DE2458744A1 - Derivate des l-phenoxy-3-amino-propan- 2-ols und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate des l-phenoxy-3-amino-propan- 2-ols und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2458744A1 DE19742458744 DE2458744A DE2458744A1 DE 2458744 A1 DE2458744 A1 DE 2458744A1 DE 19742458744 DE19742458744 DE 19742458744 DE 2458744 A DE2458744 A DE 2458744A DE 2458744 A1 DE2458744 A1 DE 2458744A1
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Thomas Dr Raabe
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Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR Frankfurt/Main, 17.12.1973
AKTIENGESELLSCHAFT ^ .g 2994
6oooFRANKFURT(MAiN)-FECHENHEiM Dr.Ur/E
Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ors und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wertvolle Derivate des l-Phenoxy-3-aminp-propan-2-ols der allgemeinen Formel I
OH
worin X - -C-CH-C-(Het) oder
-CH-CH0-CH- He
I 2 ι
R1 OH
A -CHg
-Q-Alkoxyalkyl
-0-Hydroxyalkyl
-NH-CO-N^
Wasserstoff oder Methyl,
&09828/1009
- 2 - Ref. 2994
einen über ein C-Atom gebundenen, aromatischer oder quasiaromatischen 5- oder ö-gliedrigenmonocyclischen Ring mit einem oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schvrefel-Heteroatora, der noch durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert sein kann und
R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder
zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus
bedeuten
und Alkylreste 1 bis 4, Alkoxyreste 1 bis 4, Alkenylreste 3 oder 4 und Cycloalkylreste 5 bis Kohlenstoffatome enthalten.
Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssalze und Aldehydkondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen· der allgemeinen Formel I.
Bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Produkte, in denen X die Bedeutung von
-CH-CH2-CH- (Het) R^ OH
besitzt.
.509828/1009
- 3 - Ref. 2994
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere und optisch aktive Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere das Racemat, verstanden.
Bevorzugte Substituenten unter der Definition (Hetj sind Reste des Pyrrols, Pyrazole, Imidazols ,Furans, Thiophene, Thiazols, Pyridine, Pyridazine, Pyrimidine und Pyrazine.
Bilden die Substituenten R« und R3 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls einem zusätzlichen Sauerstoff-oder Schwefel-Heteroatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, so sind hierunter Insbesondere die Reste des Pyrrolidine, Piperidine, Morpholine und Thiomorpholine zu verstehen.
Die Aldehyd-Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Oxazolidine der Formel II
die bei der Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd der Formel
R4 - CHO
509828/1009
in welcher R4 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, gebildet werden.
Zur Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Citronen- oder Adipinsäurej Naphthalin-l,5-disulfonsäure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ol der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Abspaltung von H-Y zu einer erfindungsgemäßen Verbindung I umgesetzt:
OH
III IV
509828/1009
-5- ÄOf. 2994
Hierbei hat X die bereits genannte Bedeutung und Y bedeutet Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und sofern X. für -C-CH-C-(Q) steht| auch _0H| 0K
A1 . o
oder ONa. ' ·
Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie z, B. Benzol, Tolu.ol, Xylol; Ketone z. B. Aceton, Methylethylketon;, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlörbenzol, Methylenchlorid; Äther wie. z, B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid, und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z, B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig schon bei'Normaltemperatur ab.
509828/ 1009
6 Ref. 2994
Falls X für -C-CH-CO-(Q)
steht, wird die Reaktion durch Zusatz einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff beschleunigt. Beispiele für andere geeignete Säuren sind Carbonsäuren wie z. B. Ameisen-, ' Essig-, Propion-, Buttersäure; Sulfonsäuren wie z. B, Benzoesulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure; Mineralsäuren wie z. B. Schwefelsäure und Phosphorsäure. Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Y = OH eingesetzt, dann genügen zur Reaktionsbeschleunigung bereits katalytisch© Mengen der Säure, z. B. von Essig-oder Ameisensäure, V/erden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Y = ONa oder OK eingesetzt, dann wird etwa 1 Mol der Säure zugefügt. Statt eine Säure zuzufügen, kann zur Reaktionsbeschleunigung auch die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form eines Salzes, z, B, des Hydrohalogenids, eingesetzt werden. Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in der Y für Halogen steht, dann kann diese Verbindung der allgemeinen Formel IV auch in Form des Ilydrohalogenids eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können die Säureadditionssalze der Verbindung I oder bei Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pottasche oder Soda die freien Amine entstehen.
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- 7 - Ref. 2994
Die erforderlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV stellen je nach der Bedeutung von X entweder Derivate des Propen(2)-ons-l der allgemeinen Formel V oder des Propanols-(l) der allgemeinen Formel VI dar:
Y-C-CH-C- feet) Rl
HaI-CH-CH2-CH- (Het) VI
R1 OH
Hierbei hat Y die bereits angegebene Bedeutung und Hai steht für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V in denen R- Methyl bedeutet und denen somit die allgemeine Formel Va
zukommt
Y-C-CH-CO-CH3
können erhalten werden, indem man entweder einen Ester einer heterocyclischen Carbonsäure der allgemeinen Formel VIIa, insbesondere einen Methyl- oder Äthylester mit Aceton unter den Bedingungen einer alkalischen Esterkondensation oder unter analogen Bedingungen einen Essigsäureester, insbesondere den Essigsäuremethyl- oder -äthylester mit einem Methyl-Keton der allgemeinen Formel VIIb umsetzt. Man erhält so die Natrium- bzw. Kaliumsalze der Formel VII bzw. VIII:
509828/ 1009
R2 - niederes Alkyl NaO-C-CH-C- (Het) bzw. KO-C-CH-C- (Het)
0 R, 0
(Het) - CO-CH-
V-/ * VII VIII
VIIb
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen R1 Wasserstoff bedeutet und denen somit die allgemeine Formel Vb zukommt
Y-CH-CH-CO- (ffe-ü Vb
können erhalten werden, indem man ein Methylketon der allgemeinen Formel VIIb unter den Bedingungen einer alkalischen Esterkondensation mit einem Ameisensäureester, insbesondere den Ameisensäuremethyl- oder -äthylester, umsetzt.
