Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-2-piperycfynochi- nazoliny, zwlaszcza pochodnych zawierajacych w pozycji 4 pierscienia piperydynowego podstawiona grupe alkoksylowa. Zwiazki te sa srodkami lecz¬ niczymi uzytecznymi jako regulatory ukladu ser- cowo-naczyniowego, zwlaszcza uzyteczne w lecze¬ niu nadcisnienia.Nowe pochodne 4-amino-2-piperydynochinazoli- ny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okre¬ slone sa wzorem 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzylowa lub grupe cykiloalkiloinetylowa zawierajaca w cze¬ sci cykloalkilowej 3—6 atomów wegla, R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe o wzorze —CH2CH2— podstawiona grupa fenylowa i ewentualnie 1 lub 2 grupami metylo¬ wymi a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, niepodstawiona grupe fe¬ nylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym 20 lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy o- bejmujacej grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe CF3, grupe —CONR3R4 lub —SO£NR3R4, w których to grupach R3 i R4 ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, i moga miec postac dopuszczal¬ nych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyj¬ nych.Dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasowymi so- 25 30 2 lami addycyjnymi zwiazku o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi nietoksyczne kwasowe sole addycyjne zawierajace dopuszczalne farmaceuty¬ cznie aniony, takie jak sole chlorowodorkowe, bro- mowodorkowe, siarczanowe lub wodorosiarczano- we, fosforanowe lub kwasne fosforanowe, octanowe, maleinianowe, fumaranowe, mleczanowe, cytrynia- nowe, glukonianowe, cukrzanowe lub p-tolueno- sulfonowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja jeden lub wiecej centrów asymetrii i moga istniec w postaci jednej lub kilku par e- nancjomerów, przy czym pary te lub pojedyncze enancjomery mozna oddzielic metodami fizyczny¬ mi, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje odpowiednich soli. Sposób wedlug wynalazku do¬ tyczy zarówno wyodrebnionych par enancjomerów jak i ich mieszanin oraz mieszanin racemicznych lub wyodrebnionych, optycznie czynnych form izo¬ merycznych dii.Okreslenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chromu, bromu lub jodu. Grupy alkilowe i alko- ksylowe o 3 lub 4 atomach wegla moga byc gru¬ pami o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, przy czym korzystnie R oznacza grupe metylowa, etylowa, benzylowa lub cyklopropylometylowa, R1 oznacza korzystnie grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe 121 8903 121 890 4 metylowa, etylowa lub fenyIowa, natomiast X o- znacza korzystnie grupe o wzorze —CH/C6Hg/CH2—, —CH2CH/C6iy— lub —CHaC/CHs/i/CeHs/—. Korzy¬ stnymi zwiazkami sa te, których wytwarzanie o- pisano w przykladach I i III.Sposób wedlug wynalazku polega w przypad¬ ku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla lub grupe benzylowa, zilustrowanego sche¬ matem 1 na rysunku, na reakcji zwiazku o wzo¬ rze i ze zwiazkiem o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach R, R1, R2 i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo od- szczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jpdu, grupe.alkUo^olowa lub alkidosulfonylowa za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla. Q we wzorze 2 oznacza korzystnie atom chloru lub bromu.Zgodnie z typowa procedura polaczone reagen¬ ty ogrzewa slg,'jria przyklad w temperaturze za¬ wartej w zakresie 70^130°C, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia pod ichlodnica zwrotna w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w n-butanolu, w okresie czasu wynoszacym do okolo 48 godzin. Produkt reakcji wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi sposobami.