DE3002292C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von
4-(Naphthylmethyl)piperidinen,
die als neuroleptische Tranquilizer, deren Verwendung
keine signifikanten extrapyramidalen Nebeneffekte
hervorruft, nützlich sind, und ein diese Wirkstoffe enthaltendes
pharmazeutisches Präparat.
4-Piperidyl-1- und 2-naphthyl-ketone, die als Analgetika
und Anticoagulantien nützlich sind, werden in der US-PS
37 95 677 beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß diese
Verbindungen und ihre Halogennaphthyl-
Analogen bei
der Herstellung von neuen ω-[4-(Naphthoyl)-1-piperidyl]- und
[4-(Naphthylhydroxymethyl)-1-piperidyl]-
1-phenyl-1-alkanonen
nützlich sind.
2-(1- und 2-Naphthylmethyl)piperidin, die 2-Piperidyl-
Isomeren der neuen 4-(Naphthylmethyl)piperidine
wurden, wie von Koehler, et. al.,
Tetrahedron Lett. 1977 (7), 635-638, berichtet wurde,
in einer Umlagerungsreaktion gebildet; von L. Panizzon,
Helv. Chim. Acta 27, 1748-1756 (1944) wurde die Herstellung
von 2-(1-Naphthylmethyl)piperidin beschrieben.
Diese Isomeren wurden nicht als nützlich und nicht als
nützlich bei der Herstellung
der neuen erfindungsgemäßen neuroleptischen
Tranquilizer beschrieben.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom,
R₁ ein
Halogenatom und
X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutet,
sind als antipsychotische Wirkstoffe
nützlich. Diese antipsychotischen Verbindungen
können durch Alkylierung von Verbindungen der
Formel II
worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der
Formel II sind mit Ausnahme der Verbindungen, worin
X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet,
ebenfalls neue Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung
betrifft ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze und einzelnen optischen Isomeren
der Verbindungen der Formel I
Unter dem Ausdruck Halogenatome werden
Fluoratome, Chloratome oder Bromatome verstanden.
Der Substituent R kann an jeder Stelle des Naphthalinringes
mit Ausnahme der Stellung, die durch den (X-Piperidyl-)-
Substituenten besetzt ist, angeordnet sein.
Bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen
der Formel I, worin R₁
ein Fluoratom bedeutet.
Beispiele der Verbindungen der Formel I sind
4-(4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-(4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon,
4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4- fluorphenyl)-1-butanon.
4-(4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-(4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon,
4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4- fluorphenyl)-1-butanon.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel I, die ebenfalls als Antipsychotika wirksam
sind. Geeignete Salze sind jene von anorganischen Säuren,
wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
und Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure,
Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure,
Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,
2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, und
Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansäure
und p-Toluolsulfonsäure.
Neue Verbindungen der Formel I sind antipsychotisch wirksam,
die, wenn sie allein oder in Form von pharmazeutischen
Präparaten, die die neuen Verbindungen in
Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten,
als neuroleptische Tranquilizer bei Warmblütern nützlich
sind. Neuroleptische Tranquilizer sind für die Behandlung
von Patienten, die Symptome von Psychosen, wie Schizophrenie,
oder von heftigen Angstzuständen, starke Erregung oder
Aggressivität zeigen, nützlich. Solche Mittel besitzen
einen tranquilisierenden Effekt auf die psychomotorische
Aktivität, weil sie bei dem Patienten ohne Induzierung
von Schlaf einen Zustand von allgemeiner Ruhe induzieren.
Patienten, die für die Behandlung mit antipsychotischen
Präparaten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I enthalten, geeignet sind, umfassen Warmblüter,
wie Vögel, z. B. Puten und Hühner, und Säugetiere, z. B.
Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rindvieh
und Schafe sowie einschließlich Menschen.
Pharmazeutische Präparate, die erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I enthalten, können in fester oder
flüssiger Form, wie als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und können
oral, parenteral, z. B. intraperitoneal, intramuskulär
oder subkutan, oder topisch, z. B. transdermal oder
transmucosal verabreicht werden. Die Quantität, die eine
wirksame Menge der neuen Verbindung enthält, die in einer
Dosierungseinheit bereitgestellt wird, und die Natur und
die Quantität des pharmazeutischen Trägers variieren
entsprechend der Art des pharmazeutischen Präparates und
dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten weit.
Die Behandlung eines bedürftigen Patienten beträgt von
0,005 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag,
um den gewünschten tranquilisierenden Effekt zu bewirken.
Bei einem Menschen kann dieser Grad von Tranquilisierung
mittels eines antipsychotischen Präparates in Form von
Tabletten, die von 0,5 bis 300 mg der wirksamen Verbindung
und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten,
bei einer Verabreichung von 1- bis 4mal täglich
erreicht werden. Kleinere Dosierungseinheiten werden erforderlich
sein, um einen vergleichbaren neuroleptischen
Effekt bei kleineren Arten von Lebewesen zu erzielen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit
geeigneten pharmazeutischen Trägern, können in der Form
von festen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln
und Pulvern, in Form eines Suppositoriums oder eingebettet
in eine polymere Matrix vorliegen. Bei der Herstellung
von festen Dosierungseinheiten kann es wünschenswert
sein, die zu verwendende Verbindung zu mikronisieren. In
festen Dosierungseinheitsformen können die Verbindungen
mit üblichen Trägern, z. B. Bindemitteln, wie Akaziengummi,
Maisstärke oder Gelatine, Disintegrantien, wie
Maisstärke, Guargummi oder Alginsäure,
Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat,
und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose oder
Maisstärke kombiniert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls
als flüssige Suspensionen oder Lösungen, die eine
sterile Flüssigkeit, wie ein Öl, Wasser, einen Alkohol
oder Gemische derselben, mit oder ohne Verwendung eines
pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels,
Suspensdiermittels oder Emulgiermittels, für orale,
topische oder parenterale Verabreichung verwenden,
verabreicht werden.
