DE2840786A1 - 5-substituierte 10,11-dihydro-5h- dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5,10-imine - Google Patents
5-substituierte 10,11-dihydro-5h- dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5,10-imineInfo
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
%iür.chen.
±9 September 1978
Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 80OO München 86
Plenzenauerstraße 28
Telefon 98 3222
Telegramme: Chemindus München
Telex: CO) 523992
2840788
16O28Y
MERCK & CO., INC., Rahway, New Jersey, V.St.A.
5-Substituierte IO,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
90981 2/1091
16O28Y 28 4Ο7')6
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 5-substituierte 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine,
Derivate, optische
Isomere und pharmazeubisch brauchbare Salze davon, die als Anti-Angst-Mittel(bzw. Anxiolytika), Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyraraidalen Störungen, wie bei der Parkinson1sehen Erkrankung, verwendet werden können.
Isomere und pharmazeubisch brauchbare Salze davon, die als Anti-Angst-Mittel(bzw. Anxiolytika), Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyraraidalen Störungen, wie bei der Parkinson1sehen Erkrankung, verwendet werden können.
Es ist bekannt, daß strukturverwandte Verbindungen qualitativ ähnliche Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise beschreibt
die US-PS 3 892 756 das 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin
und Derivate, die am 5-Brückenkopfatora
unsubstituiert sind, und die BE-PS 829 075 beschreibt
9,lO-Dihydro-anthracen-9,10-imine und Derivate davon.
Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen,
5-substituierter 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-itnine,
die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga; sowie die Bereitstellung
neuer Verfahren zu deren Synthese; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als aktiven Bestandteil enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen folgende Strukturformel
oder stellen ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon dar, worin
- 1 909812/1091
16O28Y 2840706
-7(9 -
R die Bedeutung hat von
(1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere C.^-Alky!, vorzugsweise
Methyl oder Äthyl,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C?c—Alkenyl, vorzugsweise
Vinyl oder Allyl,
(4) Phenyl-(oder substituiertes Phenyl)-niedrig-alkyl, insbesondere
Phenyl(oder substituiertes Phenyl)-C1_3-alkyl,
Vorzugsv/eise Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin
der Substituent Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, oder niedrig-Alkyl, insbesondere
, ist,
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3_,--Cycloalkyl, vorzugsweise
Cyclopropyl oder Cyclohexyl,
(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3_6-Cycloalkyl-C1_3-alkyl,
oder
(7) Di-(niedrig-alkyl)—amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl:
R die Bedeutung hat von
(1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere C ,,,--Alkyl, vorzugsweise Methyl
oder Äthyl,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2_5-Alkenyl, vorzugsweise
Vinyl oder Allyl,
(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-C.o-alkyl,
vorzugsweise Benzyl,
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3_g-Cycloalkyl, vorzugsweise
Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder
(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3_g-Cycloalkylcl_3-alkvl»
— 2 —
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- AA -
-CHpR die Bedeutung hat von
(1) niedrig-Alkyl, insbesondere C^c-Alkyl, vorzugsweise
Methyl oder Äthyl,
(2) niedrig-Alkenyl, insbesondere Cp_,--Alkenyl, vorzugsweise
Vinyl oder Allyl,
(3) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-C, ο—alkyl,
vorzugsweise Benzyl,
(4) niedrig-(Cycloalky1-alkyl), insbesondere C3_g-Cycloalkyl-C.
g-alkyl,
(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino~niedrig~alkyl, insbesondere
Dimethylarainopropyl; oder
(6) Hydroxy—niedrig-alkyl, insbesondere Hydroxy—C-_oalkyl,
voorzugsweise Hydroxyäthyl; und
4
R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
(3) niedrig-Alkoxy, insbesondere C.c-Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy,
(4) Trifluormethylthio,
(5) Cyano,
(6) Carboxy oder
(7) Hydroxy.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, worin R Wasserstoff bedeutet.
1 In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R ,
4
R und R Wasserstoff.
R und R Wasserstoff.
— 3 —
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3 / 4
Sind R und/oder R von Wasserstoff verschieden, so nehmen sie vorzugsweise die 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen des tricyclischen Ringsystems ein.
Sind R und/oder R von Wasserstoff verschieden, so nehmen sie vorzugsweise die 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen des tricyclischen Ringsystems ein.
Bevorzugte Definitionen für -CHpR sind niedrig-Alkyl, insbesondere
Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyäthyl.
Bevorzugte Definitionen für R sind Wasserstoff, niedrig-Alkyl
oder Benzyl.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, werden allgemein hergestellt durch Reduktion des N-Hydroxy-Analogen.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist naszierender Wasserstoff, erzeugt durch die Einwirkung eines Metalls,
vorzugsweise von Zink, auf eine Säure, wie Essigsäure, bei 40 bis 1000C während etwa 1 bis 10 Stunden.
Die neuen Verbindungen werden auch hergestellt durch Ringschluss eines lO-NHR-5-(=CHR )-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens
durch Behandeln mit einer starken Base, wie einem organometallischen Reagens, beispielsweise n-Butyllithium,in einem ätherischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan
oder dergleichen, bei etwa 0°C bis etwa 300C während etwa 5 Minuten
bis etwa 1 Stunde.
Ist -CHpR Hydroxy-niedrig-alkyl, so besteht die Endstufe seiner
Synthese in der Reduktion des niedrig-Alkoxycarbonyl-Vorläufers.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen, bei einer
Temperatur von etwa 15°C bis etwa 100°C, bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist, in etwa 1 bis etwa 6 Stunden. Das
Verfahren dient auch zur Hydrogenolyse einer Brückenkopf-Halo- ■
gengruppe, die in dem folgenden Beispiel für ein synthetisches Schema angewendet wird.
