HU184233B - Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives - Google Patents
Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184233B HU184233B HU80202A HU20280A HU184233B HU 184233 B HU184233 B HU 184233B HU 80202 A HU80202 A HU 80202A HU 20280 A HU20280 A HU 20280A HU 184233 B HU184233 B HU 184233B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 4-amino-2-piperidinokinazolin-származékok, különösen a piperidinocsoport 4-helyzetében alkoxi-csoport-szubsztituenst tartalmazó származékok előállítására. E vegyületek a szív-érrendszer szabályozására, főleg magasvérnyomás kezelésére használható anyagok.
A találmány szerinti eljárással I általános képletű vegyületeket - ahol
R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy (3-6 szénatcmszámú)-cikloalkil-metilcsoportot;
R1 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot;
X -CH(fenil)-CH2-, -CH2 CH(fenil)- vagy -CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoport, és
R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók olyan savakból állíthatók elő, melyek gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak. Ilyenek például a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogén-szulfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, laktál-, tartarát-, citrát-, glükonát-, szacharát- vagy p-toluolszulfonátsók.
Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó, találmány szerinti vegyületek egy vagy több enantiomerpár alakjában vannak jelen és az egyes enantiomerek ilyen páqai fizikai módszerekkel, például a megfelelő sók frakcionált kristályosításával választhatók szét. A találmány körébe tartoznak a szétválasztott párok, valamint keverékeik, racém keverékek vagy elválasztott, optikailag aktív d- és 1-izomerek formájában.
A 3 és a 4 szénatomszámú alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány szerint R egyik jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport.
R előnyösen metil-, etil-, benzil- vagy ciklo-propilmetil-csoport.
R1 előnyösen metilcsoport.
R2 előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy fenilcsoport.
Egyes előnyben részesített vegyületek az 1. és a 3. példa vegyületei.
A találmány szerinti vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
(1) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol R 1 -4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy benzílcsoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a II és a III általános képletű vegyületek reagáltatása útján. Ezekben R, R1, R2 és X jelentése a fenti és Q könnyen lehasadó csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot, (1—4 szénatomszámú) alkil-tio- vagy (1-4 szénatomszámú) alkil-szulfonil-csoportot jelent.
Q előnyösen klór- vagy brómatom.
Jellemző eljárás szerint a reagenseket például 70130°C-on együtt melegítjük, előnyösen visszafolyatás közben, közömbös szerves oldószerben, például n-butanolban, körülbelül 48 óráig. Utána a terméket szokványos módon izoláljuk és tisztítjuk.
A II és III általános képletű termékek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Számos III általános képletű közbenső termék előállítását az alábbiakban közölt preparálásokban ismertetjük.
(2) Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R 1—4 szénatomszámú alkil- vagy (3—6 szénatomszámú) cikloalkil-metil-csoportot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennél a hidrogénezést szokásos módon hajtjuk végre, például az IA általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, mint etanolban, Pd/C katalizátor felett, jellemzően szobahőmérsékleten, 1 kg/cm2 nyomáson, néhány óráig hidrogénezzük.
A IV általános képletű hidroxivegyületet ezután az RQ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, mint nátrium-hidroxid jelenlétében, nitrogénatmoszférában. Általában hosszú, például 24 órás reakcióidő szükséges. A terméket végül szokványos módon izoláljuk és tisztítjuk.
Az IA általános képletű kiindulási anyagok a fenti (1) művelettel állíthatók elő.
(3) Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit szokványos módszerekkel állíthatjuk elő, például a szabad bázist a megfelelő savval keverjük el alkalmas oldószerben, mint izopropanolban, majd a reakciókeveréket szűrjük és szükség esetén a kapott sót átkristályosítással tisztítjuk. Természetesen az (1) művelet termékét gyakran savaddíciós só alakjában kapjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek magasvérnyomás elleni hatásosságát öntudaton levő, spontán hipertenzióban szenvedő patkányok és öntudaton levő, veseeredetű hipertenzióban szenvedő kutyák vérnyomását csökkentő képességük alapján mutatjuk ki, 5 mg/kg-ig teqedő dózisok orális alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve adagoljuk, figyelembe véve az alkalmazás tervezett útját és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatot. így például a készítményeket orálisan alkalmazhatjuk, kötőanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában, vagy ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók alakjában. Parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók alakjában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben steril vizes oldatokban használjuk őket, melyek más oldott anyagokat is tartalmazhatnak - például sókat vagy glükózt - az oldat izotóníássá tételére.
