DE1695256C3 - Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
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-
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Description
A-I
(Π)
23
in der A einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel Z— Mg— Halogen, in der Z einen 3,4-disubstituierten Phenylrest bedeutet, in dem der eine Rest
ein Chloratom, der andere Rest ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, unter Grignardbedingungen zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel 111
35
-CX
(IH)
umsetzt, die man durch Behandeln mit Wasser in die
entsprechende Hydroxyverbindungen a) überführt,
welche dann mit einem 4-Fluorbutyrophenon der allgemeinen Formel IV
in der Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenalom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I umgesetzt wird.
3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch I
und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffcn.
50
Die erfindungsgcmäßen Verbindungen sind y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel I
OH
C-CH2-CH2-CH1-N
in der R ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe oder eineTrifluormethylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.
Die gemäß der Erfindung hergestellten organischen freien Basen bilden pharmazeutisch wertvo't'-e ungiftige
Salze mit verschiedenen anorganischen und starken organischen Säuren einschließlich Schwefelsäure, Phosphorsäure. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. jodwasserstottsäure, Suifaminsäure, Citronensäure,
Milchsäure. Maleinsäure. Apfelsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure. Zimtsäure. Essigsäure. Benzoesäure, GIuconsäure. Ascorbinsäure und verwandter Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben aufgrund ihrer zentral dämpfenden Wirkung wertvolle
pharmakologische und pharmazeutische Eigenschaften. Sie sind insbesondere psychotropc und neuroleptische
Wirkstoffe. Gegenstand der Erfindung sind daher auch solche pharmazeutischen Mittel, die gekennzeichnet
sind durch einen Gehalt an y-Pipcridino-4-nuorbutyrophenoncn gemäß Anspruch I und den pharmazeutisch
üblichen Hilfsstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel Il
in der A einen niederen Alkoxycarbonylresi bedeutet
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z—Mg— Halogen, in der Z einen 3,4-disubstituicrtcn
Phenylrest bedeutet, in dem der eine Rest ein Chloratom, der andere Rest ein Chloratom, eine niedere
Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, unter Grignardbedingungcn zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel III
A —1
umsetzt, die man durch Behandeln mit Wasser in die entsprechende Hydroxylverbindung (lila) überführt.
Anschließend erfolgt die Kondensation mit einem M) 4-Fluorbutyrophcnon der allgemeinen Formel IV
Die Erfindung betrifft y-Piperidino-4-fluorbutyrophenone einschließlich ihrer pharmazeutisch wertvollen
Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt an diesen
Piperidinderivaten.
F—\V~ C-CH2 CH2-CH2-Y
in der Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wobei man die erfindungsgemäßen y-Piperidi-
πο-4-nuorbmyrophenone erhält. Die Kondensation
kann in beliebigen geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. in aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, niederen Alkanolen, wie Äthanol, Propanol und Butunol,
und niederen Alkanonen. wie Aceton, Butanon und
4-Methyl-2-penianon. Zur Beschleunigung der Reaktion
können vorteilhaft erhöhte Temperaturen angewendet werden.
Die vor der Kondensation der Hydroxyverbindung (IHa) mit dem 4-Fluorbutyrophenon (IV) erforderliche
Abspaltung des mit dem Symbol A bezeichneten Alkoxycarbonylrestcs vom Stickstoffatom des Piperidinringes
enreicht man durch Erhitzen der Verbindung (III a) mit einem geeigneten Alkali, z. B. Kaliumhydroxid,
wobei die freie Base der allgemeinen Formel 1Mb
Η —1
OH
(IHb)
20
erhalten wird, die dann mit dem 4-FIuorbutyrophenon
(IV) zu dem gewünschten y-Piperidino-4-fluorbutyrophenon
kondensiert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Mengenangaben sich auf das
Gewicht beziehen, falls nicht anders angegeben.
JO
Zu einer Lösung von J-Chlor^-methylphenylmagnesiumbromid,
das in üblicher Weir- aus 17 Teilen Magnesium und 147 Teilen 2-Chlor-4-brom-toluol hergestellt
worden ist, in 270 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 85 Teilen !-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin
in 630 Teilen Tetrahydrofuran bei der Rückflußtemperatur gegeben. Nach erfolgter
Zugabe wird das Gemisch weitere 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung wird dem Reaklionsgemisch
nacheinander zerstoßenes Eis und Eisessig zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
zweimal mit einer Kaliumcarbonatlösung gewaschen. getrocknet, filtriert und eingedampft Der ölige
Rückstand erstarrt langsam, wenn er in Petroläther gerührt wird. Der Feststoff wird abnitriert und zweimal
aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther umkristallisicrt, wobei l-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4- w
(3-chlor-4-melhylphenyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 134.5 bis I38°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 100 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidin,
40 Teilen Kaliumhydroxid und 320 Teilen 2-Propanol wird 72 h unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt Nach
Abkühlung werden 200 Teile Wasser unter Rühren /ugcset/.l. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der
Rückstand mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand
wird in Äther gelöst, In die lösung wird gasförmiger
Chlorwasserstoff geleitel. Der ausgefällte Feststoff wird abfillriert und aus Aceton umkristallisiert wobei
4-Hydroxy-4-(3-chlor-4-methylphenyl)-piperidinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 1683 bis 169,5°C
erhalten wird. Durch Neutralisation des Salzes mit Alkali, wie Natriumhydroxid, wird die entsprechende
freie Base erhalten.
