DE3002292C2

DE3002292C2 -

Info

Publication number: DE3002292C2
Application number: DE3002292A
Authority: DE
Inventors: Albert A. Cincinnati Ohio Us Carr
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-02-09
Filing date: 1980-01-23
Publication date: 1990-01-25
Also published as: IL58687A; JPS6341901B2; US4246268A; NL7907686A; NL190193C; GB2041918B; HK96887A; IE791851L; IE48485B1; NZ191709A; CA1120036A; DK152669C; DE3002292A1; FR2448531B1; AU526777B2; IT7950921A0; NO153725B; DK152669B; PH16648A; BE881624A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-(Naphthylmethyl)piperidinen, die als neuroleptische Tranquilizer, deren Verwendung keine signifikanten extrapyramidalen Nebeneffekte hervorruft, nützlich sind, und ein diese Wirkstoffe enthaltendes pharmazeutisches Präparat.

4-Piperidyl-1- und 2-naphthyl-ketone, die als Analgetika und Anticoagulantien nützlich sind, werden in der US-PS 37 95 677 beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen und ihre Halogennaphthyl- Analogen bei der Herstellung von neuen ω-[4-(Naphthoyl)-1-piperidyl]- und [4-(Naphthylhydroxymethyl)-1-piperidyl]- 1-phenyl-1-alkanonen nützlich sind.

2-(1- und 2-Naphthylmethyl)piperidin, die 2-Piperidyl- Isomeren der neuen 4-(Naphthylmethyl)piperidine wurden, wie von Koehler, et. al., Tetrahedron Lett. 1977 (7), 635-638, berichtet wurde, in einer Umlagerungsreaktion gebildet; von L. Panizzon, Helv. Chim. Acta 27, 1748-1756 (1944) wurde die Herstellung von 2-(1-Naphthylmethyl)piperidin beschrieben. Diese Isomeren wurden nicht als nützlich und nicht als nützlich bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen neuroleptischen Tranquilizer beschrieben.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R₁ ein Halogenatom und X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutet, sind als antipsychotische Wirkstoffe nützlich. Diese antipsychotischen Verbindungen können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II

worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II sind mit Ausnahme der Verbindungen, worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, ebenfalls neue Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I

Unter dem Ausdruck Halogenatome werden Fluoratome, Chloratome oder Bromatome verstanden.

Der Substituent R kann an jeder Stelle des Naphthalinringes mit Ausnahme der Stellung, die durch den (X-Piperidyl-)- Substituenten besetzt ist, angeordnet sein.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin R₁ ein Fluoratom bedeutet.

Beispiele der Verbindungen der Formel I sind
4-(4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-(4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon,
4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4- fluorphenyl)-1-butanon.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die ebenfalls als Antipsychotika wirksam sind. Geeignete Salze sind jene von anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, und Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansäure und p-Toluolsulfonsäure.

Neue Verbindungen der Formel I sind antipsychotisch wirksam, die, wenn sie allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die neuen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, als neuroleptische Tranquilizer bei Warmblütern nützlich sind. Neuroleptische Tranquilizer sind für die Behandlung von Patienten, die Symptome von Psychosen, wie Schizophrenie, oder von heftigen Angstzuständen, starke Erregung oder Aggressivität zeigen, nützlich. Solche Mittel besitzen einen tranquilisierenden Effekt auf die psychomotorische Aktivität, weil sie bei dem Patienten ohne Induzierung von Schlaf einen Zustand von allgemeiner Ruhe induzieren. Patienten, die für die Behandlung mit antipsychotischen Präparaten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten, geeignet sind, umfassen Warmblüter, wie Vögel, z. B. Puten und Hühner, und Säugetiere, z. B. Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rindvieh und Schafe sowie einschließlich Menschen.

Pharmazeutische Präparate, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I enthalten, können in fester oder flüssiger Form, wie als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und können oral, parenteral, z. B. intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan, oder topisch, z. B. transdermal oder transmucosal verabreicht werden. Die Quantität, die eine wirksame Menge der neuen Verbindung enthält, die in einer Dosierungseinheit bereitgestellt wird, und die Natur und die Quantität des pharmazeutischen Trägers variieren entsprechend der Art des pharmazeutischen Präparates und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten weit. Die Behandlung eines bedürftigen Patienten beträgt von 0,005 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, um den gewünschten tranquilisierenden Effekt zu bewirken. Bei einem Menschen kann dieser Grad von Tranquilisierung mittels eines antipsychotischen Präparates in Form von Tabletten, die von 0,5 bis 300 mg der wirksamen Verbindung und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, bei einer Verabreichung von 1- bis 4mal täglich erreicht werden. Kleinere Dosierungseinheiten werden erforderlich sein, um einen vergleichbaren neuroleptischen Effekt bei kleineren Arten von Lebewesen zu erzielen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, können in der Form von festen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln und Pulvern, in Form eines Suppositoriums oder eingebettet in eine polymere Matrix vorliegen. Bei der Herstellung von festen Dosierungseinheiten kann es wünschenswert sein, die zu verwendende Verbindung zu mikronisieren. In festen Dosierungseinheitsformen können die Verbindungen mit üblichen Trägern, z. B. Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Disintegrantien, wie Maisstärke, Guargummi oder Alginsäure, Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, und inerten Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke kombiniert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als flüssige Suspensionen oder Lösungen, die eine sterile Flüssigkeit, wie ein Öl, Wasser, einen Alkohol oder Gemische derselben, mit oder ohne Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspensdiermittels oder Emulgiermittels, für orale, topische oder parenterale Verabreichung verwenden, verabreicht werden.