Für flüssige Präparate können die Verbindungen der
Formel I geeigneterweise mit Ölen, z. B. nicht-trocknenden
Ölen, wie Erdnußöl, Sesamöl und Olivenöl, Fettsäuren,
wie Oleinsäure und Isostearinsäure und Fettsäureestern,
wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden,
mit Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol
und Propylenglycol, mit Ölkohlenwasserstoffen, Wasser
oder Gemischen derselben formuliert werden.
Erdnußöl und Sesamöl sind bei der Herstellung von
Formulierungen für intramuskuläre Injection besonders
nützlich. Öle können ebenfalls bei der Herstellung von
Formulierungen des Weichgelatinetyps und Suppositorien
angewandt werden.
Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und verwandte
Zuckerlösungen und Glyzerine, wie Polyethylenglycol
können bei der Herstellung von flüssigen Formulierungen,
die geeigneterweise Suspendiermittel,
wie Pectin, Carbomere (carbomers), Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose,
sowie Puffer und Konservierungsmittel enthalten, angewandt
werden.
Beispielsweise wurde, wenn 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl)-
1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid in einer
Dosis von 0,3 mg/kg an Mäuse intraperitonal verabreicht
wurde, die Gesamtdoxitität von d-Amphetamin bei 50% der
Mäuse inhibiert, die gemäß den von J. Burn et al., Arch.
Int. Pharmacodyn. 113, (1955) Seiten 290-295 getestet
wurden, wodurch eine antipsychotische Wirksamkeit demonstriert
wurde, während eine Dosis von 1,0 mg/kg des bekannten
Tranquilizers Chlorpromazine zur Erzielung eines
ähnlichen Reaktionsgrades erforderlich war. In gleicher
Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen neuroleptische
Wirksamkeit durch Inhibieren von übertriebenem
Putzen (pernicious preening) bei Mäusen, die gemäß dem
von A. Kandel et al., Fed. Proc., 19 (1, Teil 1), 1960,
24, beschriebenen Verfahren getestet wurden.
Die neuroleptische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird
von einer verminderten Neigung zur Erzeugung extrapyramidaler
Nebeneffekte bei Patienten, die mit einer neuroleptisch
wirksamen Dosis behandelt werden, verglichen mit
bekannten antipsychotischen Mitteln, begleitet. Wenn
4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon-hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht
wurde, so war eine Dosis von 16,6 mg/kg erforderlich, um
bei 50% der Mäuse, die gemäß der allgemeinen Methode, die
von P. A. J. Janssen et a., in Arzneim-Forsch. 10, 1960,
Seite 1003, beschrieben wurde, getestet wurden, den Verhaltenseffekten
von Apomorphine entgegen zu wirken,
während lediglich 1,4 mg/kg Chlorpromazin zur Erzielung
eines ähnlichen Effekts erforderlich waren, was einen
verminderten extrapyramidalen Effekt der erfindungsgemäßen
Verbindungen anzeigt.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Alkylierung der
Zwischenverbindungen der Formel II hergestellt. Die Verbindungen
der Formel II, mit Ausnahme von 1- und 2-Naphthyl-
4-piperidyl-keton, d. h. von Verbindungen der Formel II,
worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet,
sind neu.
Die Verbindungen der Formel II umfassen 1- und 2-Naphthyl-
4-piperidyl-ketone der Formel V
α-(1- und 2-Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI
und deren einzelnen optischen Isomeren und 4-[(1- und 2-
Naphthyl)methyl]piperidine der Formel VII
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und
die Säureadditionssalze derselben.
Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen
1-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
2-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
1-Fluor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
a-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(1-Fluor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
4-[(1-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(2-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(1-Fluor-2-naphthyl)methyl]piperidin.
1-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
2-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
1-Fluor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
a-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(1-Fluor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
4-[(1-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(2-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(1-Fluor-2-naphthyl)methyl]piperidin.
Verbindungen der Formel Va, worin R₂ ein Wasserstoff- oder
ein Halogenatom
bedeutet, und, wenn R₂ eine andere Bedeutung als ein
Wasserstoff besitzt, R₂ an der 2-, 4- oder 7-Stellung
des Naphthalinskelettes gebunden ist, wenn die 4-Piperidylcarbonylgruppe
in der 1-Stellung angeordnet ist, und R₂
an die Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist,
wenn die 4-Piperidylcarbonylgruppe in der 2-Stellung angeordnet
ist, können direkt durch Friedel-Crafts-Acylierung
eines geeigneten Naphthalinderivates durch das Halogenwasserstoffsalz
eines 4-Piperidincarbonyl-halogenides,
wie nachfolgend dargestellt wird,
worin Halo ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
hergestellt werden.
Wenn ein 1-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-
Crafts-Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende
Produkt ein 1,4-disubstituiertes Produkt. Wenn ein 2-
substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Craft-
Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt
ein 1,2-, 2,6- oder 1,7-disubstituiertes Produkt. Die
Mengen der verschiedenen Isomeren der Verbindungen der
Formel Va, einschließlich der Mengen von verschiedenen
unsubstituierten 1- und 2-Naphthyl-4-piperidyl-ketonen
können durch variierende Reaktionsbedingungen, wie sie im
allgemeinen von P. H. Gore in Friedel-Crafts and Related
Reactions, Band III (G. A. Olah, Ed., Interscience Publishers),
1964, Seiten 1-382 beschrieben werden, variiert
werden.
Die vorstehend genannte Reaktion kann in einer Vielzahl
von Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen,
z. B. Chloroform und Tetrachlorethan,
oder Schwefelkohlenstoff und unter Katalyse von einer
Vielzahl von Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid,
Fluorwasserstoffsäure oder Zinn-IV-chlorid durchgeführt
wird. Die Menge der in der Reaktion angewandten
Lewis-Säure variiert auf molarer Basis vom 1-8fachen
und beträgt vorzugsweise drei- bis viermal mehr als die
Menge des 4-Piperidincarbonylhalogenides. Ein bevorzugtes
Verfahren ist die Kombination der Reaktionsteilnehmer in
Gegenwart eines Lösungsmittels in einem Eisbad, das langsame
Zusetzen eines Überschusses von Aluminiumchlorid
unter Rühren, die Aufrechterhaltung der Temperatur unter
35°C. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Temperatur
10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten
bis 30 Minuten, von 25°C bis 90°C, vorzugsweise 50°C bis
90°C, erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Eis
zersetzt und anschließend durch Behandlung mit einer
50%igen Lösung von Natriumhydroxid unter Kühlen stark
alkalisch gemacht. Das alkalisch gemachte Reaktionsgemisch
wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Toluol, Chloroform oder Chlorbenzol extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert
und konzentriert, wobei eine Base der Formel Va
erhalten wird, welche durch Umsetzen einer geeigneten
Säure mit der Base gemäß allgemein bekannten Verfahren
in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.