Man erhält so das Natrium- bzw. Kaliumsalz der Formel VII bzw« VIII, in denen R1 gleich Wasserstoff bedeutet·
Durch Hydrolyse erhält man aus diesen Salzen die freien Vinylalkohole der Formel IX, die mit den entsprechenden Keton .-Derivaten der Formel X tautomer sind
HO-C-CH-C- (Hetj =^ R, -C-CH0-C-
I Il Ny ι Ii ^n
IX X
Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IX·bzw. X mit geeigneten Halogenierunßsmitteln, wie z. B. Thionylchlorid oder Phosphortribromid erhält man die entsprechende 3-Halogen- -propen(2)-one-(l) der allgemeinen Foremi XI
HaI-C-CH-CO-Ω
K
509828/1009
Ref. 2994
wobei Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht. Verbindungen der allgemeinen Formel VI, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XI durch Hydrierung, zweckmäßigerweise mit komplexen Hydriden, wie z. B, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen, hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß. man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII
/ Yo-CH2-CH-011O A-Z^O-CH0-CH-CH0-HaI
O 0H
XII XIII
wobei in XIII Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, oder ein Gemisch einer Verbindung XII mit einer im Phenylkern gleich substituierten Verbindung XIII mit Ammoniak oder Ammoniak abspaltenden Verbindungen umsetzt. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck bei .Umgebungstemperatur durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z, B. durch Erwärmen auf 700C, beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden. ·'
5 0 9828/1009
H - . Ref. 2Θ94
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII können durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel XIV
XIV
mit einem Epihalogenhydrin, zweckmäßigerweise mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen entsteht dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel XII und XIII, Das entstandene Reaktionsprodukt kann vor seiner weiteren Umsetzung; mit Ammoniak isoliert werden, es kann aber auch ohne
Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I 'können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI umgesetzt wird; .
ΑΛ V°-CHo-z+HoN-X k-4 Vo-CH0-CH-CH0-NH-X XV XVI 0H j
Hierin hat X die bereits genannte Bedeutung und Z bedeutet:
509828/1009
- 1* - Ref. ..
-CH - CH0 oder
-CH r CH2 - Hai OH ' ,
wobei Hal für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom..
Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die · Reaktionspartner gelöst bzw, suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B, Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie z. B. Aceton, Methyläthylketon; halogeniert© Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 40 bis 50°C ab.
50 9828/10 0 9
24587U
Ref... 2994'
Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVI in einem bis zu lOfach molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel XV in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel XVI zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XV und XVI kann 1 i χ bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung der allgemeinen Formel XV eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder der allgemeinen Formel XIII oder, ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden.
Bei der Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann
gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I»
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVI ist in den Beispielen beschrieben.
50 9 828/1009
- VL· - Ref. 2994 '
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch ein Phenol, der allgemeinen Formel-X.IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, werden:
+ Z-CH2NH-X
XIV XVII
Hierin hat X die bereits genannte Bedeutung und Z bedeutet: '' , .
-CH-CH0 oder
-CH-CH2-HaI OH
wobei Hal für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom.
Auch diese Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. arqmatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie z. B. Aceton, Methyläthylketon; halogeniert Kohlen-
509828/1009
24587U
Ref. 2.Ö94
Wasserstoffe wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie.z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid urd N-Methyl« pyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z, B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z. B, Methanol, Äthanol; Isopropanol,
tert.-Butanol usw. Wenn Z » -CII-CH0-HaI bedeutet,
OH
wird die Reaktion meist in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche, Soda, Natriumbicarbonat durchgeführt. Man kann sie auch in wäßrigen Alkalien, wie z. B. verdünnter Natron- oder Kalilauge durchführen. Die Reaktionstemperatur kann 20° bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels betragen.
Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVII in einem bis zu 1Ofach molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Form XIV in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel XVII zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und XVII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.
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- 16 - Ref. 2994
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung der allgemeinen Formel XVII eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder der allgemeinen Formel XIX oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden.
CH0-CH-CH0-NH-X HaI-CH0-CH-CH0-NH-X 0X OH
XVIII . XIX
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII und XIX können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einem Epihalogenhydrine zweckmäßigerweise mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen Formel XVI-1I oder XIX oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII und XIX. Das entstandene Reaktionsprodukt kann zu seiner weiteren Umsetzung isoliert werden, es kann aber auch ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen X den Rest
-CH-CH2-CH- fHetl
R. OH
S09828/1009
Ref. 2994
bedeutet und dann somit die allgemeine Formel XX besitzen,
VO-CH-CH-CH0-NH-CH-CH0-Ch- (Het) OH R OH
XX
können aucb dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX, XXII oder XXIII
XXI
/ Vo-CH0-CH-CH0-NH-C-CH-C- (Het)
|
OH
A-/ Vo-CH2-C-CH2-NH-C-CH-C- (Het)
-C-CH0-NH-C-CH-C-
XXII
VO-CH0-C-CH0-NH-CH-CH0-Ch- (Het) Il ~ I * I O R1 OH
XXIII
hydriert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 bei denen X den Rest
-CH-CH0-CH- (Het) I ^ I
R1 OH
bedeutet
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Ref. 2994
und R1 für Wasserstoff steht, denen damit die allgemeine Formel
A-^7 VO-CH0-Ch-CH0-NH-CH0-CH0-CH- (Hat)
dk \ d» dt £i
OH
zukommt,
können darüber hinaus auch durch Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIIIa oder XXIIIb
-CO- (Hat)
XXIIIa
A-</ VO-CH2-Ch-CH2-NH-CH2-CH2-CO- (Hat) OH
ΛΑ X X JL D
hergestellt werden.
Zur Hydrierung werden vorteilhafterweise komplexe Hydride wie b. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dergleichen verwendet* Die Reaktion wird unter den für diese Hydride bekannten Umsetzungsbedingungen vorgenommen, normalerweise in Alkohol oder einem Alkohol/Wassergemisch bei Raumoder erhöhter Temperatur, z. B. unter Kochen am Rückfluß. Die Hydrierung kann in manchen Fällen auch katalytisch, z, B. unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators durchgeführt werden.
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Ref. 2994
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXI sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für den Rest
-C-CH-C- fHeti
steht.
0CHo-C-CH„NEL + HaI-C-CH-C- (Het)
0NH0
2 2
C-CH-C-
XXIV XI
ν Α-// VoCHn-C-CHnNH-C-CH-C- (Het)
-C-CH2NH-C-CH-C-
'21 ν"2' XXII
k-4/ VoCH0-C-CH0NH0+Hal-CH CH0-CH- (Het)
Δ Il Δ Ζ ι Ζ ι
O R1 OH
XXIV VI
k-M VOCH0-C-CH0NH-CHCH0Ch- (Het) ΛΛ 0 A1 OH ^^
0-C-CH0NH-CHCH0
A XXIII
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV und XI bzw. XXIV und VI wird in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan usw. bei Normal- oder erhöhter Temperatur in Gegenwart von mindestens
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2A58744
- 2Θ - *Q . Eof. 2994
molaren Mengen säurebindender Mittel wie Pottasche oder Soda oder in Abwesenheit von säurebindenden Mitteln durchgeführt,' wobei man im letzteren Falle gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen XXII bzw. XXIII erhält.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV kann z. B. durch milde Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen
A-^Vo-CH0-CH-CHn-NH0 HI
OH
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXIIIa können durch eine Mannich-Reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, Formaldehyd und einem Methylketon der allgemeinen Formel VIIb hergestellt werden.
Verbindungen der. allgemeinen Formel XXIIIb können durch eine Mannich-Reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III, Formaldehyd und einem Methylketon der allgemeinen Formel VIIb hergestellt werden.