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 2 i 3 sa znane lub moga byc otrzymane sposobami analogiczny¬ mi do znanych. Sposób wytwarzania wielu spo¬ sród tych zwiazków zilustrowano w przykladach.Zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cy- kloalkilometylowa zawierajaca w czesci cykloal- kilowej 3—6 atomów wegla, otrzymuje sie w spo¬ sób zilustrowany schematem 2 na rysunku, czyli przez poddanie zwiazku o wzorze 4, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie a Ph oznacza grupe fenylowa, uwodornieniu katalitycz¬ nemu w obecnosci katalizatora Pb/C i przez dzia¬ lanie na otrzymany zwiazek o wzorze 5 zwiaz¬ kiem o wzorze R*Q, w którym R ma wyzej poda-; ne znaczenie a Q oznacza okreslona wyzej latwo odszczepialna grupe, korzystnie atom chloru, bro¬ mu lub jodu.Uwodornienie zwiazku o wzorze 4 przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad dzialajac wo¬ dorem w obecnosci katalizatora Pb/C na zwiazek o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczalniku, ta¬ kim jak etanol, zwykle w temperaturze pokojo¬ wej i pod cisnieniem 10,3 «104 Pa w ciagu kilku godzin.Hydroksyzwiazek o wzorze 5 poddaje sie nastep¬ nie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R*Q w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, na przyiklaid dwumeitylo- formamidzie, w obecnosci zasady, na przyklad wo¬ dorotlenku sodu, w atmosferze azotu. Reakcja wy¬ maga zwykle dlugiego czasu, np. do okolo 24 go¬ dzin. Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza znany¬ mi metodami.Stosowany jako wyjsciowy zwiazek o wzorze 4 otrzymuje sie poprzednio opisanym sposobem (sche¬ mat 1 na irysunkach.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad¬ dycyjne zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie zna¬ nymi metodami, na przyklad mieszajac zasade z odpowiednim kwasem w nadajacym sie do tego celu rozpuszczalniku, takim jak izopropanol, i od¬ saczajac produkt, który w razie potrzeby poddaje sie oczyszczeniu przez rekrystalizacje. Produkt o- trzymany wedlug schematu 1 na rysunku jest cze¬ sto w postaci kwasowej soli addycyjnej.Przeciwnadcisnieniowa aktywnosc zwiazków o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku wynika z ich zdolnosci do obnizania cisnienia krwi u szczurów cierpiacych na nadcisnienie sa¬ moistne i u psów cierpiacych na nadcisnienie ner¬ kowe, badanych w stanie swiadomosci, którym podano doustnie dawki do 5 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako takie, ale zwykle podaje sie je w postaci mieszaniny z nosnikiem farmaceutycznyim dobranym pod katem zamierzonej drogi podawania i zwyklej praktyki terapeutycznej.Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna stoso¬ wac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, lub w postaci kapsulek zawierajacych sam czynny zwiazek lub z domieszka rozczynników albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srod¬ ki zapachowe lub barwiace. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac równiez droga pozajelitowa, na przyklad domiesniowo, donaczyniowo lub podskór¬ nie.Do podawania pozajelitowego najlepiej stosowac zwiazki o wzorze 1 w postaci jalowych roztwo¬ rów wodnych zawierajacych inne rozpuszczone substancje, na przyklad dostateczna ilosc soli lub glukozy, nadajaca tym roztworom izotonicznosc.Preparaty farmaceutyczne zawieraja wiec zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna wraz z dopuszczal¬ nym farmaceutycznie rozcienczalnikiem lub nos¬ nikiem.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie ludziom jako lek na nadcisnienie droga doustna lub pozajelitowa.Przy stosowaniu doustnym poziomy dawkowania dla przecietnego doroslego pacjenta zawieraja sie w przyblizonym aakrieisie 1—50 mg/dztoiniie^ z tyrn^ ze lek podaje sie w dawce pojedynczej lub naj¬ wyzej w 3 dawkach w ciagu dnia. Spodziewana dawka donaczyniowa zawiera sie w zakresie od okolo 1/5 do okolo 1/10 diziennej dawfci doustnej.Tak wiec dla przecietnego doroslego pacjenta po¬ jedyncza dawka dzienna w postaci tabletek lub kapsulek bedzie zawarta w zakresie 1—50 mg substancji czynnej. Odchylenia od podanego zakre¬ su moga sie zdarzac w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta oraz wybranej drogi podawania leku, co jest wiadome specjalistom.