Die entsprechenden α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole
der Formel VIa und 4-Naphthylmethylpiperidine der
Formel VIIa können durch selektive Reduktion der Ketone
der Formel Va, die durch das vorstehend beschriebene
Verfahren hergestellt werden, hergestellt werden. Für
die katalytische Reduktion kann ein Keton der Formel Va
z. B. in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ethylacetat
oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol
oder Isopropanol gelöst werden und die Lösung in Gegenwart
von Wasserstoff bei einem Druck von 1000 bis
4000 hPa und Raumtemperatur, d. h. etwa 20-25°C, in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators und mindestens einem
Äquivalent einer Säure gerührt werden, bis die theoretische
molare Menge an Wasserstoffgas aufgenommen ist. Unter
milden Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator ein
Platin, Platinoxid- oder Rhodiumkatalysator ist, wird ein
Äquivalent Wasserstoff absorbiert, und der entsprechende
Alkohol der Formel VIa wird hergestellt. Unter strengeren
Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator aus
Palladium oder Kupfer-Chrom-Oxid besteht, eine starke
Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure
zugesetzt wird und die Reaktionstemperatur
gegebenenfalls auf eine Temperatur im Bereich von 25-100°C
erhöht wird, werden zwei Äquivalente Wasserstoffgas absorbiert
und wird ein 4-Naphthylmethylpiperidin der
Formel VIIa hergestellt.
Alternativ kann das Keton der Formel Va durch Reaktion
mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel selektiv
reduziert werden. Wenn das Keton 1-5 Stunden mit
einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder
Diboran, in Äther unter Rückfluß erhitzt wird oder etwa
½ Stunde bis 8 Stunden bei einer Temperatur von 0°C
bis zur Rückflußtemperatur eines als Lösungsmittel verwendeten
niederen aliphatischen Alkoholes, wie z. B.
Methanol oder Ethanol, mit einem Metall-borhydrid, wie
Natrium-borhydrid oder Kalium-borhydrid, umgesetzt wird,
wird ein a-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VIa
erhalten. Ein 4-(Naphthylmethyl)piperidin der Formel VIIa
kann durch 1- bis 4stündiges Erhitzen des Ketons der
Formel Va mit Zinkamalgam in Gegenwart von etwa 2 bis
etwa 10 Äquivalenten Salzsäure, wobei die Salzsäure als
trockener Chlorwasserstoff in einem aprotischen organischen
Lösungsmittel, wie Ether oder Benzol, oder als eine
konzentrierte wäßrige Lösung in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels zugesetzt wird, unter Rückfluß oder durch
2-10stündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va bei
einer Temperatur von etwa 90-200°C mit Hydrazin-hydrat
und einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallalkoxid,
wie z. B. Natriumethoxid oder einem Alkalimetallhydroxid,
wie Kaliumhydroxid, und gegebenenfalls einem Platinmetallkatalysator,
gefolgt von üblichem Aufarbeiten, hergestellt
werden.
Weitere Reagentien, die für die selektive Reduktion
eines Ketons zu einem Alkohol oder zu einem Alkan geeignet
sind, sind für den in der Technik tätigen Fachmann naheliegend.
Die reduzierten Basen der Formel VIa und der
Formel VIIa können durch Reaktion mit einer geeigneten
Säure gemäß allgemein bekannten Verfahren in die Säureadditionssalze
überführt werden.
Das allgemeine Verfahren der Friedel-Craft′s-Herstellung
der Ausgangsprodukte der Formel II, worin R₂ ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom
bedeutet, und, wenn R₂ eine andere Bedeutung als ein
Wasserstoffatom besitzt, der Rest der Formel
in der 1,4-, 1,2-, 2,6- oder 1,7-Stellung
des Naphthalinrings angeordnet sind, wird durch das allgemeine
Reaktionsschema A dargestellt:
Jede der Verbindungen der Formel II kann mittels
Reaktionen der Grignard-Reagentien der Formel 1
hergestellt werden, die durch Reaktion von Brom- und
Iodnaphthalinen der Formel 2 mit Magnesiummetall gemäß
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt
und Y ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet, erhalten
werden. Verbindungen der Formel 2 sind in der Technik
gut bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt
werden. Das Naphthylhalogenid der Formel 2 wird von 1-
16 Stunden bei Rückflußtemperatur mit Magnesiumpulver
oder -ringen in einem Etherlösungsmittel, wie Ethylether
oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem Katalysator,
wie Jod, gerührt. Ein Pyridinderivat, wie 4-Pyridin-carbonitril,
4-Pyridincarboxaldehyd oder 4-Halogenmethylpyridin
wird dem resultierenden Grignard-Reagens zugesetzt
und, das resultierende Gemisch wird 2-8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das resultierende Addukt wird durch
Zusatz einer kalten, verdünnten, wäßrigen Mineralsäurelösung
oder vorzugsweise einer gesättigten, wäßrigen
Ammoniumchloridlösung zersetzt. Wie aus dem Reaktionsschema
B ersichtlich, wird durch die Reaktion eines
Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridin-
carbonitril ein Naphthyl-4-pyridyl-keton der Formel 4
erhalten. Die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses
der Formel 1 mit 4-Pyridincarboxaldehyd ergibt ein
α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanol der Formel 5 und die
Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1
mit einem 4-Halogenmethylpyridin führt zu einem
4-(Naphthylmethyl)pyridin der Formel 3. Die relativen
Stellungen der R- und Pyridylmethyl-Substituenten in den
Verbindungen der Formeln 3, 4 und 5 sind die gleichen
wie jene der R- und Halogen-Substituenten der Verbindung
der Formel 2, aus welchem das Grignard-Reagens hergestellt
wurde.
