DE1620111C3 - Aminosubstituierte Aminoäthyl-brenzcatechin-diäther und deren cyclische Anhydroformen sowie deren Säureadditionssalze - Google Patents
Aminosubstituierte Aminoäthyl-brenzcatechin-diäther und deren cyclische Anhydroformen sowie deren SäureadditionssalzeInfo
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Description
OC2H5
IO
(I)
in der R Wasserstoff oder ein C1- bis C3-Alkyl und
Ar Phenyl, Chlor- bzw. Fluorphenyl, Tolyl, Trifluormethylphenyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und cyclische Anhydroformen der
Formel
(H)
30
Λ | N | I Ar |
N | V Ar |
der Forme |
Säureadditionssalze | |||||
und deren | OCH2CH3 | •Αθ | |||
( Q-C2H5 |
|||||
C | |||||
OCH2CH2 / |
|||||
K 0-C2H5 |
(ΙΠ)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Base der allgemeinen Formel
OCH2CH2N(CH2)3—C—Ar
OC2H5
(I)
OCH7CH7N
! ■
Ar
(HI)
OC2H5
worin Αθ ein pharmakologisch verträgliches Anion
ist. Die Strukturen der Formeln II und III unterscheiden sich von den Strukturen der Formel I durch
die Eliminierung eines Moleküls Wasser; ferner unterscheidet sich die freie Base der allgemeinen Formel II
von dem quaternären Immoniumsalz der allgemeinen Formel III durch die Stellung einer Doppelbindung.
Durch entsprechende Wähl der Reaktions- und Kristallisations-Bedingungen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in gereinigtem kristallinem Zustand in der Ketoform oder in Form des cyclischen
Anhydroderivats erhalten werden. Da jedoch die verschiedenen Formen in Lösung in einem dynamischen
Gleichgewicht vorliegen, sind sie für die Ziele der Erfindung äquivalent.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man die entsprechenden
Ketalverbindungen in einem sauren Medium hydrolysiert. Bevorzugte Säuren sind dabei Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, können auch hergestellt
werden, indem man ein cyclisches Amid der Formel
40
OCH7CH7N
OC2H5
(CH2)
in der R ein Wasserstoffatom oder ein C1- bis C3-Alkyl
und Ar Phenyl, Chlor- bzw. Fluorphenyl, Tolyl, Trifluormethylphenyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
oder, wenn R ein Wasserstoffatom ist, auch in Form einer cyclischen Anhydroform der allgemeinen
Formel
OCH7CH7N
Ar
(Π)
OC2H5
vorliegen. Im Falle eines Additionssalzes entspricht mit einer reaktionsfähigen Aryl-Metallverbindung der Formel
vorliegen. Im Falle eines Additionssalzes entspricht mit einer reaktionsfähigen Aryl-Metallverbindung der Formel
Ar —M
in der M ein Substituent wie — MgBr, — MgJ oder — Li ist, zur Reaktion bringt.
Wie erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Formen als freie Base
und als Salz, entsprechend den allgemeinen Formeln I bis III, existieren. Die freien Basen der erfindungsgemäßen
Verbindung bilden ketonische Säureadditionssalze und quaternäre Immoniumsalze der Anhydroform
mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Schwefel-, Uberchlor-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Pamoasäure und verwandten
Säuren. Die freien Basen und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Anionen haben die gleichen pharmakologischen
Wirkungen. Jedoch sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Salzform
am stabilsten und werden daher vorzugsweise in dieser Form verwendet. Auf die Bildung der ketonischen
Säureadditionssalze oder der quaternären Immoniumsalze der Anhydroform üben die während der Salz-
bildung angewendeten Reaktionsbedingungen und die Art der verwendeten Säure einen Einfluß aus. So
wird die Bildung des quaternären Immoniumsalzes der Anhydroform der allgemeinen Formel III begünstigt,
wenn die Salzbildung unter dehydratisierenden Bedingungen erfolgt. Im allgemeinen ergibt
die Reaktion mit Chlorwasserstoffsäure ein Salz, das fast ausschließlich das ketonische Säureadditionssalz
ist, während die Reaktion mit Uberchlorsäure ein Salz ergibt, das fast ausschließlich das quaternäre
Immoniumsalz der Anhydroform der allgemeinen Formel III ist. Durch Anwendung anderer Reaktionsbedingungen und anderer Säuren kann man Salze
herstellen, die Gemische der genannten Strukturen sind. Es ist nicht besonders kritisch, welche Salzform
oder welches Gemisch von Salzformen verwendet wird, da in Lösung die verschiedenen Formen in
einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen. Wegen der Leichtigkeit ihrer Herstellung und Reinigung
werden jedoch die ketonischen Säureadditionssalze, z. B. die Hydrohalogenide und insbesondere die
Hydrochloride bevorzugt.
) Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe, sie üben eine
dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und wirken daher als tranquillisierende Mittel
bei der Behandlung von Erregungszuständen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand nachstehender
Beispiele näher erläutert:
Ein Gemisch aus 78 g 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]
- amino} - 4' - fiuorbutyrophenon - äthylenketa!, 50 ml Isopropylalkohol und 150 ml 1 n-Salzsäure
wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Stickstoff-Atmosphäre gebracht und mit 100 ml Äther
und einer zum Alkalischmachen der wäßrigen Phase ausreichenden Mengen wäßrigem Natriumhydroxid
gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit zwei zusätzlichen Ätherauszügen der wäßrigen Schicht
vereinigt. Die Ätherlösung wurde mit Wasser ge- \ waschen, getrocknet und tropfenweise bis zur sauren
^ Reaktion mit einer 6 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
behandelt. Der unlösliche Niederschlag von 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy) - äthyl] - amino} - 4' - fluorbutyrophenon-hydrochlorid
wurde gesammelt und aus Äthanol-Äther, Wasser oder Aceton umkristallisiert; Fp. 108 bis 1100C; Ausbeute: 24% (hochgereinigte
Probe).
Analyse:
Berechnet ... C 62,90, H 6,60%;
gefunden .... C 62,75, H 6,72%.
gefunden .... C 62,75, H 6,72%.
Das Produkt wurde in Form seines cyclischen Anhydroderivats durch Zusatz einer 70%igen Uberchlorsäurelösung
in einem Äthanol-Wassergemisch im Verhältnis 1:1 zum getrockneten Ätherextrakt bis zur sauren Reaktion und Sammeln des unlöslichen
öligen Produkts erhalten. Das ölige Produkt wurde durch mehrfaches Anreiben mit Äther zur Kristallisation
gebracht. Nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther schmolz das Produkt, l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)
- äthyl] - 2 - (p - fluorphenyl) -1 - pyrroliniumperchlorat
bei 109 bis 1100C. Ausbeute 36%.
Nach obigem Verfahren wurden ferner die nachstehenden Verbindungen erhalten:
4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-butyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 109 bis 1100C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 66,01, H 7,20%;
gefunden .... C 65,97, H 7,26%.
gefunden .... C 65,97, H 7,26%.
ίο 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-4'-chlorbutyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 124 bis 126° C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 60,31, H 6,33%;
gefunden .... C 60,30, H 6,40%.
gefunden .... C 60,30, H 6,40%.
N - Methyl - 4 - {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-amino^'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 111 bis 1120C nach dem Kristallisieren aus IsopropylalkohoI-Äther;
Ausbeute: 87%.
Analyse:
Analyse:
Berechnet ... C 63,71, H 6,87%;
gefunden .... C 63,05, H 6,75%.
N- Methyl - 4 - {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-amino}-butyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 82 bis 84° C nach dem Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Äther;
Ausbeute: 29% (hochgereinigte Probe).
Analyse:
Analyse:
Berechnet ... C 66,75, H 7,47%; ■
gefunden .... C 66,27, H 7,53%.
gefunden .... C 66,27, H 7,53%.
N - Äthyl - 4 - {[2 - (o - äthoxyphenoxy) - äthyl]-
amino}-4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid; Fp. 142 bis 1430C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 64,46, H 7,13%;
C 64,30, H 7,19%.
C 64,30, H 7,19%.
Eine Lösung von 62,4 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)~ äthyl]-2-pyrrolidon in 300 ml Benzol wurde tropfenweise
unter Rühren einer Lösung von 42 g Phenyllithium in 1500 ml Äther unter Stickstoff zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und durch tropfenweisen Zusatz von 500 ml Wasser unter
Rühren und Kühlen hydrolysiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und mit 25 ml Äthanol verdünnt. Dieser Lösung wurde eine 70%ige, wäßrige Uberchlorsäurelösung
bis zur sauren Reaktion zugegeben. Das unlösliche Produkt wurde abgetrennt und durch
Anreiben mit Äther zur Kristallisation gebracht. Dieses Produkt war l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-phenyl-l-pyrroliniumperchlorat,
Fp. 79 bis 8O0C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet .,
gefunden ...
Berechnet .,
gefunden ...
C 58,6, H 5,9%;
C 58,59, H 5,7%.
C 58,59, H 5,7%.
Dasselbe Produkt erhielt man, wenn man das Phenyllithium in obigem Verfahren durch 90,5 g
Phenylmagnesiumbromid ersetzte und das Reaktionsgemisch mit 500 ml einer gesättigten, wäßrigen Kaliumcarbonatlösung
hydrolysiert«. Die freie Base dieses Produkts ist l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-phenyl-2-pyrrolin.
