LU82115A1 - Nouvelles quinazolines anti-hypertensives,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
D. 5o.948
A λ , V* GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet No ....0 ...2.....1.........1· 3 du 31. janvier...198a........... Monsieur le Ministre
Titrp délivre · de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête ...M ..société..^ OTKPOBKTIOK, Calle 15½, AveM<^ Sa^ ........(1) ... OQDDN, ..Eéfubligue de £:mana,...a:^t..m..£tabli^.................................
... lQ2..,.Rus...Leoo....!J^egdQr.r.....à....lo9.Q..BRro^^ Monsieur } .. Jacagues de. .Miiyser# agissant en qualité ..de inamafcaire.....................................................................................
dépose........ ce.......trente-etrun.....janvier.....19oo quatre-vingt.............................(3) à......15.................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .."Nouvelles.....quinazolines.....anti-hypertensives.,.......len.P.....prô.oédé.........................(4) .......de production et composition.........pharmaceutique.....les.....contenant".
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : ..voir... au verso......................................................................................................................................................................................... (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de S.ANDWICÎ1 , ïvônt ....3.0...,η.0νβΙΠΟΓΘ 19 V.9 3. la description en langue française.....................—........ de l’invention en deux exemplaires ; 4......//............... ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ....31.....janvier.....198o.............................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..........................brevet..........................................déposées) en (7) .. .Grande-Bretagne_____________________________________________________________ le ...3.1.....janvier.....1.9.79..........(Nq..,.„.7.9..o3398).............................................................................. ® au nom de ......PFIZER LIMITED................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
...35.,.....bld.......Royal..............................................................................................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ............././..........................mois.
\^Le .....^oanà^tai^e........|........£......^ j, II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 198o ......· . Pr. le Ministre à.......15 heures ^Économie National^ et des Classes Moyennes,
Co?D _(1¾¾¾ ,-j· A / . , _\ j. - , Jl. λ _i_L_ I /1 / J 11V _____A___^__________ _____________;____*__/____J-___ D. 50.948
* REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / di/ fahé&é /
En GRANDE-BRETAGNE Du 31 JANVIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : Pfizer corporation pour: "Nouvelles quinazolines anti-hypertensives, leur procédé de production et composition pharmaceutique les contenant".
1.
La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de 4-amino-2-pipéridinoquinazoline, et elle concerne plus particulièrement des dérivés portant un groupe alkoxy substitué en position Ψ du noyau pipéridino. Ces composés sont utiles comme régulateurs du 5 système cardiovasculaire et, en particulier, dans le traitement de l’hypertension.
Les nouveaux composés de l'invention répondent à ia formule générale : 10 r1°v'v^\x )—O-X-OR2 7 Y T \_/ - (I, ') R0 y* 15 nh2 (dans laquelle R est un groupe alkyle en Cj à C^, benzyle ou (cyclo-alkyle en à Cg)-méthyle ; 20 R* est un groupe alkyle en Cj à ; X est un groupe substitué par un groupe phényle et, le cas échéant, par un ou deux groupes méthyle ; et Λ R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj à ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substi-25 tuants choisis entre des radicaux alkyle en à CL, alkoxy en C, à C^, halogéno, CF^> -CONR^R^ et -SC^NR^R où R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle enC|àC^) et se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides 30 acceptables du point de vue pharmaceutique.
Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions pharmaceutiquement acceptables, tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, phosphates, phos-35 phates acides, acétates, maléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates ou p-toluènesulfonates.
Les composés de l'invention présentant un ou plusieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomères et 2.
ces paires ou les énantiomères individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables. L'invention couvre les paires séparées de même que leurs mélanges, des mélanges racémiques ou les formes isomériques optiquement 5 actives d et 1 séparées.
Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Des groupes alkyle et alkoxy en et peuvent être des groupes à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
10 Selon un aspect de l'invention, R est un groupe alkyle en Cj à C*. R est de préférence un groupe CH^, C2Hy benzyle ou cyclopropylméthyle.
R1 est de préférence un groupe CH^. R2 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle. X est de préférence un groupe -CH-(phényle)-CHr, -CH2CH-(phényle)- ou -CH2C(CH3)-(phényle)-.
15 Les composés individuels que l'on préfère sont les composés des exemples 1 et 3.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants : (1) Les composés de l'invention dans la formule desquels R est un 20 groupe alkyle en à ou benzyle peuvent être préparés d'après le schéma suivant :
R1? O R*Q / \ Z
Κγ S /“Y , rY ^f\_/
25 I +HN VO—· X-OIT f J
\_y. KA^n f ' J + HQ.