Für flüssige Präparate können die Verbindungen der Formel I geeigneterweise mit Ölen, z. B. nicht-trocknenden Ölen, wie Erdnußöl, Sesamöl und Olivenöl, Fettsäuren, wie Oleinsäure und Isostearinsäure und Fettsäureestern, wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen, wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, mit Ölkohlenwasserstoffen, Wasser oder Gemischen derselben formuliert werden.

Erdnußöl und Sesamöl sind bei der Herstellung von Formulierungen für intramuskuläre Injection besonders nützlich. Öle können ebenfalls bei der Herstellung von Formulierungen des Weichgelatinetyps und Suppositorien angewandt werden.

Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glyzerine, wie Polyethylenglycol können bei der Herstellung von flüssigen Formulierungen, die geeigneterweise Suspendiermittel, wie Pectin, Carbomere (carbomers), Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose, sowie Puffer und Konservierungsmittel enthalten, angewandt werden.

Beispielsweise wurde, wenn 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl)- 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid in einer Dosis von 0,3 mg/kg an Mäuse intraperitonal verabreicht wurde, die Gesamtdoxitität von d-Amphetamin bei 50% der Mäuse inhibiert, die gemäß den von J. Burn et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 113, (1955) Seiten 290-295 getestet wurden, wodurch eine antipsychotische Wirksamkeit demonstriert wurde, während eine Dosis von 1,0 mg/kg des bekannten Tranquilizers Chlorpromazine zur Erzielung eines ähnlichen Reaktionsgrades erforderlich war. In gleicher Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen neuroleptische Wirksamkeit durch Inhibieren von übertriebenem Putzen (pernicious preening) bei Mäusen, die gemäß dem von A. Kandel et al., Fed. Proc., 19 (1, Teil 1), 1960, 24, beschriebenen Verfahren getestet wurden.

Die neuroleptische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird von einer verminderten Neigung zur Erzeugung extrapyramidaler Nebeneffekte bei Patienten, die mit einer neuroleptisch wirksamen Dosis behandelt werden, verglichen mit bekannten antipsychotischen Mitteln, begleitet. Wenn 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon-hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht wurde, so war eine Dosis von 16,6 mg/kg erforderlich, um bei 50% der Mäuse, die gemäß der allgemeinen Methode, die von P. A. J. Janssen et a., in Arzneim-Forsch. 10, 1960, Seite 1003, beschrieben wurde, getestet wurden, den Verhaltenseffekten von Apomorphine entgegen zu wirken, während lediglich 1,4 mg/kg Chlorpromazin zur Erzielung eines ähnlichen Effekts erforderlich waren, was einen verminderten extrapyramidalen Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen anzeigt.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Alkylierung der Zwischenverbindungen der Formel II hergestellt. Die Verbindungen der Formel II, mit Ausnahme von 1- und 2-Naphthyl- 4-piperidyl-keton, d. h. von Verbindungen der Formel II, worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind neu.

Die Verbindungen der Formel II umfassen 1- und 2-Naphthyl- 4-piperidyl-ketone der Formel V

α-(1- und 2-Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI

und deren einzelnen optischen Isomeren und 4-[(1- und 2- Naphthyl)methyl]piperidine der Formel VII

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die Säureadditionssalze derselben.

Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen
1-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
2-Naphthyl-4-piperidyl-keton,
6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
1-Fluor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton,
α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol,
a-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
α-(1-Fluor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol,
4-[(1-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(2-Naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(6-Chlor-2-naphthyl)methyl]piperidin,
4-[(1-Fluor-2-naphthyl)methyl]piperidin.

Verbindungen der Formel Va, worin R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, und, wenn R₂ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff besitzt, R₂ an der 2-, 4- oder 7-Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist, wenn die 4-Piperidylcarbonylgruppe in der 1-Stellung angeordnet ist, und R₂ an die Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist, wenn die 4-Piperidylcarbonylgruppe in der 2-Stellung angeordnet ist, können direkt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines geeigneten Naphthalinderivates durch das Halogenwasserstoffsalz eines 4-Piperidincarbonyl-halogenides, wie nachfolgend dargestellt wird,

worin Halo ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, hergestellt werden.

Wenn ein 1-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel- Crafts-Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt ein 1,4-disubstituiertes Produkt. Wenn ein 2- substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Craft- Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt ein 1,2-, 2,6- oder 1,7-disubstituiertes Produkt. Die Mengen der verschiedenen Isomeren der Verbindungen der Formel Va, einschließlich der Mengen von verschiedenen unsubstituierten 1- und 2-Naphthyl-4-piperidyl-ketonen können durch variierende Reaktionsbedingungen, wie sie im allgemeinen von P. H. Gore in Friedel-Crafts and Related Reactions, Band III (G. A. Olah, Ed., Interscience Publishers), 1964, Seiten 1-382 beschrieben werden, variiert werden.