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc uzyte równiez do leczenia zwierzat cier¬ piacych na nadcisnienie, przy czym i w tym przy¬ padku mozna je podawac w postaci zasadowej, w postaci soli lub okreslonych poprzednio prepara¬ tów farmaceutycznych.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Przyklady X—XVI dotycza wytwarza¬ nia zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4- -amino-6,7-dwumetoksy-2-{4-/2-etoksy-l-fenyloeto- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 890 ksy/|piiperydyno]ctanazoliny (schemait 3 na rysun¬ kach) 4-Amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazoline (wzór 6) (2,6 g) i 4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy/pipery- dyne (wzór 7) (3,0 g) w n-butanolu (100 ml) ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin i otrzymany roztwór chlodzi sie, saczy i przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc po odparowaniu rozciera sie z eterem etylowym i rekrystalizuje dwukrotnie z izopropanolu otrzymujac chlorowodorek 4-amino- -6,7-dwumetoksy-2-[4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy] pi- perydyno]chinazoliny (wzór 8) (2,0 g) o temperatu¬ rze topnienia 229—230°C.Analiza °/o: znaleziono: C 61,0 H 6,9 N 11,5 obliczono dla C^I^N^-HCl: C 61,4 H 6,8 N 11,5 Przyklad II. Wytwarzanie wodzianu chloro¬ wodorku 4-amino-6,7-dwumetoksy-2- [4-/2-fenoksy- -l-fenyloetoksy/piperydyno]chinazoliny (schemat 4 na rysunkach) 4-Amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazoline (wzór 6) (1,44 g) i 4-/2-fehoks^-l-fenyloetoksy/pipe- rydyne (wzór 9) (2,0 g) w n-butanolu (100 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin i otrzymany roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po od- parowatrim rozciera sie z eiteireim i krysitalliziuje sie z izopropanolu. Otrzymane cialo stale dzieli sie miedzy chloroform i wodny roztwór weglanu so¬ du.Wyciag chloroformowy suszy sie (MgS04) i od¬ parowuje sie pod ofoinfijzonyim cisnieniem. Pozosta¬ losc po odparowaniu poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (100 g), który eluuje sie chloroformem a nastepnie mieszanina chloroform/ /metanol (20:1).Frakcje zawierajace produkt laczy sie i rozpu¬ szczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem a pozostalosc przeksztalca sie w sól chloro¬ wodorowa dzialajac na nia, w postaci roztworu chloroformowego, eterowym roztworem chlorowo¬ doru. Stala sól chlorowodorowa odsacza sie i re¬ krystalizuje z izopropanolu otrzymujac wodzian chlorowodorku 4-amino-6,7-dwumetoksy-2-{4-/2-fe- noksy-1-fenyloetoksy/piperydyno]chinazoliny (wzór 10) (0,85 g) o temperaturze topnienia 202—204°C.Analiza °/o: znaleziono: C 62,8 H 6,1 N 10,0 obliczono dla C^HaaN^-HCl-HaO: C 62,8 H 6,4 N 10,1 Przyklady III—VI. Zwiazki o wzorze 11 ze¬ stawione w tablicy otrzymuje sie podobnie jak w przykladach I i II z 4-amino-2-chloro-6,7-dwume- toksychinazoliny (wzór 6) i odpowiedniej pipery- dyny, przy czym produkt z przykladu III otrzymu¬ je sie podobnie jak produkt z przykladu I a pro¬ dukty z przykladów IV, V i VI otrzymuje sie po¬ dobnie jak produkt z przykladu JI, z tym, ze zwiazku z przykladu V nie przeksztalca sie w sól chlorowodorowa.Przyklad VII. Wytwarzanie D(+) winianu 4-amino-6-cyklopropylometoksy-2-i[4-/2-etoksy-l- -fenyloetoksy/pi(rjexydyno7-imeto Tablica wzór 11 10 15 20 25 35 40 45 50 55 1 Przy¬ klad III IV V VI R5 H H CH, CH3 R2 H C2H5 H C2H5 Wyodreb¬ niona po¬ stac i tem¬ peratura topnienia °C chloro¬ wodorek 241—243° chloro¬ wodorek 234^-235° zasadowy jedno- wodzian 146—148° chloro¬ wodorek 231—233° Analiza °/o (Zawartosc teo¬ retyczna w nawiasach) C H N 59,7 6,2 12,0 (59,9 6,3 12,2) 61,3 6,7 11,0 (61,4 6,8 11,5) 63,0 6,8 12,2 (63,1 7,1 12,3) 61,9 7,0 11,1 (62,1 7,0 11,1) Chlorowodorek 4-amino-2- [4-/2-etoksy-1-fenylo¬ etoksy/piperydyno]-6-hydroksy-l-metoksychinazoli- ny (0,75 g) w dwuimetylofoirimamidzie (50 ml) i roztwór wodorotlenku sodu (1 ml, 5N) miesza sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i w ciemnosci w ciagu 40 minut. Nastepnie doda¬ je sie bromek cyklopropylometylu (0,27 g) i roz¬ twór miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 20 minut. Z kolei dodaje sie do roztworu jodek potasu (5 mg) i dalsza porcje bromku cyklopropylometylu (0,27 g) i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc wymywa sie woda (50 ml), alkalizuje do wartosci pH 12 2N roztworem wodo¬ rotlenku sodu i poddaje sie ekstrakcji chlorofor¬ mem (3X100 ml). Polaczone warstwy chlorofor¬ mowe suszy sie (Na2S04) i roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac cialo pól-sta- le. Produkt ten poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (7 g), który eluuje sie chlo¬ roformem. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i rozpuszczalnik, odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc przeksztalca sie w winian dzialajac na roztwór chloroformowy otrzymanego zwiaz¬ ku eterowym roztworem kwasu D(+) winowego.Otrzymane cialo stale odsacza sie, przemywa eterem i suszy pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac D(+)winian 4-amino-6-cyklopropylometoksy- -2-[4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy/piperydyno]-7-meto- ksychinazoliny (115 mg) d temperaturze topnienia 142—145°C.Analiza °/o: znaleziono: C 59,8 H 6,5 N 8,9 obliczono dla C28H36N404-C4H606: C 59,8 H 6,6 N 8,7.Przyklad VIII. Wytwarzanie 4-amino-6-eto- ksy-2-[4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy/piperydyno]-7-me- toksychinazoliny121 890 Tytulowy zwiazek otrzymuje sie podobnie jak w przykladzie VII z 4-amino-2-[4-/2-etoksy-l-feny- loetoksy/piperydyno]-6-hydroksy-7-metoksychinazo- liny i jodku etylu w obecnosci wodorotlenku so¬ du.Przyklad IX. Wytwarzanie chlorowodorku 4-amino-6-benzyloksy-2-[4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy/ /piperydyno]-7-metoksychinazoliny 4-Amdno-6-beiizyloksy-2-chiloro-7-metoiksychina- zoline (0,72 g) [J. Med. Chem. 1977, 20, 146] i 4-/2- , -etoksy-1-fenyloetoksy/piperydyne (0,57 g) w n-bu- tanolu (50 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 godzin i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozciera sie z eterem otrzymujac cialo stale, które rekrystalizuje sie z mieszaniny izopro- panol/eter izopropylowy, przy czym uzyskuje sie chlorowodorek 4-amino-6-'benzyloksy-2-[4-/2-etoksy- -l-fenyloetoksy/piperydyno]-7-metoksychinazoliny (740 mg). Próbka rekrystalizowana z etanolu ma temperature topnienia 238—240°C.Analiza %: znaleziono: obliczono dla C 65,9 H 6,6 N 9,9.C31H86N4(VHC1: C 65,5 H 6,5 N 10,0 Przyklad X. Wytwarzanie 4-/2-hydroksyle- netyloksy/piperydyny Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (1,84 g, 50% dyspersja w oleju mineralnym) w czterowo¬ dorofuranie (25 ml) dodaje sie w atmosferze azo¬ tu N-acetylo-4-hydroksypiperydyne (5,0 g) w czte¬ rowodorofuranie (50 ml).Po zakonczeniu wydzielania sie gazu dodaje sie tlenek styrenu (4,6 g) w czterowodorofuranie (25 ml) a nastepnie mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie dwumetyloformamidem (25 ml) i miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu 18 godzin. Po dodaniu izopropanolu do ochlodzonego roztworu rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozciera sie z woda, doprowadza sie do wartosci pH 4 2N roztworem kwasu solne¬ go i poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wyciag chloroformowy suszy sie (Na^C^) i roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymujac N-acetylo-4-/2-hydroksyfenetylo- ksy/piperydyne. Produkt ten w etanolu (50 ml) i 5N roztwór wodorotlenku sodu (100 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Rozpuszczalnik usuwa sie nastepnie pod obni¬ zonym cisnieniem, pozostalosc wymywa sie woda i poddaje sie ekstrakcji chloroformem, suszy i roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem.Produkt