Die Pyridyl-Verbindungen werden selektiv katalytisch reduziert,
wobei aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen der
Formel 3, 4-(Naphthylmethyl)piperidine der Formel VII
und aus Naphthylpyridyl-ketonen der Formel 4 und
α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanolen der Formel 5 entweder
α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI
oder 4-(Naphthylmethyl)piperidine der Formel VII, abhängig
von den gewählten Reaktionsbedingungen, erhalten werden.
Die katalytische Reduktion unter milden Bedingungen,
wie vorstehend beschrieben, liefert Verbindungen der
Formel VII aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen unter Verbrauch
von drei Äquivalenten Wasserstoffgas und Verbindungen
der Formel VI aus α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanolen
unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas
oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter Verbrauch
von vier Äquivalenten Wasserstoffgas. Die katalytische
Reduktion unter strengeren Bedingungen, wie
sie vorstehend beschrieben wurden, führt zu 4-(Naphthylmethyl)
piperidinen der Formel VII aus α-(Naphthyl)-4-
pyridinmethanolen unter Verbrauch von vier Äquivalenten
Wasserstoffgas oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter
Verbrauch von fünf Äquivalenten Wasserstoffgas.
Alternativ kann ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes
α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch
etwa 6- bis etwa 24stündiges Erhitzen seiner alkoholischen
Lösung unter Rückfluß mit einer wäßrigen Lösung
einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit
10%igem Natriumhydroxid auf etwa 10, Extrahieren des dehydratisierten
Zwischenproduktes 6 in ein organisches
Lösungsmittel und, nach Verdampfen des Lösungsmittels,
katalytisches Reduzieren des dehydratisierten Zwischenproduktes
unter milden Bedingungen, wie vorstehend beschrieben,
unter Verbrauch von einem Äquivalent Wasserstoffgas
dehydratisiert werden, wobei eine Verbindung
der Formel III, wie nachfolgend dargestellt wird, erhalten
wird:
Wenn ein Naphthyl-piperidyl-keton der Formel V hergestellt
werden soll, wird das α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol
der Formel VI durch Reaktion mit einem geeigneten
Oxidationsmittel gemäß in der Technik bekannten
Methoden oxidiert. Oxidationsmittel, die in der Lage
sind, einen sekundären Alkohol der Formel VI in ein
Keton der Formel V zu überführen, umfassen z. B. Chromsäure,
Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Bleitetraacetat
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Essigsäure, Schwefelsäure oder Pyridin, und Kaliumpermanganat
und Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Petrolether, Benzol, Methylenchlorid oder
Wasser. Die Reaktionstemperatur kann von 0 bis 100°C
variieren und ist vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit
kann von 10 Minuten bis zu einem Tag variieren
und beträgt vorzugsweise ½ Stunde bis 1 Stunde.
Ein Naphthylmethylpiperidin der Formel VII kann z. B.
durch base-katalysierte Hydroxylierung mit molekularem
Sauerstoff gemäß den allgemeinen Verfahren, die
von J. Gutzwiller et al., in J. Am. Chem. Soc. 92, 204-
205 (1970) beschrieben wurden, in ein Piperidinmethanol
der Formel VI überführt werden.
Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V können ebenfalls
durch Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses
der Formel 1 mit 4-Piperidincarbonitril oder dessen
N-geschützten Derivates, wie N-Acetyl-4-piperidincarbonitril
oder N-Trifluoracetyl-4-piperidincarbonitril
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit
der weiteren Stufe der Hydrolysierung des Produktes
zur Entfernung der Stickstoffschutzgruppe erhalten
werden. Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V, die
auf diese Art und Weise hergestellt werden, können
ebenfalls selektiv reduziert werden, um die α-(Naphthyl)-
4-piperidinmethanole der Formel VI und die 4-(Naphthyl-
methyl)piperidine der Formel VII herzustellen.
Die allgemeine Methode zur Herstellung der intermediären
Verbindungen der Formel II mittels eines Grignard-
Reagenses wird durch das allgemeine Reaktionsschema B,
worin Q einen Rest der Formel-CN, -CHO oder-CH₂-Halo und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten
und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, dargestellt.
4-(Naphthylmethyl)pyridine der Formel 3, Naphthyl-4-
pyridyl-ketone der Formel 4 oder α-(Naphthyl)pyridinmethanole
der Formel 5 können ebenfalls durch andere,
in der Technik bekannte Methoden, z. B. durch Oxidation
des entsprechenden Tetralin-Derivates, wie in der
britischen Patentschrift 11 10 087 beschrieben, und durch
Reaktion von anderen organometallischen Reagentien
als den hierin beschriebenen Naphthyl-Grignard-Reagentien,
z. B. durch Reaktion von 4-Lithiopyridin, wie von J. P.
Wilbaut et al., Rec. Trav. Chim. 74, 1003-1020 (1955) beschrieben,
oder von Organonatrium- oder Organokalium-Reagentien
hergestellt werden und können selektiv reduziert und
gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, oxydiert
werden, wobei die Verbindungen der Formel II erhalten
werden.
Freie Basen der Formel II, die durch irgendeine der vorstehend
beschriebenen Methoden hergestellt wurden, können
durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäß allgemein
bekannten Verfahren in die Säureadditionssalze überführt
werden.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen eines
Piperidin-Derivates der Formel II in Gegenwart eines
Überschusses eines Säureakzeptors, wie z. B. Natriumbicarbonat,
Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kaliumiodid
in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem kleinen
Überschuß eines ω-Halogenalkyl-phenyl-ketons oder eines ω-
Halo-1-phenyl-1-alkanols der Formel 7 hergestellt.
Gewünschtenfalls können anstelle des mineralischen
basischen Säureakzeptors zwei oder mehr Äquivalente eines
Piperidin-Derivates der Formel II entsprechend der Verbindung 7
verwendet werden. Die Verbindungen der
Formel I können auch aus dem Säureadditionssalz
der Verbindung der Formel II hergestellt werden, indem
man das Säureadditionssalz in Gegenwart von mindestens
zwei Äquivalenten des mineralischen basischen
Säureakzeptors mit einer Verbindung der Formel 7 umsetzt.