Die vorstehend genannte Reaktion kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform und Tetrachlorethan, oder Schwefelkohlenstoff und unter Katalyse von einer Vielzahl von Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Zinn-IV-chlorid durchgeführt wird. Die Menge der in der Reaktion angewandten Lewis-Säure variiert auf molarer Basis vom 1-8fachen und beträgt vorzugsweise drei- bis viermal mehr als die Menge des 4-Piperidincarbonylhalogenides. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Kombination der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels in einem Eisbad, das langsame Zusetzen eines Überschusses von Aluminiumchlorid unter Rühren, die Aufrechterhaltung der Temperatur unter 35°C. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Temperatur 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 30 Minuten, von 25°C bis 90°C, vorzugsweise 50°C bis 90°C, erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Eis zersetzt und anschließend durch Behandlung mit einer 50%igen Lösung von Natriumhydroxid unter Kühlen stark alkalisch gemacht. Das alkalisch gemachte Reaktionsgemisch wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Chloroform oder Chlorbenzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei eine Base der Formel Va erhalten wird, welche durch Umsetzen einer geeigneten Säure mit der Base gemäß allgemein bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.

Die entsprechenden α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VIa und 4-Naphthylmethylpiperidine der Formel VIIa können durch selektive Reduktion der Ketone der Formel Va, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden, hergestellt werden. Für die katalytische Reduktion kann ein Keton der Formel Va z. B. in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ethylacetat oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Isopropanol gelöst werden und die Lösung in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von 1000 bis 4000 hPa und Raumtemperatur, d. h. etwa 20-25°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und mindestens einem Äquivalent einer Säure gerührt werden, bis die theoretische molare Menge an Wasserstoffgas aufgenommen ist. Unter milden Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator ein Platin, Platinoxid- oder Rhodiumkatalysator ist, wird ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert, und der entsprechende Alkohol der Formel VIa wird hergestellt. Unter strengeren Bedingungen, wie solchen, wenn der Katalysator aus Palladium oder Kupfer-Chrom-Oxid besteht, eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure zugesetzt wird und die Reaktionstemperatur gegebenenfalls auf eine Temperatur im Bereich von 25-100°C erhöht wird, werden zwei Äquivalente Wasserstoffgas absorbiert und wird ein 4-Naphthylmethylpiperidin der Formel VIIa hergestellt.

Alternativ kann das Keton der Formel Va durch Reaktion mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel selektiv reduziert werden. Wenn das Keton 1-5 Stunden mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in Äther unter Rückfluß erhitzt wird oder etwa ½ Stunde bis 8 Stunden bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur eines als Lösungsmittel verwendeten niederen aliphatischen Alkoholes, wie z. B. Methanol oder Ethanol, mit einem Metall-borhydrid, wie Natrium-borhydrid oder Kalium-borhydrid, umgesetzt wird, wird ein a-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VIa erhalten. Ein 4-(Naphthylmethyl)piperidin der Formel VIIa kann durch 1- bis 4stündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va mit Zinkamalgam in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 10 Äquivalenten Salzsäure, wobei die Salzsäure als trockener Chlorwasserstoff in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Ether oder Benzol, oder als eine konzentrierte wäßrige Lösung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zugesetzt wird, unter Rückfluß oder durch 2-10stündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va bei einer Temperatur von etwa 90-200°C mit Hydrazin-hydrat und einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallalkoxid, wie z. B. Natriumethoxid oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, und gegebenenfalls einem Platinmetallkatalysator, gefolgt von üblichem Aufarbeiten, hergestellt werden.

Weitere Reagentien, die für die selektive Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol oder zu einem Alkan geeignet sind, sind für den in der Technik tätigen Fachmann naheliegend. Die reduzierten Basen der Formel VIa und der Formel VIIa können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäß allgemein bekannten Verfahren in die Säureadditionssalze überführt werden.

Das allgemeine Verfahren der Friedel-Craft′s-Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, und, wenn R₂ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, der Rest der Formel

in der 1,4-, 1,2-, 2,6- oder 1,7-Stellung des Naphthalinrings angeordnet sind, wird durch das allgemeine Reaktionsschema A dargestellt:

Reaktionsschema A - Friedel-Craft's - Synthese der Verbindungen der Formel II

Jede der Verbindungen der Formel II kann mittels Reaktionen der Grignard-Reagentien der Formel 1 hergestellt werden, die durch Reaktion von Brom- und Iodnaphthalinen der Formel 2 mit Magnesiummetall gemäß

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet, erhalten werden. Verbindungen der Formel 2 sind in der Technik gut bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Das Naphthylhalogenid der Formel 2 wird von 1- 16 Stunden bei Rückflußtemperatur mit Magnesiumpulver oder -ringen in einem Etherlösungsmittel, wie Ethylether oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem Katalysator, wie Jod, gerührt. Ein Pyridinderivat, wie 4-Pyridin-carbonitril, 4-Pyridincarboxaldehyd oder 4-Halogenmethylpyridin wird dem resultierenden Grignard-Reagens zugesetzt und, das resultierende Gemisch wird 2-8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Addukt wird durch Zusatz einer kalten, verdünnten, wäßrigen Mineralsäurelösung oder vorzugsweise einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Wie aus dem Reaktionsschema B ersichtlich, wird durch die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridin- carbonitril ein Naphthyl-4-pyridyl-keton der Formel 4 erhalten. Die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridincarboxaldehyd ergibt ein α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanol der Formel 5 und die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit einem 4-Halogenmethylpyridin führt zu einem 4-(Naphthylmethyl)pyridin der Formel 3. Die relativen Stellungen der R- und Pyridylmethyl-Substituenten in den Verbindungen der Formeln 3, 4 und 5 sind die gleichen wie jene der R- und Halogen-Substituenten der Verbindung der Formel 2, aus welchem das Grignard-Reagens hergestellt wurde.