A-/ Vo-CH0-CH-CH0-NH0 + CHnO + CH0-CO-(Set)
\ / Δ j δ Z Z ο \J
N— OH
III - VIIb
> k~U VO-Ch0-CCH0-NH-CE0-CH-CO- met}
XXIIIb
Aldehydkondensationsprodukte der Formel II werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd der Formel R3-CHO, worin R3 Wasserstoff oder einen
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- 24 - 4 Rei. 2994
niedrigen Alkylrest bedeutet, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, ζ. B. Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Essigsäure oder Salzsäure ! und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann mit Hilfe eines Schleppmittels z. B. Benzol, durch azeotrope Destillation oder mittels eines Dehydratislerungsmlttels, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfernt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Komponenten hergestellt werden. Hierbei ist die Anwendung eines Verdünnungsmittels im allgemeinen vorteilhaft, wobei man bei einem Überschuß an Säure im allgemeinen die Di-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Die Mono-Säureadditionssalze erhält man entweder durch gezielte Zugabe von nur 1 Mol Säure oder durch partielle Hydrolyse der Di-Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Aldehydkondensationsprodukte II und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften. So sind sie z, B, für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen sie zum Teil stark ausgeprägte ß-adrenolytische oder antiarrhythmische Eigenschaften. Die Verbindungen können daher für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Mischung mit pharmazeutisch
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ae - . list. 29U4
einwandfreien Verdünnungsmitteln oder Trägern als pharmazeutische Präparate vorwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z. B. Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder, Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolmi.schungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel wie z. B. Luminal, Meprobamat und Chlorpromazine; Vasodilatoren wie z. B. Glyzerintrinit.rat und Carbochromen, Diuretica wie z. B-. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel wie z. B. Digitalis-Präparate; Hypotensionsmlttel wie z. B. Rauwolfia-Alkaloide; Bronchodilatatoren und sympathomimethische Mittel wie z» B, Isoprenalin und Ephedrin enthalten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen X die Bedeutung von
-CH-CH0-CH- (Hat)
I 2I
R1- OH
besitzt.
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-oU -
Die blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die fl1-fiezeptoren des Herzens und auf die ß2-Rezeptoren des Gefäßsystems wurde wie folgt untersucht: An Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts wurde in einer Chloralose-Urethan-Morphin-Narkose der Blutdruck im linken Ventrikel gemessen und das Drucksignal kontinuierlich mittels Analogrechner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) differenziert und u. a, die Druckanstiegsgeschwindigkeit (Dp/dt) registriert. Weiterhin wurde die Durchblutung einer Arteria femoralis mittels eines elektromagnetischen Flowmeters (Fa. Statham, Modell M^OOO) gemessen und die Durchblutung ml/min registriert,
Änderungen der maximalen Dmickaristiegsgeschwindigkeit (Dp/dt max.) gegenüber dem Null-Wert wurden durch i.v.-Gäbe von Isoproterenol (0,5 gamma/kg), einem bekannten Sympathikomiraetikum ausgelöst (ß1-Reaktion), während Änderungen der peripheren Durchblutung gegenüber dem Null-Wert durch intraarterielle Gabe von Ieoproterenol (0,05 gamma/kg) induziert wurden (ß2-Reaktion) (D, DUNLOP and R.G. Shanks» Selective blockade of adrenoceptlve beta-receptors in the heart. Brit, J. Pharmac. Chemother. (1968) Jj- 201-218).
Die auf ihre ß-Rezeptorenblockierung zu prüfenden Substanzen wurden den narkotisierten und mit Isoproterenol stimulierten Tieren in steigender Dosierung i.v, appliziert und die Substanzmenge bestimmt,(böj· der eine 5O"/o±gQ Hemmung der beiden durch Isoproterenol hervorgerufenen Reaktionen auftrat (ED50).
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-Ai-
In der nachfolgenden Tabelle sind die ED 50-Werte der ß1-Rezeptorenhemmung (mg/kg i.v.) und die ED 50-Werte der ß2-Hezeptorenhemmung (rag/kg i.v.) angegeben. Darüber hinaus wurden für beide Fälle die relativen ED 50-Werte, unter Zugrundelegung des als Vergleichssubstanz eingesetzten k-(2~hydroxy-3-iaopropylamino-propoxy)-acetanilids, wobei dessen ED 5O-Werte gleich 100 gesetzt wurden, berechnet. Der aus der ED %Q der ß2-Rezeptorenhemmung und der ED 50 der ß 1-Rezeptorenhemmung gebildete Quotient stellt ein Maß für die kardioselektive Wirkung der Untersuchungssubstanzen dar. Je größer dieser Quotient, desto besser ist die kardioselektive Wirkung. Setzt man den Quotienten der Vergleichsubstanz h~(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid gleich 1, so gibt der Relative Faktor an, um wieviel besser die kardioselektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Vergleichssubstanz ist.
Ferner sind die relativen'ED 50-Werte für die ß1-Rezeptorenhemmung (Spalte 2 nachf. Tab.) ein Maß für die Wirksamkeit der zu prüfenden Substanzen. Je kleiner die Werte, desto wirksamer sind die Substanzen, d. h. desto geringer ist die für die zur Hervorrufung des therapeutischen Effekts benötigte Menge.
Daa als Vergleichssubstanz eingesetzte '+- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid stellt ein als ß-Blocker im Handel befindliches Präparat dar, das die internationale Freibezeichnung "Practolol" trägt.
INSPECTED 509828/1009
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UJ to UJ UJ UJ
O		 ED 50 (mg/kg i.v.)
Kl VD UJ
VO
UJ VD Gi OO relative £1-Fezeptoienherdung
_, JO VO —Λ Ul -a (Verglei chssuhstar.z = jOO)
O ro -α VO *~ .£2-RezeptorenheEiTjung
ΪΟ I^ I VO Vx UJ ED 50 (mg/kg i.v.)
ι * ΛΑ
oo _» UU relative £2-Rezeptorer.hemr!:ung
—ι ON {Vergleichssubstanz = 10O)
O
VD 		-*■ ED50 £2-Rezeptorer:heiDiriLing
JU to I On ^U " ED50 ßl-RezeptorenheEEung
VD Quotient relativ zur
Vergleichssubst&nz = 1
fD l-ti
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Ref. j 2991*
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Ch
Φ
N
ω
Ά
CN
-I
( 		Quotient relativ zur
VergleichsEubstenz = 1
1-(p-Cyclohexylureido-
phenoxy)~3-(i-/2,4-
dimethyl-pyrimldyl-57-1-
hydroxy-butyl(3)-amino)-
propan-2-ol
(als L-(+)-Tartrat)		 0,011 4,6 1,38 5,2 Di
§.
1
%
U
0
4-1
A
ω
ω.