így a találmány az I általános képletű vegyületeket vagy sójukat gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójukat gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati készítményekről is gondoskodik.
A találmány szerinti vegyületek embernek adhatók magasvérnyomás kezelésére orális vagy parenterális úton; orálisan körülbelül napi 1—50 mg dózistartományban adhatók átlagos felnőtt betegnek (70 kg), egyedi vagy 3 osztott dózis formájában. Az intravénás dózisszint várhatóan a napi orális dózisnak mintegy ’/ s -e és */ ío -e között változik. így átlagos felnőtt betegnél az egyes aapi dózisok tabletta vagy kapszula esetében általában nintegy 1—50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ettől szükségszerűen eltérések mutatkozhatnak a kezelendő beteg súlyától és állapotától, és a választott adagolási módtól függően.
A következő példák ismertetik a találmányt.
184 233
1. példa
4-A mino-6,7-dimetoxi-2- [ 4-( 2-etoxi-l -fenil-etoxi)piperidino]-kinazolin-hidroklorid előállítása (3. reakcióvázlat) 5
4-Amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin t (2,6 g) és 4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidifit (3,0 g) n-butanolban (100 ml) visszafolyatás közben 22 óráig forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vá- 1θ kuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. 229-230 °C olvadáspontú 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4(2-etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino ] -kinazolin-hidroklori-
| dót (2,0 g) kapunk. Elemi analízis; C2sH32N4O4' C | • HCI-re; H | N | 15 | |
| talált | 61,0 | 6,9 | 11,5 | 20 |
| számított | 61,4 | 6,8 | 11,5. |
2. példa 25
4-Amino-6,7-dimetoxi-2-[4-{ 2-fenoxi-l-fenil-etoxi)piperidino]-kinazolin-hidroklorid-hidrát előállítása (4. reakcióvázlat)
4-Amino-2-klór-6,7-dímetoxi-kinazolint (1,44 g) és 4-(2-fenoxi-l-fenil-etoxi)-piperidint (2,0 g) n-butanolban (100 ml) visszafolyatás közben 20 óráig forralunk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és izopropanolból kristályosítjuk. A szilárd 35 anyagot kloroformmal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, a kloroformos kivonatot megszárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol (20:1) 40 eleggyel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk át a kloroformos oldatot éteres sósavoldattal kezelve. A szilárd hidrokloridsót összegyűjtjük és izopropanolból átkristályosítva 4-amino- 45 6,7-dimetoxi-2- [ 4-(2-fenoxi-l -fenil-etoxi)-piperidino ] -kinazolin-hidroklorid-hidrátqt (0,85 g) kapunk; olvadáspont 202-204 °C.
Elemi analízis C29H32N4O4 · HC1 H20-ra;
C H talált 62,9 6,1 számított 62,8 6,4
N
10,0
10,1
3-6. példa
Az előző példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxikinazolinból és a megfelelő piperidinből kiindulva. A 3. példa termékét az 1. példa szerint, és a 4., 5. és 6. példa termékeit a 2. példa szerint állítjuk elő. Az 5. példa termékét nem alakítjuk át hidrokloridsóvá. θ5 általános képlet
R2
Izolált forma és olvadáspont (°C)
Elemzés % (Az elméleti zárójelben van)
C Η N
| 3 | H | H | hidroklorid 241-243 | 59,7 (59,9 | 6,3 6,3 | 12,0 12,2) |
| 4 | H C2Hs | hidroklorid 234-235 | 61,3 (61,4 | 6.7 6.8 | 11,0 11,5) | |
| 5 | ch3 | H | szabad bázis, monohidrát, 146-148 | 63,0 (63,1 | 6,8 7,1 | 12,2 12,3) |
| 6 | ch3 c2h5 | hidroklorid 231-233 | 61,9 (62,1 | 7,0 7,0 | 11,1 11,1) |
7. példa
4-A mino-6-ciklopropil-metoxi-2- [4-( 2-etoxi-l -feniletoxi)-piperidino]-7-metoxi-kinazolin-D(+)-tartarát előállítása
4-Amino-2-[4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidmo]-6Kdroxi-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot (0,75 g) dimet.l-formamidban (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldattan (1 ml) szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, sötétben 40 percig keverünk. Ezután ciklopropil-metilbromidot (0,27 g) adunk hozzá és az oldatot nitrogéngáz alatt 20 óráig keveijük. Kálium-bromidot (5 mg), majd ismét ciklopropil-metil-bromidot (0,27 g) adunk hozzá é; a keverést szobahőmérsékleten 2 óráig folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben (50 ml) felvesszük, 2n nátrium-hidroxid-oldattal pH 12-ig meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk (3X100 ml). Az egyesített kloroformos réteget megs; árítjuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban lepárolva felszilárd anyagot kapunk. A terméket szilikagélen (7 g) Komatografáljuk, eluensként kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot tartarátsóvá alakítjuk át a kloroformos oldatot éteres D(+)-borkősavoldattal kezelve. A kapott szilárd anyagot leszűijük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Izi2—145 °C-on olvadó 4-amino-6-ciklopropil-metoxi-2[ 4 -(2 -etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino ] -7 -metoxi -kinazolinD /+)-tartarátot (115 mg) kapunk.
Elemi analízis C28H36N4O4 · C4H6O6-ra:
C H számított 59,8 6,6 talált 59,8 6,5
N
8,7
8,9
8. példa
4-A mino-6-etoxi-2- [ 4-( 2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidino]- 7-metoxi-kinazolin-hidrogén/odid
A címben megnevezett vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 4-amino-2-[4-(2-etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidi3
-3184 233 no]-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolínból és etil-jodidból kiindulva, nátrium-hidroxid jelenlétében; olvadáspont 227-228 °C.
| Elemi analízis C26H34N4O4 · | Hl-ra: | |
| C | H | N |
| talált 52,1 | 5,8 | 9,4 |
| számított 52,5 | 5,9 | 9,4. |
| 9. példa |
4-A mino-ó-benzil-oxi-2- [4-(2-etoxi-l -fenil-etoxi)piperidino ] - 7-metoxi-kinazolin-hidroklorid előállítása ®
4-Amino-6-benzil-oxi-2-klór-7-metoxi-kinazolint (0,72 g) [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)] és 4<2-etoxi1-fenil-etoxi)-piperidint (0,57 g) n-butanolban (50 ml) visszafolyatás közben 30 óráig forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanol/diizopropiléter elegyből átkristályosítva 4-amino-6-benzil-oxi-2-[4(2-etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino] -7 -metoxi-kinazolinhidrokloridot (740 mg) állítunk elő. Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja 238—240 °C.
| Elemi analízis C3]H36N4O4 C | • HCl-re: H | N | |
| talált | 65,5 | 6,5 | 10,0 |
| számított | 65,9 | 6,6 | 9,9. |
| A következő preparálás! | példák egyes | kiindulási |
anyagok preparálását mutatják be:
A. preparálás
4-(2-Hidrőxi-fenetil-oxi)-piperidin előállítása 40
N-Acetil-4-hidroxi-piperidint (5,0 g) tetrahidrofuránban (50 ml) oldunk és az oldatot keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt nátrium-hidrid (1,84 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és tetrahidrofurán (25 ml) 45 szuszpenziójához adjuk. A pezsgés megszűnése után tetrahidrofuránban (25 ml) oldott sztirol-oxidot (4,6 g) adunk a keverékhez, majd dimetil-formamiddal (25 ml) hígítjuk és 60 °C-on 18 óráig keverjük. A lehűtött oldathoz izopropanolt adunk, az oldószert vákuumban le- 50 pároljuk, a maradékot vízzel kezeljük, 2n sósavoldattal pH 4-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban lepárolva N-acetil-4-(2-hidroxi-fenetil-oxi)piperidint kapunk. E terméket etanol (50 ml) és 5n 55 nátrium-hidroxid-oldat (100 ml) elegy ében visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk. Utána az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket kloroformban hidrokloridsóvá alakítjuk 60 át éteres sósavoldattal kezelve és az oldószert lepárolva.