Ein Gemisch von 4,4 Teilen 4-Ch!or-4'-fIuorbutyrophenon,
4,4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-chlor-4-rnethylphenyl)-piperidin,
53 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodtdkristallen in 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon
wird 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Nach Zugabe einer zweiten Portion von 4,4 Teilen
4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon wird das Gemisch weitere
36 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zugesetzt Die
organische Schicht v/ird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Der ölige
Rückstand wird in 240 Teilen Äther gelöst Die Lösung wird Filtriert In das Filtrat wird gasförmiger Chlorwasserstoff
eingeleitet Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und
Aiher umkristallisiert, wobei 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propylJ^hydroxy-^p-chloM-methylphenylJ-piperidinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C erhalten wird.
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Lösung von 3,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid, hergestellt in
üblicher Weise aus 24 Teilen Magnesium und 226 Teilen 3.4-Dichlorbrombenzoi, in 540 Teilen wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 130 Teilen l-(ÄthoxycarbonyI)-4-oxopiperidin in
540 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere
6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Eisessig und
zerstoßenem Eis behandelt Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und erneut mit Äther extrahiert Die
vereinigten organischen Schichten werden getrocknet, filtriert und eingedampft Der ölige Rückstand erstarrt,
wenn er bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch
von Toluol und Petroläther umkristallisiert, wobei
1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin
vom Schmelzpunkt U5 bis 13W°C erhalten
wird.
Ein Gemisch von 150 Teilen 1-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin,
80 Teilen Kaliumhydroxyd, 640 Teilen 2-Propanol und 20Teilen Wasser wird 72 Stunden unter Rühren und Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird eingedampft Der feste
Rückstand wird mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft Der feste
Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisicrt, wobei 4-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphcnyl)-piperidin
vom Schmelzpunkt 136 bis 143r C erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,4 Teilen 4-Chlor-4'-fluorbutyrophcnon,
5 Teilen 4-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-pipcridin, 32 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjodidkrislallcn
in 200 Teilen 4-Mcthyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Nach
Zugabe einer zweiten Portion von 4,4 Teilen 4-Chlor-4'-fluor-butyrophcnon
wird das Gemisch weitere 48 Stunden tinier Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abktih
lung werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft Der feste Rückstand wird zweimal
umkristallisicrt, einmal aus Diisopropyläther, ein anderes Mal aus 2-propanol; man erhält so I [3(4-Fluorben ·
zoyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin,
F. 132.5 bis 136° C.
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Lösung von ß-Methyl-'l-chlor-phenylmagnesiumbromid, hergestellt
in üblicher Weise aus 24 Teilen Magnesium und 205 Teilen S-MethyM-chlor-brombenzol, in 850 Teilen
Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 130Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxopiperidin in
600 Teilen Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktion). Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere
6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung wird dem Reaktionsgemisch nacheinander
Eisessig. Wasser und zerstoßenes Eis zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtnert
und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert bei Behandlung mit Diisoprapyläther. Der feste Rückstand
wird abfiltriert und getrocknet, wobei l-(Äthoxycarbo-
nyi)-4-liydroxy-4-(3-melhyl-4-chlorphenyl)- piperidin
vom Schmelzpunkt 128 bis 133J5°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 137 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-hydroxy
-4 (3-methy!-4-ch!orpheny!)-piperid!n. 80 Teilen
Kaliumhydroxyd. 20 Teilen Wasser ur.d 64U Teilen 2-Propamol wird 72 Stunden unter Rühren und Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlung werden lOOTeüc Wasser zugesetzi. Das ausgefällte Material wird abfiltriert und
das Filtrat um 90% seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei
4- Hydro)ty-4-(3-mcthyl-4-chlorphcnyl)-piperidin vom
Schmelzpunkt 117 bis 118.5°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 4.4 Teilen 4-ChIor-4'-fluorbutyrophcnon.
4.4 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-mcthyl-4-chlorphcnyl)-pipcridin.
