CH643542A5

CH643542A5 - 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH643542A5
Application number: CH106180A
Authority: CH
Inventors: Albert A Carr
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-02-09
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1984-06-15
Also published as: NO153725C; SE8000920L; NL7907686A; NO800338L; AU526777B2; PH16648A; JPS6341901B2; SE448725B; CA1120036A; ZA795131B; FR2448531B1; AT374458B; AU5161079A; DE3002292C2; HK96887A; IE791851L; DK152669C; IE48485B1; NO153725B; JPS55105665A

Description

30 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-(Napthylmethyl)piperidinen, Verfahren zu deren Herstellung, Mittel in Form neuer Verbindungen zur Durchführung eines Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffkompo-35 nenten mindestens eine neue Verbindung oder ein pharma-Eeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können als neuroleptische Tranquilizer, deren Verwendung keine signifikanten extrapyramidale Nebeneffekte hervorruft, eingesetzt werden. 40 4-Piperidyl-l- und -2-naphthyl-ketone, die als Analgetika und Anticoagulantien nützlich sind, werden in der US-PS 3 795 677 beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen und ihre Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- und Tri-fluormethylnaphthyl-Analogen als Zwischenprodukte bei der 45 Herstellung von neuen w-[4-(Naphthoyl)-1 -piperidyl] -, [4--(Naphthylhydroxymethyl)-l-piperidyl]- und [4-Naphthyl-methyl-l-piperidyl]-l-phenyl-l-alkanonen und -1-phenyl-l--alkanolen nützlich sind.

2-(l- und 2-Naphthylmethyl)piperidin, die 2-Piperidyl-50 Isomeren der neuen 4-(Naphthylmethyl)piperidine gemäss der vorliegenden Erfindung können, wie von Koehler, et. al., Tetrahedron Lett. 1977(7), 635-638, berichtet wurde, in einer Umlagerungsreaktion gebildet werden. Von L. Panizzon, Helv. Chim. Acta 27, 1748-1756 (1944), wurde die Herstel-55 lung von 2-(l-NaphthyImethyl)piperidin beschrieben. Diese Isomeren wurden als nicht nützlich beschrieben und sie sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der neuen erfindungsgemässen neuroleptischen Tranquilizer nicht geeignet.

60 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

643542

4

r~0Q

R-

(D

o

(IV)

OH

I

( CHs ) ^ '

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest, Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatom, X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, sind insbesondere als antipsychotische Mittel nützlich. Diese antipsychotischen Verbindungen werden durch Alkylierung von Zwischenprodukten der Formel II

20

25

II

30

worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt. Man alkyliert in einem Lösungsmittel 24 bis 96 Stunden lang. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 180°C.

Die Verbindungen der Formel II sind mit Ausnahme der Verbindungen, worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, ebenfalls neue Verbindungen. Sie dienen als Mittel zur Durchführung des weiter oben beschriebenen Verfahrens.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen, ebenfalls auch als einzelne optische Isomere oder einzelne Diastereomere.

Die Verbindungen der Formel II können ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare SäureadditionssaJze oder einzelne optische Isomere vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I umfassen bevorzugt 1-und 2-Naphthyl-Derivate von w-[4-(Naphthoyl)-1 -piperidyl]-, M-[4-(Naphthylhydroxymethyl)- 1-piperidyl] - und w-[4--(Naphthylmethyl)-1 -piperidyl] -1 -(4-subst.)phenyl-1 -alkano-nen der Formel III

40

so

R

û

(III)

(CH2)-C-</_VRi n

und 4-Naphthoyl, 4-(Naphthylhydroxymethyl)- und 4-(Naph-thylmethyl)-a-(4-subst.)phenyl-l-piperidinalkanolen der Formel IV

(CHa)-CH -Rl worin n, X, R und Rt die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Deren einzelne geometrischen und optischen Isomeren und deren pharuazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze werden auch durch die Formeln III und IV um-fasst.

Der hierin verwendete Ausdruck Alkylrest bedeutet ge-rad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Illustrative Beispiele für Alkylreste sind der Methylrest, Ethylrest, Propylrest und tert. Butylrest. Unter dem Ausdruck Alkoxyrest werden gerad- oder verzweigtkettige Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Illustrative Beispiele für Alkoxyreste sind der Methoxyrest, Ethoxyrest und Isopropoxyrest. Unter dem Ausdruck Halogenatome werden gewöhnlich Fluoratome, Chloratome oder Bromatome verstanden.

Der Substituent R kann an jeder Stelle des Naphthalinringes mit Ausnahme der Stellung, die durch den (X-Piperi-dyl-)-Substituenten besetzt ist, angeordnet sein.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Z einen Carbonylrest und X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind erfindungsgemässe Verbindungen, worin n = 3 ist. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet. Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ebenfalls Verbindungen der Formel I, worin Rj ein Halogenatom und vorzugsweise ein Fluoratom bedeutet.

Beispiele der Verbindungen der Formel I sind

4-[4-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon, 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon, 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon,

3-[4:(4-Methoxy-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-chlorphenyll)--1-propanon,

4- [4-(2-Naphthoyl)- 1-piperidyl] -l-(4-methylphenyl)- 1-buta-

non,

5-[4-(l-Methyl-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-ethoxyphenyl)--1-pentanon,

4-[4-<(l-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-methyl-

phenyl)-l-butanon, 4-[4-<(2-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluor-

phenyl)-1 -butanon, 3-[4-<(l-Fluor-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4--fluorpheny 1)-1 -propanon,

3-[4-<(8-Methoxy-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]--1 -phenyl-1 -propanon,

4- [4-<(l-Naphthyl)methyl>- 1-piperidyl] - l-(4-f luorphenyl)-1-

-butanon,

4- [4-<(6-Chlor-2-naphthyl)methyl>-l-piperidyl] -l-(4-chlor-phenyl)- 1-butanon,

6-[4-<(2-Naphthyl)methyl>-l-piperidyl]-l-(4-methylphenyl)--1-hexanon,

4-[(l-Naphthyl)hydroxymethyl]-a-(4-fluorphenyl)-l-piperidin-butanol,

5

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4- [(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)hydroxymethyl] -a-(4-fluor-

phenyl)- 1-piperidinbutanol, 4- [(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl] -a-phenyl- 1-piperidin-propanol,

4-[(7-Isopropyl-l-naphthyl)hydroxymethyl]-a-(4-chIorphenyl)-

-1 -piperidinpentanol, 4-(2-Naphthoyl)-a-(4-fluorphenyl)-l-piperidinbutanol, 4-(4-Brom- l-naphthoyl)-a-phenyl- 1-piperidinbutanol, 4-(8-Methyl-l-naphthoyl)-a-(4-chlorphenyl)-l-piperidin-propanol,

4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-a-(4-fluorphenyl)-l-piperidinbutanol, 4- [( 1 -Naphthyl)methyl] -a-(4-f luorphenyl)-l-piperidinbutanol, 4-[(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl]-a-(4-methylphenyl)-

-1 -piperidinbutanol,

4- [(7-Isopropyl-1 -naphthyl)methyl] -«-(4-methoxyphenyl)-1 -

-piperidinpentanol und 4- [(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl] -a-phenyl- 1-piperidin-pro-panol.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die auch als Antipsychotika wirksam sind. Geeignete Salze sind jene von anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, und Phosphorsäure, von Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-skure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein-säure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessig-säure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthra-nilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phen-oxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethan-säure und p-Toluolsulfonsäure.

