DE68903263T2 - Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung. - Google Patents

Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue di- und tri-substituierte aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel I:
  • in welcher
  • R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, unsubstituiertes Amino oder C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituiertes Amino bedeuten;
  • X O, S, CH&sub2;, NH oder NALK darstellt;
  • A CmH2m oder CkH2kO bedeutet;
  • k 1 bis 4 ist;
  • m 0 bis 2 ist;
  • n 0 oder 1 ist;
  • Q Wasserstoff, Phenyl oder eine ALK-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit Phenyl substituiert sein kann, wobei
  • ALK ein verzweigter oder geradkettiger, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 C-Atomen ist; und
  • Phenyl ein unsubstituiertes Phenyl oder ein mit OH, Halogen, NO&sub2;, unsubstituierten Amino oder C&sub1;-C&sub4;- alkylsubstituiertem Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiertes Phenyl ist;
  • oder deren Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen eine interessante antidepressive Wirkung ohne sedative Nebenwirkung auf. Die Verbindungen sind starke Aufnahme- Inhibitoren für Monoamine, insbesondere für Dopamin, und weisen keinerlei Affinität mit dem Histaminrezeptor auf. Demzufolge können sie zusätzlich zur Verwendung mit Patienten, welche an Depressionen leiden, auch zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit, bei Angstzuständen, einschliesslich Agoraphobie, für die Verbesserung von Erkennungsfunktionen bei Patienten, die an Dementia leiden und als Appetitzügler verwendet werden.
  • Verwandte Verbindungen, welche antidepressive Wirksamkeit aufweisen, sind im U.S. Paent 3.997.540 offenbart. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, indem sie eine hydroxysubstituierte Alkylgruppe aufweisen. Diese bereits bekannten Verbindungen sind jedoch nur sehr schwache Monoainin-Aufnahme- Inhibitoren.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II:
  • in welcher R¹ und Q die obige Bedeutung aufweisen, und die Säureadditionssalze davon sind die bevorzugte Gruppe von Verbindungen.
  • Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV hochwirksam:
  • in welchen T Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Aminogruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
  • In der Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet C&sub1;-C&sub4;-Alkyl gesättigte Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. -Butyl und tert. -Butyl.
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bedeutet Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchen die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben aufweist.
  • Ein C&sub1;-C&sub6; aliphatischer Kohlenwasserstoff bedeutet verzweigte und geradkettige, gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Aethyl, Allyl, Isopropenyl, Propyl, Aethynyl, Butynyl, Amyl, Hexyl, Allenyl und dergleichen.
  • Phenyl bedeutet eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit OH, Halogen, NO&sub2;, unsubstituierten Amino oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiertem Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist.
  • Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten Salze der Verbindungen, welche abgeleitet sind von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren. Uebliche Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in einer für analoge Verbindungen üblichen Weise hergestellt werden.
  • Gemäss einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung kann die Piperazingruppe direkt an eine Verbindung der allgemeinen Formel V:
  • in welcher R¹, R², X, A und n dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und L eine scheidende Gruppe ist, wie Mesyl, Tosyl, Halogen und dergleichen (Cl und Br sind sehr geeignet als Gruppe L), indem eine Verbindung V eine Kondensationsreaktion unter schwachbasischen Bedingungen und, falls notwendig, unter Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einer Piperazinverbindung der Formel VI:
  • in welcher Q die oben erwähnte Bedeutung aufweist, unterworfen wird.
  • Ein anderes geeignetes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist die Reduktion eines Amides der allgemeinen Formel VII:
  • in welcher R¹, R², Q, X, A und n dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen.
  • Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid, z.B. LiAlH&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran, Benzol und dergleichen, ausgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, doch falls nötig, kann das Lösungsmittel auf Rückflusstemperatur erhitzt werden, falls eine Reaktion zu langsam verläuft, oder auf etwa -20ºC gekühlt werden, falls die Reaktion zu heftig verläuft.
  • Ein vergleichbares Verfahren ist die Reduktion eines Diamides der allgemeinen Formel VIII:
  • in welcher R¹, R², X, A und n die oben gegebene Bedeutung aufweisen und Q' ALK ist, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, unter der Bedingung, dass der aliphatische Kohlenwasserstoff eine -CH&sub2;-Gruppe kürzer ist als der für Q definierte Kohlenwasserstoff.
  • Die Reduktion wird auf dieselbe Weise wie oben für das Amid der Formel VII beschrieben ausgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A CkH2kO ist, können auch durch Kondensationsreaktion der Verbindung IX und X hergestellt werden:
  • in welcher R¹, R², X, Q, k und n die oben für die allgemeine Formel I gegebenen Bedeutungen aufweisen und L die für die allgemeine Formel V gegebene Bedeutung aufweist.