Nach obigem Verfahren wurden ferner folgende Verbindungen erhalten:
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und p-Fluorphenyllithium oder p-Fluorphenylmagnesiumbromid
erhielt man als Produkt l-[2-(o-Äthoxyphenoxy) - äthyl] - 2 - (p - fluorphenyl) -1 - pyrroliniumperchlorat,
Fp. 109 bis 1100C nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther; Ausbeute: 36%.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 56,14, H 5,42%;
C 56,42, H 5,31%.
C 56,42, H 5,31%.
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und p-Tolyllithium oder p-Tolylmagnesiumbromid
erhielt man als Produkt l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-(p-tolyl)-l-pyrrolinium-perchlorat,
Fp. 107 bis 1080C nach dem Kristallisieren aus Methanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 59,49, H 6,18%;
C 59,62, H 6,15%.
C 59,62, H 6,15%.
Aus 1 -[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2- pyrrolidon und m-Tolylmagnesiumbromid oder m-Tolyllithium
erhielt man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-3'-methylbutyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 70 bis 710C nach dem Kristallisieren aus Wasser.
Analyse:
Berechnet ... C 66,74, H 7,45%;
gefunden .... C 66,58, H 7,51 %.
gefunden .... C 66,58, H 7,51 %.
Aus 1 -[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyI]-2-pyrrolidon und m-(Trifiuormethyl)-phenylmagnesiumbromid erhielt
man als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl] - amino} - 3' - trifiuormethyl) - butyrophenonhydrochlorid;
Fp. 131 bis 132° C nach dem Kristallisieren
aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
Eine Lösung von 142 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon
in 300 ml Benzol wurde unter Stickstoff und unter Rühren rasch zu einer Lösung von 227 g p-Fluorphenylmagnesiumbromid (hergestellt
aus l-Brom-4-fiuorbenzol und Magnesium) in 1500 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde unter Rühren zum rückfließenden Sieden erwärmt, abgekühlt und durch langsamen Zusatz von
425 ml einer 24%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung hydrolysiert. Das Gemisch wurde gekühlt
und das unlösliche bromwasserstoffsaure Salz auf einem Filter gesammelt. Dieses Produkt wurde in
1000 ml Wasser suspendiert, das Gemisch unter Stickstoff mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung
alkalisch gemacht und 2mal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge
wurden mit 350 ml 36%iger wäßriger Salzsäure gerührt und das Gemisch gekühlt. Das ausgeschiedene
unlösliche 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-4'-fluorbutyrophenon-hydrochlorid
wurde gesammelt; Fp. 108 bis 110°C nach dem Kristallisieren aus Aceton; Ausbeute: 70%.
Analyse:
Berechnet ... C 62,90, H 6,60%;
gefunden .... C 62,81, H 6,58%.
gefunden .... C 62,81, H 6,58%.
Dasselbe Produkt erhielt man, indem man zu einer Lösung von 62,4 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylen]-2-pyrrolidon
in 300 ml Benzol unter Rühren in einer Stickstoff-Atmosphäre 51 g p-Fluorphenyl-lithium
(hergestellt aus l-Brom-4-fluorbenzol und Lithium) in 1500 ml Äther gab, das Gemisch mit 500 ml Wasser
hydrolysierte, die organische Schicht abtrennte, diese mit Wasser wusch, anschließend kräftig mit verdünnter
Salzsäure rührte und das unlösliche Produkt sammelte.
Nach obigem Verfahren erhielt man ferner nachstehende
Verbindungen:
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium
erhielt man als Produkt 4-{[2-(d-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-butyrophenon-hydrochlorid;
Fp. 109 bis 1100C nach dem Kristallisieren ausÄthanol-Äther;
Ausbeute: 43%.
C 58,40, H 5,83%;
C 58,74, H 5,98%.
C 58,74, H 5,98%.
Aus 1 -[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und m-Chlorphenylmagnesiumbromid erhielt man
als Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-S'-chlorbutyrophenon-hydrochloridiFp.
125 bis 126° C
nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther; Ausbeute: 28% (hochgereinigte Probe).
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 60,30, H 6,33%;
C 60,27, H 6,38%.
C 60,27, H 6,38%.
Aus 1 - [2 -(o -Äthoxyphenoxy)-äthyl] -2- pyrrolidon und o-(Trifluormethyl)-phenyllithium erhielt man als
Produkt 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-2'-(trifluormethyl)-butyrophenonhydrochlorid;
Fp. 62 bis 64° C nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
C 58,40, H 5,83%;
C 58,14, H 6,03%.
C 58,14, H 6,03%.
Aus l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon und 2-Pyridyllithium erhielt man als Produkt
4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-l-(2-pyridy])-1-butanondihydrochloridsesquihydrat;
Fp. 137 bis 139°C nach dem Kristallisieren aus Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 53,27, H 6,82, N 6,54%;
C 53,60, H 6,60, N 6,70%.