Neue Verbindungen der Formel I sind vor allem antipsychotische Mittel, die, wenn sie allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die neuen Verbindungen gewöhnlich in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, als neuroleptische Tranquilizer bei Warmblütern nützlich sind. Neuroleptische Tranquilizer sind für die Behandlung von Patienten, die Symptome von Psychosen, wie Schizophrenie, oder von heftigen Angstzuständen, starke Erregung oder Aggressivität zeigen, nützlich. Solche Mittel besitzen einen tranquilisierenden Effekt auf die psychomotorische Aktivität, weil sie bei dem Patienten ohne Induzierung von Schlaf einen Zustand von allgemeiner Ruhe induzieren. Patienten, die für die Behandlung mit antipsychotischen Präparaten, die die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I enthalten, geeignet sind, umfassen Warmblüter, wie Vögel, z.B. Puten und Hühner, und Säugetiere, z.B. Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rindvieh und Schafe sowie einschliesslich Menschen.

Pharmazeutische Präparate, die erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I enthalten, können in fester oder flüssiger Form, wie als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und können oral, parenteral, z.B. intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan, oder topisch, z.B. transdermal oder transmucosal verabreicht werden. Die Quantität, die eine wirksame Menge der neuen Verbindung enthält, die in einer Dosierungseinheit bereitgestellt wird, und die Natur und die Quantität des pharmazeutischen Trägers variieren in der Regel entsprechend der Art des pharmazeutischen Präparates und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten in einem grossen Bereich. Die Behandlung eines Patienten beträgt vorzugsweise von 0,005 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, um den gewünschten tranquilisierenden Effekt zu bewirken. Bei einem Menschen kann dieser Grad von Tranqui-Jisierung mittels eines antipsychotischen Präparates in Form von Tabletten, die von 0,5 bis 300 mg der wirksamen Verbindung und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, bei einer Verabreichung von 1 bis 4 mal täglich erreicht werden. Kleinere Dosierungseinheiten werden erfor-5 derlich sein, um einen vergleichbaren neuroleptischen Effekt bei kleineren Arten von Lebewesen zu erzielen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, können in der Form von festen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kap-io sein und Pulvern, in Form eines Suppositoriums oder eingebettet in eine polymere Matrix vorliegen. Bei der Herstellung von festen Dosierungseinheiten kann es wünschenswert sein, die zu verwendende Verbindung zu mikronisieren. In festen Dosierungseinheitsformen können die Verbindungen 15 mit üblichen Trägern, z.B. Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Disintegrantien, wie Maisstärke, Guargummi (Guar gum) oder Alginsäure, Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke kombiniert werden. 20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als flüssige Suspensionen oder Lösungen, die eine sterile Flüssigkeit, wie ein Öl, Wasser, einen Alkohol oder Gemische derselben, mit oder ohne Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspendier-25 mittels oder Emulgiermittels, für orale, topische oder parenterale Verabreichung verwenden, verabreicht werden.

Für flüssige Präparate können die Verbindungen der Formel I geeigneterweise mit Ölen, z.B. nicht-trocknenden Ölen, wie Erdnussöl, Sesamöl und Olivenöl, Fettsäuren, wie 30 Oleinsäure und Isostearinsäure und Fettsäureestern, wie Iso-propylmyristat und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, mit Ölkohlenwasserstoffen, Wasser oder Gemischen derselben formuliert werden.

35 Erdnussöl und Sesamöl sind bei der Herstellung von Formulierungen für intramuskuläre Injection besonders sütz-lich. Öle können ebenfalls bei der Herstellung von Formulierungen des Weichgelatinetyps und Suppositorien angewandt werden.

40 Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glyzerine, wie Polyethylen-glycol können bei der Herstellung von flüssigen Formulierungen, die geeigneterweise Suspendiermitte], wie Pectin, Carbomere (carbomers), Methylcellulose, Hydroxypropyl-45 cellulose oder Carboxymethylcellulose, sowie Puffer und Konservierungsmittel enthalten, angewandt werden.

Beispielsweise wurde, wenn 4-[4-(2-NaphthoyI)-l-piperi-dyl)-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid in einer Dosis von 0,3 mg/kg an Mäuse intraperitonal verabreicht wurde, 5o die Gesamtdoxitität von d-Amphetamin bei 50% der Mäuse inhibiert, die gemäss den von J. Bum et al., Arch. Int. Phar-macodyn. 113, (1955) Seiten 290-295 getestet wurden, wodurch eine antipsychotische Wirksamkeit demonstriert wurde, während eine Dosis von 1,0 mg/kg des bekannten Tran-55 quilizers Chlorpromazine zur Erzielung eines ähnlichen Reaktionsgrades erforderlich war. In gleicher Weise zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen neuroleptische Wirksamkeit durch Inhibieren von übertriebenem Putzen (pernicious preening) bei Mäusen, die gemäss dem von A. Kandel et al., 60 Fed. Proc., 19 (1, Teil 1), 1960, 24, beschriebenen Verfahren getestet wurden.

Die neuroleptische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird von einer verminderten Neigung zur Erzeugung extrapyramidaler Nebeneffekte bei Patienten, die mit einer neuro-65 leptisch wirksamen Dosis behandelt werden, verglichen mit bekannten antipsychotischen Mitteln, begleitet. Wenn 4-[4--(2-Naphthoyl)-1 -piperidyl] - l-(4-f luorphenyl)-1 -butanon-hy-drochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht wurde, so

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war eine Dosis von 16,6 mg/kg erforderlich, um bei 50% der Mäuse, die gemäss der allgemeinen Methode, die von P. A. J. Janssen et al., in Arzneim-Forsch. 10, 1960, Seite 1003, beschrieben wurde, getestet wurden, den Verhaltenseffekten von Apomorphine entgegenzuwirken, während lediglich 1,4 mg/kg Chlorpromazin zur Erzielung eines ähnlichen Effekts erforderlich waren, was einen verminderten extrapyramidalen Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen anzeigt.

Die Verbindungen der Formel I werden, wie weiter oben beschrieben, durch Alkylierang der Zwischenverbindungen der Formel II hergestellt. Die Verbindungen der Formel II, mit Ausnahme von 1- und 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton, d.h. von Verbindungen der Formel II, worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind ebenfalls neu.

Die Verbindungen der Formel II umfassen 1- und 2--Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V

(V)

a-( 1- und 2-Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI

CH0H

(VI)

Ó

CH2

ó

(VII)

N H

und deren einzelnen optischen Isomeren und 4-[(l- und 2--Naphthyl)methyl]piperidine der Formel VII

SN'

H

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die Säureadditionssalze derselben.

Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen 15 l-Naphthyl-4-piperidyl-keton,

2-Naphthyl-4-piperidyl-keton,

6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton, 4-Methoxy-l-naphthyl-4-piperidyl-keton, l-Methyl-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,

20 l-Fluor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton, 8-Methoxy-2-naphthyl-4-piperidyl-keton, 4-TrifIuormethyl-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,

7-Isopropyl-l-naphthyl-4-piperidyl-keton, a-( 1 -N aphthyl)-4-piperidinmethanol,

25 a-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-(4-Methoxy-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-(l-Methyl-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-( 1 -Fluor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol, 30 a-(8-Methoxy-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-(4-Trifluormethyl-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol, a-(7-IsopropyI-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol, 4- [( 1-Naphthyl)methyl] piperidin,

4- [(2-N aphthyl)methyl] piperidin, 35 4- [(6-Chlor-2-naphthyl)methyl] piperidin, 4-[(4-Methoxy-l-naphthyl)methyl]piperidin, 4-[(l-Methyl-2-naphthyl)methyl]piperidin, 4-[(l-Fluor-2-naphthyl)methyl]piperidin, 4-[(8-Methoxy-2-naphthyl)methyl]piperidin, 40 4-[(4-Trifluormethyl-l-naphthyl)methyl]piperidin und 4- [(7-Isopropyl- l-naphthyl)methyl] piperidin.

Verbindungen der Formel Va, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet, und, wenn R2 eine andere Bedeutung als ein 45 Wasserstoff besitzt, R2 an der 2-, 4- oder 7-Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist, wenn die 4-Piperidylcar-bonylgruppe in der 1-Stellung angeordnet ist, und R2 an die 6-Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist, wenn die 4-Piperidylcarbonylgruppe in der 2-Stellung angeordnet ist, so können direkt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines geeigneten Naphthalinderivates durch das Halogenwasserstoffsalz eines 4-Piperidincarbonyl-halogenides, wie nachfolgend dargestellt wird,

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worin Halo ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, hergestellt werden.

Wenn z.B. ein 1-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt ein 1,4-disubstituiertes Produkt. Wenn ein 2-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Craft-Reak-tion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt gewöhnlich ein 1,2-, 2,6- oder 1,7-disubstituiertes Produkt. Die Mengen der verschiedenen Isomeren der Verbindungen der Formel Va, einschliesslich der Mengen von verschiedenen unsubstituierten 1- und 2-Naphthyl-4-piperidyl-ketonen können durch Varieren der Reaktionsbedingungen, wie sie im allgemeinen von P. H. Gore in Friedel-Crafts and Related Reactions, Band III (G. A. Olah, Ed., Interscience Publis-hers), 1964, Seiten 1-382 beschrieben werden, variiert werden.

Die vorstehend genannte Reaktion kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform und Tetrachlorethan, oder Schwefelkohlenstoff und unter Katalyse von einer Vielzahl von Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Zinn-IV-chlorid durchgeführt werden. Die Menge der in der Reaktion angewandten Lewis-Säure variiert auf molarer Basis vorzugsweise vom l-8fachen und beträgt insbesondere drei- bis viermal mehr als die Menge des 4-Piperidincarbonylhalogenides. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Kombination der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels in einem Eisbad, das langsame Zusetzen eines Überschusses von Aluminiumchlorid unter Rühren, die Aufrechterhaltung der Temperatur unter 35°C. Nach Vervollständigung der Zugabe kann die Temperatur 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 30 Minuten, von 25°C bis 90°C, vorzugsweise 50°C bis 90°C, erhöht werden. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel mit Wasser und Eis zersetzt und anschliessend durch Behandlung mit einer 50% igen Lösung von Natriumhydroxid unter Kühlen stark alkalisch gemacht. Das alkalisch gemachte Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Chloroform oder Chlorbenzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei eine Base der Formel Va erhalten wird, welche durch Umsetzen einer geeigneten Säure mit der Base gemäss allgemein bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.

Die entsprechenden a-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel Via und 4-Naphthylmethylpiperidine der Formel VHa können durch selektive Reduktion der Ketone der Formel Va, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren gewonnen werden, hergestellt werden. Für die kataly-tische Reduktion kann ein Keton der Formel Va z.B. in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ethylacetat oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Isopro-panol gelöst werden und die Lösung in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 4 bar und Raumtemperatur, d.h. etwa 20-25°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und mindestens einem Äquivalent einer Säure gerührt werden, bie die theoretische molare Menge an Wasserstoffgas- aufgenommen ist. Unter milden Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator ein Platin-, Platinoxid- oder Rhodiumkatalysator ist, wird ein Äquivalent 5 Wasserstoff absorbiert, und der entsprechende Alkohol der Formel Via wird hergestellt. Unter strengeren Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator aus Palladium oder Kup-fer-Chrom-Oxid besteht, eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure zugesetzt wird u. io die Reaktionstemperatur gegebenenfalls auf eine Temperatur im Bereich von 25-100°C erhöht wird, können zwei Äquivalente Wasserstoffgas absorbiert werden, und man erhält ein 4-Naphthylmethylpiperidin der Formel VHa.

Alternativ kann das Keton der Formel Va durch Reak-15 tion mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel selektiv reduziert werden. Wenn das Keton z.B. 1-5 Stunden mit einem Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in Äther unter Rückfluss erhitzt wird oder etwa Vi Stunde bis 8 Stunden bei einer Temperatur von 0°C bis 20 zur Rückflusstemperatur eines als Lösungsmittel verwendeten niederen aliphatischen Alkoholes, wie z.B. Methanol oder Ethanol, mit einem Metall-borhydrid, wie Natrium-bor-hydrid oder Kalium-borhydrid, umgesetzt wird, kann ein a-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel Via erhalten 25 werden. Ein 4-(NaphthylmethyI)piperidin der Formel VHa kann durch 1 bis 4stündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va mit Zinkamalgam in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 10 Äquivalenten Salzsäure, wobei die Salzsäure als trockener Chlorwasserstoff in einem aprotischen organischen Lösungs-30 mittel, wie Ether oder Benzol, oder als eine konzentrierte wässrige Lösung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zugesetzt wird, unter Rückfluss oder durch 2-10stün-diges Erhitzen des Ketons der Formel Va bei einer Temperatur von etwa 90-200°C mit Hydrazin-hydrat und einer 35 starken Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid, wie z.B. Na-triumethoxid oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, und gegebenenfalls einem Platinmetallkatalysator, gefolgt von üblichem Aufarbeiten, hergestellt werden.

40 Weitere Reagentien, die für die selektive Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol oder zu einem Alkan geeignet sind, sind für den Fachmann naheliegend. Die reduzierten Basen der Formel Via und der Formel VHa können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäss allgemein bekannten 45 Verfahren in die Säureadditionssalze überführt werden.

Das bevorzugte allgemeine Verfahren der Friedel-Craft's-Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet und, wenn R2 eine andere Be-50 deutung als ein Wasserstoff atom besitzt, der Rest der Formel

X-Qih und R2 in der 1,4-, 1,2-, 2,6- oder 1,7-Stellung des Naphtha-55 linrings angeordnet sind, wird durch das allgemeine Reaktionsschema A dargestellt:

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Reaktionsschema A Friedel-Craft's-Synthese der Verbindungen der Formel II

8

-halo

Lewi s

Säui*

CHOH

(Via)