  • Verbindungen IX und X werden mit Hilfe einer starken Base, z.B. Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und dergleichen, üblicherweise unter etwas Erwärmung, gekuppelt, um Verbindungen der allgemeinen Formel I (A = CkH2kO) zu ergeben.
  • Es ist auch möglich, eine Verbindung gemäss der Erfindung in eine andere Verbindung gemäss der Erfindung umzuwandeln. Ein Beispiel ist die Umwandlung einer Verbindung, in welcher Q Alkynyl ist, in einer Verbindung, in welcher Q Alkenyl ist, welche durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. einem Lindlar-Katalysators, durchgeführt werden kann. Auf entsprechende Weise kann die Alkenylgruppe in eine Alkylgruppe umgewandelt werden. Aehnlicherweise kann eine Benzylgruppe mit Hilfe einer reduzierenden Abspaltung zu Wasserstoff abgespalten werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, einen Substituenten an einem der aromatischen Ringe einer Verbindung der Formel I in einen anderen Substituenten innerhalb der Definition von R¹ und R² umzuwandeln, z.B. eine OH-Gruppe in eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe umzuwandeln. Verbindungen der Formel I, in welcher Q Wasserstoff ist, können vorzugsweise durch Hydrolyse einer Formylverbindung der allgemeinen Formel XI:
  • hergestellt werden. Verbindung XI kann z.B. durch eine Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit N-Formylpiperazin erhalten werden. Die Behandlung der Verbindung XI mit einer Base, z.B. mit wässerigen Lösungen von Natriumhydroxidlösung oder Kaliumhydroxidlösung, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Q = H ist.
  • Die nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können nach Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden.
  • In den Fällen, in welchen Verbindungen der allgemeinen Formel I chiral sind, fallen auch die Enantiomeren in den Geltungsbereich der Erfindung. Die einzelnen Enantiomere können auf übliche Weise durch Auflösung des Racemates oder mit Hilfe stereoselektiver Synthese erhalten werden.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können durch Vermischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel zu pharmazeutischen Präparaten für enterale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden. Eine mögliche Form der Verabreichung ist z.B. eine Tablette, eine Pille, ein Pulver, eine Kapsel, eine Emulsion, eine Paste, ein Spray oder ein Suppositorium. Für nicht-hospitalisierte Patienten ist die orale Verabreichungsform üblicherweise zu bevorzugen; für hospitalisierte Patienten wird die Verabreichung mit Hilfe von Injektionen ebenfalls häufig verwendet.
  • Die tägliche Dosierung beträgt vorzugsweise 0,01 bis 10 mg pro Kilo Körpergewicht. Für die Verabreichung an Menschen wird eine Dosierung von 10 bis 500 mg pro Tag bevorzugt.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
    • Beispiel 1 1-[3-(-Methylphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 7,1 g (15,0 mMol) 1-{1-Oxo-2- [(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[2-(3-methylphenyl)- 1-oxopropyl]-piperazin in einem Gemisch von 120 ml trockenem Aether und 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Stickstoff unter Rühren zu einer Suspension von 3,43 g (90,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Aether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt und auf 5ºC gekühlt, woraufhin 13,7 ml Wasser sorgfältig tropfenweise zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat verdampft. Das rohe Produkt wurde in 30 ml Aethanol, zu welchem 7 ml 5N HCl in Aethanol zugesetzt worden waren, aufgelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus 50 ml Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 5,1 g (65 %), Schmelzpunkt 199ºC.
    • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt:
  • 1-[3-(3-Methylphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenylthio)-phenylmethoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 226ºC.
  • 1-{2-[(2-phenylmethylphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- (3-phenoxypropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 209ºC.
  • 1-{2-[(4-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 210ºC.
  • 1-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenyläthyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzkpunt 221ºC.
    • Beispiel 3 1-[3-(2-chlorphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid.
  • Eine Lösung von 4,1 g (8,5 mMol) 1-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl}-4-{1-oxo-2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]- äthyl}-piperazin in 95 ml trockenem Aether wurde tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 1,26 g (33,1 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 63 ml trockem Aether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und auf 5ºC gekühlt, wonach 5 ml Wasser zugetropft wurden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Das rohe Produkt wurde in 15 ml Aethanol gelöst, zu welchem 4 ml 5N HCl in Aethanol zugesetzt worden waren. Der Niederschlag wurde abfiltriert und auf 20 ml Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g (61 %), Schmelzunkt 200ºC.
    • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen hergestellt:
  • 1-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 225ºC.
  • 1-[-3-(3-Chlorphenyl)-propyl]-4-{2[(2-phenoxyphenyl)- methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 199ºC.
  • 1-[-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-4{-2-[(2-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 187ºC.
  • 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 186ºC.
  • 1-(3-Phenylpropyl)-4-{2-[(2-(phenylthio)-phenyl)- methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 213ºC.
  • 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-4-{-2-[(2-phenylthio)-phenyl)-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 186ºC.
  • 1-{2-[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 216ºC.
  • 1-[3-Chlorphenyl]-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]- äthyl}-piperazin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 166ºC.
  • 1-[3-(3-Chlorphenyl)-propyl]-4-{2-[(3-phenoxyphenyl)- methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 212ºC.
  • 1-[3-(3-Chlorphenyl)-propyl]-4{2-[(4-phenoxyphenyl)- methoxy]-äthyl}-piperazizin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 218ºC.
  • 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)- methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 201ºC.
  • 4-{2-[(2-Phenylmethoxyphenyl)-methoxy]-1-(3-phenylpropyl)-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 206ºC.
  • 1-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenylmethoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 195ºC.
  • 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-4-{2-[(2-phenylmethoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 191ºC--
  • 1-{2-[(2-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 216ºC.
  • 1-{2-[(5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}- 4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid-hemihydrat, Schmelzpunkt 225ºC.
  • 1-{2-[4-Fluor-2-(4-fluorphenoxyphenyl)-methoxy]- äthyl}-4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 216ºC.
  • 1-{2-[4-Fluor-2-(3-fluorphenoxyphenyl)-methoxy]- äthyl}-4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 220ºC.
  • 1-[3-(2-Phenoxyphenyl)-propyl]-4-(3-phenylpropyl)- piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235ºC.
  • 1-[-(2-Phenoxyphenyl)-butyl]-4-(3-phenylpropyl)- piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 242ºC.
  • N-Methyl-N-phenyl-2-{[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl]-2-äthoxyäthyl}-benzolamin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 221ºC.
  • 1-[2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[2-(2-phenoxyphenyl)- äthyl]-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt > 240ºC.
  • 1-[2-(2-Chlorphenyl)-äthyl]-4-[2-(2-phenoxyphenyl)- äthyl]-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt > 250ºC.
    • Beispiel 5 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-4-2-[(3-phenoxy)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid.
  • Ein Gemisch von 5 g (21,4 mMol) 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-piperazin, 6,9 g (26,2 mMol) 1-(2-Chloräthoxy)-methyl-3-phenoxybenzol, 3,55 g (25,7 mMol) pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,355 g (2,1 mMol) Kaliumjodid in 72 ml Methylisobutylketon wurde während 48 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, der Rückstand in 75 ml Aether aufgelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe deer Säulenchromatographie über Siliciumoxid mit Aethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die gesammelten Fraktionen wurden in 30 ml Aethanol, welchem 5 ml 4,9N HCl in Aethanol zugesetzt worden waren, gelöst. Die klare Lösung wurde in Vakuum verdampft und der Rückstand aus Aethanol/Aether kristallisiert. Ausbeute 4,0 g (35 %). Schmelzpunkt 195ºC.
    • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 5 beschriebenen hergestellt:
  • 1-[3-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-4-{2-[(3-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 208ºC.
  • 1-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-{2-[(3-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 221ºC.
  • 1-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl]-4-{2-[(3-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 218ºC.
  • 1-[(2-Phenoxyphenyl)-methyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 251ºC.
  • 1-[(5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-methyl]-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 251ºC.
  • 1-[4-Fluor-2-(4-fluorphenoxy)-phenylmethyl]- 4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt > 270ºC.
  • 1-[2-(2-Phenoxyphenyl)-äthyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrachlorid, Schmelzpunkt 248ºC.
  • 1-[2-(4-Chlor-2-phenoxyphenyl)-äthyl]-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 265ºC.
  • 1-[2-(5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-äthyl]-4-(3- phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt > 270ºC.
    • Beispiel 7 (E)-1-{[(2-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-dihydrochlorid.