RO NH2' RO NH2 (II) (XII) (I) 30 1 o R, R , R et X ont les définitions données ci-dessus et Q représente un groupe partant facilement tel que chloro, bromo, iodo, (alkyle en Cj à C^-thio ou (alkyle en C j à C^î-sulfonyle.
Q est de préférence le chlore ou le brome.
35 Dans une forme normale de mise en œuvre, les corps réactionnels sont chauffés ensemble, par exemple à une température de 70 à 130°C, de préférence au reflux, dans un solvant organique inerte tel que le n-butanol, pendant des périodes atteignant environ 48 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
3.
Les composés intermédiaires de formules (II) et (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. La préparation de nombreux composés intermédiaires de formule (III) est illustrée de façon concrète dans les Préparations données plus 5 loin.
(2) Les composés dans la formule desquels R est un groupe alkyle en
Ci à ou (cyclo-alkyle en C3 à C6)-méthyle peuvent être préparés d'après le schéma réactionnel suivant : 10 Β?°Τ*!'ΊΓ n γ\__/~ o "x r œ2
PhCH20 (IA) ,X2
! | hydrogénation. Pd/C
20 y° γ^Μγ{_/-° ~x -œ2 (IV) R.Q (Q est un groupe partant facilement, 25 de préférence Cl, Br ou I) M Base —» r1° Ύγ- - X - OE2 R°— 30 (IB) L'hydrogénation peut être conduite par des opérations classiques, par exemple par hydrogénation du composé de formule (IA) dans un solvant convenable tel que l'éthanol sur un catalyseur au palladium fixé sur du 35 carbone, normalement à la température ambiante et sous pression de 1,05 bar, pendant quelques heures.
Le composé hydroxylique (IV) peut ensuite être amené à réagir avec le composé de formule R.Q dans un solvant convenable tel que le j 4.
diméthylformamide, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium et sous une atmosphère d'azote. En général, de longues durées de réaction sont nécessaires, par exemple jusqu'à 24 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
5 Les substances de départ de formule (IA) peuvent être préparées selon le mode opératoire (1) ci-dessus.
(3) Les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharma ceutique des composés de formule (I) peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple en mélangeant la base 10 libre avec l'acide correspondant dans un solvant convenable tel que l'isopropanol, en filtrant et, le cas échéant, en faisant recristalliser le sel ainsi produit pour le purifier. Naturellement, les produits du mode opératoire (1) sont souvent sous la forme d'un sel d'addition d'acide.
15 L'activité anti-hypertensive des composés de l'invention est illustrée par leur aptitude à abaisser la pression sanguine de rats non anesthésiés, en état d'hypertension spontanée, et de chiens non anesthésiés, en état d'hypertension rénale, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses s'élevant à 5 mg/kg.
20 Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer oralement sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que de l'amidon ou du 25 lactose, ou en capsules, seuls ou en mélanges avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut 30 contenir d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Par conséquent, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (i) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en 35 association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension par voie orale ou par voie 5.
parentérale et on peut les administrer oralement selon des posologies se situant approximativement dans la plage de 1 à 50 mg/jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg) en une seule dose ou en doses divisées pouvant aller jusqu'à trois. La posologie par voie intraveineuse doit se situer approxi-5 mativement entre 1/5 et 1/10 de la dose orale quotidienne. Ainsi, pour un patient adulte moyen, des doses orales individuelles sous la forme de comprimés ou de capsules se situent généralement dans la plage de 1 à 50 mg de composé actif. Des variations existent naturellement en fonction du poids et de l'état du sujet que l'on traite et de la voie particulière d'administration que 10' l'on choisit, comme cela est connu de l'homme de l'art.