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16Ο28Υ ~4%- 2840788
Ist R von Wasserstoff unterschiedlich, so werden die neuen
Verbindungen, hergestellt durch Alkylieren der Verbindungen,
worin R Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Reagens der Formel
R—Halogen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt.
Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Jedoch kann das
Alkylierungsmittel je nach seinen physikalischen Eigenschaften
in einer ausreichend überschüssigen Menge verwendet werden, so daß es als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise führt
man die Umsetzung in Anwesenheit eines Saureakzeptors durch, wie eines anorganischen Carboiaats, wie natriumcarbonat, einer
organischen Base, wie Pyridin., oder eines basischen Harzes.
Temperaturen von etwa 5O°C bis etwa, 1000C können während Reaktionszeiten.
¥oa etwa IO Stunden bis etwa 5 Tagen angwendet
Ist R Alkyl oder substituiertes Alkyl, so können die Verbindungen auch hergestellt werden durch Reduktion einer M-Acyl-Ver—
bindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung -von Methyl, oder
durch Reduktion von anderen Alkanoy!gruppen unter Bildung anderer
Alkylgruppen. Das bevorzugte Reduktions-System besteht in einem Hetallhydrid, wie Üthiumaluminiuimhydrid, in einem
ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2—Biraeitioxyäthan oder dergleichen- Die Reaktion verläuft
zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch sind Temperaturen
von etwa 00C bis et*
13 Stunden geeignet*
13 Stunden geeignet*
von etwa 00C bis etwa 5O°C bei Reaktionszeiten von IO bis
Neue Verbindungen mit Substituenten an den benzolischen bzw.
benzolartigen Ringen werden im allgemeinen hergestellt durch
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Austauschreaktion der entsprechenden Brom— oder Jod-Verb in dung.
Beispielsweise fuhrt: die Behandlung mit einem Natrium—niedrig—
alkoxid in Anwesenheit von Kupferstaub in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 50-150 C während
1 bis IO Stunden zur entsprechenden niedrig—Alkoxy-Verbindung.
Die 2—, 3—, 7— oder 8-Hydroxy—Verbindungen werden hergestellt
aus den entsprechenden Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-Verbindungen,
durch Ätherspaltung. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, mit Pyrxdinhydrochlorid während 3 bis 10 Stunden auf
2OO-22O°C zu erwärmen.
Die Behandlung einer Brom— oder Jodverbindung mit Kupfer(I)-cyanid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, t»ei RückfJusstemperatur während 1 bis 10 Stunden
führt zu der entsprechenden Cyanoverbindung.
Die Hydrolyse der vorstehenden Cyanoverbindungen mit einer Mineralsäure,
wie Chlorwasserstoff säure, bei etwa 50 bis 150 C, und insbesondere bei RückfLusstemperatur führt zu den entsprechenden
Carboxy—substituierten Verbindungen.
Auch die Behandlung der Brom— oder Jodverbindungen mit Bis—
(trifluonnethylthio)—quecksilber und Kupfer staub in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
Chinolin, während 1 bis "IO Stund«
zu Trifluormethylthio—Derivaten.
zu Trifluormethylthio—Derivaten.
Chinolin, während 1 bis IO Stunden bei etwa 100-200°C führt
Man stellt so folgende Verbindungen her:
3- (oder 7 )-R -5-Methyl-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5
,10-imine ;
3-R3-12-CycJ
[a,d]cyclohepten—5,1O—imine;
3-R -12-Cyclopropy!methyl—5-methyl-lO, 11—dihydro-5H—dibenzo—
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'AS: 28407.36
3
2-R -IZ-Dimethylarninopropyl-S-äthyl-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imine; und
2-R -IZ-Dimethylarninopropyl-S-äthyl-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imine; und
7-R3-5,12-Diäthyl-lO, ll-dihydro-SH-dibenzo^djcyclohepten-5,10-imine;
3
R niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio bedeutet.
R niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio bedeutet.
Die neuen Verbindungen können durch Standardtechniken in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden, wie die Bildung von
diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Dip-toluoyl—!-weinsäure,
gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base.
Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren zur Herstellung der bei den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte
werden in den Beispielen genauer beschrieben.
Die Erfindung umfasst auch die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze
der Iminverbindungen werden hergestellt durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch brauchbaren
nicht-toxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Phosphorsäure oder dergleichen. Enthält die neue Verbindung eine Carbonsäuregruppe, so umfasst die Erfindung
auch die Natrium—, Kalium- und Calciumsalze davon.
Bei der erfindungsgemässen Behandlungsmethode sind die erfin—
dungsgemässen neuen Imine zur Erleichterung von Angstzuständen
geeignet, ohne eine übermässige Sedierung oder Schlaf bei einem Dosisniveau von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise
etwa 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bei einer Verabreichungsfolge von 1 bis 4 Mal am Tage zu bewirken. Darüber
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-ΊΟ,- 2840736
hinaus sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als Muskelrelaxantien,
antikonvulsive Mittel und zur Behandlung extrapyramidaler Störungen geeignet, wenn sie in vergleichbaren Dosierungen
verabreicht werden» Es versteht sich, dass die genaue Behandlung von der Anamnese des tierischen oder menschlichen
Patienten abhängt und die letzte Analyse oder das genaue Behandlungsniveau innerhalb der vorstehenden Richtlinien dem
Therapeuten überlassen bleiben.
Die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen
Imine enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen
in Dosiseinheitsformen vor, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen
Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien zur oralen, parenteral
en oder rektalen Verabreichung. Eine Dosiseinheit enthält 0,1 bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgetnässen
Produkte, Verfahren, Behandlungsmethoden oder Zusammensetzung srnerkmale, ohne eine Einschränkung darzustellen.