Jede der Verbindungen der Formel II kann mittels Reaktionen der Grignard-Reagentien der Formel 1 hergestellt werden, die durch Reaktion von Brom- und Iodnaphthalinen der Formel 2 mit Magnesiummetall gemäss worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet, erhalten werden. Verbindungen der Formel 2 sind in der Technik gut bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Das Naphthylhalogenid der Formel 2 wird z.B. von 1-16 Stunden bei Rückflusstemperatur mit Magnesiumpulver oder -ringen in einem Etherlösungsmittel, wie Ethyl-ether oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem Katalysator, wie Iod, gerührt. Ein Pyridinderivat, wie 4-Pyridin--carbonitril, 4-Pyridincarboxaldehyd oder 4-Halogenmethyl-pyridin wird in der Regel dem resultierenden Grignard-Re-agens zugesetzt, u. das resultierende Gemisch kann 2-8 Stunden unter Rückfluss erhitzt werden. Das resultierende Ad-dukt wird gewöhnlich durch Zusatz einer kalten, verdünnten, wässrigen Mineralsäurelösung oder vorzugsweise einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Wie aus dem Reaktionsschema B ersichtlich, kann durch die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridincarbonitril ein Naphthyl-4-pyridyl-keton der For-mei 4 erhalten werden. Die Reaktion eines Naphthyl-Gri-gnard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridincarboxaldehyd ergibt im allgemeinen ein a-(Naphthyl)-4-pyridinmethanol der Formel 5, und die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit einem 4-Halogenmethylpyridin führt vorzugsweise zu einem 4-(Naphthylmethyl)pyridin der Formel 3. Die relativen Stellungen der R- und Pyridylme-thyl-Substituenten in den Verbindungen der Formeln 3, 4

^ R2~0Q

fva;

c=o ffiedu/ct ion und 5 sind die gleichen wie jene der R- und Halogen-Substi-tuenten der Verbindung der Formel 2, aus welchem das 35 Grignard-Reagens hergestellt wurde.

Die Pyridyl-Verbindungen werden vorzugsweise selektiv katalytisch reduziert, wobei aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen der Formel 3 4-(Naphthylmethyl)piperidine der Formel VII und aus Naphthylpyridyl-ketonen der Formel 4 und a-(Naph-40 thyl)-4-pyridinmethanolen der Formel 5 entweder a-(Naph-thyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI oder 4-(Naphthyl-methyl)piperidine der Formel VII, abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungen, erhalten werden. Die bevorzugte katalytische Reduktion unter milden Bedingungen, wie 45 vorstehend beschrieben, liefert gewöhnlich Verbindungen der Formel VII aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoff gas und Verbindungen der Formel VI aus a-(Naphthyl)-4-pyridinmethano-len unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas so oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoffgas. Die bevorzugte katalytische Reduktion unter strengeren Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, führt in der Regel zu 4-(Naph-thylmethyl)piperidinen der Formel VII aus a-(Naphthyl)-4-55 -pyridinmethanolen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoff gas oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von fünf Äquivalenten Wasserstoffgas. Alternativ kann ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes a-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch etwa 60 6- bis etwa 24stündiges Erhitzen seiner alkoholischen Lösung unter Rückfluss mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid auf etwa 10, Extrahieren des dehydratisierten Zwi-65 schenproduktes 6 in ein organisches Lösungsmittel und, nach Verdampfen des Lösungsmittels, katalytisches Reduzieren des dehydratisierten Zwischenproduktes unter milden Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, unter Verbrauch von

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einem Äquivalent Wasserstoffgas dehydratisiert werden, wobei eine Verbindung der Formel III, wie nachfolgend dargestellt wird, erhalten wird:

(VI)

Wenn z.B. ein Naphthyl-piperidyl-keton der Formel V hergestellt werden soll, wird das a-(Naphthyl)-4-piperidin-methanol der Formel VI durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel gemäss in der Technik bekannten Methoden oxidiert. Oxidationsmittel, die in der Lage sind, einen sekundären Alkohol der Formel VI in ein Keton der Formel V zu überführen, umfassen z.B.Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Bleitetraacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Schwefelsäure oder Pyridin, und Kaliumpermanganat und Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petrolether, Benzol, Methylenchlorid oder Wasser. Die Reaktionstemperatur kann von 0 bis 100°C variieren und ist vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis zu einem Tag variieren und beträgt vorzugsweise % Stunde bis 1 Stunde.

Ein Naphthylmethylpiperidin der Formel VII kann z.B. durch base-katalysierte Hydroxylierung mit molekularem Sauerstoff gemäss den allgemeinen Verfahren, die von J. Gutzwiller et al., in J. Am. Chem. Soc. 92, 204-205 (1970)

(VII)

beschrieben wurden, in ein Piperidinmethanol der Formel VI überführt werden.

20 Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V können ebenfalls durch Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit _4-Piperidincarbonitril oder dessen N-geschütz-ten Derivates, wie N-Acetyl-4-piperidincarbonitril oder N-Tri-fluoracetyl-4-piperidincarbonitril unter den vorstehend be-25 schriebenen Bedingungen mit der weiteren Stufe der Hydroly-sierung des Produktes zur Entfernung der Stickstoffschutzgruppe erhalten werden. Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V, die auf diese Art und Weise hergestellt werden, können ebenfalls selektiv reduziert werden, um die a-(Naph-30 thyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI und die 4-(Naph-thylmethyl)piperidine der Formel VII herzustellen.

Die bevorzugte allgemeine Methode zur Herstellung der intermediären Verbindungen der Formel II mittels eines Grignard-Reagenses wird durch das allgemeine Reaktions-35 schema B, worin Q einen Rest der Formel -CN, -CHO oder -CH2-Halo und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, dargestellt:

10

Reaktionsschema B

Bevorzugte Grignard-Synthese der Verbindungen der Formel II

1

Cji - Ô *

H

11

643542

4-(Naphthylmethyl)pyridine der Formel 3, Naphthyl-4--pyridyl-ketone der Formel 4 oder a-(Naphthyl)pyridin-methanole der Formel 5 können ebenfalls durch andere, in der Technik bekannte Methoden, z.B. durch Oxidation des entsprechenden Tetralin-Derivates, wie in der britischen Patentschrift 1 110 087 beschrieben, und durch Reaktion von anderen organometallischen Reagentien als den hierin beschriebenen Naphthyl-Grignard-Reagentien, z.B. durch Reaktion von 4-Lithiopyridin, wie von J. P. Wilbaut et al., Ree. Trav. Chim. 74,1003-1020 (1955) beschrieben, oder von Organonatrium- oder Organokalium-Reagentien hergestellt werden und können selektiv reduziert und gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, oxydiert werden, wobei die Verbindungen der Formel II erhalten werden.

Freie Basen der Formel II, die durch irgendeine der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt wurden, können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäss allgemein bekannten Verfahren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen eines Piperidin-Derivates der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kaliumiodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere mit einem kleinen Überschuss, eines w-Halogenalkyl--phenyl-ketons oder eines co-Halo-l-phenyl-l-alkanoIs der Formel 7 hergestellt. Gewünschtenfalls können anstelle des mineralischen basischen Säureakzeptors zwei oder mehr Äquivalente eines Piperidin-Derivates der Formel II entsprechend der Verbindung 7 verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch aus dem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II hergestellt werden, indem man das Säureadditionssalz in Gegenwart von mindestens 5 zwei Äquivalenten des mineralischen basischen Säureakzeptors mit einer Verbindung der Formel 7 umsetzt. Das Reaktionsgemisch kann über einen weiten Bereich von Temperaturen umgesetzt werden. Erfindungsgemäss wird eine Reaktionstemperatur von 20°C bis 180°C angewandt. Die Re-lo aktion wird über eine Zeitspanne von 1 bis 4 Tagen durchgeführt, wobei während dieser Zeit irgendwelches entwik-keltes Wasser aufgefangen werden kann. Als Beispiele von für diese Reaktion geeigneten Lösungsmitteln können Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methyl-isobutyl-keton und niedere ali-15 phatische Alkohole, wie z.B. Ethanol, Propanol und Buta-nol genannt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann das Produkt in konventioneller Weise isoliert werden, z.B. kann das Reaktionsgemisch filtriert werden und das Lösungsmittel unter 20 Isolierung der Produktes entfernt werden. Alternativ kann das Filtrat mit der etherischen Lösung einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure behandelt werden, wobei das entsprechende Salz des Produktes erhalten wird. Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisation 25 gereinigt und getrocknet. Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation sind z.B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Butanon, Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether und Kombinationen derselben.