C 53,60, H 6,60, N 6,70%.
64,0 g Butyllithium in Form, einer 22%igen Lösung von Butyllithium in Pentan wurden unter Rühren in
Stickstoff-Atmosphäre zu einer Lösung Von 105 g Thiophen in 1000 ml Äther zugegeben und so eine
Lösung von 2-Thienyllithium hergestellt. Diese Lösung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend
tropfenweise mit einer Lösung von 62,3 g l-[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-2-pyrrolidon
in 250 ml Benzol behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschließend tropfenweise mit 500 ml Wasser behandelt
und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und tropfenweise bis zur sauren
Reaktion mit verdünnter Salzsäure versetzt. Das unlösliche 4-{[2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-l-(2-thienyl)-l-butanon-hydrochIorid
wurde abfiltriert; Fp. 113 bis 114° C nach dem Kristallisieren aus
wäßrigem Äthanol-Äther.
Analyse:
Berechnet ... C 58,45, H 6,54%;
gefunden .... C 58,71, H 6,49%.
gefunden .... C 58,71, H 6,49%.
Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die
Abnahme der durch Desoxyephedrin verursachten physischen Erregung bestimmt. Hierzu wurde die
Vorrichtung und das allgemeine Verfahren angewandt, das im »Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics«, Bd. 71, S. 62 (1941), beschrieben worden ist. Bei diesem Test wird die motorische Aktivität
von Ratten gemessen, indem an von einer Gruppe von Ratten jeweils eine in einen kleinen Drahtkäfig setzt,
der von einer langen flexiblen Spiralfeder so gehalten wird, daß er sich in Abhängigkeit von der Bewegung
oder der Balanceänderung des Tieres auf und ab bewegt. Die Bewegung jeder Ratte wird kumulativ
aufgezeichnet. Die Behandlung einer Ratte mit einer Standard-Dosis Desoxyephedrin führt zu einer Zunahme
der motrischen Aktivität und damit zu einer Zunahme der Bewegung des Käfigs. Verabreicht man
ein cerebrales Dämpfungsmittel zusammen mit dem Desoxyephedrin, so wird die durch Desoxyephedrin
verursachte motorische Aktivität unterdrückt. Eine Unterdrückung von 76% oder mehr wird als 4 +
gezeichnet. Im allgemeinen wird eine Verbindung zunächst in einer Dosis von 50 mg/kg untersucht,
und die. Dosis wird so lange halbiert, bis eine bestimmte Wirkung nicht mehr beobachtet wird. Zum
Vergleich wurde die als sehr stark dämpfendes Mittel bekannte Substanz Chlorpromazin verwendet. Die
erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die untersuchten Verbindungen wurden subkutan
verabreicht.
Ar | Minimale Dosis, | |
R | mil der eine | |
Wirkung von +<■ | ||
p-Fluorphenyl | erreicht wurde | |
H | Phenyl | 0,38 mg/kg |
H | p-Chlorphenyl | 0,2 mg/kg |
H | Tolyl | 1,5 mg/kg |
H | p-Fluorphenyl | 1,5 mg/kg |
CH3 | m-Trifluormethylphenyl | 1,5 mg/kg |
H | m-Chlorphenyl | 1,5 mg/kg |
H | 2-Thienyl | 0,75 mg/kg |
H | 2-Pyridyl | 0,75 mg/kg |
H | omazin (Veraleichssubstanz) | 0,75 mg/kg |
Chloror | 3 | |
Die mittlere lethale Dosis (DL50) beträgt für Mäuse
bei intraperitonealer Verabreichung für die Verbindung 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy) - äthyl] - amino}-4'-fluorbutyrophenon
(die erste Verbindung in der oben angegebenen Tabelle) 60 mg/kg und für Chlorpromazin
92 mg/kg.
Die Verbindungen 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy)-äthyl]
- amino} - 3' - (trifluormethyl) - butyrophenon, 4-{ [2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl]-amino}-1 -(2-pyridyl)-1
- butanon, 4 - {[2 - (o - Äthoxyphenoxy) - äthyljamino}-l-(2-thienyl)-l-butanon
wurden Ratten subkutan in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Bei dieser Menge, die der 33- bzw. 66fachen Menge der
wirksamen Dosis entspricht, wurden bei den Tieren keinerlei Nebenwirkungen beobachtet. Daraus geht
hervor, daß die untersuchten Verbindungen eine sehr geringe Toxizität besitzen.
409 645/51
Claims (1)
- Patentanspruch:Aminosubstituierte Aminoäthyl-brenzcatechindiäther der allgemeinen Formel dann die Anhydroverbindung als quaternäres Immoniumsalz der allgemeinen FormelOCH2CH2N(CH2)3—C—Ar
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