5-Methyl-lO,ll-dihydro-SH-dibenzof a,d]cyclohepten-5,10-imin und
das Oxalatsalz
Stufe A: Herstellung von 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5-on
Ein Gemisch von 71,3 g lO-Brom-SH-dibenzofajdJcyclohepten-S-on,
50 ml Piperidin, 1 1 tert.—Butanol und schliesslich 33,6 g Kalium-tert.-butoxid
wurde 2 Stunden unter Rückfluss und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch
wurde filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand ivurde mit Wasser auf geschlämmt und dekantiert. Der Rückstand
wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 59,8 g 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
vom Fp. 1O3-1O5°C.
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16O28Y -Λ9-- 284G738
Stufe B; Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-10-(1-piperidyl)-5H-dibenzof a,d]cyclohepten
Eine Lösung von 140 ml 1,8-m-Methyllithium in Äther und 250 ml
Äther wurde bei 5-10°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 59 g 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt= Nach insgesamt 2 Stunden wurde das Gemisch auf Eis gegossen und stehengelassen, bis das
Eis schmolz. Das Gemisch wurde gut mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde über Na2SO^ getrocknet, filtriert und zur
Trockne verdampft; der Rückstand wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.
Stufe C: Herstellung von 5-Methylen-lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten
Das Carbinol der Stufe B wurde in 500 ml lOn-äthanolischem
Chlorwasserstoff und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gelöst und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit
500 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml siedendem
Hexan extrahiert. Beim Kühlen schieden sich aus dem Extrakt 18,5 g Feststoff ab, der nach dem Umkristallisieren aus
Hexan 16,5 g 5-Methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Pp. 84-86°C ergab.
Stufe D: Herstellung von lO-Hydroximino-S-methylen-lO^ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten
Ein Gemisch von 16,5 g der Oxo-Verbindung der Stufe C, 6,6 g
Hydroxylamin-hydroChlorid, 8,2 g Natriumacetat und 300 ml Methanol
wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 250 ml
Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert,
und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung von 16,8 g lO-Hydroximino-5-methylen-
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16O28Y 00/Π7ΟΚ
Z ο 4 υ / ο ο
10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp„ 156-16O°C.
Stufe E: Herstellung von lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,11-dihydro-SH-dibenzofa^lcyclohepten
Ein Gemisch von 15,3 g des Oxims der Stufe D, 500 ml Methanol, 12 g Natriumcyanoborhydrid in 450 ml Methanol wurde tropfenweise
mit einer Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol während 5 Stunden versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 200 ml ln-wässriger Chlorwasserstoffsäure
gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 χ 175 ml Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte
wurden über Nct-SQ^ getrocknet, filtriert und verdampft. Der
kristalline Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 9,6 g lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
vom Fp. 145-147°C.
Stufe F: Herstellung von 12-Hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,10-imin
Eine Lösung von 8,8 g der Hydroxamino-Verbindung der Stufe E in 200 ml Xylol wurde tropfenweise zu 80 ml unter Rückfluss befindlichem
Xylol gefügt. Nach 1 Stunde Rückfluss wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser
und 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, und
das Gemisch wurde mit 100 ml Äther gewaschen, und die Waschlösung wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde üner Na3SO4 getrocknet,
filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert unter Bildung von 8,5 g 12-Hydroxy-5-methyl-10,11—dihydro-5H—dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-irain
vom Fp. 141-144°C.
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Stufe G: Herstellung von 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclQhepten-5,10-imin und des Oxalatsalzes
Ein Gemisch von 1,2 g des Hydroxyimins der Stufe F, 7 ml Essigsäure
und 1,2 g Zinkstaub wurde 3,5 Stunden auf 6O-7O°C erwärmt.
Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Äther und 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit
5 % (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und
mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Na-SO« getrocknet,
filtriert und zur Trockne verdampft unter Bildung von 1,1 g eines Produkts. Dieses Material (1,1 g) wurde in 20 ml Aceton
gelöst und mit 0,6 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Nach dem Kühlen über Nacht wurden 1,2 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
vom Fp. 2O3-2O6°C (Zers.) gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton
einen Fp. von 215-217 C (Zers.) aufwies.
5-Äthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzor a,dlcyclohepten-5,10-imin
Stufe A: Herstellung von 5—Äthyliden-10-oxo-lO,11-dihydro—
5H—dibenzof a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 21 g (0,057 Mol) Äthyltriphenylphosphoniumbromid
in 400 ml Äther wurden tropfenweise
48 ml (1,3m) Butyllithium in Hexan gefügt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 13,5 g (0,044 Mol) l-(5—Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin
in 100 ml THF gefügt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss 3,5 Stunden erwärmt, gekühlt und in 300 ml Eis-Wasser
gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt,und die wässrige
Phase mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen
Lösungen wurden unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einem Gemisch von 300 ml ln-wässriger
Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Äther gerührt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Äther extrahiert,
und die vereinten ätherischen Lösungen wurden über Na2SO- getrocknet,
filtriert, und das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert.
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§09812/1091
Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtrieren entfernt, und das
Filtrat wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei
mit Chloroform eluiert wurde unter Bildung von 10,1 g (98 %)
5-Äthyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 93-95°C.
Ging man im wesentlichen vor, wie in Beispiel 1, Stufen D bis G beschrieben, ersetzte jedoch das 5-Methylen-lO-oxo-lOjll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
der Stufe D durch eine äquimolare Menge von 5-Äthyliden-lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten,
so erhielt man der Reihe nach:
5-Äthyliden-10-hydroximino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
(86 % Ausbeute), Fp. 128-131°C;
5-Äthyliden-lO-hydroxamino-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
(89 % Ausbeute), Fp. 121-124°C;
5-Äthyi-12-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-irain
(21 %'Ausbeute), Fp. 112-116°C; und
5-Xthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
(90 % Ausbeute) und Hydrogenoxalatsalz vom Fp. 240-24l°C.