30 Die allgemeine Methode für die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durch das folgende Reaktionsschema r"CQ

x + ^alo-(CH2)n-Z-<^VRi ^ase

(II) ^ 1

R

(CH2)n-Z-<Q-R.

worin n, R, R1; X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Halo ein reaktives Halogenatom, wie 60 ein Bromatom, ein Chloratom oder ein lodatom bedeuten, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel 7 sind kommerziell verfügbar oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel 7, worin Z 65 einen Rest der Formel C=0 bedeutet, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man das geeignete w-Halogenal-kanoylhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumchlorid mit einem (substituierten) Benzol umsetzt

643542

12

oder indem man ein (4-substituiertes) Phenyl-Grignard-Reagens mit einem geeigneten w-Halogenalkanonitril umsetzt. Die Verbindungen der Formel 7, worin Z einen Rest der Formel CHOH bedeutet, können durch Reduktion,

durch irgendeine der vorstehend für die Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol beschriebenen Massnahmen, der entsprechenden l-(4-substituierten) Phenyl-halogenalkanone der Formel 7, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, oder durch Reaktion eines (4-substituierten) Phe-nyl-Grignard-Reagenses mit einem geeigneten oü-Halogen-alkanaldehydes hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III, worin n = 2 ist, können auch hergestellt werden, indem man irgendeine der Verbindungen der Formel II mit einem geeigneten Acetophenon und Formaldehyd umsetzt.

1-Piperidinalkanole der Formel IV, worin X einen Hy-droxymethylen- oder einen Methylenrest bedeutet, werden durch Reduktion von Alkanonen der Formel III hergestellt. Verbindungen der Formel III, worin X einen Hydroxymethylenrest oder einen Carbonylrest bedeutet, ergeben nach Reduktion Verbindungen der Formel IV, worin X einen Hydroxymethylenrest bedeutet; Verbindungen der Formel III, worin X einen Methylenrest bedeutet, werden Verbindungen der Formel IV, worin X einen Methylenrest bedeutet, ergeben. Bevorzugte Methoden der Reduktion umfassen beliebige chemische oder katalytische Methoden der Reduktion, wie sie vorstehend für die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol beschrieben wurden, z.B. durch die katalytische Reduktion einer Lösung eines Ketons der Formel III mit Wasserstoff gas in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid oder Rhodium unter milden Bedingungen, oder durch Reduktion des Ketons durch ein Metallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder Diboran, oder ein Metallborhydrid, wie Natriumborhydrid. Wenn X einen Hydroxymethylenrest bedeutet, können einzelne Diastereomere durch Methoden, wie fraktionierte Kristallisation, die in der Technik gut bekannt sind, abgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I, die in Form der freien Base hergestellt wurden, können durch Reaktion mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

Die optischen Isomeren von erfindungsgemässen optisch aktiven Verbindungen können durch irgendein geeignetes auflösendes Mittel abgetrennt werden. Zum Beispiel können die optischen Isomeren von Verbindungen der Formeln I oder II, worin einer oder beide der Reste X und Z einen Hydroxymethylenrest bedeuten, unter Verwendung eines (+)- oder (—)-Binaphthylphosphorsäure-Derivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch aktiven Base durch die von R. Viterbo et al. in Tetrahedron Letters 1971 (48), Seiten 4617-4620, beschriebene Methode abgetrennt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In den Beispielen 1 bis 18 ist die Herstellung von Ausgangsstoffen dargestellt.

Beispiel 1

2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Eine Auf schlämmung von 99 g Naphthalin (0,75 Mol) und 96 g Isonipecotinsäurechlorid-hydrochlorid (0,5 Mol) in Tetrachlorethan wurde innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten mit 200 g (1,5 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann zersetzt, indem man es über Eiswasser goss, mit einer 50%igen NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit etherischer HCl behandelt. Das resultierende Öl wurde in erwärmtem Methanol gelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit Butanon verdünnt. Das Methanol wurde durch Destillation entfernt und mehr Butanon als nötig zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol-Butanon umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

Schmelzpunkt 251-253°C.

Beispiel 2

l-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Die nach Kristallisation des 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorids gemäss Beispiel - verbleibende Mutterlauge wurde mit einem grossen Überschuss an Butanon versetzt. Die resultierende Lösung wurde hinsichtlich ihres Volumens auf das angenäherte Originalvolumen vermindert und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei das 1-Naphthyl--Isomere erhalten wurde.

Schmelzpunkt 192-194°C.

Beispiel 3 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton

Eine unter Rühren befindliche Suspension von 3,15 g (19,4 mMol) 2-Chlornaphthalin und 4,46 g (24,2 mMol) 4-Piperidincarbonyl-chlorid-hydrochlorid in 60 ml Nitroben-zol wurde graduell mit 9,7 g (73 mMol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 65-70°C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und konzentrierter HCl versetzt. Der feste Niederschlag wurde zwischen wässriger Natriumhydroxidlösung und Ether verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (brine) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-naphthyl-4--piperidyl-keton erhalten wurde.

Schmelzpunkt 98-100,5°C.

Beispiel 4

6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Das in Beispiel 3 hergestellte 6-Chlor-2-naphthyl-4-pi-peridyl-keton wurde mit einem Überschuss an HCl, gelöst in Ether, umgesetzt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid erhalten wurde.

Schmelzpunkt 259-264°C.

Beispiel 5

2-Chlor-l-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Das in Beispiel 3 hergestellte angesäuerte Filtrat wurde zur Entfernung des Nitrobenzol-Lösungsmittels mit Ether extrahiert und mit NaOH stark basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ether/Benzol extrahiert, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit HCl angesäuert und aus Butanon/Methanol und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 2-Chlor-l-naphthyl-4-piperidyl-ke-ton-hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 6 4-Brom-l-naphthyl-4-piperidyl-keton

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 anstelle 2-Chlor-naphthalin 1-Bromnaphthalin verwendet, so wurde 4-Brom--1 -naphthyl-4-piperidyI-keton erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

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Beispiel 7

<x-( 1 -Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Eine Lösung von 60 g (0,22 Mol) l-Naphthyl-4-piperi-dyl-keton-hydrochlorid in 500 ml Methanol wurde graduell unter Rühren in einem Eisbad mit 35 g (0,65 Mol) Kaliumborhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei a-(l-Naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten wurde, das in Chloroform und einem Überschuss von trok-kenem HCl, das in die Lösung eingeblasen wurde, gelöst wurde. Der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/ Butanon umkristallisiert, wobei œ-(l-Naphthyl)-4-piperidin-methanol-hydrochlorid erhalten wurde.