L'invention concerne en outre un procédé de traitement d'un animal ou d'un être humain atteint d'hypertension, procédé qui consiste à administrer à l'animal ou à l'être humain, une quantité anti-hypertensive d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue 15 pharmaceutique de ce composé, ou d'une composition pharmaceutique du type défini ci-dessus.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-/4-(2-éthoxy-l-20 phényléthoxy)-pipéridino7-quinazoline 25 +\ · /°^\_VJL ^ τ œ^oca NH - CH-OC-H- / ** ΊΓ 2 2 2 5 cHp HH2 30 On chauffe au reflux pendant 22 heures 2,6 g de 4-amino-2- chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 3,0 g de 4-(2-éthoxy- 1-phényléthoxy)-pipéridine dans 100 ml de n-butanol. On refroidit ensuite la solution, on la filtre et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique et on le fait recristalliser deux fois dans de l'isopropanol pour 35 obtenir 2,0 g de chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-//f-(2--éthoxy-l- phényl-éthoxy)-pipéridino/-quinazoline, fondant à 229-230°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C25H32N^0^.HC1 61,4 6,8 11,5 trouvé 61,0 6,9 11,5.
6.
EXEMPLE 2
Préparation du chlorhydrate hydraté de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-/4-(2- phénoxy-l-phényléthoxy)-pipéridino7-quinazoline 5 \_/ \ V / « cn2 10 ^ L ** i 2 -3 HH_ . \_ Ö 15
On chauffe au reflux pendant 20 heures 1,44 g de 4-amino-2-chloro-éj7-diméthoxyquinazoline et 2,0 g de 4-(2-phénoxy- 1-phényléthoxy)-20 pipéridine dans 100 ml de n-butanol. On évapore ensuite le solvant sous vide, on triture le résidu avec de l'éther et on le fait cristalliser dans de l'isopropanol. On répartit la substance solide entre du chloroforme et une solution aqueuse de carbonate de sodium, on déshydrate l'extrait chloroformique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. On 25 chromatographie le résidu sur 100 g de silice en effectuant l'élution avec du chloroforme, puis avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 20 : 1. Les fractions contenant le produit sont rassemblées, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est transformé en chlorhydrate par traitement d'une solution chloroformique avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther.
30 Le chlorhydrate solide est recueilli et recristallisé dans de l'isopropanol en donnant 0,85 g de chlorhydrate hydraté de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-/^-(2-phénoxy-l-phényléthoxy)-pipéridino7-quinazoline fondant à 202-204°C.
Analyse ; C, % H, % N, % 35 calculé pour C29H32N40^.HC1.H20 62,8 6,4 10,1 trouvé 62,8 6,1 10,0.
7.
EXEMPLES 3 à 6
Les composés suivants ont été préparés de la même manière que dans les exemples ci-dessus en partant de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxy-quinazoline et de la pyridine correspondante ; ainsi, le produit de l’exemple 3 a 5 été préparé de la même manière que dans l’exemple 1' et les produits des exemples Ψ, 5 et 6 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 2, mais le produit de l'exemple 5 n'a pas été transformé en chlorhydrate.
RS
10 <*.<, >v... r~\ I * · Γ I ·
CH
15 kx 20 _^_
Exemple R^ Forme isolée et Analyse, % n° point de fusion (valeurs théoriques (°C) entre parenthèses)
25 C H N
3 HH Chlorhydrate 59,7 6,3 12,0 241-243°C (59,9 6,3 12,2) 30 Ψ H C,Hc Chlorhydrate 61,3 6,7 11,0 234-235°C (61,(1 6,8 11,5) 8.
R* CH3Q / \ I ± 5 TJf 2 Ί NH2 [) 10
Exemple R5 R2 Forme isolée et Analyse, % jj n° point de fusion (valeurs théoriques (°C) entre parenthèses)
C H N
20 5 CH3 H Base libre mono- 63,0 6,8 12,2 hydratée (63,1 7,1 12,3)
146-m°C
6 CH., C^Hc Chlorhydrate 61,9 7,0 11,1 25 231-233°C (62,1 7,0 11,1) EXEMPLE 7
Préparation du D-(+)-tartrate de 4-amino-6-cyclopropylméthoxy-2-/4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridinô7-7-méthoxyquinazoline 30 On agite à température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant ¢0 minutes à l'obscurité 0,75 g de chlorhydrate de 4-amino-2-/5-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridingf-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline dans 50 ml de diméthylformamide et 1 ml de solution 5N d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite 0,27 g de bromure de cyclopropylméthyle et on agite la solution 35 sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. On ajoute 5 mg d'iodure de potassium puis encore 0,27 g de bromure de cyclopropylméthyle et on continue d'agiter pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 50 ml d'eau, on l'alcalinise à pH 12 par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait au chloroforme (3 x 100 ml). Les phases chloroformiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant une substance semi-solide. Le produit est chromatographie sur 7 g de silice, l'élution étant effectuée avec du chloroforme. Les fractions contenant le produit sont 9.