Ging man im wesentlichen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise vor, ersetzte jedoch das in der Stufe A verwendete
Äthyltriphenylphosphoniumbromid durch eine äquimolare Menge eines Wittig-Reagens der Formel (CgH5J3P+-CH2R (Br"),
worin -CH3R die Bedeutung von -CH3, -CH2CH2CH3 oder -(CH2)5CH3
hat, so erhielt man die Verbindungen der Formel
worin -CH3R2 die Bedeutung hat von -CH3, -CH2CH2CH3 (Fp. 298-299,5°C
als HCl-l/2 CH.COCH.,) und -
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5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzofa^d1cyclohepten-5 ,10-imin
Stufe A: Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethylen-10,ll~dihydro-5H-dibenzor a,d]cyclohepten-lO-on
10 g (0,045 Mol) Triätnylphosphonoacetat wurden tropfenweise
zu einer Aufschlämmung von 1,9 g (0,04 Mol) Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) in 20 ml trockenem Toluol unter Stickstoff
gefügt, wobei die Temperatur unter Kühlen bei 3O-35°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung von 10 g (0,0328 Mol) l-(5-Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin
in 75 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen
bei 25-30 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
Nach dem Dekantieren der Lösung wurde die Ausfällung mit 4 χ 25 ml-Anteilen Toluol bei 65 C gewaschen. Die vereinten
Toluolextrakte wurden mit einem gleichen Volumen an Äther verdünnt
und mit 75 ml 0,5n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die
wässrige Schicht wurde abdekantiert und erneut mit Toluol-Äther
(1:1) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und konzentriert. Der erhaltene ölige Feststoff wurde von der Hauptmasse des Öls durch Sammeln auf einem Trichter aus gesintertem
Glas befreit und anschliessend mit Cyclohexan trituriert unter Bildung von 4,5 g (47 %) S-Äthoxycarbonylmethylen-lO,!!-
dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on vom Fp. 56-62°C.
Stufe B: Herstellung von 5-Äthoxycarbony!methyl-10,12-dihydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten-5,10-imin
■
23,4 g (0,08 Mol) des Keto-olefins von Stufe A wurden zusammen
mit 6,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 12,0 g Natriumacetat-trihydrat
und 300 ml feuchtem Äther bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Ausfällung gewonnen, mit Äther gewa-
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sehen und mit 300 ml Wasser 1 Stunde lang gerührt= Der Feststoff
wurde gewonnen und getrocknet unter Bildung von 21,6 g (83 %) S-Äthoxycarbonylmethyl-lO^Z-dihydroxy-lO^l-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin
vom Fp. 193-195°C (Zers.).
Stufe C: Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo f a,d]cyclohepten-5,10-imin
21 g (0,0646 Mol) des N-Hydroxyimins der Stufe B wurden in
125 ml Eisessig suspendiert, und 16 g Zinkstaub wurden in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt· Nach Aussetzen der exothermen
Reaktion wurde das Gemisch gerührt und in einem Ölbad während 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde
filtriert, und das -FiItrat wurde unter verringertem Druck verdampft.
Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Wasser gelöst, und die filtrierte Lösung wurde mit 15 % wässrigem Natriumhydroxid
basisch gemacht. Die Ausfällung wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 15 g 5-Äthoxycarbonylmethyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,
10-imin vom Fp. 186-189°C (Zers.). Eine filtrierte Lösung dieses Produkts in 350 ml siedendem Aceton wurde mit
7 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Ausfällung
des Hydrochloridsalzes wurde gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet mit einer Ausbeute von 14,35 g (64 %) vom Fp„
247-250°C (Zers.).
Stufe D: Herstellung von 1O-Chlor-5-äthoxycarbony!methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d |cyclohepten-5,10-imin
17,8 g (0,0515 Mol) des Hydrochloridsalzes des Produkts der Stufe C wurden in 250 ml Thionylchlorid aufgeschlämmt,und das
Gemisch wurde zum Rückfluss erwärmt. Nachdem die aufgetretene exotherme Reaktion aufgehört hatte, wurde das Gemisch 20 Minuten
unter Rückfluss erwärmt, v/enn sich der Feststoff völlig gelöst hatte. Das Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck
verdampft, und letzte Spuren wurden entfernt durch wiederholte Co-Verdampfung mit Toluol. Der Rückstand wurde mit Aceton tri-
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turiert und getrocknet unter Bildung von 15,35 g (81 %) 10-Chlor-5-äthoxycarbonylmethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydroChlorid
vom Fp. 223-227°C (Zers.).
Stufe E: Herstellung von 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzof a,d~lcyclohepten~5,10-imin
15,3 g (0,042 Mol) des Hydrochlorids der Stufe D wurden portionsweise
zu einer Aufschlämmung von 5,6 g (0,147 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml Äther und 200 ml Tetrahydrofuran gefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend
auf 0 C gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweisen Zusatz von 4 ml Wasser und 4 ml 10%-igem wäßrigen Natriumhydroxid.
Nach dem Verdünnen mit Äther wurde die Ausfällung gewonnen, in 250 ml Chloroform suspendiert und bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit dem vorher gewonnen ätherischen Filtrat vereint. Die Lösungsmittel
wurden unter verringertem Druck verdampft, und der erhaltene Feststoff wurde aus 95 % Äthanol umkristallisiert unter
Bildung von 8,6 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
vom Fp. 181-184 C. Durch Umkristallisieren aus 7o % Äthanol erhielt man einen Fp. von 182-184°C.
Eine Suspension von 4,4 g dieses Produkts in 20 ml warmem absoluten
Äthanol wurde mit 2,5 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff
behandelt, und das Gemisch wurde gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst war. Durch Verdünnen mit Äther fielen 4,8 g
des Hydrochloridsalzes vom Fp. 263-265°C aus. Die Umkristallisation
aus Acetonitril ergab einen Fp. von 262-264°C (Zers.).