  • 7,82 g (3,58 mMol) o-Phenoxybenzylchlorid, gelöst in 8 ml Dimethoxyäthan, wurden tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 8,82 g (35,8 mMol) (E)-4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1-piperazin-äthanol und 4,42 g (39,4 mMol) Kalium-tert.-butyloxid und 4 g 3A- Molekularsieb in 125 ml trockenem Dimethyloxyäthan zugesetzt. Nach Rühren während 3 Tagen bei 40ºC wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt. Die Salze in der Lösung wurden abfiltriert, und die Lösung wurde verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie über Siliciumoxid (Eluierungsmittel Toluol : Aethanol = 9:1) gereinigt.Die gesammelten Fraktionen wurden in Aethanol gelöst und 5 ml 4,9N HCl in Aethanol wurden zugesetzt. Die klare Lösung wurde verdampft. Ausbeute 2,4 g (13 %), Schmelzpunkt 221ºC.
    • Beispiel 8
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu der in Beispiel 7 beschriebenen hergestellt:
  • (Z)-1-{[(2-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 199ºC.
  • (Z)-1-{[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 197ºC.
  • 1-{[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenyl-2-propynyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 195ºC.
  • 1-{[(2-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-(3- phenyl-2-propynyl)-piperazin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 199ºC.
    • Beispiel 9 (Z)-1-{[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-dihydrochlorid.
  • 2,10 g (5 mMol) 1-{[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]äthyl}-4-(3-phenyl-2-propynyl)-piperazin wurden in 40 ml Toluol gelöst. 0,32 g Lindlar-Katalysator wurden sodann zugesetzt. Nach Schütteln unter Wasserstoff in einer PARR-Vorrichtung (P&sub0; = 25 psi = 172,4 kPa) während 1 1/2 Stunden wurde der Katalysator über Hyflo abfiltriert.
  • Das Toluol wurde verdampft, und das erhaltene Oel wurde sodann über Siliciumoxid chromatographiert (Eluierungsmittel Toluol : Aethanol 9:1). Die gesammelten Fraktionen wurden in Aethanol gelöst, und 2,1 Aequivalente HCl in Aethanol wurden zugesetzt. Die klare Lösung wurde verdampft. Ausbeute: 1,67 g (67 %). Schmelzpunkt 197ºC.
    • Beispiel 10 1-{[(3-Phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid
  • 1,5 g (4,4 mMol) 1-Formyl-4-{2-[(2-phenoxyphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin, suspendiert in 15 ml 4N NaOH wurden während 26 Stunden unter starkem Rühren am Rückfluss erhitzt, auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 15 Litern Wasser verdünnt und mit 3 x 30 ml Aether extrahiert. Die vereinten Aetherschichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Die feste Substanz wurde in 10 ml trockenem Aether gelöst und 2 ml 4,9N HCl in Aethanol wurden zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g (76 %). Schmelzpunkt 171ºC.

Claims (7)

1. Di- und tri-substituierte aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in welcher
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, OH, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, unsubstituierte Amino oder C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Amino bedeuten;
X O, S, CH&sub2;, NH oder NALK bedeutet;
A CmH2m oder CkH2kO darstellt;
k 1 bis 4 bedeutet;
m 0 bis 2 bedeutet;
n 0 oder 1 darstellt;
Q Wasserstoff, Phenyl oder eine ALK-Gruppe, die gegebenenfalls mit Phenyl substituiert sein kann, darstellt, wobei
ALK ein verzweigter oder geradkettiger, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und
Phenyl ein unsubstituiertes Phenyl oder ein mit OH, Halogen, NO&sub2;, unsubstituiertem Amino oder C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituiertem Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; oder deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II:
in welcher R¹ und Q dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, und deren Säureadditinssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel III:
in welcher T Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Aminogruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.
4. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel IV:
in welcher T dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 3 aufweist, und deren Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel V:
unter schwach basischen Bedingungen mit einer Verbindung der Formel VI:
kondensiert wird oder
b) ein Amid der Formel VII:
oder VIII
reduziert wird oder
c) eine Verbindung der Formel IX:
mit Hilfe einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel X:
kondensiert wird, oder
d) eine Formylverbindung der Formel XI:
mit einer Base behandelt wird, wobei die Bedeutungen der Zeichen R¹, R², X, A, k, m, n und Q, wie sie in den Formeln V bis XI verwendet werden, dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, L wie es in den Formel V und IX verwendet wird, eine scheidende Gruppe ist und Q' wie es in Formel VIII verwendet wird, ALK bedeutet, wie in Anspruch 1 definiert, welches gegebenenfalls mit Phenyl, wie in Anspruch 1 definiert, substituiert sein kann, unter der Bedingung, dass der aliphatische Kohlenwasserstoff eine -CH&sub2;-Gruppe kürzer ist als der für Q definierte aliphatische Kohlenwasserstoff,
worauf die derart erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt wird und/ oder gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
6. Pharmazeutisches Präparat, welches eine oder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
7. Die Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
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