K
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in
■8
C
υ
J
D 		1,1
1-(p-Cyclohexylureido-
phenoxy)-3-(1-/2-methyl-
pyridyl-57~1-hydroxy-
butyl(3 ) '-aminoj-propan-2-ol		 0,006 2,5 1,57 5,9 128 2,4
1-(p-Äthoxyniethylen-
phenoxy )-3-(1-/2,4-dimethyl-
pyrimidyl-^/-1-hydroxy-
butyl (3)-amino)-propan-2-ol
(ala L-(+)-Tartrat)		 0,019 7,9 2,88 10,7 245
1- (p-Äthoxymethylen-
phanoxy)-3-(1-/pyridyl- 37-
1-hydroxy-butyl(3)-amino)-
propan-2-ol		 0,010 4,2 1*
1-ip-Äthylureido-phenoxy)-
3-(1-/pyridyl-37-1-
hydroxy-butyl(3)-amino)-
propan-2-ol		 0,013 5,5
1-(p-Äthoxyäthoxy-phenoxy)-
3-(1-/pyridyl-3/-1-
hydroxy-butyl(3)-amino)-
propan-2-ol		 0,009 3,8 ■2,76 10, 1 2,7
296
509828/1009
SAD CRiGlNAL
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O		 £ 1 -K e ζ eptor erJh emr.ung
ED 50 {Eg/kg i.v.)
ON
O		 relative fl-SezeptcrerJ-.e—^ng
(Ver'glei chEsubster.z = iOO)
100 fi2-Kezeptoi erJhe am.^g
ED 50 {lag/kg i.v.)
ο relative ß2-Rezeptcrenhenn:-ui}g
{Vergleichssubstanz = 100)
ED5O ßr-Pezeptcrer.heisEung
Quotient relativ zur
Vergleichs substanz = 1
Eine Tablette mit einer erfindungsgemäßen Verbindung und 100 mg Gesamtgewicht kann z. B. folgende Zusammensetzung besitzens
5 mg 1-(p-Allylureido-phenoxy)-3-( 1-/2, *f-
dimethyl-pyrimidyl-5j-1-hydroxy-butyl(3)-amino )-prop.an-2-ol
10 mg kolloidale Kieselsäure (AerostLl) 72.5 mg Lactose DAB7 1.5 mg Gelatine
8.5 mg Maisstärke DAB7 2.5 mg Mg-Stearat USPXVIII
Je nach Schwere des zu behandelnden Falle.s können beispielsweise dreimal täglich 1 bis 2 dieser Tabletten einem Patienten verabreicht werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Verbindungen sind häufig nicht destillierbäre Öle, so daß in manchen Fällen kein Schmelzpunkt angegeben ist. In allen Fällen ist jedoch die angegebene Struktur durch die Molekularanalyse und/oder das Infrarot- bzw. Kernresonanzspektrum gesichert.
509828/1009
- »Λ Ref. 2994
Beispiel 1
5,1 g l-(p-Methoxybutoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol
CH-O-(CH0K-O-// Vo-CH0-CH-CH0-NH0
\=/ 0H
werden in 50 ml Äthanol gelöst, dann 3,3 g Nicotinoylaceton
zugesetzt und nach Zugabe von 1 Tropfen Ameisensäure wird die Lösung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein fester Rückstand, der einmal aus Toluol timkristallisiert
Man erhält so das l-(2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamino)-3-(p-methoxybutoxy-phenoxy)propan-2-ol der Formel
CH-O- ( CH0 ) - -0-<f>0-CHo-CH-CHo-NH-C-CH-C0-r<^
OH CH3
Fp: 108°C
Analyse: (C33H30N2O )
berechnet: C 66,7 H 7,2 N 6,8
gefunden: 66,6 7,2 7,0
Ausbeute: 78 % der Theorie
5098 28/1009
Ref. 2994
Das erforderliche Nicotinoylaceton kann entweder aus Nicotinsäure-äthylester und wasserfreiem Aceton in Gegenwart von Natriumäthylat in bekannter Weise z. B. nach A. Ferenczy, Monatshefte für Chemie S. 674 (1897) oder aus Acetylpyrldin nach folgender Vorschrift hergestellt werden:
22,4 g Kalium-tert.-butylat werden in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, dann werden unter Rühren bei 10°C langsam ein Gemisch von 18,3 g Essigsäureäthylester und 24,2 g 3-Acetylpyridin zugetropft und die Mischung anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Dann wird abgesaugt, zweimal mit wasserfreiem Benzol, dann zweimal mit wasserfreiem Äthanol und schließlich zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält so das Kaliumsalz des Nicotinoylacetons in einer Ausbeute von 77 % der Theorie. Aus dem Kaliumsalz läßt sich durch saure Hydrolyse praktisch quantitativ das freie Nicotinoylaceton gewinnen.
Das erforderliche l-(p-Methoxybutoxy-phenoxy)-3-aminopropan-2-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Aus Hydrochinon-monobenzyläther und (4~Brombutyl-)methyläther erhält man in üblicher Weise (erhitzen mit Aceton in Gegenwart überschüssiger Pottasche)4-(4-Methoxy-butoxy-) phenyl-benzylather
CH3O-(CH2)4-0-/ Vo-CH2-/ V}
509828/1009
24587U
Ref. 2994
Fp: 60-61°
Durch Hydrieren in methanolischer Lösung (Raney-Nickel, 50 Atü H2, 50°) entsteht hieraus 4-(4-Methoxy-butoxy-r) phenol
CH_O-(CH»).-(
3 2 4
als Öl, Kp 138~143°/0,l Torr
Dieses Phenol läßt eich in üblicher Weise mit Epichlorhydrin umsetzen; der so gewonnene rohe 4-(4-methoxy-butoxy-) phenyl-glycidäther
0-(CHo).-0_-</ Vo-
wird unmittelbar mit überschüssiger gesättigter wässrigalkoholischer Ammoniak-Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert; dabei erhält man das l-(4-/5-Methoxy-butoxy-^7phenoxy-)3-aminopropan-2-ol
/ Vo-CH9-CH-CH9-NH OH
in 57 %iger Ausbeute, Kp 2O7-219°/O,l Torr, Fp: 84-88° nach Umkristallisieren aus Toluol oder Umfallen aus verdünnter Salzsäure: Fp: 92-93°.
509828/1009
, 2
Bei Vervendung von ß-Bromathyl-äthyläther anstelle von (4-Brombutyl-)methyläther erhält man in gleicher Veise: 4-(2-Äthoxy-äthoxy-)phenyl-benzylather
Fp: 35-37°
und daraus in entsprechender Weise wie angegeben folgende Verbindungen:
4-O-Äthoxy-Äthoxy-)phenol
als Öl;
4-(2-Äthoxy-athoxy-)phenyl-glycidäther
als niedrigschmelzende Festsubstanz, Kp 135-143°/O,l Torr und l-ZS-(2-Äthoxy-äthoxy-)phenoxy:^73-.amino-propan-2-ol
C0H-O-C0H^-O-V ^-0-CH0-CH-CH0-NH0
OH
Fp: 84-86°.