3-(und 7)-Brom-5-methyl-10<ll-dihydro-5H-dibenzora,dlcyclohepten-5,10-imin
Stufe A: Herstellung von 3,10,ll-Tribrom-5H-dibenzora,djcyclohepten-5-on
Eine Lösung von 53 g (0,33 Mol) Brom in 125 ml Eisessig wurde
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tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 71,25 g
(0,25 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 775 ml Eisessig gefügt. Nach dem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur
während mehrerer Stunden wurde der Feststoff gewonnen, mit Eisessig geivaschen und getrocknet; Ausbeute 105,8 g (95 %),
Fp. 173-175°C.
Stufe B: Herstellung von 3 ,IQ-Dibrom-SH-dibenzora^lcyclohepten-5-on und 3 , ll-Dibrom-5H-dibenzora,d~lcyclohepten-5-on
Das Produkt der Stufe A wurde zu einer gerührten Lösung von 28 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 2 1 Methanol gefügt. Das dicke Gemisch
wurde 1 l/4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff gewonnen, mit Methanol und anschliessend
mit Wasser gev/aschen und getrocknet unter Bildung von 81 g (90 %) des Gemischs von 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
und 3,ll-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp.
146-156°C.
dibenzora,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-ll-(4-methylpiperazinyl )-5H-dibenzora,d~lcyclohepten-5-on
6,8 g (0,06 MoI)' Kaliura-tert.-butoxid wurden zu einer gerührten
Aufschlämmung von 18,2 g (0,05 Mol) 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on
und 3,ll-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml 4-Methylpiperazin und 200 ml trockenem tert.-Butylalkohol
bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gefügt. Die dunkelorangefarbene Mischung wurde unter Rückfluss w.ährend '
2 Stunden erwärmt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in etwa 800 ml Eis und Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
und 3-Brom-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in Form einer zurückbleibenden rötlichgelben gummiartigen Masse; Ausbeute 19,,4 g, 100 %.
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16Ο28Υ „?5" OQ/ Π" QC
-"Λ<3- 28AO /'86
Stufe D: Herstellung von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperaziny!Ü^
5H-dibenzora,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzpr a,d]cyclohepten-5-ol
35 ml einer l,6m-Lösung von Methyllithium in Äther wurden tropfenweise
zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe C (18 g, 0,047 Mol) in 200 ml Äther und 60 ml Tetrahydrofuran,
gekühlt in einem Eisbad und unter Stickstoff gefügt. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde
in Eis gekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von Wasser hydrolysiert.
Nach dem Verdünnen mit Äther und Wasser wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit
Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol
und 3-BrOm-S-methyl-11-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol
als zurückbleibende dunkelgelbe glasartige Masse; Ausbeute 18 g (96 %).
Stufe E: Herstellung von 3-Brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzpraidicyclohepten-lO-on und 7-Brom-5-methy1en-10,ll-dihydro-5H~dibenzora.,d]cyclohepten-10-pn
Ein Gemisch von 18 g (0,045 Mol) des Produkts der Stufe D, 80 ml 95%-igem Äthanol, 40 ml 7n—äthanolischera Chlorwasserstoff
und 80 ml 6n-wässriger Chlorwasserstoffsäure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur
gerührt. Das Gemisch bestand aus einer braunen öligen unteren Phase und einer wässrig-alkohplischen oberen Phase. Die letztere
wurde dekantiert, und der Alkphol wurde im Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wässrige Gemisch wurde mit Chloroform
extrahiert. Das vorstehend erhaltene braune Öl wurde in Chloroform gelöst, und die vereinten Chloroformphasen wurden
mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des filtrierten Extrakts hinterblieb ein Rohprodukt als dunkelgelbe glasartige Masse. Dieses Material
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16028Y
wurde an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit
Toluol chromatographiert. Durch Verdampfen der in geeigneter
Weise vereinten Fraktionen hinterblieb ein teilweise gereinigtes Produkt als öliger Peststoff (8,5 g)„ Durch Triturieren
mit Cyclohexan erhielt man eines der Isomeren des Produkts als weissen Feststoff; Ausbeute 2,6 g, Fp. 125-158°C. Durch zwei Umkrxstallisationen aus Cyclohexan erhielt man einen Fp. von 158-163 C. Durch Verdampfen der ersten Cyclohexan-Mutterlauge hinterblieb das verbleibende Isomere des Produkts als dunkelgelbes Öl. Durch Triturieren mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen
von 10 ml Hexan erhielt man einen gelben Feststoff; Ausbeute
3,3 g, Fp. 75-83 C. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergaben einen Fp. von 84-89 C.
Toluol chromatographiert. Durch Verdampfen der in geeigneter
Weise vereinten Fraktionen hinterblieb ein teilweise gereinigtes Produkt als öliger Peststoff (8,5 g)„ Durch Triturieren
mit Cyclohexan erhielt man eines der Isomeren des Produkts als weissen Feststoff; Ausbeute 2,6 g, Fp. 125-158°C. Durch zwei Umkrxstallisationen aus Cyclohexan erhielt man einen Fp. von 158-163 C. Durch Verdampfen der ersten Cyclohexan-Mutterlauge hinterblieb das verbleibende Isomere des Produkts als dunkelgelbes Öl. Durch Triturieren mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen
von 10 ml Hexan erhielt man einen gelben Feststoff; Ausbeute
3,3 g, Fp. 75-83 C. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergaben einen Fp. von 84-89 C.
Das höherschmelzende Isomere (Fp. 160-164 C) weist folgende
Strukturformel auf:
Strukturformel auf:
und wird bezeichnet als 7-Brom-S-methylen-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on.