rassemblées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est converti en tartrate par traitement d'une solution chloroformique avec une solution d'acide D-(+)-tartrique dans l'éther. La substance solide résultante est séparée par filtration, lavée à l'éther et séchée sous pression réduite en donnant 115 mg de 5 D-(+)-tartrate de 4-amino-6-cyclopropylnnéthoxy-2-/4-(2-éthoxy-l-phényl-éthoxy)-pipéridinQ7-7-méthoxyquinazoline fondant à 142-145°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C28H36N404‘C4H6°6 59,8 6,6 8,7 trouvé 59,8 6,5 8,9.
10 EXEMPLE 8
Préparation de l'iodhydrate de 4-amino-6-éthoxy-2-/4--(2-éthoxy-l-phényl-éthoxy)-pipéridino7-7-méthoxyquinazoline
Le composé indiqué dans le titre est préparé en suivant le mode opératoire de l'exemple 7, à partir de 4-amino-2-/4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-15 pipéridinq7-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline et d'iodure d'éthyle, en présence d'hydroxyde de sodium, et il fond à 227-228°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C26H3404°4*HI 52,5 5,9 9,4 trouvé 52,1 5,8 9,4.
20 EXEMPLE 9
Préparation du chlorhydrate de 4-amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-éthoxy-l-phényl-éthoxy)-piparidinQ7-7-méthoxyquinazoline
On chauffe au reflux pendant 30 heures 0,72 g de 4-amino-6-benzyloxy-2-chloro-7-méthoxyquinazoline ["Z. Med. Chem.", 1977, 20, 146? et 25 0,57 g de 4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridine dans 50 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir une substance solide qu'on fait recristalliser dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne 740 mg de chlorhydrate de 4-amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridinQ7-7-méthoxyquinazoline.
30 Un échantillon recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion de 238 à 240°C. Analyse : C, % H, 96 N, 96 calculé pour C^h^N^.HCl 65,9 6,6 9,9 trouvé 65,5 6,5 10,0.
Les Préparations suivantes illustrent le mode d'obtention de 35 certaines des matières de départ : 10.
Préparation A
Préparation de la 4-(2-hydroxyphénéthyloxy)-pipéridine
On ajoute 5,0 g de N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium 5 (1,84 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 25 ml de tétrahydro furanne (THF) sous une atmosphère d’azote. Lorsque l'effervescence a cessé, on ajoute 4,6 g d'oxyde de styrène dans 25 ml de THF, puis on dilue le mélange réactionnel avec 25 ml de diméthylformamide (DMF) et on l'agite à 60°C pendant 18 heures. Après addition d'isopropanol à la solution refroidie, on 10 chasse le solvant sous vide, on traite le résidu avec de l'eau, on ajuste son pH à 4 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant la N-acétyl-4-(2-hydroxyphénéthyloxy)-pipéridine. Ce produit dans 50 ml d'éthanol et 100 ml de solution d'hydroxyde 15 de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 3 heures. Le solvant est ensuite chassé sous vide, le résidu est repris dans l'eau, il est extrait au chloroforme, déshydraté, et le solvant est évaporé sous vide. Le produit dans le chloroforme est converti en chlorhydrate par traitement avec une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther, puis évaporation du solvant. Le résidu est repris dans 20 du méthanol, traité à l'éther, la substance solide précipitée est séparée, puis elle est recristallisée dans de l'isopropanol en donnant 0,6 g de chlorhydrate de 4-(2-hydroxyphénéthyloxy)-pipéridine fondant à 174-175°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C13H19N02.HC1 60,6 7,8 5,4 25 trouvé 60,1 7,8 5,2.
Préparation B
Préparation de la 4-(2-éthoxyphénéthyloxy)-pipéridine
On ajoute goutte à goutte 8,0 g de N-acétyl-4-(2-hydroxy-phénéthyloxy)-pipéridine, préparée comme dans la Préparation A, et 0,3 g de 30 1,2-diméthoxy-éthane dans 50 ml de DMF anhydre, à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (2,96 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de DMF anhydre. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3,5 heures, on la refroidit à 0-5°C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 9,6 g d'iodure d'éthyle dans 25 ml de DMF. On laisse le mélange se 35 réchauffer à la température ambiante (20°C), puis on agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 75 ml d'isopropanol, on chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau. La phase chloroformique est déshydratée et le solvant est évaporé sous vide en donnant 11.