A maradékot metanolban felvesszük, éterrel kezeljük, a szilárd csapadékot elválasztjuk és izopropanolból átkristályosítva 174—175 °C olvadáspontú 4-(2-hidroxifenetil-oxi)-piperidint kapunk. 65
Elemi analízis C13H19NO2 · HCl-re:
C H talált 60,1 7,8 számított 60,6 7,8
N
5,2
5,4
B. preparálás
4-(2-Etoxi-fenetil-oxij-piperidin előállítása
N-Acetil-4-(2-hidroxi-fenetil-oxi)-piperidint (8,0 g) (az A. preparálás szerint előállítva) és vízmentes dimetilformamidban (50 ml) oldott 1,2-dimetoxi-etánt (0,3 g) adunk cseppenként, keverés közben nátrium-hidrid (2,96 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és vízmentes dimetil-formamid (50 ml) szuszpenziójához. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3,5 óráig keveijük, lehűtjük 0-5 °C-ra, majd dimetil-formamidban (25 ml) oldott etil-jodidot (9,6 g) csepegtetünk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre (20 C) hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Izopropanolt (75 ml) adunk hozzá, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kloroformmal és vízzel összerázzuk. A kloroformos réteget megszárítjuk és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2-etoxi-fenetil-oxi)-piperidint (5,2 g) kapunk.
E terméket etanolban (50 ml) és 5 n nátrium-hidroxid-oldatban (50 ml) visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk. A szerves oldószert vákuumban lepároljuk és a vizes maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk (Na2SO4), vákuumban bepároljuk és a maradékot összerázzuk 2n sósavoldattal és éterrel. A vizes fázist nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk (Na2SO4), az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük és oxalátsóvá alakítjuk át. Izopropanolból átkristályosítva 4-(2-etoxi-fenetiloxi)-piperidin-oxalátsót (1,6 g) kapunk; olvadáspont 136-137°C.
Elemi analízis Ci5H23N2 · C^CU-re C H talált 60,3 7,4 számított 60,2 7,4
N
4,1
4,1
C. preparálás
4-(2-Etoxi-l -fenil-etoxi) -piperidin előállítása (5. reakcióvázlat).
(i) alfa-(N-Acetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etilészter
N-Acetil-4-hidroxi-piperidint (27,5 g) vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) oldunk és lassan, keverés közben nátrium-hidrid (25 g, 50%-os diszperzió ásványolajban), dimetil-formamid (150 ml) és 1,2-dimetoxietán (10 ml) szuszpenziójához adjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 óráig keveijük, majd lassan, jeges vizes hűtés közben dimetil-formamidban (250 ml) oldott alfa-bróm-fenil-ecetsavat (45 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 20 óráig keveijük, izopropanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, 2n sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk és kloroformmal extra-41
184 237 háljuk (4X300 ml). Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban (450 ml) tömény kénsavoldattal (9 ml) visszafolyatás közben 8 óráig forraljuk. A .lehűtött oldatot óvatosan vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot nátrium-karbonát-oldattal pH 10-re állítjuk be és kétszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (MgSO4) és vákuumban bepároljuk. A maradék desztillálása után alfa-(Nacetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etil-észtert (37,2 g) kapunk; forráspont 190-194 °C 24 Pa.
Elemi analízis Ci7H23NO4-re:
C Η N talált 66,4 7,8 4,5 számított 66,9 7,6 4,6.