Das andere Isomere, 3-Brom-5-tnethylen-10,11—dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-10-on
(Fp. 84-91°C) besitzt folgende Strukturformel :
i.0
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1602 sy — 2.^- 2840/86
Stufe F bis I: Herstellung von 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,10-imin
Unter Anwendung von im itfesentlichen der in Beispiel 1, Stufen D
bis G beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-Methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens
durch eine äquimolekulare Menge der entsprechenden 3- und 7-Bromverbindungen, erhält man nacheinander:
(Stufe F): 3-(und 7)-Brom-10-hydroximino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Fp. 17l-l75°C bzw. 179-181°C;
(Stufe G): 3-(und 7)-Brom-lO-hydroxamino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
Fp. 149-153 C bzw. 136-139°C;
(Stufe H): 3-(und 7)-Brom-12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin,
Fp. 175-18O°C bzw. 187-189°C; und
(Stufe I): 3-(und 7)-Brom-5-raethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[aidJcyclohepten-SjlO-imin-hydrochlorid,
Fps. >300 C.
-In gleicher Weise werden hergestellt:
8-Brom-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;
2-Brom-5-äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
; und
7-Brom-5-äthy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eyeloh ept en-5,10-imin.
10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzor a,d]cyclohepten-5,10-imin- futnar säuresalz
Stufe A: Herstellung von 10,ll-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzof a,dlcyclohepten-5,10-imin
Ein Gemisch von 1,15 g 10,ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin,
1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 1 ml
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Chlorarneisensäureäthylester und 10 ml trockenem Benzol wurde
2 Stunden unter Rückfluß erwärmt» Das Gemisch wurde filtriert, und das Piltrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von
1,45 g weissem kristallinen 10, ll-Dihydro-12-ätho:x:ycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
vom Fp. 80-830C=
Stufe B: Herstellung von 10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo Γ a,d]cyclohepten-5,10-imin
Eine Lösung des Urethans der Stufe A in 15 ml absolutem Äther
wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 190 mg Lithiumaluminiurnhydrid
in 15 ml absolutem Äther unter Rühren und unter Stickstoff gefügt» Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde
das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweise Zugabe des minimalen Volumens an Wasser, das einige
Tropfen 5% (Gew«/Vol. ) wässriges Natriumhydroxid enthielt»
Nach Verdünnen mit Äther wurde das Gemisch filtriert» Das FiI-trat
itfurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,1 g der
freien Base des Produkts als farbloses Öl» Dieses wurde mit 0,9 g des gleichen Materials vereint und in 25 ml Äthylacetat
gelöst. Eine warme Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 12 ml Methanol wurde zugesetzt» Das Fumarsäuresalz, das auskristallisierte,
wurde gewonnen und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert
unter Bildung von 2,1 g 10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fumarsäuresalz
vom Fp. 186-188 C.
12-Benzyl-lO, ll-dihydro-S-methyl-SH-dibenzofa^lcyclohepten-5, lO-ini-n
Ein Gemisch von 2,45 g 10,ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin,
1,9 g BenzylChlorid, 3,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde unter Rückfluss
4 Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das FiI-trat im Vakuum verdampft unter Bildung von 3,1g des Produkts
als öliger Feststoff vom Fp. 107-111 C. Dieser wurde zweimal
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ORIGINAL INSPECTED
aus 95%-igem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1,85 g
weissem kristallinen ^-Benzyl-lO^l-dihydro-S
benzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 111-114°C
, dlcyclohepten-
5,10-irain
Ein Gemisch von 2,45 g 10, ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-irain,
1,8 g Allylbromid, 3,0 g v;asserfreiem
Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde 20 Stunden
unter Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakumm verdampft unter Bildung von 1,2 g
der öligen freien Base des Produkts. Diese wurde in 5 ml Aceton gelöst und zu einer v/armen Lösung von 75 g Fumarsäure in 75 ml
Aceton gefügt. Das Salz, das kristallisierte, wurde gewonnen und aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g weissein
kristallinen 12-Allyl-lO,ll-dihydro-S-nethyl-SH-dibenso-[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fumarsäuresalz
vom Fp. 18O-182°C.
Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des Allylbromids und des 10,ll~Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
-5,10-imins, die dort verwendet wurden, durch eine Verbindung der Formel R-I und
2
5-R CH2-IO,ll-Dihydro-5H—dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin,
beschrieben in der Tabelle II, erhält man die 5-R2CH?-12-R-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iraine,
die ebenfalls in der Tabelle II beschrieben sind, entsprechend der folgenden Reaktion:
RI
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ORIGINAL INSPECTED
16O28Y · ^ "
Tabelle II 2QkC W G
R2 R
-H ■ -CH2-^ V H (Fp. 132,5-135,5°C)
-H -CB2-CjS-Cl H (Fp. 111-1130C
^—' Hydrogenoxalat)
-H -CH2CH2-^3 H (Fp. 115;5-117°C)
-CH3 -CB2-^jS H (Fp. 163-164°C)
-CH9CH-, -CH9-/^ H (Fp. 132,5-135,5°C)
H -CH2-^N H (Fp. 112-114 j 5°C)
H -CH2-/^ H (Fp. 111-1130C, Base)
H -CH2-<i 3-Br
-CH3 -(CH2J3N (CH2) 3 2-Br
-CH3 ~C2H5 7~Br
5 ,10,12-Trimethyl-lQ., ll-dihydro-SH-dibenzora^lcyclohepten-5,10—imin—hydrochlorid
Stufe A: Herstellung von lO-Amino-5-methylen-lO,11-dihydro-5H-dibenzo
\
a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,9 g (0,138 Mol) Zinkstaub
in 100 ml Eisessig, gerührt auf einem Ölbad bei 65°C,
wurden 10 g (42 mMol) lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
gefügt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad 2 Stunden gerührt, gekühlt und in 500 ml Wasser abgeschreckt
Das Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die vereinten ätheri-
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90981 2/109 1
ORIGINAL INSPECTED
16O28Y . ■
sehen Schichten vjürden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 7,8 g, Fp.
84,5-86,5°C.