5,2 g de N-acétyl-4-(2-éthoxyphénéthyloxy}-pipéridine. On chauffe ce produit au reflux pendant 3,5 heures dans 50 ml d'éthanol et 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N. On chasse le solvant organique sous vide et on extrait le résidu aqueux au chloroforme. L'extrait organique est déshydraté sur 5 du sulfate de sodium, évaporé sous vide, puis le résidu est partagé entre une solution d'acide chlorhydrique 2N et de l'éther. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée avec une solution de carbonate de sodium et elle est extraite au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide, puis le résidu est repris dans l'éther et 10 converti en oxalate. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 1,6 g d'oxalate de 4-(2-éthoxyphénéthyloxy)-pipéridine fondant à 136-137°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C^f^NC^.C^C^ 60,2 7,4 ¢,1 trouvé 60,3 7,4 4,1.
15 12.
Préparation C
Préparation de 4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridine 5 1. Natt oh 2- O) r ÔNS/ pCHC02C2H5
BrCHCOoH. v 3- «*· H© ' k..
t I
Γ0 a=o
CH
3 CH3 15 LiBH.
4 1
I I
V V
OCHCH OC H- OCHCH-OH
A ‘· “ X .
j 2- w r ^ ^ N / 3. NaOH/CH^OH t| ^
25 H T
C = O
CH3
Ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-fr-pipéridinoxy)-phényl- acétique 30 On ajoute lentement 27,5 g de N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 100 ml de DMF anhydre à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (25 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 150 ml de DMF et 10 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite lentement Ψ5 g d'acide alpha-bromo-35 phénylacétique dans 250 ml de DMF, en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures, puis on ajoute de l'isopropanol et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on l'acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 13.
2N et on l'extrait quatre fois avec 300 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l'eau et à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu dans ¢50 ml d'éthanol anhydre, additionné de 9 ml d'acide sulfurique concentré, est 5 chauffé au reflux pendant δ heures. La solution refroidie est neutralisée avec précaution par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et le solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu aqueux est ajusté à pH 10 par addition d'une solution de carbonate de sodium et il est extrait deux fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du 10 sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Par distillation du résidu, on obtient 37,2 g d'ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-4-pipéridinoxy)-phényl-acétique bouillant à 190-19^0/0,18 mm.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 66,9 7,6 ¢,6 15 trouvé 66^ 7,8 ¢,5.
(ii) N-acétyl-M2-hydroxy-l-phényléthoxy)-pipéridine
On ajoute par portions 3,2k g de borohydrure de lithium à une solution de 11,2 g d'ester éthylique d'acide alpha-(N-acétyl-4-pipéridinoxy)-phénylacétique dans 200 ml de THF anhydre. Lorsque le dégagement d'hydro-20 gène a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant ¢ heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie, on évapore le solvant sous vide puis on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme et on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et de la saumure. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. 25 L'analyse du produit par chromatographie sur couche mince indique que la réduction est incomplète ; par conséquent, le produit dans 100 ml de THF est traité avec une quantité ajoutée de 3,2k g de borohydrure de lithium et il est chauffé au reflux pendant ¢ heures. Le mélange réactionnel est traité comme ci-dessus en donnant 9,5 g de N-acétyl-M2-hydroxy-l-phényléthoxy)-pipéri-30 dîne sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos. Un échantillon cristallisé dans l'éther a un point de fusion de 92-9k°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C15H21N03 68^ 8,1 5,3 trouvé 68,1 8,1 5,7.
35 (iii) M2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéridine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire de la Préparation B en partant de N-acétyM-(2-hydroxy-l-phényléthoxy)-pipéridine (préparée comme indiqué dans la partie (ii) ci-dessus) et d'iodure d'éthyle, en 14.
effectuant ensuite l'hydrolyse du groupe N-acétyle. Un échantillon caractérisé sous la forme du sel d'acide oxalique fond à 137-139°C.
Analyse : C, % H, 96 N, % calculé pour Cj^H^NC^.C 2H20^ 60,2 7,4 4,1 5 trouvé 59,9 7,4 4,0.