32 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kaliumjcdidkristallen in 200 Teilen 4-Methyl-2-penta
non wird 72 h unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 150 Teile Wasser zugesetzt. Die
organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, fillricn
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diisopn jiyläther umkristallisicrt Das feste Produkt
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser iimkristallisiert. wobei 1-[3-('l-Fluorbcnzoyl)-propyfj-i-hydroxy^-p-mcthyl^-chlorp.henylj-piperidin
vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C erhalten wird.
Zu einer unter Rühren und Rückfluß erhitzten Lösung von 3-Triiluormeth)!^-chlorphenylmagncsiumbromid.
hergestellt in üblicher Weise aus 18 Teilen Magnesium
und 203 Teilen S-Trifluormcthyl^-chlorbrombenzol. in
450 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenvireise eine Lösung von 83 Teilen l-(Äthoxycarbonyl)-4-oxo-pipcridin
in 450 Teilen Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reakiionl1. Nach erfolgter Zugabe wird da» Gemisch
weitere ('Stunden unter Rühren und Ftiickfluß crhil/l
Das Reaktionsgcmisch wird über Nach« stehengelassen
und dann rnil zerstoßenem Eis und Eisessig behandelt.
Nach Zugabe von 250 Teilen Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filiricrl und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1200 Teilen
Diisopropvlälhcr gelöst. Die Lösung wird filtriert. Das
Fillrat wird nacheinander mit verdünnter Kaliumhydroxydlösunij
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölifie
Rückstand wird be: Raumtemperatur stehengelassen,
wobei dan Produkt erstarrt. Es wird abfillrieri. in einem
Gemisch von Benzol und Petrolather gerührt, erneut abfilmen und getrocknet, wobei l-{Äihoxycurbony|)-4-
hydroxy-4-(3-trinuormethyl-4-chlorphenyl)-piperidin
vom Schmelzpunkt 114 bis U6"C erhalten wird.
Ein Gemisch von 35 Teilen I -(Äthoxycarbonyl)-4-hy-
Ein Gemisch von 35 Teilen I -(Äthoxycarbonyl)-4-hy-
droxy-4-(3-irinuormethyl-4-chlorphenyl)-piperidin.
20 Teilen Kaliumhydroxyd, 160 Teilen 2-Propanol und 5 Teilen Wasser wird 72 Stunden unter Rühren und
Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung werden 250 Teile Wasser zugesetzt Das Gemisch wird filtrier· und das
Fillrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit
Chloroform extrahiert Der Extrakt wird nitriert und eingedampft Zum Rückstand wird Diisopropyläther
gegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei als Produkt 4-Hydroxy-4-(3-trinuormethyl-4-chlorphenyI)-piperidin
vom Schmelzpunkt 134 bis 135.5' C ausgefällt
wird-
Ein Gemisch von 4 Teilen 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon.
4-5 Teilen 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlo^-
phenyl)-piperidin. 3.2Teilen Nai'nmcarbonat und eini-
fc~" IS-^.iJiTljOw.vir»! lAiuttl.ll III eXt J I t.llCll -T-IVH.IIIJI- J-pentanon
wird 72 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 50Teile Wasser
zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt
nitriert und eingedampft Der ölige Rückstand wird in
Diisopropyläther gelöst. In die Lösung wird Chlorwassersioffgas
eingeführt Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äihanol und
Äther umkristallisiert, wobei l-[3-(4 Fluorbenzoyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormcthyl-4-chlorphcnyl)-pipe-
ridin vom Schmelzpunkt 203.5 bis 206cC erhalten wird.
Versuchsbericht
Δ W-Test an Ratten
Δ W-Test an Ratten
In einzelnen Metallkäfigen gehaltenen leiblichen
Wistar-Ratten von etwa 250 g werden bei 22stündigem Nahrungsentzug zwischen 10.00 und 12.00 Uhr morgens
oder zwischen ZOO und 4.00 Uhr nachmittags nach Belieben Slandardgranulale angeboten. Wasser steht
während der ganzen Zeit zur Verfugung.
Jede Ratte wird vor und nach jeder i ütterungszeit
gewogen, um den Gewichtsgewinn tu bestimmen. Der
Fusierverbrauch (in g/2 h) und die Exkremente (Anzahl
der Kügelchen pro 22 h nach jeder Fütterung) werden ebenfalls bestimmt. Nach einigen Wochen regelmäßiger
Anwendung dieses Nahrungsentzugsplans erreicht der tägliche Wert von allen drei Parametern erstaunlich
konstante Höchstwerte, während das vor der Nahrungsaufnahme
bestimmte Gewicht langsam und kontinuierlich ansteigt
Jetzt werden Gruppen von je fünf Ratten gebildet, um die Wirkung von Wirkstoffen zu studieren. Nach zwei Kontrolltagen wird der Wirkstoff einer Gruppe der so behandelten Ratten subcutan eine halbe Stunde vor der üblichen Fütterungsperiode verabreicht. Die Werte sind dann in Prozer'.en der Durchschnittswerte der vorangehendcn Kontrolllage angegeben.