rozpuszczony w chloroformie przeksztal¬ ca sie w sól chlorowodorkowa dzialajac na roz¬ twór chloroformowy produktu eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru i odparowuje sie rozpuszczalnik.Pozostalosc wymywa sie metanolem, zadaje sie eterem, wytracony osad oddziela sie i rekrystali¬ zuje sie z izopropanolu otrzymujac chlorowodorek 4-/2-hydroksyfenetyloksy/piperydyny (0,6 g) o tem¬ peraturze topnienia 174—175°C.Analiza #/o: znaleziono: C 60,1 H 7,8 N 5,2 obliczono dla Cl3Hi„N(VHCl: C 60,6 H 7,8 N 5,4.Przyklad XI. Wytwarzanie 4-/2-etoksyfene- * tyloksy/piperydyny Do mieszanej zawiesiny wodortau sodru (2,96 g, 50f°/o dyspersja w oleju mmaralnym) w suchym dwumetyloformamidzie (50 ml) dodaje sie kropla¬ mi N-acetylo-4-/2-hydroksyfenetyloksy/piperydyne 10 (8,0 g) otrzymana w sposób podany w przykladzie X i 1,2-dwumetoksyetan (0,3 g) w suchym dwume¬ tyloformamidzie (50 ml).Zawiesine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej 3,5 godziny, chlodzi sie do temperatury 0—5°C 15 a nastepnie dodaje sie kroplami roztwór jodku , etylu (9,6 g) w dwumetyloformamidzie (25 ml).Mieszaninie pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej 20°C a nastepnie miesza sieN w tempe¬ raturze pokojowej 2 godziny, dodaje sie izopro- 20 panol (75 ml), usuwa sie rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem i pozostalosc dzieli sie miedzy chloroform i wode.Warstwe chloroformowa suszy sievi rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem 25 otrzymujac N-acetylo-4-/2-etoksyfenetoksy/pipery- dyne {5,2 g).Otrzymany produkt w etanolu (50 ml) i roztwór wodorotlenku sodu (50 ml, 5N roztwór) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Rozpuszczalnik organiczny usuwa sie pod obnizonym cisnieniem a wodna pozostalosc poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wyciag chloroformowy suszy sie (NajSO^, odpa- rowuje sie pod obnizonym cisnieniem a nastepnie pozostalosc dzieli sie pomiedzy 2N roztwór kwa¬ su solnego i eter.Warstwe wodna alkalizuje sie nastepnie roztwo¬ rem weglanu sodu i poddaje sie ekstrakcji chloro- 40 formem. Wyciag chloroformowy suszy sie (NajSO^, rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym ci¬ snieniem i pozostalosc wymywa sie eterem i prze¬ ksztalca sie w sól szczawianowa. W wyniku re¬ krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie szcza- 45 wian 4-/2-etoksyfenetyloksy/piperydyny (1,6 g) o temperaturze topnienia 1361—137°C.Analiza °/o: znaleziono: C 60,3 H 7,4 N 4,1 obliczono dla 50 C16H23NOfC2H204: C 60,2 H 7,4 N 4,1.Przyklad XII. Wytwarzanie 4-/2-etoksy-l- -fenyloetoksy/piperydyny (schemat 5 na rysun¬ kach) Ester etylowy kwasu 55 ksy/fenylooctowego Do (mieszanej zawiesiny wodorku sodu (25 g, 50% dyspersji w oleju mineralnym) w dwumety¬ loformamidzie (150 ml) i 1,2-dwumetoksyetanu (10 ml) dodaje sie powoli N-acetylo-4-hydroksypi- 60 perydyne (27,5 g) w suchym dwumetyloformami¬ dzie (100 ml) i zawiesine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 3 godzin.Nasftepnie dodaje sie powoli, podczas chlodzenia mieszanine wody z lodem, kwas a-bromofenylo- 65 octowy (45 g) w dwumetyloformamidzie (250 ml).121 890 10 Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej 20 godzin, dodaje sie izopropanol i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc wymywa sie woda, zakwasza sie do wartosci pH 1 2N roztworem kwasu solnego i pod¬ daje sie czterokrotnie ekstrakcji chloroformem (300 ml). Polaczone wyciagi chloroformowe prze¬ mywa sie woda i solanka, suszy (MgS04) i rozpu¬ szczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc w bezwodnym etanolu (450 ml) ogrzewa sie do wrzenia ze stezonym kwasem siar¬ kowym (9 ml) pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Ochlodzony roztwór zobojetnia sie ostiroizinlie wodnym roztworem weglanu sodu i rozpuszczal¬ nik organiczny odparowuje sie pod obnizonym ci¬ snieniem. Wartosc pH pozostalosci wodnej dopro¬ wadza sie do 10 roztworem weglanu sodu i pod¬ daje sie dwukrotnie ekstrakcji chloroformem.Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie (MgS04) i odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. W wyniku destylacji pozostalosci otrzymuje sie ester etylowy kwasu noksy/fenylooctowego (37,2 g) o temperaturze wrze¬ nia 190^-194°C.Analiza °/o: znaleziono: C 66,4 H 7,8 N 4,5 obliczono dla C17H23N04: C 66,9 H 7,6 N 4,6 N-Acetylo-4-/2-hydroksy-1-fenyloetoksy/pipery- dyna Do roztworu estru etylowego kwasu ctVN-acety- lo-4-piperydynoksy/fenylooctowego (11,2 g) w su¬ chym czterowodorofuranie (200 ml) dodaje sie por¬ cjami borowodorek litu (3,24 g).Po uspokojeniu sie wydzielania wodoru miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie wode, rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem a nastepnie pozostalosc wymywa sie chloroformem (200 ml i przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym, woda i solanka.Wyciag chloroformowy suszy sie (MgS04) i roz¬ twór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Analiza produktu przeprowadzona metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej wykazuje, ze reduk¬ cja nie jest calkowita i dlatego produkt w cztero- wodorofuranie (100 ml) zadaje sie dalsza porcja borowodorku sodu (3,24 g) i ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna obrabia sie w sposób wy¬ zej opisany i otrzymuje sie N-acetylo-4-/2^hyd!ro- ksy-1-fenyloetoksy/piperydyne (9,5 g) w postaci oleju, który przechodzi podczas stania w cialo sta¬ le. Próbka krystalizowana z eteru ma temperature topnienia 92—94°C.Analiza %: znaleziono: C 68,1 H 8,1 N 5,7 obliczono dla C15H2iN03: C 68,4 H 8,1 N 5,3 4-/2-Etoksy-1-fenyloetoksy/piperydyna Zwiazek ten otrzymuje sie podobnie jak w przy¬ kladzie XI z N-acetylo-4-/2-hydroksy-1 -fenyloeto- ksy/piperydyny otrzymanej w opisany wyzej spo¬ sób i jodku etylu i nastepujaca po tym hydrolize alkaliczna grupy N-acetylowej. Próbka charakte¬ ryzowana jako szczawian ma temperature topnie- 5 nia 137—139°C.Analiza %: znaleziono: C 59,9 H 7,4 N 4,0 obliczono dla C15H23N02-C2H204: C 60,2 H 7,4 N 4,1. 10 Przyklad XIII. Wytwarzanie 4-/2-Penoksy- -1-fenyloetoksy/piperydyny N-Acetylo-4-/2-hydroksy-l-fenyloetoksy/fc)ieprydy- na (5,25 g) otrzymana jak w przykladzie XII, azo- 15 dwoikarboksylan dwuetylu (4,2 g), trójfenylofos- fine (6,3 g) i fenol (2,25 g) w suchym czterowodo- rofuranie (100 ml) miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin a nastepnie pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Roz- 20 puszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem, pozostalosc wymywa sie wrzacym eterem etylowym (50 ml) i pozostawia sie ,w lodówce na noc.Wytracone produkty usuwa sie przez odsaczenie 25 i przesacz odparowuje sie do sucha. Pozostalosc ponownie wymywa sie eterem, odstawia sie do ochlodzenia i odsacza sie wytracony osad. Przesacz eterowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc % w metanolu (50 ml) i roztwór wodorotlenku sodu 30 (30 ml, 5N roztwór) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Roztwór organiczny usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc wodna zakwasza sie do pH 3 2N roztworem kwasu solnego i poddaje sie 35 dwukrotnie ekstrakcji eterem, po czym wyciagi eterowe odrzuca sie.Warstwe wodna doprowadza sie do wartosci pH 12 roztworem wodorotlenku sodu, poddaje sie eks¬ trakcji eterem (3X100 ml), wyciagi eterowe laczy 40 sie, suszy (MgS04) i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 4-/2- -fenoksy-1-fenyloetoksy/piperydyne (3,55 g) w po¬ staci oleju. Próbka przeksztalcona w sól szczawia- nowa rekrystalizowana z izopropanolu ma tempe-- 45 rature topnienia 170—172°C.Analiza f/o: znaleziono: C 64,9 H 6,6 N 3,8 obliczono dla C19H23N(VC2H*04: C 65,1 H 6,5 N 3,6. 