Dieses liefert nach Kondensation mit Nicotinoylaceton, wie eingangs beschrieben, das
1-(2-Nicotinoyl-1-methyl-vinylamino)-3-(p-äthoxyäthoxyphenoxy)-propan-2-ol
vom Schmelzpunkt 88-89°.
509828/TQO 9
Beispiel la · 2& .
6,1 g l-(p-cyclohexylureido-phenoxy)-3-amino-propan~2-ol der Formel
/ H YnH-CO-
werden in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst und 5,7 g wasserfreie Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren und Kühlung langsam eine Mischung von 4,4 g l-(ß-PyridyD-3-chlor-butan-l-ol-hydrochlorid der Formel
Cl-CH- CH2 -CH-t^ CH3 OH
HcI
(hergestellt aus dem in Beispiel 2 beschriebenen 2-Nicotinoyl· l-methyl-vinylchlorid-hydrochlorid durch Reduktion) in 50 ml wasserfreiem Toluol, erhitzt die Mischung anschließend unter Rühren 18 Stunden, läßt abkühlen, saugt ab, löst den Rückstand in Wasser und stellt die Lösung mit 2n Salzsäure auf pH 1 ein. Dann wird die saure Lösung dreimal mit Essigester gewaschen, auf pH 5 abgestumpft, abermals dreimal mit Essigester gewaschen, dann die Lösung auf pH 9 mit Sodalösung alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält so das l-(p-Cyclohexylureidophenoxy ) -3- (1-hydroxy-l-pyridyl- ( 3 ) -butyl-3-aniino) propan-2-ol als farbloses Öl der Formel
H)-NH-CO-NH
509828/1009
245874α
- 33 - Ref· 2994
Beispiel 2
6,1 g l-(p-cyclohexylureido-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol
Ah\nh-co-nh-^Vo-ch„-ch-ch„-nh
O-CH-CHO-NHO OH
werden in 5O ml wasserfreiem Toluol gelöst und 5,7 g wasserfreie Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Kühlung und Rühren langsam eine Mischung von 4,4 g 2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylchlorid-hydrochlorid der Formel
-CO-CH-C-Cl
HCl
(hergestellt aus dem Natriumsalz des Nicotinoylacetons, das zuerst mit HCl-Gas in das Hydrochlorid des freien Nicotinoylacetons und dann mit Thionylchlorid in das Nicotinoyl-methyl-vinylchlorid-hydrochlorld überführt wird) in 50 ml wasserfreiem Toluol und rührt anschließend 36 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann wird abgesaugt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und die Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zusammen mit dem ursprünglichen Toluolfiltrat im Vakuum bei ca, 14 bis 20 Torr eingeengt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man so das l-(2-Nicotinoyll-methyl-vinylamino)-3-(p-cyclohexylureidophenoxy)-
509828/1009
-3li -' Ref. 2994
propan-2-ol.
H VNH-CO-NH-T \-0-CHo-
OH CH
Fp: 168°C
Analyse: (C25H32N4O4)
berechnet: C 66,4 H 7,1 N 12,4
gefunden: 66,5 6,9 12,3
Ausbeute: 81 % der Theorie.
Beispiel 3
6,2 g l-(2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamino)-3-(p-methoxy butoxy-phenoxy)-propan-2-ol
CH„O-(CH0 ) .-0/ VöHoHCH^NH
H CH3
werden in 65 ml Äthanol gelöst, die Lösung am Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur im Verlauf von 40 Minuten portionsweise 2,8 g Natriumborhydrid zugesetzt. Dann läßt man die Mischung weitere 11 Stunden am Rückfluß kochen. Danach wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand ia 40 ml Chloroform und 40 ml Wasser gelöst, die Chloroformphase abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit frischem Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformphasen dann nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das in verdünnter wässriger
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-35 - Ref. 2994
Salzsäure gelöst wird. Die salzsaure Lösung wird dreimal mit Essigester gewaschen, dann mit wässriger Sodalösung auf pH 5 abgestumpft und die Lösung abermals dreimal mit Essigester gewaschen. Danach wird die Lösung mit Sodalösung auf pH 9 alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach Vaschen mit Wasser und Trocknen über N.atriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird dann im Vakuum bei 0,1 mm Hg auf 180°C erhitzt, wobei eine geringe Verunreinigung abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in absolutem Dioxan gelöst, mit Tierkohle versetzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so das l-(p-Methoxybutoxy-phenoxy-)3-(1-hydroxy-l-pyridyl-(3)-butyl-3-amino-) propan-2-ol als farbloses Öl
CH„O- (CH0 ) .-0-4 Vo-CH0-CH-CH -NH-CH-CHo-C ο J 4 \ / ά ι Z ι Δ I
^-^ OH CH3 OH
Analyse: <C 23H34N2°5*
berechnet: C 66,0 H8,l N-6,7 gefunden: 65,8 8,2 6,5 Ausbeute: 63 % der Theorie
Das gleiche Produkt erhält man auch durch Umsetzung von l-(p-Methoxybutoxyphenoxy)-2,3 epoxy-propän
CH„O-(CH0) .-O-ft Vo-CHo-CH-CH0. •i 2 4 \ / 2 2
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24587U
- 36 - Ref. 2994
(dargestellt durch Erhitzen von 4-Methoxybutoxyphenol mit Epichlorhydrin und Pottasche in wasserfreiem Toluol) mit l-(ß-Pyrldyl)-3-amino-butan-l-ol
CH OH 3
Das l-(ß-Pyridyl)-3-amino-butan-l-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Man synthetisiert zunächst das Kaliumsalz des Nicotinoylacetons wie in Beispiel 1 angegeben. 2 g des Kaliumsalzes des Nicotinoylacetons werden dann in 50 ml Äthanol suspendiert und 1,6 g Benzylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird abgesaugt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat samt Waschalkohol wird im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das nach kurzer Zeit fest wird. Das festgewordene Öl wird zusammen mit dem beim Alkoholwaschen zurückgebliebenen Rückstand mehrmals mit Wasser durchgearbeitet und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das N-(2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamino)-benzylamin. Fp: 102-104° in 88 %iger Ausbeute.
C-CH-C-NH-CHn-// ν
0~° κ
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- 37 - Ref· 2994
Durch Reduktion mit Natriumborhydrid analog der Reduktionsvorschrift in Beispiel 3 erhält man daraus in 62 %iger Ausbeute das l-(ß-Pyridyl)-3-benzylamino-l>utan-l-ol (Öl),
OH CH3
das sich in der üblichen Weise mit Wasserstoff im Autoklaven zum l-(ß-Pyridyl)-3-amino-butan-l-ol
α CH-CH0-CH-NH OH
(zähes Öl) entbenzylieren läßt.
