hvori Z er 20 1 carbonyl, og R er halogen, fortrinsvis fluor.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes sådanne udgangsforbindelser, at den opnåede forbindelse bliver 4-[4-(2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4- 25 -fluorphenyl)-1-butanon, 4-[4-(1-naphthoyl)-1-piperidyl]-1--(4-fluorphenyl)-1-butanon, 4-[4-((1-naphthyl)-hydroxymethyl)--1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon eller 4-[4-(6-chlor--2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon. 1 35
6. Forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen DK 152669B O (XXI X o •N' H hvor R er hydrogen, halogen eller ligekædet eller forgrenet 10 alkyl aller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, og X er carbonyl eller hydroxymethylen, idet dog R, når X er carbonyl, er andet end hydrogen, eller syreadditionssalte af sådanne forbindelser.
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er 6-chlor-2-naphthyl-4-piperidylketon eller a--(1-naphthyl)-4-piperidinmethanol eller et syreadditionssalt deraf. 20 25 1 35
DK055980A 1979-02-09 1980-02-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(naphthyl-methyl)-piperidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden DK152669C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/010,555 US4246268A (en) 1979-02-09 1979-02-09 Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US1055579 1979-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK55980A DK55980A (da) 1980-08-10
DK152669B true DK152669B (da) 1988-04-11
DK152669C DK152669C (da) 1988-08-22

Family

ID=21746302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK055980A DK152669C (da) 1979-02-09 1980-02-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(naphthyl-methyl)-piperidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4246268A (da)
JP (1) JPS55105665A (da)
AT (1) AT374458B (da)
AU (1) AU526777B2 (da)
BE (1) BE881624A (da)
CA (1) CA1120036A (da)
CH (1) CH643542A5 (da)
DE (1) DE3002292A1 (da)
DK (1) DK152669C (da)
ES (1) ES486824A1 (da)
FR (1) FR2448531A1 (da)
GB (1) GB2041918B (da)
HK (1) HK96887A (da)
IE (1) IE48485B1 (da)
IL (1) IL58687A (da)
IT (1) IT1120639B (da)
NL (1) NL190193C (da)
NO (1) NO153725C (da)
NZ (1) NZ191709A (da)
PH (1) PH16648A (da)
SE (1) SE448725B (da)
ZA (1) ZA795131B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2560873B1 (fr) * 1984-03-09 1986-09-26 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
US4757079A (en) * 1986-06-24 1988-07-12 Dynamac Corporaton Anti-hypertensive piperidine compounds
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5077035A (en) * 1990-05-14 1991-12-31 The University Of Michigan Radioiodinated benzovesamicol analogs for cholinergic nerve mapping
FR2662442A1 (fr) * 1990-05-23 1991-11-29 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795677A (en) * 1971-11-09 1974-03-05 Richardson Merrell Inc Aryl 4-piperidyl ketone derivatives
DK132947B (da) * 1968-06-20 1976-03-01 Robins Co Inc A H Analogifremgangsmade til fremstilling af 1-substituerede 3- eller 4-aroylpiperidiner eller syreadditionssalte deraf
DK135895B (da) * 1970-11-27 1977-07-11 Richardson Merrell Inc Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 4'-fluor-4-(4-(alfa-hydroxybenzyl)piperidino)butyrophenoner.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
GB925429A (en) * 1960-04-01 1963-05-08 Irwin Neisler & Co Indole derivatives
US3453283A (en) * 1965-12-30 1969-07-01 Abbott Lab Novel 6-substituted-1-(piperidyl-alkyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
BE794333A (fr) * 1972-01-20 1973-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Composes heterocycliques azotes therapeutiques
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3888867A (en) * 1972-05-03 1975-06-10 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
SE7409245L (da) * 1973-07-19 1975-01-20 Robins Co Inc A H
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DE2718405A1 (de) * 1977-04-26 1978-11-02 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK132947B (da) * 1968-06-20 1976-03-01 Robins Co Inc A H Analogifremgangsmade til fremstilling af 1-substituerede 3- eller 4-aroylpiperidiner eller syreadditionssalte deraf
DK135895B (da) * 1970-11-27 1977-07-11 Richardson Merrell Inc Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 4'-fluor-4-(4-(alfa-hydroxybenzyl)piperidino)butyrophenoner.
US3795677A (en) * 1971-11-09 1974-03-05 Richardson Merrell Inc Aryl 4-piperidyl ketone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL58687A (en) 1983-07-31
JPS6341901B2 (da) 1988-08-19
US4246268A (en) 1981-01-20
NL7907686A (nl) 1980-08-12
NL190193C (nl) 1993-12-01
GB2041918B (en) 1983-03-23
HK96887A (en) 1987-12-24
IE791851L (en) 1980-08-09
DE3002292C2 (da) 1990-01-25
IE48485B1 (en) 1985-02-06
NZ191709A (en) 1981-12-15
CA1120036A (en) 1982-03-16
DK152669C (da) 1988-08-22
DE3002292A1 (de) 1980-08-21
FR2448531B1 (da) 1983-09-09
AU526777B2 (en) 1983-01-27
IT7950921A0 (it) 1979-11-27
NO153725B (no) 1986-02-03
PH16648A (en) 1983-12-06
BE881624A (fr) 1980-05-30
SE448725B (sv) 1987-03-16
NO153725C (no) 1986-05-14
ES486824A1 (es) 1980-10-01
IT1120639B (it) 1986-03-26
CH643542A5 (de) 1984-06-15
SE8000920L (sv) 1980-08-10
NL190193B (nl) 1993-07-01
AT374458B (de) 1984-04-25
AU5161079A (en) 1980-08-14
GB2041918A (en) 1980-09-17
NO800338L (no) 1980-08-11
ZA795131B (en) 1980-10-29
FR2448531A1 (fr) 1980-09-05
ATA54880A (de) 1983-09-15
DK55980A (da) 1980-08-10
IL58687A0 (en) 1980-02-29
JPS55105665A (en) 1980-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152669B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(naphthyl-methyl)-piperidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
US3956296A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4066654A (en) 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
AU715266B2 (en) New 3-(piperid-4-YL)-1,2-benzisoxazole and 3-piperazin-4-YL)-1,2-benzisoxazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4072686A (en) 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
DE68906801T2 (de) 1,4-disubstituierte piperidin-verbindungen.
WO1993004682A1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JP2714391B2 (ja) テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤
NL8000754A (nl) Nieuwe gesubstitueerde piperidine-derivaten met thera- peutische werking, preparaten die deze nieuwe stoffen bevatten, alsmede werkwijze voor de bereiding en toe- passing daarvan.
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4032642A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DE68917185T2 (de) 4-Aryl-4-piperidine (oder -pyrrolidin- oder -hexahydroazepin-) carbinole und heterocyclische Analoga davon.
DE2408476A1 (de) Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
RU2123001C1 (ru) N - оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, композиция на их основе и способ ингибирования допамин-2 рецепторов
US4216326A (en) Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
US3328411A (en) Novel piperidine derivatives
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
US4308382A (en) 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
DK141401B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-1H-azepinforbindelser eller syreadditions- eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
DK150477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-(naphthalenyloxy)-1-piperidinyl)-1-phenyl-1-butanonderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
US4417052A (en) Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines
Radl et al. Synthesis of piperidine analogs of 1‐(3‐chlorophenyl) piperazine, a well known serotonin ligand

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed