DD148720A5

DD148720A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivaten

Info

Publication number: DD148720A5
Application number: DD80218769A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; John C Danilewicz; Colin W Greengrass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1981-06-10
Also published as: ATA46980A; AR222208A1; HU184233B; JPS55104278A; GR73626B; IL59252A; IL59252A0; AU5502480A; FI63936C; CS231970B2; IE800178L; AT373595B; PL221683A1; FI800252A; FR2447919A1; NO800230L; SU895291A3; LU82115A1; DK540879A; NZ192744A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-2-piperidinochinazolin-Derivaten,insbesondere von Derivaten mit einer substituierten Alkoxygruppe in 4-Stellung des Piperidinrings. Die neuen Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulaeren Systems und insbesondere zur Behandlung von Hypertension brauchbar.Eine bevorzugte Verbindung ist 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-&4-(2-aethoxy-1-phenylaethoxy)piperidino!chinazolin-Hydrochlorid. Zur Herstellung dieser Verbindung wird 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin zusammen mit 4-(2-Aethoxy-1-phenylaethoxy)-piperidin in Butanol geloest und unter Rueckflusz erwaermt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-2-piperidinochina-

zoli-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Amino-2~piperidinochinazolins, insbesondere von Derivaten mit einer substituierten Alkoxygruppe in 4-Stellung des Piperidinrings. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere zur Behandlung von Hypertension brauchbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R C₁-C₄-AIlCyI, Benzyl oder (CyCg-CycloalkyDmethyl, R¹ C₁-C₄-AIlIyI,

X -CH₉UHp-, substituiert durch eine Ph.enylgruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen, und ρ

R Wasserstoff, C-^-C.-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substi-

tuenten der Gruppe C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-

Halogen, CP-,, -COHR³R⁴ und SO₉FR³R⁴, worin R und

4

R jeweils Wasserstoff oder C-^-C^Alkyl bedeuten,

sind, und zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die, die sich mit Säuren bilden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid^. Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phposphat, Acetat, Haleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat.

Die ein oder mehrere Asymmetriezentren enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen existieren als ein oder mehrere Enantiomerenpaare, und solche Paare oder einzelne Enantiomere können nach physikalischen Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische als racemische Gemische oder als getrennte d- und 1-optisch aktive isomere Formen.

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"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, "Brom oder Jod. Cy- und C,-Alkyl- und -Alkoxy-Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung ist R C^-C^

R ist vorzugsweise CH^, C₂H^, Benzyl oder Cyclopropyl-

methyl

R ist vorzugsweise CHo.

p -^

R ist vorzugsweise H, Methyl, Äthyl oder Phenyl. X ist vorzugsweise -CH(phenyl)CH₂-, -CH₂CH₂(phenyl)- oder -CH₂(CH₃) (phenyl)-.

Die bevorzugten Einzelverbindungen sind solche der Beispiele l.und 3·· ·

g des Wesens der Erfindung;:.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß auf folgenden Wegen hergestellt:

(l) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R C-,-C.-Alkyl oder Benzyl ist, können nach dem Schema A hergestellt werden:

1 2

R, R , R und X sind wie oben definiert, und Q bedeutet eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, (OjL-04-AlkyDthio oder (C^C^AlkyDsulfonyl.

Q ist vorzugsweise Cl oder Br.

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten zusammen erwärmt, z.B. auf eine Temperatur von 70 bis 130 C, vorzugsweise unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für bis zu etwa

- 5 - . 218 7 6

en Base mit der geeigneten Säure "in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. I3opropanol, Filtrieren und, wenn nötig, Umkristallisieren des so gebildeten Falzes bis zur Reinheit. Häufig liegt natürlich das Produkt des Weges (1) in Form eines Säureadditionssalzes vor.

Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks bei Bewußtsein befindlicher, spontan hypertensiver Ratten und bei Bewußtsein befindlicher, renal hypertensiver Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen bis zu 5 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden,'werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.

Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen γ/äßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. So liefert die Erfindung ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz zusammen mit, einem pharmazeutsisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

48 h. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt v/erden.

Die Zwischenstufen der Formel (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach den herkömmlichen Arbeitsweisen analogen Arbeitsweisen hergestellt v/erden. Die Herstellung vieler Zwischenstufen der Formel (III) wird in den nachfolgend beschriebenen Herstellungsweisen veranschaulicht,

(2) Die Verbindungen, in denen R C^-C^-Alkyl oder (Co-Cg-Cycloalkyl)raethyl ist, können nach dem Reaktionsschema B hergestellt werden:

Die Hydrierung kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen erfolgen, z.B. durch Hydrieren der Verbindung der Formel (IA) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, über einem Pd/C-Katalysator, typischerweise bei Raumtemperatur und etwa 1,05 bar (15 psi) für einige wenige Stunden.

Die Hydroxy-Verbindung (IV) kann dann mit der Verbindung der· Formel RQ in einem geeigneten Lösungsmittel, z«B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxid, und unter einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt werden. Im allgemeinen sind lange Reaktionszeiten, z.B. bis zu 24 h, nötig. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (IA) können nach dem obigen Weg (1) hergestellt werden.

(3) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der frei-

— 5 —

6 - 2 187

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können oral ind Dosen etwa im Bereich von 1 bis 50 mg pro Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) in einer Einseidosis oder bis zu 3 Teildosen verabreicht werden. Intravenöse Dosismengen werden etwa 1/5 his 1/10 der oralen Tagesdosis betragen* So werden Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten im allgemeinen im Bereich von 1 bis 50 mg der aktiven Verbindung ausmachen. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden und dem besonderen Verabreichungsweg auf, wie dem Fachmann bekannt.

Die Erfindung führt ferner zur Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wozu dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes von dieser oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, verabreicht wird*

Ausf ii.hr ungsbeispie Ie;

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/?-(2-äthoxy-lphenyläthozy)piperidino7chinazolin-Hydrochlorid (Schema C)

2,6 g 4-Amino-2-chlOr-6,7-dimethox;ychinazolin und 3,0 g 4-(2-Äthoxy-l-phenyläthoxy)piperidin in 100 ml n-Butanol wurden 22 h unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann gekühlt, filtriert und das JPiltrat im Vakuum eingeengt,

-7- 218769

Der Rückstand v/urde mit Diäthylather verrieben und zweimal aus Isopropanol unkristallisert, um 2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-^4-(2-äthoxy-l-phenyläthoxy)piperidino7chinazolin-Hydrochlorid, Schmp, 229 bis 230°, zu ergeben.

Analyse; %i	₄O₄ . HCl:	C	61,	O;	H	6	,9;	IT 11,	5;
gef.:		C	61,	4;	H	6	,8;	N 11,	5.
ber.: für Cp^H^N
Beispiel 2

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2-phenoxy-lphenyläthoxy)piperidino7chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat (Schema D):

1»44 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 2,0 g 4-(2-Phenoxy-l-phenyläthoxy)piperidin in 100 ml n-Butanol wurden 20 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Äther verrieben und aus Isopropanol kristallisiert. Der Peststoff v/urde zwischen Chloroform und wäßriger liatriumbicarbonatiösung verteilt, der Chloroformextrakt (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an 100 g Siliciumdioxid chromatographiert, wozu mit Chloreforni, dann mit Chloroform/Methanol (20:L) eluiert wurde. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Behandeln einer Chloroformlösung mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.

Das feste Hydrochlorid wurde gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 0,85 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2-phenoxy-l-phenyläthoxy)piperidine7chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmp. 202 - 204°, zu ergeben.

- 8 -. 218 7 6 9

Analyse, %i

gef.: C 62,8; H 6,1; IJ 10,0;

ber.: für C₂₉K₃₂Ii₄O₄ - HCl . H₂O: C 62,8; H 6,4; N 10,1.

Beispiele 3 bis 6

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich den vorhergehenden Beispielen hergestellt, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem geeigneten Piperidin, das Produkt des Beispiels 3 uwrde ähnlich Beispiel 1 und die Produkte der Beispiele 4, 5 und 6 ähnlich dem Beispiel 2 hergestellt, aber das Produkt des Beispiels 5 wurde nicht in das Kydrochlorid überführt.

Formel (IV)

Beispiel	r5	H	R²	isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse, 5 (theoretisch in C H	6,3 6,3	Klammern) N
VjJ	H	H	Hydrochlorid 241 - 243	59,7 (59,9	6,7 6,8	12,0 12,2)
4	CH₃	C₂H₅	Hydrochlorid 234 - 235°	61,3 (61,4	6,8 7,1	11,0 11,5)
VJl	CH-	H	freie Base, Mono- hydrat, 146 - 148°	63,0 (63,1	7,0 7,0	12,2 12,3)
6	C₂H₅	Hydrochlorid 231 - 233	61,9 (62,1	11,1 11,1)

Beispiel_ 7.

Herstellung von 4-Amino-6-cyclopropylmethoxy-2-/4-(2-äthoxy-1 -phen.yläthoxy;piperi.din27-7-metho3cy-chinazolin, D(+)Tartrat

0,75 g 4-Amino-2-/?-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidinp7-6-hydroxy-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid und 1 ml 5 η Hatriumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 40 min im Dunkeln gerührt. 0,27 g Cyclopropylmethylbromid wurden dann zugesetzt und dia Lösung 20 h unter Ii₂ gerührt. 5 mg Kaliumiodid, dann weitere 0,27 g Cyclopropylmethylbromid wurden zugesetzt und es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt* Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50 ml Wasser, mit 2 η Natriumhydroxid auf pH 12 basisch gemacht, aufgenommen und mit dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden (über ifepSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um einen halbfesten Stoff zu liefern. Das Produkt wurde an 7 g Siliciumdioxid unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Behandeln einer Chloroformlösung mit einer Lösung von D(+)Weinsäure in Äther in das Tartrat überführt. Der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 115 mg 4-Amino-6-cyclopropylmethoxy-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino7~7~methoxychinazolin, D(+)Tartrat,

Schmp. 142 - 145°, zu ergeben.

Analyse, %:

gef.: C 59,8; H 6,5; N 8,9

ber. für C₂₈H₃₆Ii₄O₄₄C₄HgO₆: C 59,8; H 6,6; N 8,7.

.«-218769

Beispiel 8

Herstellung von 4-äthoxy)piperidino7-7-methoxychinazolin-Hydrojodid

Die Titelverbindung wurde ähnlich Beispiel 7, ausgehend von 4-Amino-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidin£7~6-hydroxy-7-methoxychinazolin und Äthyljodid in Gegenwart von Natriumhydroxid, hergestellt und hatte einen Schmp. von

227 - 228	O	AV^HI:	C	52,	1;	H	5,	8;	N	9,	4
Analyse,			C	52,	5;	H	5,	9;	N	9,	4.
gef.:
ber. für	C₂₆H,
Beispiel	9

Herstellung von 4-Amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino7-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid

0,72 g 4-Amino-6-benzyloxy-2-chlor~7-methOxychinazolin (J.Med. Chem. 1977, 20, 14£7und 0,57 g 4~(2-Äthoxy-1-phenyläthoxy) piperidin in 50 ml n-Butanol wurden 30 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äther verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert wurde und 740 mg 4-Amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidino7-7-me thoxychinazolin-Hydrochlorid zu ergeben. Eine Probe, aus Äthanol umkristallisiert, hatte einen Schmp. von 238 - 240°. Analyse, %:

gef.: C 65,5; H 6,5; Έ 10,0

ber. für C₃₁H₃₆N₄O₄-HCl: C 65,9; H 6,6; N 9,9.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien.

- 2 1 β 7

Herstellung A Herstellung von 4-(2-Hydroxyphenethyloxy)piperidin

5,0 g li-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran (THP) wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,84 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml THP unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Wenn das Aufschäumen aufgehört hatte, wurden 4,6 g Styroloxid in 25 ml THP zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Dimethylformamid (DMP) verdünnt und 18 h bei 60 ⁰C gerührt. Nach Zugabe von Isopropanol zu der gekühlten Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser, mit 2 η Salzsäure auf pH 4 eingestellt, behandelt und mit Chloroform- extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über HapSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um N~Acetyl-4~(2-hydroxyphenethyloxy)piperidin zu ergeben. Dieses Produkt in 50 ml Äthanol und 100 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 3 h unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in V/asser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, getrock-' net und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt in Chloroform wurde durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels in das Hydrochlorid überführt.

Der Rückstand γ/urde in Methanol aufgenommen, mit Äther behandelt, der ausgefallene Peststoff abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 0,6 g 4-(2-Hydroxyphenethyloxy) -piperidin-Hydrochlorid, Schmp. 174 - 175 ⁰C, zu ergeben. Analyse, %: gef.: ber. für C ^H₁₉NO₂* HCl:

C	60	,1;	H	7,	8;	N	5,	2
C	60	,6;	H	7,	8;	N	5,	4.