Das Reaktionsgemisch kann über einen weiten
Bereich von Temperaturen umgesetzt werden. Im allgemeinen
wird eine Reaktionstemperatur von etwa 20°C
bis 180°C angewandt. Die Reaktion wird über eine Zeitspanne
von 1 bis 4 Tagen durchgeführt, wobei während
dieser Zeit irgendwelches entwickeltes Wasser aufgefangen
werden kann. Als Beispiele von für diese Reaktion
geeigneten Lösungsmitteln können Toluol, Xylol,
Chlorbenzol, Methyl-isobutyl-keton und niedere aliphatische
Alkohole, wie z. B. Ethanol, Propanol und
Butanol genannt werden.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt
in konventioneller Weise isoliert, z. B. kann das Reaktionsgemisch
filtriert werden und das Lösungsmittel
unter Isolierung des Produktes entfernt werden. Alternativ
kann das Filtrat mit der etherischen Lösung
einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure
behandelt werden, wobei das entsprechende Salz des Produktes
erhalten wird. Das Rohprodukt wird abfiltriert,
durch Umkristallisation gereinigt und getrocknet.
Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation sind
z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol,
Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Butanon,
Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether und
Kombinationen derselben.
Die allgemeine Methode für die Herstellung der Verbindungen
der Formel I kann durch das folgende
Reaktionsschema
worin R, R₁ und X die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen und Halo ein reaktives Halogenatom,
wie ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom bedeuten,
dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 7 sind kommerziell verfügbar
oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt
werden. Verbindungen der Formel 7
können z. B. dadurch
hergestellt werden, daß man das geeignete ω-Halogenalkanoylhalogenid
in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z. B.
Aluminiumchlorid mit einem (4-substituierten) Benzol umsetzt
oder indem man ein (4-substituiertes) Phenyl-Grignard-
Reagens mit einem geeigneten ω-Halogenalkanonitril
umsetzt. Die Verbindungen der Formel 7, worin Z einen
Rest der Formel CHOH bedeutet, können durch Reduktion,
durch irgendeine der vorstehend für die Reduzierung
eines Ketons zu einem Alkohol beschriebenen Maßnahmen,
der entsprechenden 1-(4-substituierten) Phenyl-halogenalkanone
der Formel 7, die wie vorstehend beschrieben
hergestellt wurden, oder durch Reaktion eines (4-substituierten)
Phenyl-Grignard-Reagenses mit einem geeigneten
ω-Halogenalkanaldehydes hergestellt werden.
1-Piperidinalkanole der Formel IV, worin X einen Hydroxymethylen-
oder einen Methylenrest bedeutet, können durch
Reduktion von Alkanonen der Formel III hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, worin X einen Hydroxymethylenrest
oder einen Carbonylrest bedeutet, ergeben
nach Reduktion Verbindungen der Formel IV, worin X einen
Hydroxymethylenrest bedeutet; Verbindungen der Formel III,
worin X einen Methylenrest bedeutet, werden Verbindungen
der Formel IV, worin X einen Methylenrest bedeutet, ergeben.
Geeignete Methoden der Reduktion umfassen irgendeine
chemische oder katalytische Methode der Reduktion,
wie sie vorstehend für die Reduktion eines Ketons zu
einem Alkohol beschrieben wurden, z. B. durch die katalytische
Reduktion einer Lösung eines Ketons der Formel
III mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators
wie Platin, Platinoxid oder Rhodium unter milden Bedingungen, oder durch Reduktion des Ketons durch ein
Metallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder Diboran, oder
ein Metallborhydrid, wie Natriumborhydrid. Wenn X einen
Hydroxymethylenrest bedeutet, können einzelne Diastereomere
durch Methoden, wie fraktionierte Kristallisation,
die in der Technik gut bekannt sind, abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I, die in Form der freien
Base hergestellt wurden, können durch Reaktion mit
einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in ihre Säureadditionssalze
überführt werden.
Die optischen Isomeren von erfindungsgemäßen optisch
aktiven Verbindungen können durch irgendein geeignetes
auflösendes Mittel abgetrennt werden. Zum Beispiel
können die optischen Isomeren von Verbindungen der
Formeln I oder II, worin X
einen Hydroxymethylenrest bedeutet, unter Verwendung
eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäure-
Derivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer
optisch aktiven Base durch die von R. Viterbo et al.
in Tetrahedron Letters 1971 (48), Seiten 4617-4620,
beschriebene Methode abgetrennt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung
der vorliegenden Erfindung.
Eine Aufschlämmung von 99 g Naphthalin (0,75 Mol) und
96 g Isonipecotinsäurechlorid-hydrochlorid (0,5 Mol)
in Tetrachlorethan wurde innerhalb einer Zeitspanne von
10 Minuten mit 200 g (1,5 Mol) Aluminiumchlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur
stehen gelassen, dann zersetzt, indem man es
über Eiswasser goß, mit einer 50%igen NaOH-Lösung
basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die
etherische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und mit etherischer HCl behandelt. Das resultierende
Öl wurde in erwärmtem Methanol gelöst, mit
Holzkohle behandelt, filtriert und mit Butanon verdünnt.
Das Methanol wurde durch Destillation entfernt und
mehr Butanon als nötig zugesetzt. Die Lösung wurde über
Nacht gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert
und aus Methanol-Butanon umkristallisiert,
wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
Schmelzpunkt 251-253°C.
Schmelzpunkt 251-253°C.
Die nach Kristallisation des 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-
hydrochlorids gemäß Beispiel a) verbleibende Mutterlauge
wurde mit einem großen Überschuß an Butanon versetzt.
Die resultierende Lösung wurde hinsichtlich ihres Volumens
auf das angenäherte Originalvolumen vermindert und gekühlt.
Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und
aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei das 1-Naphthyl-
Isomere erhalten wurde.
Schmelzpunkt 192-194°C.
Schmelzpunkt 192-194°C.