(ii) N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidin Részletekben litium-bór-hidridet (3,24 g) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (200 ml) oldott alfa-(N-acetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etil-észterhez (11,2 g).
A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után a reakciókeveréket visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A lehűtött 25 oldathoz vizet adunk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot felvesszük kloroformban (200 ml) és sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás elem- 30 zése azt mutatja, hogy a redukció nem volt teljes, ezért a tetrahidrofuránban (100 ml) levő terméket tovább kezeljük litium-bór-hidriddel (3,24 g) és visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A reakciókeveréket a fentiek szerint kezelve N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperi- 35 dint (9,5 g) kapunk álláskor megszilárduló olaj alakjában. Az éterből átkristályosított minta olvadáspontja 92-94 °C.
Elemi analízis Ci5H2]NO3-ra:
C Η N talált 68,1 8,1 5,7 számított 68,4 8,1 5,3.
(iii) 4- (2-Etoxi-l-fenil-etoxi) -piperidin E vegyületet a B. preparálásban leírt módon állítjuk elő, N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidinből (a fenti (ii) pont szerint előállítva) és etil-jodidból kiindulva, majd az N-acetilcsoportot lúgos körülmények között hidrolizálva. A terméket oxalátsó formájában 50 jellemezzük.
| Elemi analízis Ci5H23NO2 C | • C2H2O4-re: Η | N | kíverés közben vízben (60 ml) oldott higany(Il)-acetáthrz (6,35 g) adjuk és az oldatot szobahőmérsékleten | |
| talált | 59,9 | 7,4 | 4,0 | 55 1 óráig keverjük. Ezután a kevert oldathoz 0 °C-on, |
| számított | 60,2 | 7,4 | 4,1. | cseppenként 3n nátrium-hidroxid-oldatot (40 ml) és 3n |
D. preparálás
4-(2-Fenoxi-l-fenil-etoxifpiperidin előállítása
N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidin (5,25 g) (a C. preparálás (ii) pontja szerint előállítva), dietil-azodikarboxilát (4,2 g), trifenil-foszfin (6,3 g) és fenol 65 (2,25 g) keverékét vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) 0 °C-on 2 óráig keverjük, majd 48 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, ε maradékot felvesszük visszafolyatás közben forralt cietil-éterben (50 ml) és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált melléktermékeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot i;mét felvesszük éterben, lehűlni hagyjuk és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. Az éteres szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot metanolban (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldatban (30 ml) visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. A szerves oldószert vákuumban eltávo1 tjük, a vizes maradékot 2n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk és kétszer éterrel extraháljuk, a szerves kivonatokat pedig elöntjük. A vizes fázis pH-ját nátriumKdroxid-oldattal 12-re állítjuk be, éterrel (3X100 ml) extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO4) és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2fmoxi-l-fenil-etoxi)-piperidin (3,55 g) kapunk olaj alakjában. Egy mintát oxalátsóvá alakítunk át, amely izofropanolból átkristályosítva 170—172 °C-on olvad meg.
| Elemi analízis Ci9H23NO2 | • C2H2O4-re |
| C | H |
| talált 64,9 | 6,6 |
| számított 65,1 | 6,5 |
| E. preparálás |
N
3,8
3,6.
4-(2-Hidroxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidin előállítása (6. reakcióvázlat) (i) N-A cetil-4- (2-fenil-allil-oxifpiperidin N-acetil-4-hidroxi-piperidint (13,6 g) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk és cseppenként, keverés közben, nitrogéngáz alatt nátrium-hidrid (10 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és dimetil-formamid (50 ml) s.'uszpenziójához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd dimetil-formamidban (50 ml) oldott alfa-(bróm-metil)-sztirolt (20 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal (3X200 ml) ettraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (Na2SO4), vákuumban bepároljuk és desztilláljuk. N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint kapunk (25 g); forráspont 170—180 °C 40 Pa. Mágneses magrezonanciaspektruma megfelel a feltételezett szerkezetnek.