Die Pyridyl-Verbindungen werden selektiv katalytisch reduziert, wobei aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen der Formel 3, 4-(Naphthylmethyl)piperidine der Formel VII und aus Naphthylpyridyl-ketonen der Formel 4 und α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanolen der Formel 5 entweder α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI oder 4-(Naphthylmethyl)piperidine der Formel VII, abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungen, erhalten werden. Die katalytische Reduktion unter milden Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, liefert Verbindungen der Formel VII aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas und Verbindungen der Formel VI aus α-(Naphthyl)-4-pyridinmethanolen unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoffgas. Die katalytische Reduktion unter strengeren Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, führt zu 4-(Naphthylmethyl) piperidinen der Formel VII aus α-(Naphthyl)-4- pyridinmethanolen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoffgas oder aus Naphthyl-4-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von fünf Äquivalenten Wasserstoffgas. Alternativ kann ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch etwa 6- bis etwa 24stündiges Erhitzen seiner alkoholischen Lösung unter Rückfluß mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid auf etwa 10, Extrahieren des dehydratisierten Zwischenproduktes 6 in ein organisches Lösungsmittel und, nach Verdampfen des Lösungsmittels, katalytisches Reduzieren des dehydratisierten Zwischenproduktes unter milden Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, unter Verbrauch von einem Äquivalent Wasserstoffgas dehydratisiert werden, wobei eine Verbindung der Formel III, wie nachfolgend dargestellt wird, erhalten wird:

Wenn ein Naphthyl-piperidyl-keton der Formel V hergestellt werden soll, wird das α-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel gemäß in der Technik bekannten Methoden oxidiert. Oxidationsmittel, die in der Lage sind, einen sekundären Alkohol der Formel VI in ein Keton der Formel V zu überführen, umfassen z. B. Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Bleitetraacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Schwefelsäure oder Pyridin, und Kaliumpermanganat und Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petrolether, Benzol, Methylenchlorid oder Wasser. Die Reaktionstemperatur kann von 0 bis 100°C variieren und ist vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis zu einem Tag variieren und beträgt vorzugsweise ½ Stunde bis 1 Stunde. Ein Naphthylmethylpiperidin der Formel VII kann z. B. durch base-katalysierte Hydroxylierung mit molekularem Sauerstoff gemäß den allgemeinen Verfahren, die von J. Gutzwiller et al., in J. Am. Chem. Soc. 92, 204- 205 (1970) beschrieben wurden, in ein Piperidinmethanol der Formel VI überführt werden.

Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V können ebenfalls durch Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Piperidincarbonitril oder dessen N-geschützten Derivates, wie N-Acetyl-4-piperidincarbonitril oder N-Trifluoracetyl-4-piperidincarbonitril unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit der weiteren Stufe der Hydrolysierung des Produktes zur Entfernung der Stickstoffschutzgruppe erhalten werden. Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V, die auf diese Art und Weise hergestellt werden, können ebenfalls selektiv reduziert werden, um die α-(Naphthyl)- 4-piperidinmethanole der Formel VI und die 4-(Naphthyl- methyl)piperidine der Formel VII herzustellen.

Die allgemeine Methode zur Herstellung der intermediären Verbindungen der Formel II mittels eines Grignard- Reagenses wird durch das allgemeine Reaktionsschema B, worin Q einen Rest der Formel-CN, -CHO oder-CH₂-Halo und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, dargestellt.

Reaktionsschema B Grignard-Synthese der Verbindungen der Formel II

4-(Naphthylmethyl)pyridine der Formel 3, Naphthyl-4- pyridyl-ketone der Formel 4 oder α-(Naphthyl)pyridinmethanole der Formel 5 können ebenfalls durch andere, in der Technik bekannte Methoden, z. B. durch Oxidation des entsprechenden Tetralin-Derivates, wie in der britischen Patentschrift 11 10 087 beschrieben, und durch Reaktion von anderen organometallischen Reagentien als den hierin beschriebenen Naphthyl-Grignard-Reagentien, z. B. durch Reaktion von 4-Lithiopyridin, wie von J. P. Wilbaut et al., Rec. Trav. Chim. 74, 1003-1020 (1955) beschrieben, oder von Organonatrium- oder Organokalium-Reagentien hergestellt werden und können selektiv reduziert und gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, oxydiert werden, wobei die Verbindungen der Formel II erhalten werden.

Freie Basen der Formel II, die durch irgendeine der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt wurden, können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäß allgemein bekannten Verfahren in die Säureadditionssalze überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen eines Piperidin-Derivates der Formel II in Gegenwart eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem kleinen Überschuß eines ω-Halogenalkyl-phenyl-ketons oder eines ω- Halo-1-phenyl-1-alkanols der Formel 7 hergestellt. Gewünschtenfalls können anstelle des mineralischen basischen Säureakzeptors zwei oder mehr Äquivalente eines Piperidin-Derivates der Formel II entsprechend der Verbindung 7 verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch aus dem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II hergestellt werden, indem man das Säureadditionssalz in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten des mineralischen basischen Säureakzeptors mit einer Verbindung der Formel 7 umsetzt. Das Reaktionsgemisch kann über einen weiten Bereich von Temperaturen umgesetzt werden. Im allgemeinen wird eine Reaktionstemperatur von etwa 20°C bis 180°C angewandt. Die Reaktion wird über eine Zeitspanne von 1 bis 4 Tagen durchgeführt, wobei während dieser Zeit irgendwelches entwickeltes Wasser aufgefangen werden kann. Als Beispiele von für diese Reaktion geeigneten Lösungsmitteln können Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methyl-isobutyl-keton und niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Ethanol, Propanol und Butanol genannt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, z. B. kann das Reaktionsgemisch filtriert werden und das Lösungsmittel unter Isolierung des Produktes entfernt werden. Alternativ kann das Filtrat mit der etherischen Lösung einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure behandelt werden, wobei das entsprechende Salz des Produktes erhalten wird. Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisation gereinigt und getrocknet. Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation sind z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Butanon, Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether und Kombinationen derselben.