Das l-(ß-Pyridyl)-3-amino-butan-l-ol läßt sich auch wie folgt darstellen:
5 g 2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamin
H2N-C-CH-
werden in 50 ml Äthanol gelöst und bei 70°C unter Rühren innerhalb von 6 Stunden portionsweise mit insgesamt 6 g Natriumborhydrid versetzt. Dann wird die Mischung weitere 10 Stunden bei 70°C gehalten. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Chloroform/Wasser aufgenommen, die Chloro-
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24587U
- 38 - Ref. 2994
formphase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum (10 bis 14 Torr) eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird destilliert. Die bei 0,3 Torr zwischen 125 und 150°C übergehende Fraktion wird anschließend in Dioxan gelöst und die Lösung mit einer Lösung von Weinsäure in Dioxan versetzt. Das ausfallende, leicht hygroskopische Tartrat wird abgesaugt, aus Dimethylformamid/Essigester umkristallisiert und schließlich In-die freie Base überführt. Man erhält so in 73%iger Ausbeute das l-(ß-Pyridyl)-3-amino-butan-l-ol.
Das zur Reduktion benötigte 2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamin kann wie folgt hergestellt werden:
7.5 g Nicotinoylaceton werden in 45 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und dann im Autoklaven nach Zusatz von 20 ml Ammoniak 3 Tage bei 50°C gerührt. Die klare Lösung hinterläßt nach dem Einengen ein Öl, das nach kurzer Zeit fest wird. Nach Umkristallisieren aus Toluol erhält man in 91%iger Ausbeute das 2-Nicotinoyl-l-methyl-vinylamin
(Fp: 82°).
Beispiel 4
2.6 g l-Amino-3-(p-äthoxymethylen-phenoxy)-propan-2-olhydrochlorid
C0H 0-CH0-(/Vo-CH0-CH-CH0-NH0 . HCl
λ—' OH
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- 39 - Ref. 2994
werden in 40 ml Äthanol suspendiert, dann 1,8 g Natriumsalz des Thenoyl(2)-vinylalkohols
-CH-CH-ONa
zugesetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgesaugt, der Rückstand mit Alkohol gewaschen. Das Filtrat wird samt Waschalkohol im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das nach längerem Stehen fest wird und aus verdünntem Alkohol umkristalllsiert wird. Man erhält so das l-(Thenoyl.(2)-vinylamino)-3~(päthoxyraethylen-phenoxy)propan-2-ol der Formel
-NH-CH-CH-CO-^ 3
Fp: 103°C
Analyse: (C19H234
berechnet: C 63,1 H6,4N3,9
gefunden: 62,9 6,5 3,9
Ausbeute: 91 % der Theorie
Das erforderliche Natriumsalz des Thenoyl(2)-vinylalkohols kann wie folgt hergestellt werden:
32 g 2-Acetylthiophen und 18 g Ameisensäureäthylester werden im Verlauf von 20 Minuten in eine Suspension von 1,3 g
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24587U
~ hO - Ref. 2994
Natriummetiiflat in 100 ml absolutem Äther bei einer Temperatur voa 10 bis 15°C unter Rühren augetropft. Danach läßt man die Mischung 29 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird abgesaugt, der Rückstand mit wenig absolutem Alkohol und dann mit Äther gewaschen. Man erhält so das Natriumsais des Thenoyl(2)-vinylalkohols in 95 %iger Ausbeute.
Beispiel 5
2,5 g l-(p-Methoxymethylen<-phenoxy)-3-amino-propan-2»ol· hydrochlorid
^-0-CH2-CH-CH2-NH2-HCI OH
werden in 40 ml Äthanol suspendiert, dann 1,6 g Natriumsalz des Furoyl(2)-vinylalkohole
-CH-CH-QNa
zugesetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so das l-(Furoyl(2)-vinylamino)-3-(p-methoxymethylen-phenoxy)-propan-2-ol der Formel
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- 41 - Ref. 2994
CH3O-CH2-/' "Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH-CCKf_5> .^^"^ OH
Fp: 108QC
Analyse: (C18N21NO5)
berechnet: C 65,2 H 6,4 N 4,2 gefunden: 65,4 6,5 .4,0 Ausbeute: 73 % der Theorie
Das als Ausgangsprodukt benötigte Natriumsalz des Furoyl(2)-vinyl-alkohols kann aus 2-Acetylfuran, Ameisensäureäthylester und Natriummethylat analog der Herstellungsvorschrift für das Natriumsalz des ThenoyK2)-vinylalkohole wie in
Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 6
54,0 g l-(p-/4-methoxy-butoxy-z7phenoxy-)3-amino-propan-2-ol
CH3O-(CH2 )4-0-<^
37,3 g 6-Methyl-nicotinoyl-aceton
1-CH2-CO-CH3
CH3
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Ref. 2994
400 ml Äthanol und 0,1 ml Ameisensäure werden 1 Stunde
auf 50° erhitzt und weiter 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Absaugen erhält man 61,3 g
1-(2-/JS-
Methyl-nicotinoyl^7l-methyl-vinylamino-)3-(p-/4--methoxybutoxy^7phenoxy-)propan-2-ol
CR-O-(CH0) .-0-// \y0TCHo-CH-CHo-NH-C-CH-C0
^^^ OH
Fp: 143-145°; Aus dem Flltrat lassen sich weitere 15,0 g derselben Substanz gewinnen: Ausbeute 89 % der Theorie.
19,0 g dieser Substanz werden bei 70° in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Man trägt portionsweise 6,0 g Natrium boranat ein, erhitzt weiter 7 Stunden auf 70 und dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Wasser und Äthylenchlorid aufgenommen, die klare Äthylenchloridlösung mit Wasser und soviel verdünnter Schwefelsäure ausgerührt, daß der pH-Wert der wässrigen Lösung 6,5 beträgt, und schließlich die letztere auf pH 8 eingestellt. Die hierbei ölig ausfallende Base wird wieder in Äthylenchlorid aufgenommen und wie üblich isoliert. Man erhält so 10,3 g l-(p-/4-Methoxybutoxy-^phenoxy-)3-(l-Z2-methyl-pyridyl-5r7l-hydroxy-
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Ref. 2994
butyl-3-amino-)propan-2-ol
CH3O-( CH2
CH
OH-
CH,
als zähes Öl; das neutrale Naphthalin-l,5-disulfonat (mit 1/2 Mol der Disulfonsäure) bildet hygroskopische weiße Kristalle, Fp: 145-150° (Z.)
Analyse: (C24H36N3O5)
berechnet: C 66,6 H8,4 N 6,5 0 18,5 gefunden: 66,4 8,4 6,3 18,8
Entsprechend den Beispielen 1-6 wurden die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt.
Vo-CH0-CH-CH0-NH-X
z \ 2
OH
η Vnh-co-nh-
CH,
-C=CH-CH,
OH
ITC
Öl
Fp: 64°C
509828/100 9
Ref. 2994
C2H5°-CH2-
H3 OH
Öl
C0H^-NH-CO-NH-
Fp: 143 C
C0H5-NH-CO-NH-
CH3O-CH2-
CH3 OH
-9H-Ö
OH
-CH2-CH2-C
OH
Fp: 50 C (Zers.)