Stufe B: Herstellung von 10-1socyano-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzpr a,dlcyclohepten
Zu einer Lösung von 8,1 g (36,6 mMol) lO-Amino-5-rr.ethylen-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
in 180 ml Chloroform wurden 4,42 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid-Pellets, 0,42 g (1,8 mMol)
Benzyl tr iä thy lammoniumchlorxd und 0,5 ml V/asser gefügt. Das Gemisch
wurde unter Stickstoff gerührt, bis die Natriumhydroxid-Pellets aufgelöst waren (etwa 4 Stunden), mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde in 180 ml Chloroform gelöst,
mit weiteren 1,5 g (37,5 mMol) Natriumhydroxid und 0,2 g
(0,86 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorxd behandelt und über
Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde erneut über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne
verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten
Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der resultierende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert
unter Bildung von 4 g eines Feststoffs vom Fp. 96-98 C.
Stufe C: Herstellung von IQ-Isocyano-lO-methyl-S-methylen-lO,!!-
dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
1,1 g (10,9 mMol) Diisopropylamin wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofruan
in einem Trockeneis-Aceton—Bad gerührt. Unter einer
Stickstoffdecke wurde diese Lösung mit 5,0 ml einer 2,2m-Lösung
von n-Butyllithium/Hexan tropfenweise während 10 Minuten versetzt.
Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2,4 g (10,4 mMol) lO-Isocyano-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während 45 Minuten zu der Lithiumdiisopropylamü -Lösung getrcpft. Die resultierende tief-
- 23 -
90981 2/1091
ORJGINAL INSPECTED
rote Lösung wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und anschliessend
mit 4,56 g (32 mMol) Methyljodid, das auf einmal zugesetzt
wurde, behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden in der Kälte und eine v/eitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an 75 g Siliciumidoxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid
eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum verdamoft unter Bildung von 2,2 g (85 %) eines Feststoffs. Durch
Umkristallisieren aus Äther erhielt man einen Fp „ von 146-147,511C,
10,11-dihydro—5H-dibenzof a,d]cyclohepten -hydro.chlorid
chlorid
1,8 g (7,3 mMol) lO-Isocyano-lO-methyl-S-methylen-lC^ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,
gelöst in 100 ml trockenem Äther, wurden tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,53 g (14 mMol)
Lithiumtetrahydridoaluminat in 40 ml Äther, gerührt unter Stickstoff,
gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, gekühlt, und das überschüssige Hydrid wurde durch sorgfältige
tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Eiswasser zersetzt. Die Suspension filtriert, und die Feststoffe wurden 2 χ mit Äther
gewaschen. Die vereinten ätherischen Fraktionen wurden im Vakuum zu 1,8 g eines Öls verdampft. Dieses Öl, gelöst in 10 ml
absolutem Äthanol, wurde mit einem leichten Überschuss von 8n-äthanolischer HCl behandelt und gekühlt unter Bildung von
1,7 g (81 %) eines Pulvers vom Fp. 238-24O°C (Zers.).
Stufe S: Herstellung von 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,IQ-J
1,6 g (6,4 mMol) lO-Methyl-lO-methylamino-5-tnethylen-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung, die bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt wurde, wurden 3,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-BuLi in Hexan während 5 Minuten getropft. Das Gemisch wurde
10 Minuten gerührt und anschliessend mit 3 ml Eiswasser be-
- 24 -
909812/1091
ORIGINAL INSPECTED
handelt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit Methylenchlorid
und 1%, 1,5%, 2%, 3 % und 5 % Methanol in Methylenchlorid eluiert.
Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einem
leichten Überschuss 8n-äthanolischer HCl versetzt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert unter
Bildung von 5,10,l2,Tritnethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
- hydrochloride vom Fp. 295--296 ,50C.
In gleicher Weise wurden hergestellt:
10-Ally1-5,12-dimethyl-; 5,lO-Diäthyl-12-methyl-; 10-Cyclopropyl-5,12-dimethyl-;
und lO-Cyclopropylmethyl-5,12-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
Beispiel 9
Optische Trennung
3,93 g (0,0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
und 6,88 g (0,0178 Mol) (-)-Dip-toluoyl-d-weinsäure wurden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung
wurde angeimpft, und nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen. Dieses Produkt wurde
wiederholt aus Aceton bis zu. einem konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in kaltem Wasser suspendiert, mit
wässrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete ätherische Extrakt wurde
unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei (-)-5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
als fester Rückstand zurückblieb; Fp. 71,5-73,5°C
- 25 909812/1091
Die Aceton-Mutterlauge der ursprünglichen Kristallisation des (-)-Isomeren wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft.
Eine Suspension des zurückbleibenden glasartigen Produkts in kaltem Wasser wurde mit wässrigem Natriumhydroxid gerührt
und die Base in Äther extrahiert= Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wurde konzentriert unter Bildung der
optisch unreinen (+)-Base als zurückbleibender Feststoff» Dieses Produkt (2,27 g, 0,0103 Mol) und 3,9 g (0,0103 Mol) (+)-Dip-toluoyl—1-weinsäure
wurden in 20 ml Aceton gelöst. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz
gewonnen und wiederholt aus Aceton auf einen konstanten Drehwert umkristallisiertο Das Salz wurde in der vorstehend beschriebenen
Weise wieder in die Base umgewandelt 'unter Bildung von (+)-5-Methy1-10,ll~dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
vom Fp. 72-74 0C.
Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg 10,H-Dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
enthielten, wurden wie im folgenden als Beispiel veranschaulicht hergestellt.