Schmelzpunkt 219-221°C.

Beispiel 8

a-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Wurde im Verfahren des Beispiels 7 das l-Naphthyl-4--piperidyl-keton durch 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton ersetzt, so wurde a-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanoI-hydrochIorid erhalten.

Schmelzpunkt 196-198°C.

Beispiel 9

x-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol

3,47 g (2,7 mMol) (6-ChIor-2-naphthyl)-4-piperidyl-ke-ton-hydrochlorid wurden in 200 ml absolutem Ethanol suspendiert und mit 1,5 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, und wässriges Natriumhydroxid wurde zugesetzt, wobei eine basische Lösung erhalten wurde, die mit Toluol/ Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei a-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten wurde.

Beispiel 10 cc-(4-Brom-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol

Wurde im Verfahren des Beispiels 9 anstelle von 6-Chlor--2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid 4-Brom-1 -naph-thyl-4-piperidyl-keton verwendet, so wurde a-(4-Brom-l--naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten.

Beispiel 11

a-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol--hydrochlorid

Eine Suspension von 2,5 g (0,1 Mol) Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit einem Iod-Kristall und einer Lösung von 27,5 g (0,1 Mol) l-Trifluormethyl-3-brom-naphtha-lin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, woraufhin 10,7 g (0,1 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, graduell zugesetzt wurden und weitere 3 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na-triumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde abgedampft und das resultierende a-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-pyridinmethanol wurde in 150 ml Essigsäure gelöst und in einem Parr-Ap-parat in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid gerührt. Wasserstoffgas wurde eingeleitet und die Reaktion wurde fortgesetzt, bis 0,3 Mol Wasserstoffgas verbraucht worden waren. 5 Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rest wurde mit einem Überschuss von HCl in etherischer Lösung versetzt, wobei a-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydro-chlorid erhalten wurde.

10

Beispiel 12

4-Trifluormethyl-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid i5 Eine stark gekühlte, gerührte Lösung von 124 g (0,4 Mol) «-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydro-chlorid in 600 ml Essigsäure, 40 ml 25%iger Schwefelsäure und 72 ml Wasser wurden unter Rühren innerhalb einer Zeitspanne von 1,5 Stunden zu 26,5 g (0,27 Mol) Chrom-20 trioxid in 30 ml Essigsäure zugesetzt, wobei während dieser Zeit weitere 20 ml Wasser zugefügt wurden. Das Gemisch wurde y2 Stunde bei einer Temperatur von weniger als 9°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit überschüssigem Natriumhy-25 droxid behandelt und mit Ether und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit weiterem Chloroform und etherischem HCl versetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfil-30 triert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 4-Tri-fluormethyl-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid erhalten wurde.

35 Beispiel 13

4-[ (4-T rifluormethyl-2-naphthyl)methyl] piperidin-hydro-chlorid

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 11 anstelle Platin-40 oxid Palladium eingesetzt, so wurde 4-[(4-Trifluormethyl-2--naphthyl)methyl] piperidin-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 14

45 a-(4-Chlor-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Einem Kolben, der 1,8 g (72 mMol) Magnesiumspäne und 20 ml wasserfreien Ether unter Stickstoff enthielt, wurden 10 Tropfen Ethylbromid zugesetzt. Der Ether wurde so unter Rückfluss erhitzt und innerhalb von 30 Minuten wurde eine Lösung von 10 g (50 mMol) l-Brom-4-chlornaphthalin in 150 ml trockenem Ether graduell zugesetzt und anschliessend das Erhitzen unter Rückfluss 8 Stunden fortgesetzt. 60 g (58 mMol) 4-Pyridincarbonitril in 100 ml Benzol wur-55 den graduell zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Addukt wurde durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das resultierende 4-(4-ChIor-l-naphthoyl)pyridin wurde in Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung 60 gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Reaktion mit 200 mMol Was-serstoffgas in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, ein Überschuss 65 an alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei a-(4-Chlor-l-naphthyl)--4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.

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Beispiel 15

4-[(4-Chlor-1 -naphthyl)methyl] piperidin-hydrochlorid

250 ml 6N Salzsäure wurden mit 27,6 g (0,1 Mol) a-(4--Chlor-l-naphthyl)-4-piperidin-methanol und zur Bildung einer klaren Lösung ausreichend 95 %igem Ethanol versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Anschliessend wurde in Toluol extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure gelöst und mit Wasserstoffgas in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 0,5 g Rhodium/Kohle bei Raumtemperatur geschüttelt, bis 0,1 Mol Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde ab-filtriert, ein Überschuss an alkoholischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 4-[(4-Chlor-l-naphthyl)methyl]piperidin-hydro-chlorid erhalten wurde.

Beispiel 16

8-Methyl-l-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Eine Lösung von 10,0 g (45 mMol) l-Brom-8-methyl--naphthalin in 5 ml Ethylether wurde graduell zu einem unter Rühren befindlichen Gemisch aus 1,2 g (50 mMol) Magnesium in 30 ml wasserfreien Ether zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gerührt und eine Lösung von 6,0 g (43 mMol) l-Acetyl-4-piperidincarbonitril in 10 ml • Tetrahydrofuran wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, ein Überschuss von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt.

Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Toluol extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Lösung wurde in Toluol extrahiert. Durch die organische Phase wurde trockener Chlorwasserstoff geblasen, wobei 8-Methyl-l-naphthyl-4-piperidyl-keton--hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 18

«-(3-Ethoxy-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

13,2 g 4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl]piperidin wurden 5 1 Stunde bei 25°C unter einer Atmosphäre von Sauerstoff mit 67 g Kalium-t-butoxid in 2,5 1 einer Lösung von Dime-thylsulfoxid und t.-Butylalkohol (4:1) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 41 Wasser zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloro-10 formextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Ein Überschuss von trockenem Chlorwasserstoffgas wurde durch die Chloroformlösung geblasen, wobei a-(3-Ethoxy-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol--hydrochlorid erhalten wurde.

15

Beispiel 19

4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-phenyl-l-butanon--hydrochlorid

20

Eine Lösung von 16 g (37 mMol) 2-Naphthyl-4-piperidyl--keton-hydrochlorid, 13 g (71 mMol) 4-Chlor-l-phenylbuta-non, 0,1 g Kaliumiodid und 30 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Toluol wurden 48 Stunden unter Rühren auf einem Dampf-25 bad erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen 100 ml Portionen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung eines Überschusses von HCl in Ether wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/Butanon 30 umkristallisiert, wobei 4-(2-Naphthoyl-l-piperidyl)-l-phenyl--1-butanon-hydrochlorid erhalten wurde.

Schmelzpunkt 197-199°C.

35 Beispiel 20

4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon-hydrochlorid

Wurde im Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-40 -Chlor-l-phenyl-l-butanon 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-buta-non verwendet, so wurde 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l--(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid hergestellt.

Schmelzpunkt 252-253 °C.