- 14 -

- 2 1 8769

Herstellung B

Herstellung von 4-(2-Äthoxyphenethyloxy)piperidin

8,0 g N-Acetyl-4-(2-hydroxyphenethyloxy)piperidin, nach A hergestellt, und 0,3 g 1,2-Dimethoxyäthan in 50 ml trockenem DIsIP wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,96 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 50 ml trockenem DLlP getropft. Die Suspension wurde 3>5 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt, dann wurde eine Lösung von 9,6 g Äthyljodid in 25 ml DIJF zugetropft. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur (20 ⁰G) erwärmen und wurde dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 75 ml Isopropanol wurden zugesetzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 5,2 g N-Acetyl-4~(2-äthoxyphenethyloxy)piperidin zu ergeben.

Dieses Produkt in 50 ml Äthanol und 50 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 3,5 h unter Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der wäßrige Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde (über ITa₂SO.) getrocknet, im Vakuum eingeengt, dann der Rückstand zwischen 2 η Salzsäurelösung und Äther verteilt. Die v/äßrige Phase wurde dann mit Natriumcarbonat lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na₂SO.) getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, dann der Rückstand in Äther aufgenommen und in das Oxalat überführt« Umkristallisieren aus Isopropanol lieferte 1,6 g 4-(2-Äthoxy phenethyloxy)piperidin-Oxalat, Schmp. 136 - 137 ⁰C. Analyse, %:

gef.: C 60,3; H 7,4; N 4,1

ber. für C₁₅H₂₃ITO₂^C₂H₂O₄: C 60,2; H 7,4; N 4,1.

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Herstellung C

Herstellung von 4-(2-Äthoxy-i-phenyläthoxy)piperidin (Schema E)

(i) ei -(lT-Acetyl-4-piperidinoxy)phenylessigsäureäthylester

27,5. g N-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 100 ml trockenem DLDP wurden langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (25 g* 50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 150 ml DM3? und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben.

Die Suspension wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 45 g oC -Bromphenylessigsäure in 250 ml DMF wurden dann langsam unter Eis/Wasser-Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Isopropanol zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert und viermal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, (über LIgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand in 450 ml wasserfreiem Äthanol mit 9 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 8 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit wäßriger Uatriumcarbonatlösung vorsichtig neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung auf pH 10 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstands lieferte 37,2 g oC -(N-Acetyl-4-piperidinoxy)phenylessigsäureäthylester, Sdp. 190 - 194 °C/0,18 mm. Analyse, %:

gef.: C 66,4; H 7,8; N 4,5

ber. für C₁₇H₂₃IIO₄: . C 66,9; H 7,6; Ή 4,6.

218 7 6

(ii) N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin

3,24 g Lithiumborhydrid wurden portionsweise zu einer Lösung von 11,2 g cC -(H-Acetyl-4-piperidinoxy)phenylessigsäureäthylester in 200 ml trockenem THP gegeben. Als die Wasserstoffen twicklung versiegt war, wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser versetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, dann der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure', Wasser und Slazlösung gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde (über MgSO-) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Dünnschichtchromatographische Analyse des Produkts zeigte, daß die Reduktion unvollständig war, daher wurde das Produkt in 100 ml THP mit einer weiteren Menge (3,24 g) Lithiumborhydrid behandelt und 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde wie oben behandelt, um 9»5 g N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)-piperidin als Öl zu ergeben, das beim Stehen fest wurde

Eine Probe, aus Äther kristallisiert, hatte einen Schmp

von 92 - 94 ⁰C Analyse, %: ßet,: ber. für C₁₅H₂₁NO₃:

(iii) 4~(2-Äthoxy-1-phenyläthoxy)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Herstellung B, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin (hergestellt wie gemäß Abschnitt (ii) und Äthyljodid, mit anschließender basischer Hydrolyse der N-Acetylgruppe hergestellt. Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, Schmp. 137 - 139 ⁰C Analyse, %:

gef.: C 59,9; H 7,4; N 4,0

ber. für C₁₅H₂₃NO₂-C₂H₂O₄: C 60,2; H 7,4; U 4,1.

C	68,	1;	H	8,	1;	If	5,	7
C	68,	4;	H	8,	1;	N	5,	3.