(ii) 4-(2-Hidroxi-2-fenil-n-propoxi) -piperidin N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint (4,0 g) vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldunk, cseppenként, n ítrium-hidroxid-oldatban oldott (40 ml) nátrium-bórhidridet (0,75 g) adunk. A szürke szuszpenziót 0 °C-on 1 óráig keverjük, pH 6-ig jégecetet adunk hozzá, majd a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet kloroformmal extrahíljuk (3X150 ml). Az egyesített kloroformos kivonatokrt szárítjuk (Na2SO4) és vákuumban bepárolva N-acetil4 (2-hidroxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidint (2,1 g) kapunk. E terméket metanol (30 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldat (7 0 ml) elegyében visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk.
-5184 233
A szerves oldószert lepároljuk és a vizes oldatot kloroformmal (3X20 ml) extraháljuk, szárítjuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2-hidroxi-2-fenil-npropoxi)-piperidint (1,8 g) kapunk olaj alakjában. A termék egy mintáját oxalátsó alakjában jellemezzük etilacetátból való átkristályosítás után; olvadáspont 132— 134 °C.
| Elemi analízis | C14H21N02 C2H2O4-re: C H | N |
| talált | 58,8 7,1 | 4,8 |
| számított | 59,1 7,1 F. preparálás | 4,3 |
4-(2-Etoxi-2-fenil-n-propoxi/-piperidin előállítása
N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint (7,0 g) előállítva az E. preparálás szerint) etanolban (10 ml) oldunk és szobahőmérsékleten higany-diacetát (9,2 g) etanollal (50 ml) készült szuszpenziójához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. 5n nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml), majd 5n nátrium-hidroxidoldatban (20 ml) oldott nátrium-bórhidridet (1,03 g) adunk a kevert szuszpenzióhoz, és 10 perc múlva jégecettel pH 6-ra állítjuk be. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot összerázzuk kloroformmal és vízzel. A szerves réteget szárítjuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A termék gáz-folyadék kromatográfiája (GLC) azt mutatja, hogy a kívánt termékké való átalakulás még nem teljes, ezért a higany-(Il)-sóval történő oxidációt a fentiek szerint megismételjük. Ilyen módon GLC alapján 84% tisztaságú N-acetil-4-(2-etoxi-2-fenil-n-propoxi)-pieridint (7,4 g) kapunk. A terméket etanol (100 ml) és nátriumhidroxid-oldat (30 ml) elegyében visszafolyatás közben 11 óráig forraljuk. A szerves oldószert lepároljuk és a vizes oldatot kloroformmal (3X30 ml) extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (Na2SO4) és az oldószert vákuumban lepárolva olaj alakú 4-(2-etoxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidint (3,8 g) kapunk. Egy mintáját oxalátsóvá alakítjuk és kétszer etil-acetátból, majd acetonból átkristályosítjuk; olvadáspont 126—127 C.
| Elemi analízis C]6H25NO2 | C2H2On · | ]/4 H2O-ra: |
| C | H | N |
| talált 60,4 | 7,6 | 4,1 |
| számított 60,4 | 7,3 | 3,9. |
G. preparálás
4-Amino-2- [4-( 2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidino}6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrát előállítása
4-Amino-6-benzil-oxi-2-[4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)piperidino]-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot (0,9 g) vízmentes etanolban (150 ml) 5% Pd/C felett, szobahőmérsékleten, 1 kg/cm2 nyomáson, 2 óráig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve fehér szilárd csapadékot kapunk (0,55 g). Egy mintáját (200 mg) izopropanolból átkristályosítva 6
141-144 °C-on olvadó 4-amino-2-[4-(2-etoxi-l-fenil etoxi)-piperidino]-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrátot (71 mg) kapunk.