Beispiel 17

4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl]piperidin-hydrochlorid

Eine Suspension von 2,5 g (0,1 Mol) Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran wurde graduell mit einer Lösung von 25 g (0,1 Mol) 2-Brom-2-ethoxynaphthalin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das unter Rühren befindliche Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 1,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-methylpyridin, gelöst in Tetrahydrofuran, wurde graduell zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Natriumcarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde abgedampft und das resultierende 4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)-methyl]pyridin wurde in Essigsäure gelöst und in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid gerührt. Wasserstoff gas wurde eingeleitet und die Reaktion wurde fortgesetzt, bis 0,3 Mol Wasserstoff verbraucht worden waren. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und ein Überschuss an trockenem HCl wurde durch die Lösung geblasen, wobei 4-[(3-Ethoxy-2--naphthyl)methyl] piperidin-hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 21

4-[4-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon-hydrochlorid so Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4-Chlor-l-phe-nyl-l-butanon durch 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon verwendet und anstelle von 2-NaphthyI-4-piperidyl-keton--hydrochlorid l-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt, So wurde 4-[4-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-55 -fluor-phenyl)-l-butanon-hydrochlorid hergestellt.

Schmelzpunkt 239-241 °C.

Beispiel 22

60 3-[4-(4-Brom-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-chlorphenyl)--1-propanon-hydrochlorid

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4-Brom-l-naph-thyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid anstelle von 2-Naphthyl-« -4-piperidyl-keton-hydrochlorid und 3-Chlor-l-(4-chlorphe-nyl)-l-propanon anstelle von 4-Chlor-l-phenyl-l-butanon verwendet, so wurde 3-[4-(4-Brom-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-l--(4-chlorphenyl)-l-propanon-hydrochlorid hergestellt.

15

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Beispiel 23

5-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-methylphenyl)-l--pentanon-hydrochlorid

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-Chlor-l-phenyl-1-butanon 5-Chlor-l-(4-methylphenyl)-l--pentanon eingesetzt, so wurde 5-[4-(2-Naphthoyl-l-piperi-dyl]-l-(4-methyIphenyl)-l-pentanon-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 24

4-[4-<(4-Chlor-l-naphthyl)methyl>-l-piperidyl]-l-phenyl--l-butanon-hydrochlorid

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4-[(4-Chlor--l-naphthyl)methyl] piperidin-hydrochlorid anstelle von 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid verwendet, so wurden 4-[4-<(4-Chlor-l-naphthyl)methyl>-l-piperidyl]-l--phenyl-l-butanon-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 25

4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-

-1-butanon

Eine Lösung von 3,43 g (12,5 mMol) 6-Chlor-2-naphthyl--4-piperidyl-keton-hydrochlorid, 2,63 g (13,1 mMol) 4-Chlor--l-(4-fluorphenyl)-l-butanon, 2,6 g (26 mMol) Kaliumbi-carbonat und eine Prise Kaliumiodid in 60 ml Toluol wurde 80 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon erhalten wurde.

Beispiel 26

4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)--l-butanon-methansulfonat

Das in Beispiel 25 hergestellte 4-[4-(6-Chlor-2-naph-thoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon wurde in Acetonitril gelöst und 0,6 ml (9,2 mMol) Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 18 Stunden in wasserfreiem Ether gerührt. Der Ether wurde dekantiert'und der Rückstand wurde aus Butanon und Toluol umkristallisiert, wobei 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]--l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-methansulfonat erhalten wurde.

Schmelzpunkt 172-175°C.

Beispiel 27

4-[4-<(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]--l-(4-fluorphenyl)-l-butanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid a-(6--Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid eingesetzt, so wurde 4-[4-<(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl>--l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon hergestellt.

Beispiel 28

4-[4-<(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l -piperidyl]--l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-methansulfonat

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 26 anstelle von 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)- 1-piperidyl] - l-(4-fluorphenyl)--1-butanon 4-[4-<(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l-pi-peridyl]-l-(4-fluorphenyl)-butanon verwendet, so wurde 4-[4--<(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon-methansulfonat hergestellt.

Beispiel 29

4-[4-<(2-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluor-phenyl)-!-butanon s Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 a-(2-Naphthyl)--4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-2--naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt und der verbleibende Feststoff aus Chloroform und Ethanol umkristallisiert, so wurde 4-[4-<(2-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-io -piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)butanon hergestellt.

Schmelzpunkt 100-102°C.

Beispiel 30

4-[4-<(l-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-15 -(4-fluorphenyl)-l-butanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 a-(l-Naphthyl)--4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-2--naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid verwendet, so wur-20 de 4-[4-<(l-Naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon hergestellt.

Schmelzpunkt 172-174°C.

Beispiel 31

25 6-[4-<(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl>-l-piperidyl]--l-(4-methoxyphenyl)-l-hexanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 4-[(4-Trifluor-methyl-2-naphthyl)methyl] piperidin-hydrochlorid anstelle 30 von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid und 6-Brom-l-(4-methoxyphenyl)-l-hexanon anstelle von 4-Chlor--l-(4-fluorphenyl)-l-butanon verwendet, so wurden 6-[4--<(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl>-l-piperidyl]-l-(4--methoxyphenyl)-l-hexanon erhalten.

Beispiel 32

a-(4-Fluorphenyl)-4-[( 6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethylJ-- 1-piperidinbutanol

40

Wurde im Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6--Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton a-(6-Chlor-2-naphthyl)--4-piperidinmethanoI-hydrochlorid und anstelle von 4-Chlor--1 (4-fluorphenyl)-1 -butanon 4-Chlor-1 -(4-fluorphenyl)butanol 45 eingesetzt, so wurde a-(4-Fluorphenyl)-4-[(6-chlor-2-naph-thyl)hydroxymethyl]-l-piperidinbutanol hergestellt.

Beispiel 33

50 a.-(4-Fluorphenyl)-4-(6-chlor-2-naphthoyl)-l-piperidin-

-butanol

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon 4-Chlor-l-(4-fluorphe-55 nyl)butanol eingesetzt, so wurde a-(4-Fluorphenyl)-4-(6--chlor-2-naphthoyl)- 1-piperidinbutanol erhalten.

Beispiel 34

60 <x-Phenyl-4-[(3-ethoxy-2-naphthyl)methyl]-l-piperidin-

propanol

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton 4-[(3-Ethoxy-2-naph-65 thyl)methyl]piperidin und anstelle von 4-Chlor-l-(4-fluor-phenyl)-1-butanon 3-Brom-l-phenylpropanol verwendet, so wurde a-Phenyl-4-[(3-ethoxy-2-naphthyl)-methyl]-l-piperidin--propanol erhalten.

643 §€2

16

Beispiel 35

3-[4-(8-Methyl-l-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)--propanon

Ein. Gemisch aus 25,5 g (0,1 Mol) 8-Methyl-l-naphthyl--4-piperidyl-keton, 9 g (0,3 Mol) Paraformaldehyd und 13,8 g (0,1 Mol) 4'-Fluoracetophenon in 100 ml Isopropyl-alkohol, enthaltend 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure, wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf etwa 100 ml konzentriert und gekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2-[4-(8-Methyl-l-naphthoyl)-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-propanon erhalten wurde.

Beispiel 36

3-[4-<(4-Brom-l-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]--l-(4-fluorphenyl)-l-propanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 35 anstelle von 8-Methyl-l-naphthyl-piperidyl-keton a-(4-Brom-l-naphthyl)--4-piperidinmethanol verwendet, so wurde a-[4-<(4-Brom-l--naphthyl)hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--propanon erhalten.