2 1876

Herstellung D

4-(2-Phenoxy-1-phenyläthoxy)piperidin

5,25 g N-Acetyl-4-(2~hydroxy-1-phenyläthoxy)piperidin (hergestellt nach C (ii), 4,2 g Diäthylazodicarboxylat, 6,3 g Triphenylphosphin und 2,25 g Phenol in 100 ml trockenem (Tetrahydrofuran wurden 2 h bei 0 ⁰C gerührt und dann 48 h bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 50 ml Diäthyläther unter Rückfluß aufgenommen und über Nacht in einem Kühlschrank gelassen. Die ausgefallenen Nebenprodukte wurden abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde wieder in Äther aufgenommen, zum Kühlen zur Seite gestellt und der ausgefallene Peststoff abfiltriert. Das Ätherfiltrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 ml Methanol und 30 ml 5 η Natriumhydroxidlösung 5 h auf Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der wäßrige Rückstand mit 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert, worauf die organischen Extrakte verworfen wurden. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt, mit (dreimal 100 ml) Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,55 g 4-(2-Phenoxy-1-phenyläthoxy)-piperidin als Öl zu ergeben. Eine Probe wurde in das Oxalat überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde und einen Schmp. von 170 - 172 ⁰C hatte. Analyse, %:

gef.: C 64,9; H 6,6; N 3,8

ber. für ^c-j9^H ₂3^K02^#C2^H2⁰4^{: C 65}»^{1; H 6>5;} ^Ή ³'⁶*

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Herstellung E

Herstellung von 4-(2-Hydroxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin (Schema P)

(i) N-Acetyl-4-(2-phenylallyloxy)piperidin

13,6 g N-Acetyl-4-hydroxypiperidin in 50 ml DIvIP wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (10 g, 50 %ige Dispersion in .Mineralöl) in 50 ml DLIP unter Stickstoff getropft. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 20 g <£ -(Brommethyl)styrol in 50 ml DMP zugetropft. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit (dreimal 200 'ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na^SO.) getrocknet, im Vakuum eingedampft und destilliert, um 25 g N-Acetyl-4-(2-phenylallyloxy)piperidin, Sdp. 170 - 180 °C/0,3 mm mit einem dieser Struktur entsprechenden NMR-Spektrum zu ergeben.

(ii) 4-(2-Hydroxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin

4,0 g N-Acetyl~4-(2-phenylallyloxy)piperidin in 60 ml trockenem THP wurden zu einer gerührten Lösung von 6,35 g Quecksilber (Il)acetat in 60 ml Wasser getropft, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 40 ml 3 η Natriumhydroxidlösung und 0,75 g Natriumborhydrid in 40 ml 3 n Natriumhydroxidlösung wurden dann zu der gerührten Lösung bei 0 ⁰C getropft. Die graue Suspension wurde 1 h bei 0 ⁰C gerührt, Eisessig wurde bis zum pH 6 zugegeben, dann wurde die Suspension filtriert und das Piltrat mit (dreimal 150 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 2,1 g N-Acetyl-4-(2-hydroxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin zu ergeben. Dieses Pordukt in 30 ml Methanol und 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurde 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das

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organische Lösungsmittel wurde eingedampft und die wäßrige lösung mit (dreimal 20 ml) Chloroform extrahiert, (über Ua₉SO.) getrocknet und das Lösungsmitte3. im Vakuum eingedampft, um 1,8 g 4-(2-Hydroxy~2-phenyl-n-propoxy)piperidin als Öl zu ergeben. Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und einen Schmp. von 132 - 134 ⁰C hatte

Analyse, %:

get.: C 58,8; H 7,1; N 4,8

ber. für C₁₄H₂₁ITO₂₄C₂H₂O₄: C 59,1; H 7,1; N. 4,3.

Herstellung P

Herstellung von 4-(2-Äthoxy-2-phenyl-n~propoxy)piperidin

7,0 g N-Acetyl-4-(2-phenylallyloxy)piperidin (hergestellt nach E) in 10 ml Äthanol wurden zu einer gerührten Suspension von 9,2 g Quecksilber(Il)acetat in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch.wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 ⁰C gekühlt. 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung, dann 1,03 g Natriumborhydrid in 20 ml 5 η Natriumhydroxidlösung wurden zu einer gerührten Suspension gegeben, und nach 10 min wurde Eisessig bis zum pH 6 zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert, das Piltrat konzentriert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde (über Na₂SO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Gas-Flüssig-Chromatographie(GLC)-Analyse des Produkts zeigte unvollständige Umwandlung des gewünschten Produkts, daher wurde das Oxymerkurierungsverfahren wie oben wiederholt, um 7,4 g eines nach GLC 84 %lg reinen N-Acetyl-4-(2-äthoxy-2-phenyln-propoxy)piperidine zu ergeben. Das Produkt in 100 ml Äthanol und 30 ml Natriumhydroxidlösung wurde 11h unter Rückfluß erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und die wäßrige Lösung mit (3 χ 30 ml) Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na₂SO.) ge-

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trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 3,8 g 4-(2-Äthoxy-2-phenyl-n-propoxy)piperidin als Öl zu ergeben. Eine Probe wurde in das Oxalat überführt, das zweimal aus Äthylacetat, dann aus Aceton umkristallisiert einen Schmp. von 126 - 127 ⁰C hatte. Analyse, %:

gef.: .C 60,4; H 7,6; N 4,1

ber. für C₁₆H₂₅MyC₂H₂O₄MAH₂O: C 60,4; H 7,3; N 3,9.