Menge - mg
10,ll-Dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
1,0 2,0 25,0
mikrokristalline Cellulose 49,25 48,75 37,25
modifizierte Nahrungsmittel-Maisstärke 49,25 48,75 37,25 Magnesiumstearat 0,50 0,50 0,50
- 26 909812/1091
ORIGINAL INSPECTED
Menge - mg
lOjll-Dihydro-S-methyl-^-benzyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
26,0 50,0 100,0
mikrokristalline Cellulose 25,0 100,0 200,0
modifizierte Nahrungsmittel-Maisstärke 2,21 4,25 8,5 Magnesiumstearat 0,39 0,75 1,5
Die gesamte aktive Verbindung, die Lactose und ein Anteil der Maisstärke wurden vermischt und zu einer 10%-igen Maisstärkepaste
granuliert= Das resultierende Granulat wurde gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat
vermischt. Das resultierende Granulat wurde anschliessend
zu Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg 50,0 mg und 100,0 mg aktiven Bestandteil pro Tablette enthielten.
Andere Tabletten wurden unter Anwendung der gleichen Arbeitsweisen und äguivalenter Mengen der Excipienten zusammen
mit äguivalenten Mengen jeglicher der erfindungsgemässen neuen
Verbindungen hergestellt.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung 5-substituierte-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine,
Derivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon, die als angstlösende
Mittel, als Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen
Störungen, wie bei der Parkinson'sehen Erkrankung,
verwendet werden können.
Ende der Beschreibung
- 27 -
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Claims (1)
- DR.-ING. WALTEB ABITZ DR. DIETER F. MORF
DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDERPatentanwälte>iün~hen,19. September I978Postanschrift / Postal Address Postfach 8601O9, 8000 München 86Pionzenauerstraße 28Telefon 9832 22Telegramme: Chexnitidus MünchenTelex: (O) 5 2399216O28YPatentansprüche1«. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der StrukturformelworinR die Bedeutung hat von(1) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) niedrig-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl(6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,(7) niedrig-Cycloalkyl,(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;- 1 909812/1091ORIGINAL INSPECTED284073616O28Y __ jR die Bedeutung hat von(1) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) ni edri g-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) niedrig-Cycloalkyl oder(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);2
-CHpR die Bedeutung hat von(1) niedrig-Alkyl,(2) niedrig-Alkenyl,(3) Phenyl-niedrig-alkyl,(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; und4R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von(1) Wasserstoff,(2) Halogen(3) ni edrig-Alkoxy,(4) Trifluormethylthio,(5) Cyano,(6) Carboxy oder(7) Hydroxy;dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel- 2 909812/1091reduziert unter Bildung der Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet;(b) eine Verbindung der FormelCH (niedrig-Alkyl)CO2niedrig-alkylρ reduziert unter Bildung der Verbindung, worin R Hydroxy-niedrig—alkyl bedeutet;(c) eine Verbindung der Formelalkyliert unter Bildung der Verbindung, xvorin R von Wasserstoff unterschiedlich ist;(d) eine Verbindung der FormelR1 NHR jmit einer starken Base behandelt;(e) die Verbindung, worin R und/oder R* Brom bedeuten, miteinem Natrium- oder Kalium-niedrig-alkoxid, mit Kupfer(I)-cyanid oder mit Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferstaub behandelt unter Bildung der Verbindungen, worin R und/4
oder R niedrig—Alkoxy, Cyano bzw. Trilfuormethylthio bedeuten;3 / 4(f) die Verbindung, worin R und/oder R" Cyano oder niedrig-Alkoxy bedeuten, unter Bildung der Verbindung, worin R und/oder4
R Carboxy bzw. Hydroxy bedeuten, hydrolysiert.- 3 909812/109116O28Y M 28 407^6.\ Verbindung der Strukturformeloder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, worin R die Bedeutung hat von(1) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) niedrig-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,(6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,(7) niedrig-Cycloalkyl,(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;R die Bedeutung hat vonCl) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) niedrig-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) niedrig-Cycloalkyl oder(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);-CHpR die Bedeutung hat von(1) niedrig-Alkyl,(2) niedrig—Alkenyl,(3) Phenyl-niedrig-alkyl,(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),(5) Di-(niedrig-alkyl)-araino-niedrig-alkyl oder(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; und— 4 -909812/109116O28Y -~O3 4
R und R" unabhängig voneinander die Bedeutung haben von(1) Wasserstoff,(2) Halogen,(3) niedrig-Alkoxy,(4) Trifluorraethylthio,(5) Cyano,(6) Carboxy oder(7) Hydroxy.3ο Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff bedeutet.13 44. Verbindung nach Anspruch 2, worin R , R" und R Wasserstoffbedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet2
und -CHpR niedrig-Alkyl oder Hydroxyäthy 1 ist.5. 5-Methyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eyclohepten-5,10-imin.. 12-Benzyl-5-rnethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a,d]cyclohepten-5,10-imin.7. 12-(4-Chlorbenzyl)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d.]cyclohepten-5,10-imin.8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Strukturformeloder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, worin909812/1091R die Bedeutung hat von(1) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) niedrig-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,(6) niedrig-A.lkylphenyl-niedrig-alkyl,(7) niedrig-Cycloalkyl,(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;R die Bedeutung hat von(1) Wasserstoff,(2) niedrig-Alkyl,(3) niedrig-Alkenyl,(4) Phenyl-niedrig-alkyl,(5) niedrig-Cycloalkyl oder(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);2
-CHpR die Bedeutung hat von(1) niedrig-Alkyl,(2) niedrig-Alkenyl,(3) Phenyl-niedrig-alkyl,(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; undR und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von(1) Wasserstoff,(2) Halogen,(3) niedrig-Alkoxy,(4) Trifluormethylthio,(5) Cyano,(6) Carboxy oder(7) Hydroxy,und gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe.9 0 9812/1091■γ 9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin R Wasserstoff ist.13 &10. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin R , R und R" Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyldarstellt und -CH-R niedrig-Alkyl oder Hydroxyäthyl ist.909812/1091
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EP0091071A1 (de) * | 1982-04-07 | 1983-10-12 | Merck & Co. Inc. | Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imin und seiner Salze |
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