Die allgemeine Methode für die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durch das folgende Reaktionsschema

worin R, R₁ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Halo ein reaktives Halogenatom, wie ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Iodatom bedeuten, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel 7 sind kommerziell verfügbar oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel 7 können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man das geeignete ω-Halogenalkanoylhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z. B. Aluminiumchlorid mit einem (4-substituierten) Benzol umsetzt oder indem man ein (4-substituiertes) Phenyl-Grignard- Reagens mit einem geeigneten ω-Halogenalkanonitril umsetzt. Die Verbindungen der Formel 7, worin Z einen Rest der Formel CHOH bedeutet, können durch Reduktion, durch irgendeine der vorstehend für die Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol beschriebenen Maßnahmen, der entsprechenden 1-(4-substituierten) Phenyl-halogenalkanone der Formel 7, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, oder durch Reaktion eines (4-substituierten) Phenyl-Grignard-Reagenses mit einem geeigneten ω-Halogenalkanaldehydes hergestellt werden.

1-Piperidinalkanole der Formel IV, worin X einen Hydroxymethylen- oder einen Methylenrest bedeutet, können durch Reduktion von Alkanonen der Formel III hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin X einen Hydroxymethylenrest oder einen Carbonylrest bedeutet, ergeben nach Reduktion Verbindungen der Formel IV, worin X einen Hydroxymethylenrest bedeutet; Verbindungen der Formel III, worin X einen Methylenrest bedeutet, werden Verbindungen der Formel IV, worin X einen Methylenrest bedeutet, ergeben. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen irgendeine chemische oder katalytische Methode der Reduktion, wie sie vorstehend für die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol beschrieben wurden, z. B. durch die katalytische Reduktion einer Lösung eines Ketons der Formel III mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid oder Rhodium unter milden Bedingungen, oder durch Reduktion des Ketons durch ein Metallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder Diboran, oder ein Metallborhydrid, wie Natriumborhydrid. Wenn X einen Hydroxymethylenrest bedeutet, können einzelne Diastereomere durch Methoden, wie fraktionierte Kristallisation, die in der Technik gut bekannt sind, abgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I, die in Form der freien Base hergestellt wurden, können durch Reaktion mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

Die optischen Isomeren von erfindungsgemäßen optisch aktiven Verbindungen können durch irgendein geeignetes auflösendes Mittel abgetrennt werden. Zum Beispiel können die optischen Isomeren von Verbindungen der Formeln I oder II, worin X einen Hydroxymethylenrest bedeutet, unter Verwendung eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäure- Derivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch aktiven Base durch die von R. Viterbo et al. in Tetrahedron Letters 1971 (48), Seiten 4617-4620, beschriebene Methode abgetrennt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Ausgangsverbindungen a) 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Eine Aufschlämmung von 99 g Naphthalin (0,75 Mol) und 96 g Isonipecotinsäurechlorid-hydrochlorid (0,5 Mol) in Tetrachlorethan wurde innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten mit 200 g (1,5 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann zersetzt, indem man es über Eiswasser goß, mit einer 50%igen NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit etherischer HCl behandelt. Das resultierende Öl wurde in erwärmtem Methanol gelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit Butanon verdünnt. Das Methanol wurde durch Destillation entfernt und mehr Butanon als nötig zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol-Butanon umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
Schmelzpunkt 251-253°C.

b) 1-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Die nach Kristallisation des 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton- hydrochlorids gemäß Beispiel a) verbleibende Mutterlauge wurde mit einem großen Überschuß an Butanon versetzt. Die resultierende Lösung wurde hinsichtlich ihres Volumens auf das angenäherte Originalvolumen vermindert und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei das 1-Naphthyl- Isomere erhalten wurde.
Schmelzpunkt 192-194°C.

c) 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton

Eine unter Rühren befindliche Suspension von 3,15 g (19,4 mMol) 2-Chlornaphthalin und 4,46 g (24,2 mMol) 4-Piperidincarbonyl-chlorid-hydrochlorid in 60 mL Nitrobenzol wurde graduell mit 9,7 g (73 mMol) Aluminumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 65-70°C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und konzentrierter HCl versetzt. Der feste Niederschlag wurde zwischen wäßriger Natriumhydroxidlösung und Ether verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten wurde.
Schmelzpunkt 98-100,5°C.

d) 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Das in Beispiel c) hergestellte 6-Chlor-2-naphthyl-4- piperidyl-keton wurde mit einem Überschuß an HCl, gelöst in Ether, umgesetzt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-napthyl-4-piperidylketon- hydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt 259-264°C.

e) 7-Chlor-1-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid

Das in Beispiel c) hergestellte angesäuerte Filtrat wurde zur Entfernung des Nitrobenzol-Lösungsmittels mit Ether extrahiert und mit NaOH stark basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ether/Benzol extrahiert, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit HCl angesäuert und aus Butanon/Methanol und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 7-Chlor-1-naphthyl- 4-piperidyl-keton-hydrochlorid (Smp: 267-270°C) erhalten wurde.