Eine unter Rühren befindliche Suspension von 3,15 g
(19,4 mMol) 2-Chlornaphthalin und 4,46 g (24,2 mMol)
4-Piperidincarbonyl-chlorid-hydrochlorid in 60 mL
Nitrobenzol wurde graduell mit 9,7 g (73 mMol) Aluminumchlorid
versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 65-70°C
erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Eiswasser und konzentrierter HCl versetzt. Der feste
Niederschlag wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung
und Ether verteilt und die organische Phase
wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert,
wobei 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten
wurde.
Schmelzpunkt 98-100,5°C.
Schmelzpunkt 98-100,5°C.
Das in Beispiel c) hergestellte 6-Chlor-2-naphthyl-4-
piperidyl-keton wurde mit einem Überschuß an HCl,
gelöst in Ether, umgesetzt und aus absolutem Ethanol
umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-napthyl-4-piperidylketon-
hydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt 259-264°C.
Schmelzpunkt 259-264°C.
Das in Beispiel c) hergestellte angesäuerte Filtrat
wurde zur Entfernung des Nitrobenzol-Lösungsmittels
mit Ether extrahiert und mit NaOH stark basisch gemacht.
Die Lösung wurde mit Ether/Benzol extrahiert, und die
organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit
HCl angesäuert und aus Butanon/Methanol und aus absolutem
Ethanol umkristallisiert, wobei 7-Chlor-1-naphthyl-
4-piperidyl-keton-hydrochlorid (Smp: 267-270°C) erhalten wurde.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel c) anstelle 2-Chlornaphthalin
1-Bromnaphthalin verwendet, so wurde 4-Brom-
1-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten.
Eine Lösung von 60 g (0,22 Mol) 1-Naphthyl-4-piperidyl-
keton-hydrochlorid in 500 mL Methanol wurde graduell
unter Rühren in einem Eisbad mit 35 g (0,65 Mol) Kaliumborhydrid
versetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden umgesetzt.
Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der
Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt,
und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, und das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt, wobei α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol
erhalten wurde, das in Chloroform und einem Überschuß
von trockenem HCl, das in die Lösung eingeblasen
wurde, gelöst wurde. Der resultierende Niederschlag
wurde aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei
α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten
wurde.
Schmelzpunkt 219-221°C.
Schmelzpunkt 219-221°C.
Wurde im Verfahren des Beispiels g) das 1-Naphthyl-4-piperidyl-
keton durch 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton ersetzt,
so wurde α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt 196-198°C.
Schmelzpunkt 196-198°C.
3,47 g (2,7 mMol) (6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidyl-ketonhydrochlorid
wurden in 200 mL absolutem Ethanol suspendiert
und mit 1,5 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert,
und wäßriges Natriumhydroxid wurde zugesetzt,
wobei eine basische Lösung erhalten wurde, die mit
Toluol/Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische
Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert,
wobei α-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol
(Smp: 201-202°C) erhalten wurde.
Wurde im Verfahren des Beispiels 9 anstelle von
6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid
4-Brom-1-naphthyl-4-piperidyl-keton verwendet, so wurde
α-(4-Brom-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten.
Einem Kolben, der 1,8 g (72 mMol) Magnesiumspäne und
20 mL wasserfreien Ether unter Stickstoff enthielt, wurden
10 Tropfen Ethylbromid zugesetzt. Der Ether wurde unter
Rückfluß erhitzt und innerhalb von 30 Minuten wurde
eine Lösung von 10 g (50 mMol) 1-Brom-4-chlornaphthalin
in 150 mL trockenem Ether graduell zugesetzt und anschließend
das Erhitzen unter Rückfluß 8 Stunden fortgesetzt.
60 g (58 mMol) 4-Pyridincarbonitril in 100 mL
Benzol wurden graduell zugesetzt und die Lösung wurde
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Addukt wurde
durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Das resultierende 4-(4-Chlor-1-naphthoyl)pyridin wurde
in Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit
Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt und der
Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Reaktion
mit 200 mMol Wasserstoffgas in Gegenwart eines Rhodium-
Katalysators reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
ein Überschuß an alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt
und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei α-(4-Chlor-
1-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten
wurde.
250 mL 6N Salzsäure wurden mit 27,6 g (0,1 Mol)
α-(4-Chlor-1-naphthyl)-4-piperidin-methanol und zur
Bildung einer klaren Lösung ausreichend 95%igem
Ethanol versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, gekühlt und mit 10%igem Natriumhydroxid
basisch gemacht. Anschließend wurde in Toluol extrahiert
und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure gelöst
und mit Wasserstoffgas in einem Parr-Apparat in Gegenwart
von 0,5 g Rhodium/Kohle bei Raumtemperatur geschüttelt,
bis 0,1 Mol Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator
wurde abfiltriert, ein Überschuß an alkoholischem
Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und die Lösung wurde
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei 4-[(4-Chlor-1-naphthyl)methyl]-
piperidin-hydrochlorid erhalten wurde.
Wurde im Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-Chlor-
1-phenyl-1-butanon 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
verwendet, so wurde 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-
1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid hergestellt.
Schmelzpunkt 252-253°C.
Schmelzpunkt 252-253°C.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 1
anstelle von 2-Naphthyl-4-piperidyl-
keton-hydrochlorid 1-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid
eingesetzt, so wurde 4-[4-(1-Naphthoyl)-1-
piperidyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1-butanon-hydrochlorid
hergestellt.
Schmelzpunkt 239-241°C.
Schmelzpunkt 239-241°C.
Eine Lösung von 3,43 g (12,5 mMol) 6-Chlor-2-naphthyl-
4-piperidyl-keton-hydrochlorid, 2,63 g (13,1 mMol)
4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, 2,6 g (26 mMol)
Kaliumbicarbonat und eine Brise Kaliumiodid in 60 mL
Toluol wurde 80 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt
und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
konzentriert, wobei 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-
piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon erhalten wurde.
Das in Beispiel 3 hergestellte 4-[4-(6-Chlor-2-
naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
wurde in Acetonitril gelöst und 0,6 mL (9,2 mMol)
Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde
5 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde 18 Stunden in wasserfreiem Ether gerührt.