80 Przyklad XIV. Wytwarzanie 4-/2-hydroksy- -2-fenylo-n-propoksy/piperydyny (schemat 6 na rysunkach) N-Acetylo-4-/2-fenyloalliloksy/piperydyna 55 Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (10 g, 50% dyspersja w oleju mineralnym) w dwumety¬ loformamidzie (50 ml) w atmosferze azotu dodaje sie kroplami N-acetylolo-4-hydroksypiperydyne (13,6 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml). godziny a nastepnie dodaje sie kroplami o-/bromo- metylo/styren (20 g) w dwumetyloformamidzie (50 ml). Calosc miesza sie w temperaturze poko¬ jowej 4 godziny a nastepnie rozciencza sie woda 85 i poddaje sie ekstrakcji chloroformem (3X200 ml).121 890 11 12 Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie (NagSO*), odparowuje pod obnizonym cisnieniem i destyluje otrzymujac N-acetylo-4-/2-fenyloallilo- ksy/piperydyne (25 g) o temperaturze wrzenia 170—180°C/0,3999-102 Pa i widmie nmr zgodnym ze struktura tego zwiazku. 4-/2-Hydroksy-2-fenylo-n-propoksy/piperydyna Do mieszanego roztworu octanu rteci (6,35 g) w wodzie (60 ml) dodaje sie kroplami N-acetylo- -4-/2-(fenyloaliliioksyi/!piperydyne (4,0 g) w saichym czterowodorofuranie (60 ml) i roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej i godzine. Do miesza¬ nego roztworu o temperaturze 0°C dodaje sie na¬ stepnie kroplami roztwór wodorotlenku sodu (40 ml, 3N roztwór) i borowodorku sodu (0,75 g) w roztworze wodorotlenku sodu (40 ml, 3N roz¬ twór).Szara zawiesine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, dodaje sie lodowaty kwas oc¬ towy doprowadzajac do 6 wartosc pH, nastepnie zawiesine saczy sie i przesacz poddaje sie ekstrak¬ cji chloroformem (3X150 ml).Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie (NajSO^ i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac N-acetylo-4-/2-hydroksy-2-fenylo-n-pro- poksy/piperydyne (1,8 g) w postaci oleju. Próbke charakteryzuje sie w postaci szczawianu, który po t rekrystalizacji z octanu etylu ma temperature top¬ nienia^ 132—134°C.Analiza %: znaleziono: C 58,8 H 7,1 N 4,8 obliczono dla C14N»N02-C2H204: C 59,1 H 7,1 N 4,3. s,zy sie (NaaS04) i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 4-/2-etoksy- -2-fenylo-n-propoksy/piperydyne w postaci oleju (3,8 g). Próbke przeprowadza sie w szczawian, któ- 5 ry po dwukrotnej rekrystalizacji z octanu etylu a nastepnie z octanu ma temperature topnienia 126—127°C.Analiza #/o: znaleziono: C 60,4 H 7,6 N 4,1 10 obliczono dla CJ6H25N02-C2H204-1/4H2Ó: C 60,4 H 7,3 N 3,9.Przyklad XVI. Wodzian chlorowodorku 4- -amino-2-[4-/2-etoksy-l-fenyloetoksy/piperydyno]-6- 15 -hydroksy-7-metoksychinazoliny Chlorowodorek 4-aimino-6-benzyloksy-2-[4-/2- -etoksy -1 -fenyloetoksy/piperydyno]-7-metoksychina- zoliny (0,9 g) w suchym etanolu (150 ml) uwodar- nia sie wad 5% Pd/C w temperaturze pokojowej *° i pod cisnieniem 10,3'104 Pa 3 godziny. Kataliza¬ tor odsacza sie i przesacz odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wymy¬ wa sie eterem otrzymujac biale cialo stale (0,55 g).Próbke (200 mg) rekrystalizuje sie z izopropanolu 25 otrzymujac wodzian chlorowodorku 4-amino-2-[4- -/2-etoksy-l-fenyloetoksy/piperydyno]-6-hydroksy-7- -metoksychiiniaizoliiny (71 mg) o tempenaitorae topnie¬ nia 141—144°C.Analiza °/o: 30 znaleziono: C 58,0 H 6,5 N 11,5 obliczono dla <^4H3oN404-HCl-H20: C 58,5 M 6,8 N 11,4 Przyklad XV. Wytwarzanie 4-,/i2-eitoksy-2-[fe- nylo-n-propoksy/piperydyny Do mieszanej zawiesiny octanu rteci (9,2 g) w etanolu (50 ml) o temperaturze pokojowej doda¬ je sie N-acetylo-4-/2-fenyloalliloksy/piperydyny (7,0 g) otrzymanej w przykladzie XIV w etanolu (10 /ml). Calosc miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej 1 godzine a nastepnie chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C. Do mieszanej zawiesiny dodaje sie roztwór wodorotlenku sodu (20 ml, 5N roztwór) a nastepnie borowodorek sodu (1,03 g) w roztwo¬ rze wodorotlenku sodu (20 ml, 5N roztwór) i po 10 minutach dodaje sie lodowaty kwas octowy doprowadzaliac do 6 wianrfbosc pH.Zawiesine saczy sie, przesacz odparowuje a po¬ zostalosc dzieli sie miedzy chloroform i wode. War¬ stwe organiczna suszy sie (NaaS04) i roztwór