| Elemi analízis C24H3oN4O4 HC1 · H2O-ra: | N | |
| C | H | |
| talált 58,0 | 6,5 | 11,5 |
| számított 58,5 | 6,8 | 11,4. |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás I általános képletű 4-amino-piperidino15 kinazolin-származékok — ahol
R 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy (3—6 szénatomszámú)-cikloalkilmetil-csoportot;
R1 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot;
20 X —CH(fenil)—CH2—, -CH2CH(fenil)- vagy
-CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoportot; és
R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik elő25 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű kinazolint — ahol R és R1 jelentése a fenti, és
Q könnyen eltávolítható csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot, (1—4 szénatomszámú)-alkil 30 tio-csoportot vagy (1-4 szénatomszámú)-akilszulfonil-csoportot jelent egy III általános képletű piperidinnel - ahol X és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, és - kívánt esetben (i) az I általános képletű vegyületet, melyben
R jelentése benzilcsoport, hidrogénezéssel olyan IV általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol
40 R1, X és R2 a fenti jelentésű majd azt egy R—Q általános képletű vegyülettel — ahol R 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy (3—6 szénatomszámú)-cikloalkil-metil-csoportot, és 45 Q könnyen lehasadó csoportot jelent — reagáltatva olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol
R jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy (3—6 szénatomszámú) -cikloalkil-metil-csoport;
50 és/vagy (ii) az I általános képletű terméket nem mérgező savval reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
(Elsőbbsége: 1980. január 30.) 55
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot;
60 R1 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot;
X —CH(fenil)—CH2-, -CH2CH(fenil)- vagy —CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoportot; és
R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,
65 vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik
184 233 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű kinazolint, ahol R és R1 jelentése a fenti, és
Q könnyen eltávolítható csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot, (1—4 szénatomszámú)-alkiltio-csoportot vagy (1-4 szénátomszámú)-akilszulfonil-csoportot jelent, egy III általános képletű piperidinnel — ahol
X és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, és — kívánt esetben az I általános képletű 1 terméket nem mérgező savval reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
(Elsőbbsége: 1979. január 31.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 1 módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metil-, etil-, benzil- vagy ciklopropil-metilcsoportot;
R1 metilcsoportot; 2
R2 hidrogénatomot, metil-, etil- vagy fenilcsoportot; és
X -CH(fenil)CH2-, -CH2CH(fenil)- vagy
-CH2 C(CH3)(fenil)-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű 2 vegyületekből indulunk ki, ahol
X, R, R1 és R2 a fenti, és
Q az 1. igénypontban megadott.
(Elsőbbsége: 1980. január 30.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R és R1 egyaránt metilcsoportot;
X -CH(fenil)CH2-csoportot; és
R2 etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol X, R, R1 és R2 a fent megadott, és Q klóratomot jelent.
(Elsőbbsége: 1979. január 31.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R és R1 egyaránt metilcsoportot;
X -CH2CH(fenil)-csoportot; és
R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol X, R, R1 és R2 a fent megadott, és Q klóratomot jelent.
(Elsőbbsége: 1979. január 31.) (5 lap képletekkel)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7903398 | 1979-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184233B true HU184233B (en) | 1984-07-30 |
Family
ID=10502852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80202A HU184233B (en) | 1979-01-31 | 1980-01-30 | Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55104278A (hu) |
| AR (1) | AR222208A1 (hu) |
| AT (1) | AT373595B (hu) |
| BE (1) | BE881448A (hu) |
| CA (1) | CA1131636A (hu) |
| CS (1) | CS231970B2 (hu) |
| DD (1) | DD148720A5 (hu) |
| DE (1) | DE3003323A1 (hu) |
| DK (1) | DK540879A (hu) |
| ES (1) | ES488129A0 (hu) |
| FI (1) | FI63936C (hu) |
| FR (1) | FR2447919A1 (hu) |
| GR (1) | GR73626B (hu) |
| HU (1) | HU184233B (hu) |
| IE (1) | IE800178L (hu) |