Der Ether wurde dekantiert und der Rückstand wurde aus
Butanon und Toluol umkristallisiert, wobei 4-[4-(6-Chlor-
2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon-methansulfonat erhalten wurde.
Schmelzpunkt 172-175°C.
Schmelzpunkt 172-175°C.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 anstelle von
6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid
α-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid
eingesetzt, so wurde 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-
1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
hergestellt.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 4 anstelle von
4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-
1-butanon 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-
piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-butanon verwendet, so wurde
4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-
1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-methansulfonat hergestellt.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 α-(2-Naphthyl)-
4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-
2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt
und der verbleibende Feststoff aus Chloroform und Ethanol
umkristallisiert, so wurde 4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-
1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)butanon hergestellt.
Schmelzpunkt 100-102°C.
Schmelzpunkt 100-102°C.
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 α-(1-Naphthyl)-
4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-
2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid verwendet, so
wurde 4-[4-((1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-
(4-fluorphenyl)-1-butanon hergestellt.
Schmelzpunkt 172-174°C.
Schmelzpunkt 172-174°C.
Wurde im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von 1-Naphthyl-
4-piperidylketon-hydrochlorid 6-Fluor-2-naphthyl-4-
piperidylketon-hydrochlorid eingesetzt, wurde die Titelverbindung
erhalten,
Schmelzpunkt: 269,5-270,5°C.
Schmelzpunkt: 269,5-270,5°C.
Wurde im Verfahren von Beispiel 4 anstelle von 4-[4-(6-
Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-((4-fluorphenyl)-1-
butanon 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-
piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon eingesetzt und statt
Methansulfonsäure HCl eingesetzt, erhielt man die Titelverbindung,
Schmelzpunkt: 205-207°C.
Schmelzpunkt: 205-207°C.
Ein Beispiel für eine repräsentative Tablettenformulierung
einer wirksamen erfindungsgemäßen Verbindung ist
folgende:
Pro Tablette | |
(a) 4-[(4-(1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon | 25,0 mg |
(b) Weizenstärke | 3,5 mg |
(c) Laktose | 10,0 mg |
(d) Magnesiumstearat | 0,5 mg |
Eine Granulierung wurde nach Mischen von Laktose mit
der Stärkepaste erhalten und die granulierte Stärkepaste
wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und
Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu
Tabletten gepreßt, die jeweils 39,0 mg wogen.
Ein illustratives Gemisch für Hartgelatinekapseln ist
folgendes:
(a) 4-[(4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid|10 mg | |
(b) Talk | 5 mg |
(c) Lactose | 100 mg |
Die Formulierung wurde hergestellt, indem die Trockenpulver
von Bestandteil (a) und (b) durch ein feinmaschiges
Sieb getrieben wurden und gut miteinander
vermischt wurden. Das Pulver wurde in Hartgelatinekapseln
mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel gefüllt.
Ein illustratives Gemisch für eine injizierbare Suspension
stellt die folgende 1 ml Ampulle für eine intramuskuläre
Injektion dar:
(a) 4-[(4-(1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(fluorphenyl)-1-butanon (Teilchengröße < 10 µ) | |
1,0 Gew.-% | |
(b) Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht 25 000) | 0,5 Gew.-% |
(c) Lecithin | 0,25 Gew.-% |
(d) Wasser zur Injektion zur Herstellung von | 100,0 Gew.-% |
Die Bestandteile (a)-(d) wurden gemischt, homogenisiert
und in 1-mL-Ampullen gefüllt, die verschlossen und
20 Minuten im Autoklaven bei 121°C behandelt wurden.
Jede Ampulle enthielt 10 mg pro mL der erfindungsgemäßen
Verbindung (a).
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechend
den Beispielen 1, 4, 7, 8 sowie dem nachgereichten Beispiel
10 wurden auf ihre neuroleptische Aktivität und
extrapyramidalen Nebeneffekte getestet und mit 5 bekannten
Verbindungen gemäß (1) und (2) verglichen. Als Referenz
wurden die bekannten neuroleptischen Mittel Haloperidol und
Thioridazin eingesetzt.
D-Amphetaminsulfat verursacht bei einer Dosis von 9 mg/kg
i.p. zu 80-100% Lethalität. Antipsychotische Mittel sind
spezifische Inhibitoren dagegen, und zwar in sehr viel
niedrigeren Dosen.
Gruppen von 15 männlichen Swiss-Mäusen werden in etwa
29 × 18 × 13 cm große Käfige aus Plastik gebracht. Die Käfige
sind teilweise mit einer Sägemehlschicht gefüllt und erlauben
freien Zugang zu Nahrungsmitteln und Wasser. Die
Temperatur während eines Experiments beträgt 20-22°C.
Die Tiere werden mit der Testverbindung behandelt und anschließend
zu ausgewählten Zeitpunkten mit 9 mg/kg i.p.
D-Amphetaminsulfat, und zwar als Lösung in destilliertem
Wasser entsprechend 10 ml/kg, behandelt. Die Zahl der überlebenden
Tiere wird annähernd 18 Stunden nach Verabreichung
von D-Amphetamin ermittelt.
Die Dosis der Testverbindung, bei welcher bei 50% der Tiere
(ED₅₀) ein Schutz gegen Amphetamin-induzierte Lethalität
erzielt wird, wird mittels eines Computerprogramms quantitativ
errechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 100-300 g werden
einzeln in Käfigen aus galvanisiertem Stahldraht (Maschengröße
2,5 cm) in 5 nebeneinanderliegende 9,5 × 9,5 × 9,5 cm
große Zellen plaziert. Jede Zelle ist mit einem Schnappschloß
ausgestattet. Alle Mittel und Kontrollflüssigkeiten
werden in einem Standard Volumen von 1 ml/kg, worin die
verabreichten Dosen enthalten sind, injiziert.
Der Standard-Agonist - Apomorphinhydrochlorid - wird als
Lösung in destilliertem Wasser mit 0,1% Ascorbinsäure zur
Verzögerung der Oxidation hergestellt. Die Testverbindung
wird als Lösung oder als Suspension mit Tween 80 in
destilliertem Wasser bereitet. Die Testverbindungen werden
intraperitoneal verabreicht. Apomorphinhydrochlorid wird
subcutan injiziert.