f) 4-Brom-1-naphthyl-4-piperidyl-keton

Wurde in dem Verfahren von Beispiel c) anstelle 2-Chlornaphthalin 1-Bromnaphthalin verwendet, so wurde 4-Brom- 1-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten.

g) α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Eine Lösung von 60 g (0,22 Mol) 1-Naphthyl-4-piperidyl- keton-hydrochlorid in 500 mL Methanol wurde graduell unter Rühren in einem Eisbad mit 35 g (0,65 Mol) Kaliumborhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten wurde, das in Chloroform und einem Überschuß von trockenem HCl, das in die Lösung eingeblasen wurde, gelöst wurde. Der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei α-(1-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt 219-221°C.

h) α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Wurde im Verfahren des Beispiels g) das 1-Naphthyl-4-piperidyl- keton durch 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton ersetzt, so wurde α-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt 196-198°C.

i) α-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol

3,47 g (2,7 mMol) (6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidyl-ketonhydrochlorid wurden in 200 mL absolutem Ethanol suspendiert und mit 1,5 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriert, und wäßriges Natriumhydroxid wurde zugesetzt, wobei eine basische Lösung erhalten wurde, die mit Toluol/Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei α-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol (Smp: 201-202°C) erhalten wurde.

k) α-(4-Brom-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol

Wurde im Verfahren des Beispiels 9 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid 4-Brom-1-naphthyl-4-piperidyl-keton verwendet, so wurde α-(4-Brom-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten.

l) α-(4-Chlor-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid

Einem Kolben, der 1,8 g (72 mMol) Magnesiumspäne und 20 mL wasserfreien Ether unter Stickstoff enthielt, wurden 10 Tropfen Ethylbromid zugesetzt. Der Ether wurde unter Rückfluß erhitzt und innerhalb von 30 Minuten wurde eine Lösung von 10 g (50 mMol) 1-Brom-4-chlornaphthalin in 150 mL trockenem Ether graduell zugesetzt und anschließend das Erhitzen unter Rückfluß 8 Stunden fortgesetzt. 60 g (58 mMol) 4-Pyridincarbonitril in 100 mL Benzol wurden graduell zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Addukt wurde durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das resultierende 4-(4-Chlor-1-naphthoyl)pyridin wurde in Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Reaktion mit 200 mMol Wasserstoffgas in Gegenwart eines Rhodium- Katalysators reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, ein Überschuß an alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei α-(4-Chlor- 1-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.

m) 4-[(4-Chlor-1-naphthyl)methyl]piperidin-hydrochlorid

250 mL 6N Salzsäure wurden mit 27,6 g (0,1 Mol) α-(4-Chlor-1-naphthyl)-4-piperidin-methanol und zur Bildung einer klaren Lösung ausreichend 95%igem Ethanol versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wurde in Toluol extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure gelöst und mit Wasserstoffgas in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 0,5 g Rhodium/Kohle bei Raumtemperatur geschüttelt, bis 0,1 Mol Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, ein Überschuß an alkoholischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 4-[(4-Chlor-1-naphthyl)methyl]- piperidin-hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 1 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon-hydrochlorid

Wurde im Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-Chlor- 1-phenyl-1-butanon 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon verwendet, so wurde 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid hergestellt.
Schmelzpunkt 252-253°C.

Beispiel 2 4-[4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon-hydrochlorid

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle von 2-Naphthyl-4-piperidyl- keton-hydrochlorid 1-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt, so wurde 4-[4-(1-Naphthoyl)-1- piperidyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1-butanon-hydrochlorid hergestellt.
Schmelzpunkt 239-241°C.

Beispiel 3 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon

Eine Lösung von 3,43 g (12,5 mMol) 6-Chlor-2-naphthyl- 4-piperidyl-keton-hydrochlorid, 2,63 g (13,1 mMol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, 2,6 g (26 mMol) Kaliumbicarbonat und eine Brise Kaliumiodid in 60 mL Toluol wurde 80 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1- piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon erhalten wurde.

Beispiel 4 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon-methansulfonat

Das in Beispiel 3 hergestellte 4-[4-(6-Chlor-2- naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon wurde in Acetonitril gelöst und 0,6 mL (9,2 mMol) Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 18 Stunden in wasserfreiem Ether gerührt. Der Ether wurde dekantiert und der Rückstand wurde aus Butanon und Toluol umkristallisiert, wobei 4-[4-(6-Chlor- 2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon-methansulfonat erhalten wurde.
Schmelzpunkt 172-175°C.

Beispiel 5 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid α-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid eingesetzt, so wurde 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)- 1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon hergestellt.

Beispiel 6 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-methansulfonat

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 4 anstelle von 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1- piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-butanon verwendet, so wurde 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-methansulfonat hergestellt.

Beispiel 7 4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4- fluorphenyl)-1-butanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 α-(2-Naphthyl)- 4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor- 2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt und der verbleibende Feststoff aus Chloroform und Ethanol umkristallisiert, so wurde 4-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)- 1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)butanon hergestellt.
Schmelzpunkt 100-102°C.

Beispiel 8 4-[4-((1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1-butanon

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 α-(1-Naphthyl)- 4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor- 2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid verwendet, so wurde 4-[4-((1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1-butanon hergestellt.
Schmelzpunkt 172-174°C.