öl
Öl
CH3O-(CH2)4-O-
Fp: 79-81*
CH3O-(CH2)4-0-ΛηΛ-NH-CO-NH-
/hVnh-co-nh-
CH.
CH,
CH,
Öl
OH
Fp; 179-18O1
öl; Salz mit 1/2 Mol L-(+)-Weinsäure: Fp: 113-118°(Z)
509828/1009
Ref. 2994
CH
Fp: 133-134
CH,
C2H5O-CH2-
CH3 OH
C2H5-NH-CO-NH-
CH.
CH Fp: 155-1571
C2H5-NH-CO-NH-
-CH-CH2-CH„
CH,
C2H5°-CH2-
-C-CH-CO
™3 ,
Fp: 105-106
Öl; Salz mit 1/2 Mol L-(+)-Weinsäure:
Fp: 69-70 , hygroskopisch
H VNH-CO-NH
CH3.
CH, Fp: 188-1891
H VNH-CO-NH-
CH, OH ^
3 . " ■ CH,
Fp: 102-105
509828/1009
Ref. 2994
HO-C2H4-O-
CH,
-C-CH-C
CH3
Fp: 151-152*
HO-C2H4-O-PH3
■fH-CH2-?HiH_CH3 CHo OH 1^n/ d
\ 01
C2H5-NH-CO-NH-
Fp: 157-159(
CH,
C2H5-NH-CO-NH- -CH-CH2-C
CHft OH
Ol
CH,
HO-C2H4-O-I
CH,
Fp: 147-148*
CH,
HO-C3H4-O-.CH-CHo-(
OH
Öl
CH,
H VNH-CO-NH- -C-CH-CO
Fp: 177-1781
H,
H VNH-CO-NH-.CH-CH0-CH
t *
CH3
CH
Ol
CH,
Ch2-CH-CH2-NH-CO-NH
CH,
Fp:
CH,
CH,
509828/1009
ReI, 2994
CH2-CH-CH2-NH-Co-NH-Öl
3 S "- pu
CH„ CH3
NH2-CO-NH-CH,
Fp: 192-193*
CH,
NH2-CO-NH-
CH3 OH
Öl
CH,
CH3O-CH2-I
CH,
Fp:
CIL
CH3O-CH2-
CH3 OH
Öl
CH,
11-C4H9O-CH2-
Fp: 107-108(
CH,
B-C4H9O-CH2-
-CH-CH2-CH^] öl
CEL OH WnA
3 CH„
1-C3H7-NH-CO-NH-CH
Fp: 165-167*
CH
9 828/1009
Ref. 2994
CHgO-(CHg)4-O-
CH3O-(CHg)4-O- CHgO-CH -
1-C^IL7-NH-CO-NH- -CH-CH0-CH-T^ >j 01
CH3
0 V-CO-NH- -C-CH-CO-j^^jl Fp: 185-188
CHo W-^
Q N-CO-NH-
-CH-CH OH r Il OH /^Ν^Ρ1, J Fp: 01
CH3 pn LHO
CH3 3
^nA ch [g-CH—f^ Fp: 105-106°
-CH-CH-CO-^^N OH
109-110°
CH3 CH3
-CH2-CH2-CH-^
Öl
-CH-Ct
CH3
C0H^O-C0H4-O- -c-CH-CO-f^^i Fp: 124-125°
'2 5 —2 4
C2H5O-C2H4-O- -CH-CHo-CH-^^, Öl
CH_ OH Sf
3 W CH3
CH-CH2-CH-r^^ Öl
CH3 OH
5 0 982 8/1.0 09
- 49 - Ref. 2994
-CH-CH0-CH-,^ ^ 01
1 Δ I I
CH3 OH kt
f C2H5°-C2H4°- -CH-CH2-CH-^ S>.CH3 öl
CH3 . OH
Herstellung von Ausgangsdiketonen
Das als Ausgangssubstanz im Beispiel 6 erwähnte 6-Methylnicotinoyl-aceton kann in bekannter Weise aus oC-plcolin-5-carbonsäureäthylester und Aceton gewonnen werden, oder auch aus 5-Acetyl-^-picolin (hergestellt nach Angew, Ch. 67, S. 398) und Essigsäureäthylester:
270 g 5-Acetyl-<£-picolin, 5 1 wasserfreies Toluol, 387 g Essigsäureäthylester und 537 g Kalium-tert-butylat werden 20 Stunden bei 40° gerührt und anschließend mit einer Mischung aus 3 1 Eiswasser und 288 ml Essigsäure zersetzt, Aus der Toluollösung erhält man in üblicher Welse 283,5 g 6-Methyl-nicotinoyl-aceton Kp. 1O8-117°/O,2 Torr, das schnell durchkristallisiert und nach Umkristallisieren
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- 50 - Ref. 2994
aus Ligroin bei 57-58° schmilzt.
In entsprechender Weise erhält man u. a.:
2,4-Dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl-aceton ,Fp: 65-66° 2,4,6-Trimethyl-nicotinoyl->aceton öl, Kp 98-107°/0,2 Torr l,5-Dimethyl-4-pyrazolylcarbonyl-aceton Öl, Kp 108-110°/0,l Torr 4-Methyl-5-pyrimidylcarbonyl-aceton Fp: 52-54° 2-Methyl-4-äthyl-5-pyrimidylcarbonyl-aceton Fp: 35-37° 2-Thenoyl-aceton Fp: 32-33°
2,4-Dimethyl-5-thiazolylcarbonyl-aceton Öl, Kp 93-98°/0,15 Torr 2,5-Dimethyl-3-thenoyl-aceton Öl, Kp 104-lll°/0,l Torr S-Pyridazinylcarbonyl-aceton Fp: 110-112°
Herstellung von Ausgangsaminen
Durch Umsetzen der Phenole
mit Epichlor-hydrin und weiter mit Ammoniak in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise (enthält R eine Harnstoff-Gruppe ^N-CO-NH-, so wird das Destillieren durch Umkristallisieren ersetzt) erhält man folgende Substanzen:
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- 51 - Eef. 2994
/Γ\ /°\ J—V ·
R.// Vo-CH0-CH-CH0 R-< VO-CH0-CH-CH0-NHn
Ci Ci \ / I Ci Ci
^ ' OH
HO-C2H4-O- Fp: 48-52° (roh) Fp: 104-106°
Öl,Kp 1O5-1O6°/O,1 Torr Fp: 59-60°
C0Hn-O-CH0- Öl,Kp 12O-124°/O,l Torr Fp: 54-56°
3 2
2H5O-CH2-
Öl, Kp 124-13O°/O,l Torr Fp: 66-68
ί H_Pn_BTI_
H9N-CO-NH- Fp: 149-150° Fp: 141-143°
CH3-NH-CO-NH- Fp: 146-147° Fp: 151-153°
C0He-NH-CO-NH- Fp: 148-150° Fp: 140-141°
1-C-H7-NH-CO-NH- Fp: 176-177° Fp: 150-151°, bei
1 161° wieder fest, schmilzt wieder bei 216-218°
H-C4H9-NH-CO-NH- Fp: 143-144° Fp: 134-136°
-CO-NH- Fp: 179-180° Fp: 162-163°
CH2-CH-CH2-Nh-CO-NH- Fp: 143-144° Fp: 145-147°
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 4-Alkoxymethylphenole sind leicht aus 4-Hydroxymethyl-phenol entsprechend Rec. 74, S. 1448, zugänglich.