Herstellung G

Herstellung von 4-Amino-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)-piperidin^J-ö-hydroxy^-methoxychinazolin-Hydrochlorid-Hydrat

0,9 g 4-Amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-äthoxy-1-phenyläthoxy)-piperidino/^-methoxy-chinazolin-Hydrochlorid in 150 ml trockenem Äthanol wurden über 5 % Pd/C bei Raumtemperatur und 1,05 bar (15 psi) 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, um 0,55 g eines weißen Peststoffs zu liefern. Eine Probe (200 mg) wurde.aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte 71 mg 4-Amino-2-/4-(2-äthoxy-1 -phenyläthoxy )piperidino_7-6~hydroxy-7-methoxychinazolin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmp. 141 144 ⁰C Analyse, %%

gef.: C 58,0; H 6,5; N 11,5

ber. für C₂₄H₃₀N₄O^HCl'H₂O: C 58,5; H 6,8; N 11,4.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß jedes von R und R¹ CH₃ ist, X -CH(phenyl)CH₂- ist,

R² C₂H₅ ist und Q Cl ist.

4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß jedes von R und R¹ CH₃ ist, X -CH₂CH(phenyl)- ist,

R² H ist und Q Cl ist.

Hierzu.... JLSeiien Formeln

K¹O RO

/V

C f O /

O-X-

HA/ \-O -X -

CH₃O CH₃O

C

OV

CJE)

f. ν

-X-OQ

fa) (HZ)

Schema A

PhCIJ

Hycfr/e-rung

I \-ο -γ _

ist eine /eicht austretende

yorzugsh/eise CC ,Sr oder

X —

Schema B

Schema C

/VH.

Schema

rs /

OCHCH₁ OC₂ H₅

ElOH ,H^

A/a H

S.

0 -CHCH₂OH

Schema E

Oh t M"

OCH₁ C

Schema F

Claims

Erfindungs anspruch:

Verfahren zur Herstellung eines 4~Amino-2-piperidinochinazolinderivats der Formel (I), worin R (C₁-C.)-Alkyl, Benzyl oder /Tc₃-C₆)-Cycloalkyl7methyl ist, R¹ (C.-C^)-Alkyl ist; X -CHpCH₂ ist, substituiert durch eine Phenylgruppe oder wahlweise durch 1 oder 2 Methylgruppen; und R Wasserstoff, (C₁-C.-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl oder durch einen oder zwei unter (C₁-C.)-Alkyl, (C₁-C-)-Alkoxy, Halogen, CP₃, -COM³R⁴" und

V^ worin jedes von B? und R⁴ Y/asserstoff oder

(C₁-C-)-Alkyl ist, ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl ist; oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß ein Chinazolin der Formel (II), ?/orin R und R der obigen Definition entsprechen und Q eine leicht abgehende Gruppe wie Chlor, Brom, Jod, /Tc₁-C,)-Alkyl27thio oder /Tc₁-C,)-Alkyl27sulfonyl ist, mit einem Piperidin der Formel (III), worin X und R der obigen Definition entsprechen, umgesetzt wird, und, wenn gewünscht, anschließend

(i) eine Verbindung der Formel (I), in der R Benzyl ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der R Y/asserstoff ist, durch Hydrierung umgewandelt wird, worauf die Umwandlung der Verbindung, in der R Y/asserstoff ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der R (C..-C.)-Alkyl oder /TCo~Cg)-Cycloalkyl7methyl ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R.Q, in der R (C₁-C )-Alkyl oder /Tc^-C^-Cycloalkyl/methyl ist und Q eine leicht abgehende Gruppe ist, folgt; und/oder

(ii) das Produkt der Formel (I) in ein pharmazeutischannehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer nichttoxischen Säure umgewandelt wird.

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2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R CH~, CgHj-j Benzyl oder Cyclopropylmethyl ist, R CHo ist; R² H, Methyl, Äthyl oder Phenyl ist; und X -CH(phenyl)CH₂-, -CH₂CH(phenyl)- oder -CH₂C(CH₃) (phenyl)- ist.