Beispiel 9 4-[4-(6-Fluor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon-hydrochlorid (nachgereicht am 28.4.88)

Wurde im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von 1-Naphthyl- 4-piperidylketon-hydrochlorid 6-Fluor-2-naphthyl-4- piperidylketon-hydrochlorid eingesetzt, wurde die Titelverbindung erhalten,
Schmelzpunkt: 269,5-270,5°C.

Beispiel 10 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid (nachgereicht am 28.4.88)

Wurde im Verfahren von Beispiel 4 anstelle von 4-[4-(6- Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-((4-fluorphenyl)-1- butanon 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1- piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon eingesetzt und statt Methansulfonsäure HCl eingesetzt, erhielt man die Titelverbindung,
Schmelzpunkt: 205-207°C.

Beispiel 11 Tablettenformulierung

Ein Beispiel für eine repräsentative Tablettenformulierung einer wirksamen erfindungsgemäßen Verbindung ist folgende:


Pro Tablette
(a) 4-[(4-(1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon	25,0 mg
(b) Weizenstärke	3,5 mg
(c) Laktose	10,0 mg
(d) Magnesiumstearat	0,5 mg

Eine Granulierung wurde nach Mischen von Laktose mit der Stärkepaste erhalten und die granulierte Stärkepaste wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, die jeweils 39,0 mg wogen.

Beispiel 12 Gelatinekapsel

Ein illustratives Gemisch für Hartgelatinekapseln ist folgendes:

(a) 4-[(4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid\|10 mg
(b) Talk	5 mg
(c) Lactose	100 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem die Trockenpulver von Bestandteil (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb getrieben wurden und gut miteinander vermischt wurden. Das Pulver wurde in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel gefüllt.

Beispiel 13 Injizierbare Suspension

Ein illustratives Gemisch für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1 ml Ampulle für eine intramuskuläre Injektion dar:

(a) 4-[(4-(1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(fluorphenyl)-1-butanon (Teilchengröße < 10 µ)
1,0 Gew.-%
(b) Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht 25 000)	0,5 Gew.-%
(c) Lecithin	0,25 Gew.-%
(d) Wasser zur Injektion zur Herstellung von	100,0 Gew.-%

Die Bestandteile (a)-(d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1-mL-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 Minuten im Autoklaven bei 121°C behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro mL der erfindungsgemäßen Verbindung (a).

Versuchsbericht

Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechend den Beispielen 1, 4, 7, 8 sowie dem nachgereichten Beispiel 10 wurden auf ihre neuroleptische Aktivität und extrapyramidalen Nebeneffekte getestet und mit 5 bekannten Verbindungen gemäß (1) und (2) verglichen. Als Referenz wurden die bekannten neuroleptischen Mittel Haloperidol und Thioridazin eingesetzt.

Test A: Neuroleptische Aktivität Antagonismus der D-Amphetamin-induzierten Lethalität bei in Gruppen zusammengefaßten Mäusen

D-Amphetaminsulfat verursacht bei einer Dosis von 9 mg/kg i.p. zu 80-100% Lethalität. Antipsychotische Mittel sind spezifische Inhibitoren dagegen, und zwar in sehr viel niedrigeren Dosen.

Gruppen von 15 männlichen Swiss-Mäusen werden in etwa 29 × 18 × 13 cm große Käfige aus Plastik gebracht. Die Käfige sind teilweise mit einer Sägemehlschicht gefüllt und erlauben freien Zugang zu Nahrungsmitteln und Wasser. Die Temperatur während eines Experiments beträgt 20-22°C.

Die Tiere werden mit der Testverbindung behandelt und anschließend zu ausgewählten Zeitpunkten mit 9 mg/kg i.p. D-Amphetaminsulfat, und zwar als Lösung in destilliertem Wasser entsprechend 10 ml/kg, behandelt. Die Zahl der überlebenden Tiere wird annähernd 18 Stunden nach Verabreichung von D-Amphetamin ermittelt.

Die Dosis der Testverbindung, bei welcher bei 50% der Tiere (ED₅₀) ein Schutz gegen Amphetamin-induzierte Lethalität erzielt wird, wird mittels eines Computerprogramms quantitativ errechnet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Test B: Extrapyramidale Nebeneffekte Inhibierung der Apomorphin-induzierten Stereotypie

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 100-300 g werden einzeln in Käfigen aus galvanisiertem Stahldraht (Maschengröße 2,5 cm) in 5 nebeneinanderliegende 9,5 × 9,5 × 9,5 cm große Zellen plaziert. Jede Zelle ist mit einem Schnappschloß ausgestattet. Alle Mittel und Kontrollflüssigkeiten werden in einem Standard Volumen von 1 ml/kg, worin die verabreichten Dosen enthalten sind, injiziert. Der Standard-Agonist - Apomorphinhydrochlorid - wird als Lösung in destilliertem Wasser mit 0,1% Ascorbinsäure zur Verzögerung der Oxidation hergestellt. Die Testverbindung wird als Lösung oder als Suspension mit Tween 80 in destilliertem Wasser bereitet. Die Testverbindungen werden intraperitoneal verabreicht. Apomorphinhydrochlorid wird subcutan injiziert.