Beispiel 37

a-(4-Fluorphenyl)-4-[(2-naphthyl)hydroxymethyl]-l--piperidinbutanol

8,1 g (0,02 Mol) 4-[4-(2-Naphthyl)hydroxymethyl)-l--piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-HCl in 50 ml Methanol wurden mit 1,1 g (0,02 Mol) Natriummethoxid und anschliessend mit 2,7 g (0,05 Mol) Kaliumborhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt, wonach 50 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und 100 ml Chloroform wurden zugesetzt. Das Rühren wurde % Stunde fortgesetzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit zwei 25 ml Chloroform-Extrakten der wässrigen Phase vereinigt, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Das feste Material wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei a-(4-FluorphenyI)-4-[(2-naphthyl)hydroxymethyl]-l-piperidin-butanol erhalten wurde.

Beispiel 38

a-Phenyl-4-[(4-chlor-l-naphthyl)methyl]-l-piperidinbutanol

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 37 anstelle von 4- [4-(2-N aphthyl)hy droxy methy 1)-1 -piperidyl] -1 -(4-fluorphe-n yl)-l-butanon 4- [4-<(4-Chlor-1 -naphthyl)methy]>-1 -piperidyl] -1-phenyl-l-butanon-hydrochlorid verwendet, so wurde a-Phe-nyl-4- [(4-chlor-1 -naphthyl)methyl] -1 -piperidinbutanol erhalten.

Beispiel 39

a-(Fluorphenyl)-4-[ (6-chlor-2-naphthyl)hy droxy methyl]--1-piperidinbutanol

Einer Suspension von 4,4 g (0,01 Mol) 4-[4-(6-Chlor-2--naphthoyl)-1 -piperidyl] -1 -(4-fluorphenyl)- 1-butanon in 100 ml absolutem Ethanol wurde unter Rühren bei 50°C graduell mit 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Das Rühren wurde nach Beendigung der Zugabe 1 Stunde bei 50°C fortgesetzt und 20 ml 3N Salzsäure wurden langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser auf 400 ml verdünnt, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und umkristallisiert, wobei a-(4-Fluorphenyl)-4-[(6-chlor-2-naph-thyl)hydroxymethyl]-1-piperidinbutanol erhalten wurde.

Beispiel 40

a-(4-Fluorphenyl)-4-[(8-methyl-l-naphthyl)hydroxymethyl]--1 -piperidinpropanol

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 39 3-[4-(8-Methyl--l-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-propanon anstelle von 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon verwendet, so wurde a-(4-Fluorphenyl)-4-- [(8-methyl- l-naphthyl)hydroxymethyl] -1-piperidinpropanol erhalten.

Beispiel 41 Tablettenformulierung

Ein Beispiel für eine repräsentative Tablettenformulierung einer wirksamen erfindungsgemässen Verbindung ist folgende:

pro Tablette

(a) 4-{[4-(l-Naphthyl)hydroxymethyl]-l--piperidyl}-l-(4-fluorphenyl)-l-

-butanon 25,0 mg

(b) Weizenstärke 3,5 mg

(c) Laktose 10,0 mg

(d) Magnesiumstearat 0,5 mg

Eine Granulierung wurde nach Mischen von Laktöse mit der Stärkepaste erhalten und die granulierte Stärkepaste wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepresst, die jeweils 39,0 mg wogen.

Beispiel 42 Gelatinekapsel

Ein illustratives Gemisch für Hartegelatinekapseln ist folgendes:

mg

(a) 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l--(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydro-

chlorid 10

(b) Talk 5

(c) Lactose 100

Die Formulierung wurde hergestellt, indem die Trockenpulver von Bestandteil (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb getrieben wurden und gut miteinander vermischt wurde:^ Das Pulver wurde in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel gefüllt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

643542

Beispiel 43 Injizierbare Suspension

Ein illustratives Gemisch für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1 ml Ampulle für eine intramuskuläre Injektion dar:

Gew.-%

(a) 4-{[4-(l-Naphthyl)hydroxymethyl]-l--piperidyl}- l-(4-fluorphenyl)-1--butanon (Teilchengrösse < 10 \i)

(b) Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht 25000)

(c) Lecithin

(d) Wasser zur Injektion zur Herstellung von

Die Bestandteile (a)-(d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1 ml Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 Minuten im Autoklaven bei 121°C behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfindungsgemässen Verbin-5 dung (a).

10

1,0

0,5 0,25 100,0 15

Claims

643542
2 n 1 ■

worin Halo Chlor, Brom oder Jod bedeutet und n, Z und Ri weiter oben definiert sind, alkyliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

14. Verbindungen der Formel

45

50

(II)

{CH2)n-Z- -Ri

55

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen ge-rad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest 6o mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest und X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest bedeuten, wobei, wenn X einen Carbonylrest bedeutet, R kein Wasserstoff atom darstellt, oder Säureadditionssalze derselben, als Mittel zur Durchführung 65 des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

15. Verbindung nach Anspruch 14 oder ein Säureadditionssalz derselben, worin X Carbonyl bedeutet, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Carbonylrest bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

(CH2)n-Z-<f/ VRi worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Al-kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest, Rx ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, oder von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derselben.
3

643542

16. Verbindung nach Anspruch 14 oder ein Säureadditionssalz derselben, worin X Hydroxymethylen bedeutet, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

17. Verbindung nach Anspruch 14 oder ein Säureadditionssalz derselben, worin X Methylen bedeutet, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

18. 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton oder ein Säureadditionssalz desselben gemäss Anspruch 14, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

19. a-(l-Naphthyl)-4-piperidinmethanol oder ein Säureadditionssalz desselben gemäss Anspruch 14, zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 13.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

9

(CHa)n-2-<Q>-R1

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X' einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z' einen Hydroxymethylenrest bedeuten, oder von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man a) wenn X' und Z' beide einen Hydroxymethylenrest bedeuten, eine entsprechende Verbindung der Formel IA, worin Z' einen Carbonylrest und X' einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, reduziert oder b) wenn X' einen Methylenrest und Z' einen Hydroxymethylenrest bedeuten, eine entsprechende Verbindung der Formel IA, worin X' einen Methylenrest und Z' einen Carbonylrest bedeuten, reduziert, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

21. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel

X.

I

0

(CH2)n-Z-<0>-R1

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest, Rj ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest 5 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, oder ein pharmazeutisch ak-lo zeptables Säureadditionssalz davon, enthält.

22. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es eine antipsychotisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz

15 davon enthält.

23. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es in Dosierungseinheiten vorliegt, die als Wirkstoffkomponente mindestens 0,5 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeu-

20 tisch akzeptablen Säureadditionssalz davon enthalten.

24. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X den Carbonylrest oder Hydroxymethylenrest bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 3 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx Halogen ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Fluor ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Halogen bedeutet.

8. 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

9. 4-[4-(l-Naphthyl)-hydroxymethyl)-l-piperidyl]-l-(4--fluorphenyl)-l-butanon gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

10. 4-[4-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l--butanon gemäss Anspruch 1.

11. 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon gemäss Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z den Hydroxymethylenrest bedeutet.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrest, Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest oder einen i Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, oder von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base 24 bis 96 i Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 180°C mit einer Verbindung der Formel

Halo-(CH ) -z-// \V-R
4- [4-(2-Naphthoyl)-l -piperidyl] - l-(4-f luorphenyl)- 1-butanon, 4-[4-<(l-Naphthyl)-hydroxymethyl>-l-piperidyl]-l-(4-fluor-25 phenyl)-1-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben enthält.