Préparation D
4-(2-phénoxy-l-phényléthoxy)-pipéridine
On agite à 0°C pendant 2 heures, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange de 5,25 g de N-acétyl-4-10 (2-hydroxy-l-phényléthoxy)-pipéridine (préparée comme indiqué en (ii) dans la * Préparation C), 4,2 g d'azodicarboxylate de diéthyle, 6,3 g de triphényl- phosphine et 2,25 g de phénol dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 50 ml d'éther diéthy-lique au reflux et on le maintient au réfrigérateur pendant environ 18 heures. 15 Les sous-produits précipités sont enlevés par filtration et le filtrat est évaporé à sec. On reprend de nouveau le résidu dans l'éther, on le laisse refroidir et on sépare le précipité solide par filtration. Le filtrat d'éther est évaporé à sec et le résidu dans 50 ml de méthanol et 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le solvant organique est chassé 20 sous vide, le résidu aqueux est acidifié à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique 2N, puis il est extrait deux fois à l'éther, les extraits organiques étant jetés. La phase aqueuse est ajustée à pH 12 avec une solution d'hydroxyde de sodium, elle est extraite à l'éther (trois fois 100 ml), les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium et le 25 solvant est évaporé sous vide en donnant 3,55 g de 4-(2-phénoxy- 1-phényl-éthoxyj-pipéridine sous la forme d'une huile. Un échantillon est converti en l'oxalate qui est recristallisé dans l'isopropanol ; il a un point de fusion de 170 à 172°C.
Analyse : C, % H, % N, % 30 calculé pour C19H23N02.C2H20^ 65,1 ' 6,5 3,6 trouvé 64,9 6,6 3,8.
15.
Préparation E
Préparation de la 4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine 5 ,_^ Ά Λ2' “^O XT) ^X?n> [ J -—> Γ j 10 ^ ^IsiX CH3OH k»/1
. C= O C= O H
I I
ch3 ch3 15 N-acétyl-4-(2-phénylallyloxy)-pipéridine
On ajoute goutte à goutte 13,6 g de N-acétyl-4-hydroxypipéri-20 dîne dans 50 ml de DMF à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (10 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de DMF sous atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on ajoute goutte à goutte 20 g d'alpha-(bromométhyl)-styrène dans 50 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante pendant 25 4 heures, puis on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec trois fois 200 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide et distillés en donnant 25 g de N-acétyl-4-(2-phénylallyloxy)-pipéridine bouillant à 170-180°C/0,3 mm ; le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec cette structure.
30 (ii) 4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine
On ajoute goutte à goutte 4,0 g de N-acétyl-4-(2-phénylallyloxy)-pipéridine dans 60 ml de THF anhydre à une solution sous agitation de 6,35 g d'acétate mercurique dans 60 ml d'eau et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution sous 35 agitation à 0°C, 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 3N et 0,75 g de borohydrure de sodium dans 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 3N. La suspension de couleur grise est agitée à 0°C pendant une heure, additionnée d'acide acétique cristallisable jusqu'à pH 6, puis la suspension est filtrée et le » 16.
filtrat est extrait au chloroforme (trois fois 150 ml). Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en donnant 2,1 g de N-acétyl-4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine. Ce produit dans 30 ml de méthanol et 20 ml de solution d'hydroxyde 5 de sodium 5N est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le solvant organique est évaporé et la solution aqueuse est extraite avec trois fois 20 ml de chloroforme, déshydratée sur du sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous vide en donnant 1,8 g de 4-(2-hydroxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine sous la forme d'une huile. Un échantillon est caractérisé sous la forme de l'oxalate que 10 l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle ; il fond à 132-134°C.
Analyse ·. C, % H, % N, % calculé pour C14H2jlN02.C2H20^ 59,1 7,1 4,3 trouvé 58,8 7,1 4,8.
Préparation F
15 Préparation de la 4-(2-éthoxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine
On ajoute 7,0 g de N-acétyl-4-(2-phénylallyloxy)-pipéridine (préparée comme indiqué dans la Préparation E) dans 10 ml d'éthanol à une suspension sous agitation de 9,2 g d'acétate mercurique dans 50 ml d'éthanol à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante 20 pendant une heure, puis on le refroidit à 0°C. On ajoute 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N, puis 1,03 g de borohydrure de sodium dans 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N à la suspension sous agitation et, 10 minutes plus tard, on ajoute de l'acide acétique cristallisable jusqu'à pH 6. On filtre la suspension, on concentre le filtrat et on partage le résidu entre du chloroforme 25 et de l'eau. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide. L'analyse par chromatographie en phase gazeuse du produit indique une conversion incomplète en le produit désiré ; par conséquent, le processus d'oxymercuration est répété comme ci-dessus en donnant 7,4 g de N-acétyl-4-(2-éthoxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine de 30 pureté égale à 84 % d'après la chromatographie sur couche mince. Le produit dans 100 ml d'éthanol et 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant 11 heures. Le solvant organique est évaporé et la solution aqueuse est extraite avec trois fois 30 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et le 35 solvant est évaporé sous vide en donnant la 4-(2-éthoxy-2-phényl-n-propoxy)-pipéridine sous la forme d'une huile (3,8 g). Un échantillon converti en l'oxalate est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétone. Il fond à 126-127°C.