| IL (1) | IL59252A (hu) |
| IT (1) | IT1149902B (hu) |
| LU (1) | LU82115A1 (hu) |
| NL (1) | NL8000571A (hu) |
| NO (1) | NO800230L (hu) |
| NZ (1) | NZ192744A (hu) |
| PH (1) | PH15436A (hu) |
| PL (1) | PL121890B1 (hu) |
| PT (1) | PT70749A (hu) |
| SE (1) | SE8000699L (hu) |
| SU (1) | SU895291A3 (hu) |
| YU (1) | YU22980A (hu) |
| ZA (1) | ZA80557B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2483920A1 (fr) * | 1980-06-09 | 1981-12-11 | Synthelabo | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| ES8405389A1 (es) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas". |
| US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| US9458131B2 (en) * | 2011-11-08 | 2016-10-04 | Emory University | Compounds and compositions used to epigenetically transform cells and methods related thereto |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088068A (en) * | 1977-11-16 | 1980-10-21 | Simon F. Campbell | Piperidino-quinazolines |
| GB2021108B (en) * | 1978-05-18 | 1982-07-21 | Pfizer Ltd | 6,7 - di - 4 - amino - 2 - quinazolines |
-
1979
- 1979-01-30 IE IE800178A patent/IE800178L/xx unknown
- 1979-12-18 DK DK540879A patent/DK540879A/da not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-28 PH PH23559A patent/PH15436A/en unknown
- 1980-01-29 CS CS80607A patent/CS231970B2/cs unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192744A patent/NZ192744A/en unknown
- 1980-01-29 AT AT0046980A patent/AT373595B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 SE SE8000699A patent/SE8000699L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-01-29 FI FI800252A patent/FI63936C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 IT IT19537/80A patent/IT1149902B/it active
- 1980-01-29 IL IL59252A patent/IL59252A/xx unknown
- 1980-01-29 YU YU00229/80A patent/YU22980A/xx unknown
- 1980-01-30 AR AR279793A patent/AR222208A1/es active
- 1980-01-30 HU HU80202A patent/HU184233B/hu unknown
- 1980-01-30 DE DE19803003323 patent/DE3003323A1/de not_active Ceased
- 1980-01-30 PL PL1980221683A patent/PL121890B1/pl unknown
- 1980-01-30 SU SU802877159A patent/SU895291A3/ru active
- 1980-01-30 BE BE0/199187A patent/BE881448A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 ZA ZA00800557A patent/ZA80557B/xx unknown
- 1980-01-30 CA CA344,714A patent/CA1131636A/en not_active Expired
- 1980-01-30 NL NL8000571A patent/NL8000571A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-30 JP JP990580A patent/JPS55104278A/ja active Granted
- 1980-01-30 NO NO800230A patent/NO800230L/no unknown
- 1980-01-30 FR FR8002012A patent/FR2447919A1/fr active Granted
- 1980-01-30 PT PT70749A patent/PT70749A/pt unknown
- 1980-01-31 LU LU82115A patent/LU82115A1/fr unknown
- 1980-01-31 DD DD80218769A patent/DD148720A5/de unknown
- 1980-01-31 ES ES488129A patent/ES488129A0/es active Granted
- 1980-02-11 GR GR61081A patent/GR73626B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| US4349549A (en) | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| EP1368313B1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs | |
| PT98575A (pt) | Processo de preparacao de derivados da piperidina 3-substituida | |
| JPH1053576A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| HU184712B (en) | Process for producing dextrorotating trans-2-substituted-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b,hexahydro-h-pyrido-bracket-4,3,b-bracket closedindol derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| HUT70539A (en) | Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| US4814343A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
| HU184233B (en) | Process for preparing 4-amino-substituted-2-piperidino-quinazoline derivatives | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| AU597187B2 (en) | 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| HU191637B (en) | Process for producing piperidine derivatives | |
| GB2041373A (en) | Quinazoline antihypertensives | |
| JPH05208976A (ja) | ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤 | |
| CH637131A5 (de) | 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung solcher derivate in arzneimitteln. | |
| JPH0665202A (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する降圧剤 | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS60243070A (ja) | １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体 | |
| KR880002000B1 (ko) | 헥사하이드로나프트[1,2-b]-1,4-옥사진의 제조방법 |