Zunächst verabreicht man den Ratten eine bestimmte Dosis der Testverbindung und anschließend in einem geeigneten Intervall 1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid. Die Ratten werden in ihre Zellen zurück gesetzt. Die Beobachtung der Apomorphin-Stereotypie beginnt 15 Minuten nach der Apomorphin- Verabreichung und wird über 3 Minuten fortgeführt. Die Reaktionen, welche aufgezeichnet werden und als Maß und Häufigkeit/Persistenz gewertet werden, sind Riechen, Lecken oder Kauen, Suchen, sich Aufrichten.

Ununterbrochenes übertriebenes Schnüffeln mit der Nase durch das Maschendrahtnetz ist unterschiedlich zu normalem Atmungsverhalten. Kauen und Lecken erfolgen ohne offensichtlichen Beweggrund. Suchen und sich Aufrichten, wobei die Tiere aufrecht auf den Hinterbeinen stehen, der Kopf nach hinten gebeugt ist und die Nase durch das Maschendrahtnetz gestoßen wird, wird normalerweise nicht beobachtet und ist anders als zufällig bei einem nicht behandelten Tier.

Sich Aufrichten ohne zu suchen ist eine unvollständige Handlungsweise und wird selten beobachtet und nicht aufgezeichnet.

Um die mittlere Dosis einer Testverbindung zu bestimmen, welche erforderlich ist zur Inhibierung von Apomorphin (ED₅₀), werden Gruppen von Ratten verschiedene Mengen verabreicht. Anschließend wird die Zahl der Ratten jeder Gruppe ermittelt, bei welchen eine sichtbare Inhibierung des Apomorphin-induzierten Verhaltens auftritt.

Der ED₅₀-Wert wird mittels eines Computerprogramms ermittelt. Inhibierung dieses Verhaltens war bisher mit antipsychotischer Aktivität verbunden worden. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Inhibierung vielmehr die extrapyramidale Wirkung einer Testverbindung widerspiegelt als eine nützliche antipsychotische Wirkung.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Die Größe des Verhältnisses der effektiven Dosis einer Testverbindung im Apomorphin-Antagonismus-Modell zur effektiven Dosis im Amphetamin-Antagonismus-Modell (B/A) wird als Maß für die Effektivität der Testverbindung als antipsychotische Mittel ohne extrapyramidale Nebenwirkung gewertet.

Die unterschiedliche Wirkungsweise bekannter antipsychotischer Mittel entspricht diesem Bewertungsmaßstab der Trennung der Effekte sehr gut: Das bekannte neuroleptische Mittel Haloperidol, welches bekanntlich extrem hohe extrapyramidale Nebeneffekte bei antipsychotisch wirksamen Dosen verursacht, wirkt Apomorphin schon bei sehr geringer Dosis - im Verhältnis zur Menge, die im Amphetamin-Antagonismus- Modell wirksam ist, entgegen.

Hingegen weist Thioridazin, ein bekanntes neuroleptisches Mittel, sehr geringe extrapyramidale Nebeneffekte bei antipsychotisch wirksamen Dosen auf. Die im Apomorphin-Antagonismus- Modell effektive Menge ist entsprechend höher als die effektive Menge im Amphetamin-Antagonismus-Modell.

Wie aus den Ergebnissen in Tabelle 1 ersichtlich ist, erfolgt die gewünschte neuroleptische Wirkung der hier beanspruchten Verbindungen bei Dosen, die weitaus niedriger sind als sie für extrapyramidale Effekte erforderlich sind. Das Verhältnis beider Wirkungen ist entsprechend hoch. Bei 4 der 5 beanspruchten Verbindungen treten bei der Menge, die zur gewünschten antipsychotischen Wirkung führt, keine extrapyramidalen Nebeneffekte auf.

Das Verhältnis dieses toxischen Effektes zur effektiven Dosis im Amphetamin-Antagonismus-Test ist daher ein Minimalwert, der weitaus niedriger ist als jenes Verhältnis, das man mit dem normalen ED₅₀-Wert erhalten würde.

Die zum Vergleich herangezogenen Verbindungen gemäß (1) und (2) zeigen keine solche getrennte Wirkungsweise bezüglich beider Effekte. Eine Verbindung gemäß (1) - als MDL 9901 A bezeichnet -, welche die niedrigste extrapyramidale Wirkung hervorruft, weist ein Verhältnis der für beide genannten Effekte notwendigen Mengen auf, welches lediglich ¹/₇ des Wertes der vorstehend beanspruchten Verbindungen beträgt.

Die hier beanspruchten Verbindungen weisen also ausgezeichnete antipsychotische Wirkung mit sehr geringen extrapyramidalen Nebeneffekten auf und sind auch dem strukturell nicht verwandten bekannten Tranquilizer Thioridazin überlegen, welches bekannt ist wegen seiner geringen Nebenwirkungen.

Tabelle 1

Claims

1. {1-[4-(4-Halogenphenyl)-butan-4-on-1-yl]-4-naphthylmethyl}- piperidinderivate der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R₁ ein Halogenatom und X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeuten, ein einzelnes Diastereomeres oder optisches Isomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Fluoratom ist.

3. 4-[4-(2-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.

4. 4-[4-(1-Naphthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.

5. 4-[4-(1-Naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon als Verbindung nach Anspruch 1.

6. 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon oder ein Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.

7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.

8. Antipsychotisches Präparat, enthaltend eine antipsychotisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.

9. Präparat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es von 0,5 bis 200 mg der Verbindung in Form einer Dosierungseinheit enthält.

10. Präparat nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Anspruch 1 4-[4-(2-Naphthoyl)- 1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, 4-[4-((1-Naphthyl)- hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben ist.