Jetzt werden Gruppen von je fünf Ratten gebildet, um die Wirkung von Wirkstoffen zu studieren. Nach zwei Kontrolltagen wird der Wirkstoff einer Gruppe der so behandelten Ratten subcutan eine halbe Stunde vor der üblichen Fütterungsperiode verabreicht. Die Werte sind dann in Prozer'.en der Durchschnittswerte der vorangehendcn Kontrolllage angegeben.
EDio-Werte sind durch Probit-Analyse errechnet
Untersuchung der Apomorphin-Gegenwirkunif
Die Versuchstiere sind erwachsene Bastardhundc
beiderlei Geschlechts, die in F.inzelkäfigcn gehalten
werden und mit einer subcutan oder oral verabreichten Dosis des mößlichcn Gegenmittels in verschiedenen
/ciliibstiinden vor der Verabreichung der lctalwirkcnden
ApomorphinDosis (OJI mg/kg s.c.) vorbehandelt wurden.
Diese Dosis führte bei allen KoiiirolK ersuchen /u
lirechrei/. Die Kestiliale sind durch l'iobit-Analyse auf
Alles-odcr-Nichts-Hasis errechnet.
F-f Vc-CH2-CH2-CH2-N
Cl. R
f II-Test hei Rallen
(ie« - Nulminus- Kvkre-
/unahme ,mfn.iliiiie niente
Amcirpliin- \.Ov Wert Ι.ΙΚ,,/ΙΊ)*,,
lost bei Rauen
| 9008 3-CI:4-CII, | 0,20 | 0,32 | 0.54 | 0,015 | 84 | 84/0.20 | 420 |
| 9071 3-CI:4-CI | 0.08 | 0,17 | 0.26 | 0,011 | 120 | I2O/O.O8 - | 1500 |
| /Λ I C | η ι/. | ίΛ ΠΠϋ | TU | TO /ίΐ I C - | |||
| Kt, I J | U.iU | VZ1IAJ(I | / H | ||||
| 9298 3-Cl·,: 4-CI | 0,094 | 0,17 | 0,22 | 0,006 | 70 | 70/0.094 | = 745 |
| I'crphcnazin | 0.18 | 0.31 | 0.42 | 0,04 | |||
| Haloperidol R 1625 | 0.21 | 0,31 | 0.74 | 0,022 | 63 | 63/0.21 = | 3(X) |
| IUJs11-W crt in niu/kg siihc. |
Claims (2)
1. ;-Piperidino-4-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel I s
OH
C-CH,-CH,-CH,-N
in der R ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und deren
pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ii
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907812A (en) * | 1969-07-16 | 1975-09-23 | Sumitomo Chemical Co | Butyrophenone derivatives |
| JPS5755714B2 (de) * | 1972-03-18 | 1982-11-25 | ||
| JPS5756474B2 (de) * | 1973-05-26 | 1982-11-30 | ||
| JPS595587B2 (ja) * | 1974-04-18 | 1984-02-06 | 住友化学工業株式会社 | シンキナブチロフエノンユウドウタイ オヨビ ソノエン ノ セイホウ |
| US4048058A (en) * | 1975-08-13 | 1977-09-13 | Standard Oil Company (Indiana) | Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts |
| JPS51127085A (en) * | 1975-04-25 | 1976-11-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | A process for preparing novel butyrophenone derivatives and thier salt s. |
| US4284638A (en) * | 1978-11-21 | 1981-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions with central depressant and antipsychotic activity having a butyrophenone derivative which is substituted in the 4-position and a C-(2-benzofuranyl)-piperidine or C-(2-benzofuranyl)-tetrahydro-pyridine |
| US5532243A (en) * | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
| JP2008539174A (ja) * | 2005-04-29 | 2008-11-13 | クレラ インコーポレイティッド | 置換ブチロフェノン誘導体 |
| WO2007118325A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Clera Inc. | Enhancement of memory and/or cognition using substituted butyrophenone compounds |
| CN107074699B (zh) * | 2014-10-14 | 2020-07-14 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备5-溴-1,2,3-三氯苯的方法 |
| CN106187863A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-07 | 湖南中南制药有限责任公司 | 五氟利多的制备方法 |
| CN117447385B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-05-10 | 南昌双天使生物科技开发有限公司 | 氘代的3-氨甲基-4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 |
| CN117447388B (zh) * | 2022-12-15 | 2024-05-10 | 南昌双天使生物科技开发有限公司 | 氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA632437A (en) * | 1961-12-12 | A. J. Janssen Paul | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidin-4-ols and process | |
| NL262366A (de) * | 1960-03-14 | |||
| GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
-
1965
- 1965-12-08 GB GB52125/65A patent/GB1141664A/en not_active Expired
-
1966
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