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- 52 - Ref. 2994
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N-substituierten Ureidophenole können entweder aus p-Aminophenol mit (Cyclo-)Alkylisocyanaten oder aus N-(p-Hydroxy-phenyl-) O-phenyl-urethan mit primären oder sekundären Aminen gewonnen werden
CH3-NH-CO-NH- Fp: 162-164°
C2H5-NH-CO-NH- Fp: 170-173'
!-C3H7-NH-CO-NH- Fp: 164-166
H-C4H9-NH-CO-NH- Fp: 162-163
CH0-Ch-CH0-NH-CO-NH- Fp: 154-155°
H y-NH-CO-NH- Fp: 208-210° t
N-CO-NH- Fp: 224-227°
Beispiel 7
2,0 g l-(p-Z4"-Methoxy-butoxy-i7phenoxy-)3-(l-Z2-methylpyridyl-5t7l-hydroxy-butyl-3-amino-)propan-2-ol (vgl. Beispiel 6) der Formel
CH.,0- ( CH0 ) A -0-/ VO-CH0-CH-CH0-NH-CH-CH0-Ch
OH CH3 OH
CH3
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werden mit 20 ml Äthanol und 0,50 ml einer 39%igen wässrigen Formaldehyd-Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand in 200 ml Ligroin aufgenommen. Durch Ein dampfen der mit wenig Aktivkohle geklärten Lösung erhält man 1,8 g 3-(l-Hydroxy-l~(/2-methyl-pyrldyl-5:i7 3-butyl-)5-(4-Zä-methoxy-butoxy^7phenoxymethy1-) oxazolidin der Formel
CH3O-( CH2 )4-O-£j>-O-CH2-CH-CH2
0 N-CH-CH0-CH-
•\ / ι 2I
CH0 CHo OH
23 " CH3
als farbloses. Öl.
Analyse: (C25H36N2O5)
berechnet: C 67,5 H 8,2 N6,3 O 18,0 gefunden: 67,3 8,2 6,2 18,2
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Claims (1)

  1. Ref. 2994
    Patentansprüche
    1. Derivate des l-Phenoxy-3-amino~propan-2-ols der allgemeinen Formel I
    Vo-CH0-CH-CH0-NH-X OH
    \ ■
    worin X · -c-CH-g- (Het)
    R-,
    oder
    ■CH-CH -CH- (Het)
    R, « OH
    A -CH2-Alkoxy
    -O-Alkoxyalkyl
    -O-Hydroxyalkyl
    -NH-CO-N^ 2 ,
    R3
    R1 Wasserstoff oder Methyl,
    einen über ein C-Atom gebundenen, aromatischer oder quasi-aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit einem oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen, der noch durch eine oder
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    - 55 - Ref· 2994
    mehrere Methylgruppen substituiert sein kann und
    R2. und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bedeuten
    und Alkylreste 1 bis 4, Alkoxyreste 1 bis 4t Alkenylreste 3 oder 4 und Cycloalkylreste 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Aldehydkondensationsprodukte und Säureadditionssalze.
    2» Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Πϊβ-α den Rest eines Pyrrols, Pyrazole, Imidazole, Furans, Thiophene, Thiazole, Pyridins, Pyridazine, Pyrimidine oder Pyrazine
    bedeutet, der noch durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert sein kann.
    3. Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden.
    509828/1009
    - 56 - Ref. 2994
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    A-^ "Vo-CH2-CH-CH2-NH-X I
    ^=S OH
    nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet} daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    0-CH2-CH-CH2-NH2 m
    OB
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (1
    Y-X
    worin X eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für Halogen und sofern X
    Tt
    bedeutet, auch für -OH, -OK und ONa steht, umgesetzt wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
    e T-O-CH2-Z XV
    509828/1009
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
    H2N-X XVI
    worin X eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzt und Z für -CH-CHn oder -CH-CH0-HaI steht
    \ / Λ I Δ O OH
    und Hal Halogen bedeutet, umgesetzt wird oder daß ein Phenol der allgemeinen Formel XIV
    OH XIV
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
    Z-CH2NH-X
    worin X eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Z -CH-CH0 oder -CH-CH0-HaI
    V oh
    bedeutet, wobei Hai für ein Halogenatom steht, umgesetzt wird und daß die entstehende Verbindung gegebenenfalls mit einem Aldehyd der Formel R4-CHO, worin
    R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis
    bedeutet,
    zu 4 C-Atomen/zu"einem Oxazolidin der Formel II
    509828/ 1009
    Ref. 2994
    II
    oder gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird. v
    5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols der allgemeinen Formel XX
    A-// Vo-CHn-CH-CHn-NH-CH-CHn-CH- (Het)
    I2-CH-CH2-NH-CH-CH2-OH R„ OH
    XX
    worin A R- und (HetJ eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI, XXII oder XXIII
    Κ-(ί Vo-CH0-CH-CH0-NH-C-CH-C- (Het) OH R3
    XXI
    k-(/ Vo-CH2-C-CH2-NH-C-CH-C- (Het)
    -C-CH2-NH-C-CH-C
    XXII
    // VO-CH0-C-CH0-NH-CH-CH0-Ch- (Het)
    Il Z j I
    OH
    XXIII
    hydriert und daß die entstandene Verbindung gegebenen-
    509828/ 1009
    - 59 - . Ref. 2994
    falls mit einem Aldehyd der Formel R.-CHO worin R. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bie zu 4 C-Atomen bedeutet, zu einem Oxazolidin der Formel II
    oder gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird.
    6. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols der allgemeinen Formel XXa
    (/ VO-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-Ch- (Het) XXa OH OH
    worin A und (Hett eine der in Anspruch 1 Angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIIIa oder XXIIIb
    VO-CH2-C-Ch2-NH-CH2-CH2-CO-(Het) XXIIIa
    Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-CO-HIe-U XXIIIb OH
    hydriert und daß die entstandene Verbindung gegebenenfalls mit einem Aldehyd der Formel R4-CHO, worin R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, zu einem Oxazolidin der Formel II
    509828/1009
    -60 - Ref. 2994
    oder gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird.
    7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
    8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch
    ft
    gekennzeichnet, daß es noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthält.
    9. Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere pharmazeutische Substanz oder Substanzen aus Vasodilatatoren, Hypotensionsmitteln, Beruhigungsmitteln, das Herz tonisierenden Mitteln, Bronodilatatoren und sympathomlmetischen Mitteln gewählt ist.
    5098 2 8,/ 1009
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