Zunächst verabreicht man den Ratten eine bestimmte Dosis
der Testverbindung und anschließend in einem geeigneten
Intervall 1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid. Die Ratten werden
in ihre Zellen zurück gesetzt. Die Beobachtung der
Apomorphin-Stereotypie beginnt 15 Minuten nach der Apomorphin-
Verabreichung und wird über 3 Minuten fortgeführt.
Die Reaktionen, welche aufgezeichnet werden und als Maß
und Häufigkeit/Persistenz gewertet werden, sind Riechen,
Lecken oder Kauen, Suchen, sich Aufrichten.
Ununterbrochenes übertriebenes Schnüffeln mit der Nase
durch das Maschendrahtnetz ist unterschiedlich zu normalem
Atmungsverhalten. Kauen und Lecken erfolgen ohne offensichtlichen
Beweggrund. Suchen und sich Aufrichten, wobei
die Tiere aufrecht auf den Hinterbeinen stehen, der Kopf
nach hinten gebeugt ist und die Nase durch das Maschendrahtnetz
gestoßen wird, wird normalerweise nicht beobachtet
und ist anders als zufällig bei einem nicht behandelten
Tier.
Sich Aufrichten ohne zu suchen ist eine unvollständige
Handlungsweise und wird selten beobachtet und nicht aufgezeichnet.
Um die mittlere Dosis einer Testverbindung zu bestimmen,
welche erforderlich ist zur Inhibierung von Apomorphin
(ED₅₀), werden Gruppen von Ratten verschiedene Mengen verabreicht.
Anschließend wird die Zahl der Ratten jeder
Gruppe ermittelt, bei welchen eine sichtbare Inhibierung
des Apomorphin-induzierten Verhaltens auftritt.
Der ED₅₀-Wert wird mittels eines Computerprogramms
ermittelt. Inhibierung dieses Verhaltens war bisher mit
antipsychotischer Aktivität verbunden worden. Es wurde jedoch
gefunden, daß diese Inhibierung vielmehr die extrapyramidale
Wirkung einer Testverbindung widerspiegelt als
eine nützliche antipsychotische Wirkung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Die Größe des Verhältnisses der effektiven Dosis einer
Testverbindung im Apomorphin-Antagonismus-Modell zur effektiven
Dosis im Amphetamin-Antagonismus-Modell (B/A) wird
als Maß für die Effektivität der Testverbindung als antipsychotische
Mittel ohne extrapyramidale Nebenwirkung
gewertet.
Die unterschiedliche Wirkungsweise bekannter antipsychotischer
Mittel entspricht diesem Bewertungsmaßstab der
Trennung der Effekte sehr gut: Das bekannte neuroleptische
Mittel Haloperidol, welches bekanntlich extrem hohe extrapyramidale
Nebeneffekte bei antipsychotisch wirksamen Dosen
verursacht, wirkt Apomorphin schon bei sehr geringer Dosis
- im Verhältnis zur Menge, die im Amphetamin-Antagonismus-
Modell wirksam ist, entgegen.
Hingegen weist Thioridazin, ein bekanntes neuroleptisches
Mittel, sehr geringe extrapyramidale Nebeneffekte bei antipsychotisch
wirksamen Dosen auf. Die im Apomorphin-Antagonismus-
Modell effektive Menge ist entsprechend höher als
die effektive Menge im Amphetamin-Antagonismus-Modell.
Wie aus den Ergebnissen in Tabelle 1 ersichtlich ist,
erfolgt die gewünschte neuroleptische Wirkung der hier beanspruchten
Verbindungen bei Dosen, die weitaus niedriger
sind als sie für extrapyramidale Effekte erforderlich sind.
Das Verhältnis beider Wirkungen ist entsprechend hoch. Bei
4 der 5 beanspruchten Verbindungen treten bei der Menge,
die zur gewünschten antipsychotischen Wirkung führt, keine
extrapyramidalen Nebeneffekte auf.
Das Verhältnis dieses toxischen Effektes zur effektiven
Dosis im Amphetamin-Antagonismus-Test ist daher ein Minimalwert,
der weitaus niedriger ist als jenes Verhältnis,
das man mit dem normalen ED₅₀-Wert erhalten würde.
Die zum Vergleich herangezogenen Verbindungen gemäß (1)
und (2) zeigen keine solche getrennte Wirkungsweise bezüglich
beider Effekte. Eine Verbindung gemäß (1) - als
MDL 9901 A bezeichnet -, welche die niedrigste
extrapyramidale Wirkung hervorruft, weist ein Verhältnis
der für beide genannten Effekte notwendigen Mengen auf,
welches lediglich ¹/₇ des Wertes der vorstehend
beanspruchten Verbindungen beträgt.
Die hier beanspruchten Verbindungen weisen also ausgezeichnete
antipsychotische Wirkung mit sehr geringen extrapyramidalen
Nebeneffekten auf und sind auch dem strukturell
nicht verwandten bekannten Tranquilizer Thioridazin überlegen,
welches bekannt ist wegen seiner geringen Nebenwirkungen.
Claims (10)
1. {1-[4-(4-Halogenphenyl)-butan-4-on-1-yl]-4-naphthylmethyl}-
piperidinderivate der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R₁ ein
Halogenatom und X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest
bedeuten, ein einzelnes Diastereomeres oder
optisches Isomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ ein Fluoratom ist.
3. 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-
butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 4-[4-(1-Naphthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-
1-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables
Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 4-[4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-
1-butanon oder ein Säureadditionssalz desselben als Verbindung
nach Anspruch 1.
7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
8. Antipsychotisches Präparat, enthaltend eine antipsychotisch
wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1
und einen pharmazeutischen Träger.
9. Präparat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß es von 0,5 bis 200 mg der Verbindung in Form einer
Dosierungseinheit enthält.
10. Präparat nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung gemäß Anspruch 1 4-[4-(2-Naphthoyl)-
1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, 4-[4-((1-Naphthyl)-
hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
derselben ist.
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