17.
Analyse ; C, % H, % N, % calculé pour α16Η25Ν02.02Η20ψ.1/4Η2Ο 60,4 7,3 3,9 trouvé 60,4 7,6 4,1.
Préparation G
5 Préparation du chlorhydrate hydraté de 4-amino-2-/4-(2-éthoxy- 1-phényl-éthoxy)-pipéridino/-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline
On hydrogène sur du palladium à 5 % fixé sur du carbone, à la température ambiante et sous pression de 1,05 bar pendant 2 heures, 0,9 g de chlorhydrate de 4-amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-pipéri-10 dinç^-Z-méthoxyquinazoline dans 150 ml d'éthanol anhydre. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 0,55 g d'une substance solide blanche. On fait recristalliser un échantillon de 200 mg dans l'isopropanol pour obtenir 71 mg de chlorhydrate hydraté de 4-amino-2-/4-(2-éthoxy-l-phényléthoxy)-15 pipéridino7-6-hydroxy-7-méthoxyquinazoline fondant à 141-144°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H30N^O4.HCl.H2O 58,5 6,8 11,4 trouvé 58,0 6,5 11,5.
Claims (9)
1. Des composés de formule :
5 RW-γ . χ . or2 RO -NV Jv ^ N ---(I) NH2 10 (dans laquelle R est un groupe alkyle en Cj à C^, benzyle ou (cyclo-alkyle en C3 à C/-)-méthyle ; 1 0 R est un groupe alkyle en Cj à ; 15. est un groupe -CH2CH2- substitué par un groupe phényle et, le cas échéant, par un ou deux groupes méthyle ; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj à ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre des radicaux alkyle en à C^, alkoxy en C. 20 à C^, halogéno, CF3, -CONrV et -S02NrV où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle enC1 àC^) se présentant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 25 2. - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe CH3, C2H3, benzyle ou cyclopropylméthyle ; R^ est un groupe CH3 ; X est un groupe -CH-(phényle)-CH2-, -CH2CH-(phényle)- ou -CH2C-(CH3)-(phényle)~ ; et est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle. 30 3. - La 4-amino-6,7-diméthoxy-2-/5-(2-éthoxy-l~phényléthoxy)- pipéridino7-quinazoline suivant la revendication 1.
4. La 4-amino-6,7-diméthoxy-2-/4-(2-hydroxy-2-phényléthoxy)-pipéridinc^-quinazoline suivant la revendication 1.
5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R 35 est un groupe alkyle en C^ à C^.
6. Procédé de production d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe alkyle en Cj à C^ ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : * 19. i ‘ - ✓s. M y δ I I I . — (II) 5 aoA^/k^·11 ™2 (dans laquelle R est un groupe alkyle en Cj à ou benzyle, R1 a la définition 10 donnée dans la revendication 1 et Q est un groupe partant facilement) avec une pipéridine de formule : ,, Y-0 - x ' or2 — (III) 15 \_( •y (dans laquelle R^ et X ont les définitions données dans la revendication 1).
7. Procédé de production d'un composé de formule 1 suivant la 20 revendication 1, dans laquelle R est un groupe alkyle en à ou (cyclo- alkyle en C3 à Cg)-nnéthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule :
25 N<S|^N\ O - X - OR2 Js. ~~,(IV) HO N/ NH2 30
1 O (dans laquelle R , R et X ont les définitions données dans la revendication 1) avec un composé de formule RQ en présence d'une base, formule dans laquelle R est un groupe alkyle en à ou (cyclo-alkyle en à Cg)-méthyle et Q est un groupe partant facilement. 35 8. - Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, préparé par un procédé suivant l'une des revendications 6 et 7.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendi 20. cations 1 à 5 et S en mélahge avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
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