od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Gazowo- -cieczowa analiza chromatograficzna produktu wy¬ kazuje, ze przeksztalcenie w produkt nie jest cal¬ kowite i dlatego reakcje oksyrteciowania powta¬ rza sie w sposób opisany wyzej otrzymujac N-ace- tylo-4-/2-etoksy-2-fenylo-n-propoksy/piperydyne (7,4 g) o czystosci 84% wedlug gazowo-cieczowej analizy chromatograficznej. Produkt w etanolu (100 ml) i roztwór wodorotlenku sodu (30 ml) o- grzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 11 godzin.Roztwór organiczny odparowuje sie a roztwór wodny poddaje sie ekstrakcji chloroformem (3X X30 ml). Polaczone wyciagi chloroformowe su- 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we- 40 gla, grupe benzylowa lub grupe cykloalkilomety- lowa zawierajaca w czesci cykloalkilowej 3—6 atomów wegla, R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomów wegla, R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 —CH2CH2— podstawiona grupa fenylowa i ewen- 45 tualnie 1 lub 2 grupami metylowymi a R2 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, niepodstawiona grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub dwoma pod¬ stawnikami wybranymi z grupy obejmujacej gru- w pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, gru¬ pe CF3, grupe ^CONR3R4 lub —S02NR3R4, w któ¬ rych to grupach R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, i ich 55 dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, grupe alki- 80 lotiolowa lub alkilosulfonylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, poddaje sie reakcji z piperydyna o wzorze 3, w którym X i R2 maja wyzej podane znaczenie 1, w razie potrzeby, otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe ben- 65 zylowa, przeksztalca sie przez poddanie uwodor-121890 13 14 nieniu w zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prze¬ ksztalca sie przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze R*Q, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cykloalkilometylowa za¬ wierajaca w czesci cykloalkilowej 3—6 atomów wegla a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, w zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cyklo¬ alkilometylowa zawierajaca w czesci cykloalkilo¬ wej 3—6 atomów wegla, i/lub przeksztalca sie otnzyimany zwiazek o wizomze 1 ponzez ireaJkeije z nie¬ toksycznym kwasem w dopuszczalna farmaceuty¬ cznie, kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, etylowa, benzy- 10 15 Iowa lub cyklopropylometylowa, R1 oznacza grupe metylowa a Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, i zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub fenylowa a X oznacza grupe o wzorze —CH/CeHs/CHa—, —CHjCH/CsHj/— lub —CHzC/CHs/ZCsIW—. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R i R1 oznaczaja grupy metylowe a Q ozna¬ cza atom chloru, i zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza grupe o wzorze —CH/CeHs/CHj— a R2 oznacza grupe etylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji stosuje siie zwiazek o wzorze 2, w iktó- rym R i R1 oznaczaja grupy metylowe a Q ozna¬ cza atom chloru i zwiazek o wzorze 3, w którym X oznacza grupe o wzorze —CH2CH/C6Hb/— a R2 oznacza atom wodoru.^O"0_x'0rS Wzór 1 R'0x RO" O x/ Wzór NH • 2 ,Q 2 hnOo-x- Wzór 3 Schemat OR2 1 R10n RCf 0V: TIN NHz Wzór -/ nQ^o-x-or2 + HQ121 890 PhCH, Wzór 4 R'0.HO T^- R0 Jn N^0-X-0R2 NH: Wzór 5 ^On^JSL^ KZ^O^-OR2 ^^N NH2 Schemat 2 CH3(V^iy CH30 Cl N+ HN NH2 /Vzcr 6 CH^O OCH^T CH30 CH20C2H5 Wzcr 7 Schemat 3 Cl CW + hO°ch^D — NH2 Wzór 6 CH30 C.H20Ph Wzór 9 Schemat 4 N NH2 Wzór 10 CH2 0 K HCI121 890 1. NaH OH 2. Q y Wzór 13 BrCHCOzH, £=Q 3.EtOH,H® ' CH3 Wzór 12 0CHC02C2H 2-2ns I oo I Wzór 14 CH3 LiBH- 0CHCH20C2H5 1. NaH 2. C2H5J OCHCH2OH ^K H 3. Na0H/CH30H Y Wzór 7 c=o CH Schemat 5 3 WzOr 15 C^Y)fVK0CHz-?-0Ra CH30^VN A NH2 U Wzór 11 CH 1. NaH CH2 /H2i.Hg(0Ac)2 nrH^-OH 0H 2. BrCH,C-0 0CH2-C^_ 2^2 PCHA OH Ny " V 3.NaOH/ C=0 CH, Wzór 12 V C=0 I CH3 Wzór 17 Schemat 6 CH.0H H Wzór 18 PL PL PL